PL161961B1 - Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine - Google Patents

Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine

Info

Publication number
PL161961B1
PL161961B1 PL89295913A PL29591389A PL161961B1 PL 161961 B1 PL161961 B1 PL 161961B1 PL 89295913 A PL89295913 A PL 89295913A PL 29591389 A PL29591389 A PL 29591389A PL 161961 B1 PL161961 B1 PL 161961B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
morpholinophenyl
methylamino
hours
Prior art date
Application number
PL89295913A
Other languages
English (en)
Inventor
Gopalan Balasubramanin
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL161961B1 publication Critical patent/PL161961B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfolinofenyloaminy o wzorze 1, w którym NR 5R 6 oznacza grupe N-metyloamino, N, N- dwumetyloami- no, N-etyloamino, N-etylo-N-metyloamino, N- buty- lo a m in o , N -m e ty lo -N -m e ty lo tio e ty lo a m in o , N-metoksyetylo-N- metyloamino, N-allilo-N-metylo- amino, N-etylo-N-metoksyetyloamino, N , N-dwualli- lo, N ’-metylopiperazynylo, dwumetylomorfolino, metylopiperydyno, morfolino, tiamorfolino, a R7 oz- nacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupe metylowa lub metoksylowa, i ich dopuszczalnych farmakologi- cznie soli, znam ienny tym , ze etanolowy roztwór aminy o wzorze 2, w którym R 5 i R6 maja wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R 7 ma wyzej podane znaczenie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W zó r 1 Wzór 2 W z ó r 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfolinofenyloaminy mających zastosowanie lecznicze, w szczególności jako środki hipoglikemiczne.
Pochodne morfolinofenyloaminy wytwarzane sposobem według wynalazku mają wzór 1, w którym NR.R, oznacza grupę N-metyloamino, Ν,Ν-dwumetyloamino, N-etyloamino, N-etylo□ o
-N-metyloamino, N-butyloamino, N-metylo-N-metylotioetyloamino, N-metoksyetylo-N-metyloamino, N-allilo-N-metyloamino, N-etylo-N-metoksyetyloamino, Ν,Ν-dwuallilo, N'-metylopiperazynylo, dwumetylomorfolino, metyl.opi.jjeryćlyno, morfol-ino, tiamorfolino, a R7 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową lub metoksylową i ewentualnie mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli.
Sposób według wynalazku polega na poddaniu reakcji etanolowego roztworu aminy o wzorze 2, w którym Rg i Rg mają wyżej określone znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym R_ ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przez czas wystarczający do jej zakończenia.
Przykłady związków o wzorze 1 obejmują: 1,l-dwumetylo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1-metylo-2-/2-morfo1inofenylo/guanidyna, 1-etylo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1-butylo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1-etylo-l-metylo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1-metylo-l-/2-metylotioetylo/-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1-/2-metoksyetylo/-1-metylo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, l-allilo-l-metylo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1-etylo-l-/2-metoksyetylo/-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, 1,l-dwuallilo-2-/2-morfolinofenylo/guanidyna, N-/2-morfolinofenylo/-4-metylopiperazyno-l-karboamidyna, N-/2-morfolinofenylo/-2,6dwumetylomorfolino-4-karboamidyna, N-/2-morfolinofenylo/tiamorfolino-4-karboamidyna, N-/2morfolinofenylo/-4-metylopiperydyno-l-karboamidyna, 1,1-dwumetylo-2-/5-chloro-2-morfolinofenylo/guanidyna, 1,l-dwumetylo-2-/5-fluoro-2-morfolinofenylo/guanidyna, 1,l-durnetylo-2-/3metylo-2-morfolinofenylo/guanidyna, 1,l-dwumetylo-2-/4-metoksy-2-morfolinofenylo/guanidyna, 1,1-dwumetylo-2-/5-izobutylo-2-morfolinofenylo/guanidyna, N-/2-morfolinofenylo/morfolino-4karboamidyna, i ich dopuszczalne w farmacji sole.
Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci soli z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, takich jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, benzoesany, emboniany oraz sole z aminokwasami, np. z kwasem glutaminowym. Związki o wzorze 1 i ich sole mogą występować w postaci solwatowanej, np. jako wodziany.
Niektóre związki o wzorze 1 zawierają jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w różnych optycznie czynnych postaciach. Jeśli związki o wzorze 1
161 961 zawierają jedno chiralne centrum, wówczas związki występują w dwóch enancjomerycznych postaciach. W zakres wynalazku wchodzą obie postacie enancjomeryczne i ich mieszaniny. Gdy związki o wzorze 1 zawierają więcej niż jedno chiralne centrum, wówczas związki mogą występować w postaciach diastereoizomerycznych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno każdej z tych postaci diastereoizomeryćżnych jak i ich mieszaniny.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 razem z dopuszczalnym w farmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W stosowaniu terapeutycznym, aktywne związki mogą być podawane doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, korzystnie doustnie. Kompozycje terapeutyczne mogą więc mieć dowolną znaną postać jaką stosuje się do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub miejscowego. Tabletki mogą być tak sporządzane, w sposób znany specjalistom, by otrzymywać opóźnione uwalnianie związków według wynalazku. Takie tabletki mogą w razie potrzeby zawierać powłoczki jelitowe wytwarzane znanymi metodami z zastosowaniem, np. ftalanu octanu celulozy. Podobnie, znanymi sposobami mogą być sporządzane kapsułki, np. twarde lub miękkie żelatynowe kapsułki, zawierające aktywny związek z dodatkiem lub bez dodatku substancji dodatkowych. Kapsułki mogą mieć także znaną powłoczkę jelitową. Tabletki i kapsułki mogą dogodnie zawierać po 50 do 500 mg substancji czynnej. Innymi kompozycjami przeznaczonymi do podawania doustnego, są np. wodne roztwory zawierające związek aktywny, wodne zawiesiny zawierające aktywny związek w środowisku wodnym, w obecności nietoksycznego zawieszającego środka, takiego jak karboksymetyloceluloza sodowa, oraz zawiesiny w oleju zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, np. arachidowym.
W niektórych preparatach korzystne jest stosowanie związków według wynalazku w postaci bardzo małych cząstek, np. takich jakie otrzymuje się w młynie fluidalnym.
W omawianych kompozycjach aktywny związek może, w razie potrzeby, znajdować się w mieszaninie z innymi, kompatybilnymi, czynnymi farmakologicznie substancjami.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 mogą być stosowane do traktowania przecukrzenia krwi u ludzi. Ilość związku o wzorze 1 podawanego dziennie wynosi w tym przypadku od 50 mg do 3000 mg. Korzystne jest podawanie doustne.
Związki o wzorze 3 wytwarza się w reakcji tiomoczników o wzorze 4, w którym R._ ma wyżej podane znaczenie, z chlorynem sodowym, w obecności zasady, takiej jak węglan sodowy i katalizatora miedziowego, takiego jak mieszanina chlorków miedziowego i miedziawego. Tiomoczniki o wzorze 4 wytwarza się w reakcji amoniaku z izocyjanianem o wzorze 5. Związki o wzorze 5 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze 6 z tiofosgenem, w ciekłym środowisku, takim jak dioksan.
Aktywność hipoglikemiczną związków o wzorze 1 przedstawionych w podanych niżej przykładach badano w następującym teście. Szczury o ciężarze ciała 150-200 g głodzono w ciągu 18 godzin, po czym podawano im iniekcyjnie, 800 mg/4 ml/kg glukozy a następnie doustnie podawano testowany związek (x mg w 4 lub 5 ml 0,2% agaru/kg) . Po upływie 2 i 4 godzin zbierano krew drogą skrawiania obwodowego i oznaczano zawartość glukozy w osoczu za pomocą analizatora glukozy firmy Beckman, wykorzystując specyficzną metodę, w której stosuje się oksydazę glukozową /Kaidsh A.H., Little R.L. i Sternberg J.C., Clin,Chem, 14, 116/1968/7· Na podstawie tych oznaczeń obliczano procent obniżania zawartości glukozy w osoczu w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym nie podawano testowanego związku ale tylko 0,2% homogenat agarowy. Przyjmowano, że związek wykazuje akytwność hipoglikemiczną w tym teście jeśli wywołuje 15% lub większe obniżenie poziomu glukozy dla każdej wartości x do wartości 200, po upływie 2 i/lub 4 godzin.
Wyniki uzyskane w powyższym teście dla każdej wartości x przejrzano i aktywność hipoglikemiczną każdego związku zaklasyfikowano według poniższej skali. W przypadku gdy był dostępny więcej niż jeden zestaw wyników dla danej wartości x, dla określenia aktywności związku przyjmowano średnie wartości procentowego obniżania poziomu glukozy.
A - obniżenie większe niż 25% zarówno po 2 jak i po 4 godzinach;
161 961
Β - obniżenie większe niż 25% po 2 godzinach ale mniejsze niż 25% po 4 godzinach;
C - obniżenie nzedz 21%-5% po 2 godzinach, ale większe niż 25% po 4 godzinach;
D - obniżenie nzedz 21%25% eczówib po 5 jcS ż po 4 godinichh;
E - obniżenie nzedz 25-25% po 2 gocizinach ale imiejzie niż 15% po 4 godzinach;
F - obniżenie mnaejsze niż 25% po 2 godzinach alej większe niż 15% po 4 godeżnach.
AStywaośhi einąiSói bonzcayhh i orindztlinbiyhh ooanżnS preySłcdihh inztlinoao i tcnneż 5.
Tabela 1
PreySłcd X ASt^io^
1 5 3
I 5% B
II 500 C
III 158 D
IV 5% E
V 36 B
VI 34 B
VII 3% B
VII! 5% B
IX 3% B
X 3% A
XI 500 C
XII 500 E
XIII 500 E
XIVA 500 B
XIVB 3% B
XV 3% B
XVI 36 B
XVII 36 E
XVIII 500 A
XIX 5% B
WyicecenS ^ustr^ą ustępujące preySłcdy.
Preykład I. Do iciίnznay 10,6 g l2/52morfolnibfniylo/tnbnoheinSc i 80 nl ireąhns iody dbdcab roetiór 5%,5 g iodorotlniSu pot^o^go i 70 nl gorąhnj iody. Menzicanad o^ecio do tnnpnrctury 90°C ż gbząhy κηΛ 17,% g trój^ae^iu ocHiu oło^u i 80 nl iody ż mnnzicanad ogrenicio i hżągu 10 nżiut i tnnonrctuzin irinail c acztdoain ochłod^io do pokojo^j tnnpnrctury. Minzicanad ozinząhibao ż prenzące ^Sicz^io do pH 6 Sicznn octoi^n^. Wytząhoay ozcd odząhibao, prem^to iodą ż rnSryztceżebicao e octciu ntylu, otre^ując N-/5-morfoenaofnayeb/hyjcalnnd o tnnoerlturee tboinjażl 17%-176°C.
Mnnzecażad 5g N-/5-morfbeżabfnayeb/cyjlacnidu ogrinilio i cżągu 4 god^i i tnmnorlturen ireeażc e 33% ^^ζ^ diumntyeolnżiy i nikolu (1% nl) . Mżnzicanad alstdoażn ochłbdeoio ż bdolrbicab roeouziceleins. Poibztlłość iciżnzeoio i 50% iodiyn iodbrbtlnaSu zodoinob ż nSztrchoicio 3 x 5% nl chlorku ^tylniu. ESztzcSty p^nn^to iodą ż acstdoażn zollaSą, iysusebao ż bdolroilio roeouzeheclażS. Otre^io 1,1 diumjtylb-5-/2-norfblnabfnaylo/ ^ci^yid o tnnonrcturin topi^i:^ 145-143°C, Stórą reSryztclnebiCib e hnSzciu^. .
Preykłady II - XIVA. Stozując soozón podoba do oonzlanoo i oriySłcdinn I, P grcrnói N-/5-mbrfblnabfnaylo/2hyjlalmndu ogreeilao i cżągu T godeżi i tnnpnrcturen izieanl e Q grcncnn mżiy o ieozen HNRj-Rg. RncScjd ozoicdibab i R nl etciolu. Otzeyncio einąeSż orindztciebin i t^nm 5.
161 961
Uwagi do tabeli 2.
(32) Produkt rekrystalizowano z heksanu.
(38) Produkt izolowano w postaci jednofumaranu, który rekrystalizowano z mieszaniny 1:2 metanolu i eteru etylowego.
(44) Produkt rekrystalizowano z octanu etylu.
(45) Produkt izolowano w postaci jednofumaranu, który rekrystalizowano z metanolu.
(72) w reakcji stosowano 25 ml 33% etanolowego roztworu metyloaminy.
(73) Reakcje prowadzono w temperaturze 90-95°C.
(74) Produkt izolowano w postaci jednofumaranu, który rekrystalizowano z mieszaniny 2:3 metanolu i eteru etylowego.
(75) Produkt rekrystalizowano z mieszaniny 1:1 heksanu i octanu etylu.
(76) Reakcje prowadzono w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin i następnie w temperatu rze 90-95°C w ciągu 20 minut.
(77) Produkt rekrystalizowano z mieszaniny 3:7 octanu etylu i heksanu.
(78) Reakcje prowadzono w ciągu 4 godzin w pokojowej temperaturze i następnie w ciągu również 4 godzin w temperaturze wrzenia.
Tabela 2 wzór 1
Przykład P Q R T R5 R6 Temperatura topnienia/°C/ Uwagi
1 2 3 4 5 6 7 8 9
II 2,5 2 H Me 171 - 172 (72) (73) (74)
III 2 1,3 15 1 H Et 103 - 105 (75)
IV 2 2,2 15 3 H Bu 114 - 116 (44)(73)
V 2 3,4 20 Me Et 130 - 132 (76) (32)
VI 4 6 25 1 Me CH,CH,SMe 230 (dec) (45) (73)
VII 3 4,6 30 1,25 Me CH,CH,OMe 192 - 193 (38)
VIII 2 2,2 10 1,5 Me allilowa 125 (73) (77)
IX 4 6,2 30 1,5 Et CH,CH,OMe 168 - 170 (38)
X 4 2,5 25 2 allilowa allilowa 188 - 190 (73) (38)
XI 5 5 50 2 -/CH,/, NMe/CH,/,- 146 - 147 (32)
XII 2 1,7 20 6 -/CH2C^eOCHMeCH2 175 - 177 (44)
XIII 4 4,1 40 3 -/<^/2OHte/O^2/ 2- 133 - 135 (32)
XIV 3 22 40 -/CH,/, S/CH,/,- 148 - 150 (32) (78)
XIVA 3,6 1,8 30 4 TtH2/2O/CH2/2- 228 - 229 (45)
Przykład XV. W reakcji 8,5 g 4-/2-amino-4-chlorofenylo/morfoliny z 4,6 ml tiofosgenu w 25 ml dioksanu i 100 ml wody, prowadzonej w ciągu 30 minut w temperaturze O°C i następnie w ciągu 3 g°dzin w p°k°jowej temperaturze, otrzymano izotiocyjanian 3-chloro-2-morfolinofenylu w postaci bladożółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 86-87°C. W reatoji 1° g izotiocyjanianu 5-chloro-2-morfolin°fenylu z 60 ml 33% alkoholowego roztworu amoniaku, prowadzonej w pokojowej temperaturze w ciągu 14 godzin, otrzymano l-^-chloro^-morfolinofenylo/tiomocznik w postaci żółtego osadu o temperaturze topnieni.a 174-175°C. Mieszaninę 5,97 g l-^-chloro^-morfolilnofen^o/ tiomocznika zawieszonego w 40 ml wody, 8,75 g trójwodzianu octanu ołowiu w 40 ml wody i 12,6 g wodorotlenku potasowego w 35ml wody ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze wrzenia i otrzymano N-^-chloro^-morfolinofenylo/cyjanamid w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 305-308°C.
Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie I, mieszaninę 2,3 g N-/5-chloro^-morfolinofenylo/cyjanamidu w 10 ml etanolu i 6 ml 33% etanolowego roztworu dwumetylo6
161 961 aminy ogrzewano w ciągu 4 dni w temperaturze wrzenia, otrzymano 1,l-dwumetylo-2-/5-chloro-2-morfolinofenylo/guanidynę ° temperaturze topni-enż-a 1.35 - 138°C, kyórą rekrystalizowano z heksanu i następnie przekształcono w jednofumaran o temperaturze topnienia 223-225°C. Sól tę rekrystalizowano z metanolu.
Przykład XVI. Mieszaninę 6 g 5-fluoro-2-morfolinoaniliny i 5,2 g tiofosgenu w 20 ml dioksanu i 40 ml wody mieszano w ciągu 15 minu-t w -tempera^rze O°C a następnie w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Pozostałość po odparowaniu ekstrahowano chlorkiem metylenu. Uzyskany oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z .-żelem krzemionkowym (0,152 - 0,076 mm), eluując mieszaniną 1:9 octanu etylu i heksanu. Otrzymano izotiocyjanian 5-fluoro-2-morfolinofenylu w postaci oleju. W reakcji 5,8 g 5-fluoro-2-morfolinofenylu izotiocyjanianu z 30 ml 33% etanolowego roztworu mocznika, prowadzonej w pokojowej temperaturze w ciągu 3 godzin, otrzymano l-/5-fluoro-2-morfolinofenylo/tiornocznik w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 195-196°C. Mieszaninę 5,1 9 l-/5-fluoro-2-morfolinofenylo/ tiomocznika zawieszonego w 36,5 ml wody, 7,95 g trójwodzianu octanu ołowiu w 36 ml wody i 11,45 g wodorotlenku potasowego w 32 ml wody ogrzewano w ciągu 25 minut w temperaturze wrzenia. Otrzymano N-/5-fluoro-2-morfolinofenylo/ /cyjanamid w postaci białego stałlgo, produktu o temperaturze topnienia 168~170°^.
Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie XV, mieszaninę 2,2 g N-/5-fluoro-2-morfolinofenylo/cyjanamidu w 10 ml etarnlu i 6 ml 33% eaaollowego rzttworu dwumetyloaminy ogrzewano o ciągu 20 miuuo w temperatrzwo wrzenia i otrzymano
1,l-dormetylg-2-/5~flugro-2-moofolinofenylg/ i^anidynę o temperaturze topnienia 137-138°C, którą skrystalizowano z heksanu i przekształcono w fumaran o temperaturze topnienia 224-224°C. Só1 tę rekoystalizgwano z treteM)!.
Przykład XVII. W reakcji 9,4 g 3-metylo-2-morfoliigaiiliny z 6 ml tiofoseenu w 50 ml dioksanu i 200 ml wody, prowadzonej o ciągu 30 minut o temperaturze 0°C i następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, otrzymano po ekstrakcji chlorkiem metylenu izotiocyjanian 3-metylg-2-moofglinofenylu o postaci czerwonego oleju. W reakcji 8 g izotigcyjaniair 3-metylo-2-morfoliigfenylr w 5 ml etanolu z 60 ml nasyconego roztworu amoniauu:. w etanolu, prowadzonej o ciągu 4 godzin o temperaturze pokojowej, otrzymano l-/3-mltylo-2-mgofolingfenylo/tiomocziik o temperaturze topnienia 178-179°C. Mieszaninę 6 g l-/’3-meeylo-2-morfolinofer^lo/tiomocznika zawieszonego o 40 ml wody, 9 g trójwodzianu octanu ołgwίu w 40 ml wody i 13,5 g wodorotleikr poyasoolgo o 35 ml wody ogrzewano w ciągu 1 gt^^^ w ywmpwrayuozw 90-95°C. Ckrzynano N2/3-metylg-22mgofgliigfg]aylo/cljanamid o ^rnp^a^sw -^pnienia ^7^38°^ który skoystelizowano z octanu eyylu.
Stosując sposób podobny do gpisanwgg w przykładzie XV, mieszaninę 2,5 g ^^-π^ι^-22morfglingfwnylg/cljaiamidu w 8 ml ltaiolr i 3,5 ml 33% oozywgou wtanolgwego dormetlloaminl ogrzewano o ciągu 1 godziny o temperaturze wrzenia. Następnie, dodano jeszcze 3,5 ml 33% etaiolooego ooztoorr doultlloamiiy i mieszaninę znów ogrzewano w ciągu 1 godziny w ywmepraturze wrzenia. Otrzymano 1,0-doumetylo-2-/3-mlyllg222morfgliiOfenylg/ /gim^d^ę o ^mpera^rze tepnienk ^0°^ którą rwkrysyalizowaig z heksanu ż pozekszyałcgio w jwdnwfrmaoan o ^mpera^rzw topnienia 180°C\ który rekoystalizgoano z mieszaniny 1:1 metanolu i eteru etllgwwgo.
Przykład XVIII. w reakcji 4,7 g 4-meyoksy-2-mgrfolingaiiliiy i 2,9 ml yiofosgenu w 25 ml dioksanu i 75 ml wody, prowadzonej w ciągu 30 minut o yemeprayurze O C i następnie w ciągu 3 godzin w ywmepraturze pokojowej, po odparowaniu rozpuszczalnika i ekstrakcji pozostałości chlorkiem metylenu otrzymano izotiocyjaniai 4-mltgksl-2-morfg linofeillu o postaci oleju. W reakcji 4,1 g izgyiocyjaiianu 42metgksy-2-morfoliigfwiylr z 30 ml iaslcoiego ogztworu amoniaku w etanolu, prowadzonej w ciągu 24 godzin o temperaturze pokojowej, otrzymano l2/4-metgksy2-2mgrfglinofeiylg/tiomocziik o temperaturze topnienia 175°C· μϊ.1^^!.^ 3,8 g 1-/4-metoksy22-moofoliiofwillo/ tiomocziika zawieszgnegg o 26 ml wody, 5,7 g trójwgdziaiu octanu ołowiu w 26 ml wody i 8,4 g wod—rotlenku potasowego w 24 ml oodl ggozewaio w cią^ 30 mimu- w temperaturze 90-95°C i oyrzymano N-/4-metgksy-
161 961
-2-morfolinofenylo/cyjanamid. Mieszaninę 1,9 g N-/4-metoksy-2-morfolinofenylo / cyjanamidu i 2,5 ml 33% etanolowego roztworu dwuetyloaminy ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze wrzenia i otrzymano 1,l-dwumetylo-2-/4-metoksy-2-morfolinofenylo/guanidynę o temperaturze topnienia 1350C, którą rekrystaMzowano z teteanu.
Przykład XIX. Do roztworu 3,75 g węglanu sodowego w 25 ml wody dodano 5,6 g chlorynu sodowego, 0,2 g chlorku miedziawego oraz 0,34 g dwuwodzianu chlorku miedziowego. Mieszaninę ochłodzono <5o -temperatury 20°C i w ciągu 15 minut wkroplono roztwói 6 g N-/2-morfolinofenylo/tiomocznika w 45 ml chlorku metylenu, po czym pozostawiono całość w temperaturze 40°C w ciągu 4,5 godzin. Następni.e dodano 100 ml wody i 200 ml chlorku metylenu i całość mieszano w ciągu 10 minut. Warstwę organiczną oddzielono i wodną przemyto chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zmieszano z 100 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego podczas ogrzewania w łaźni wodnej i następnie mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto eterem etylowym, zakwaszono do pH 4 kwasem octowym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując heksanem, do którego stopniowo dodawano octan etylu do zawartości 30%, w celu zwiększenia polarności. Otrzymano N-/2-morfolinofenylo/cyjanamid o temperaturze topnienia 175-176°C^. Mieszaninę 1,5 g N-/2-morfoli.nofenylo/cyjanamidu i 12 ml 33% etanolowego roztworu dwumetyloaminy ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i do pozostałości dodano 100 ml chlorku metylenu oraz 50 ml solanki. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano, 1,l-dwumetylo-2-/2-morfolinofenylo/ /guanidynę o temperaturze topntente 144-145oC, kt<5rą rekrysta^zowano z lieksanu.
161 961
FL
./
NH
W2Ór 1
NR5R6
//NIH.CS.NHz
Wzór L
'<.''NH2
Wzór 6
Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfolinofenyloaminy o wzorze 1, w którym NRgRg oznacza grupę N-metyloamino, Ν,Ν-dwumetyloamino, N-etyloamino, N-etylo-N-metyloamino, N-butyloamino, N-metylo-N-metylotioetyloamino, N-metoksyetylo-N-metyloamino, N-allilo-N-metyloamino, N-etylo-N-metoksyetyloanino, Ν,Ν-dwuallilo, N'-metylopiperazynylo, dwumetylomorfolii^o, metylopiperydyno, morfol.in^c^, tiamorfolino, a R oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową lub metoksylową, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, że etanolowy roztwór aminy o wzorze 2, w którym R_ i Rg mają wyżej określone znaczenie, poddaje sie reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R? ma wyżej podane znaczenie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
PL89295913A 1989-02-16 1989-12-29 Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine PL161961B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL161961B1 true PL161961B1 (en) 1993-08-31

Family

ID=10651840

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89295913A PL161961B1 (en) 1989-02-16 1989-12-29 Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine
PL28307489A PL162960B1 (pl) 1989-02-16 1989-12-29 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL28307489A PL162960B1 (pl) 1989-02-16 1989-12-29 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (pl)
EP (1) EP0385038B1 (pl)
JP (1) JP2545475B2 (pl)
AT (1) ATE90074T1 (pl)
BG (1) BG60557B1 (pl)
CS (1) CS277609B6 (pl)
DD (1) DD294023A5 (pl)
DE (1) DE68906880T2 (pl)
DK (1) DK640889A (pl)
ES (1) ES2055115T3 (pl)
FI (1) FI95565C (pl)
GB (1) GB8903592D0 (pl)
GE (1) GEP19981040B (pl)
HU (1) HU211571A9 (pl)
IL (1) IL92963A (pl)
LT (3) LT3960B (pl)
LV (1) LV10619B (pl)
MY (1) MY105052A (pl)
NO (1) NO177993C (pl)
PL (2) PL161961B1 (pl)
PT (1) PT92770B (pl)
RO (2) RO107945B1 (pl)
RU (3) RU1826969C (pl)
UA (2) UA19156A (pl)
YU (1) YU48164B (pl)
ZA (1) ZA899941B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (pl) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
US5807885A (en) * 1993-08-12 1998-09-15 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (en) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
JP2004508373A (ja) * 2000-09-07 2004-03-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 環式および非環式アミジンおよびプロゲステロン受容体結合剤として使用するためのそれらを含有する医薬組成物
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
DD81857A (pl) *
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
BE639393A (pl) * 1962-10-30
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
US3897474A (en) * 1972-10-12 1975-07-29 Ciba Geigy Corp Thiol and dithiol carbamate acid ester derivatives of phenyl formamidine
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (pl) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
DE3066911D1 (en) * 1979-04-21 1984-04-19 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
SU1170969A3 (ru) * 1982-07-06 1985-07-30 Др.Карл Томэ,Гмбх (Фирма) Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DD216021A5 (de) * 1983-01-13 1984-11-28 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ATE135699T1 (de) * 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
RU1826969C (ru) 1993-07-07
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
LT3961B (en) 1996-05-27
IL92963A (en) 1994-10-07
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
LTIP1648A (en) 1995-07-25
DK640889A (da) 1990-08-17
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
NO895023L (no) 1990-08-17
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
MY105052A (en) 1994-07-30
NO177993B (no) 1995-09-25
GEP19981040B (en) 1998-09-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
FI95565C (fi) 1996-02-26
DK640889D0 (da) 1989-12-18
US5223498A (en) 1993-06-29
DD294023A5 (de) 1991-09-19
YU48164B (sh) 1997-07-31
US5373008A (en) 1994-12-13
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
CS277609B6 (en) 1993-03-17
NO177993C (no) 1996-01-03
PT92770A (pt) 1990-08-31
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
CS743389A3 (en) 1992-03-18
HU211571A9 (en) 1995-12-28
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
NO895023D0 (no) 1989-12-14
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
LV10619A (lv) 1995-04-20
ZA899941B (en) 1991-02-27
LT3958B (en) 1996-05-27
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
YU248589A (en) 1992-02-20
LV10619B (en) 1995-08-20
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA19156A (uk) 1997-12-25
BG90783A (bg) 1993-12-24
FI95565B (fi) 1995-11-15
RO107945B1 (ro) 1994-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4343804A (en) 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
AU596611B2 (en) New quinazoline derivatives and a process for their production
AU681075B2 (en) Antiproliferative quinazolines
EP0628032B1 (en) Quinazolinone antianginal agents
DE3486043T2 (de) Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen.
DE69636671T2 (de) Pyrido[2,3-]-pyrimidine und deren Verwendung beim Inhibieren von Zellproliferation und Protein-Tyrosin-Kinase-Enzymaktivität
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
JP2008508337A (ja) インドリジンカルボキサミド並びにそのアザ及びジアザ誘導体
PL93115B1 (pl)
JPS61282368A (ja) 抗がん性キナゾリン誘導体
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
DE69615404T2 (de) 2,7-SUBSTITUIERTE OCTAHYDROPYRROLO(1,2-a)PYRAZINDERIVATE
PL162960B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL
IE66181B1 (en) New imidazo [1,2-c] quinazoline derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
NZ229144A (en) Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent
SE436359B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 4-substituerade imidazo/1,2-a/kinoxaliner
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
US4886785A (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same
CN110407812A (zh) 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
PL102327B1 (pl) A method of producing new 2-anilinoxazolines
US3745216A (en) Compositions and methods for producing hypotensive activity with imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazoline compounds
US3311628A (en) Derivatives of pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine
Marsham et al. Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: bridge modifications and conformationally restricted analogs in the C2-methyl series
JPH01268689A (ja) 新規なベンゾイミダゾ〔１，２―ｃ〕キナゾリン、その製造及び用途
CZ112198A3 (cs) Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin