DD294023A5 - Therapeutische mittel - Google Patents

Therapeutische mittel Download PDF

Info

Publication number
DD294023A5
DD294023A5 DD89336816A DD33681689A DD294023A5 DD 294023 A5 DD294023 A5 DD 294023A5 DD 89336816 A DD89336816 A DD 89336816A DD 33681689 A DD33681689 A DD 33681689A DD 294023 A5 DD294023 A5 DD 294023A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
methyl
compounds
Prior art date
Application number
DD89336816A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
����@�����@�����@����k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ����@�����@�����@����k�� filed Critical ����@�����@�����@����k��
Publication of DD294023A5 publication Critical patent/DD294023A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Abstract

Verbindungen mit der Formel I und deren Salze, in denen n0 oder 1, R1 und R2 jeweils eine aliphatische Gruppe oder ein Zykloalkyl sind oder NR1R2 ein wahlweise substituierter, heterozyklischer Ring ist, R3 Alkyl, Zykloalkyl oder eine wahlweise substituierte Aminogruppe ist, R5 eine aliphatische Gruppe ist, R6 H ist, eine wahlweise substituierte, aliphatische Gruppe oder eine Zykloalkylgruppe oder R3 und R5 zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, heterozyklischen Ring bilden, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring binden, wahlweise substituiert durch Alkyl, und R7 wahlweise substituiertes Alkyl, Alkoxy-, Alkylthiogruppe, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxykarbonyl, Trifluoromethyl oder Zyanogruppe ist, sind als hypoglykamische Mittel von Nutzen. Formel I{Arzneimittel; Antidiabetika; Hypoglykaemie; Benzolderivate; organische Synthese; Heterozyklen; orale Antidiabetika}

Description

XVIII
mit einer disubstituierten Verbindung mit der Formel XIX
K(CH2I2L(CH2I2K XIX
in welcher K eine Restgruppe ist und L gleich -O-, -S-, einer direkten Bindung bzw. -CH2- ist.
Die Erfindung betrifft neuartige therapeutische Mittel, welche als Mittel gegen Diabetes, insbesondere als hypoglykümischo Mittel, geeignet sind, Verfahren zur Herstellung solcher Mittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen dicso Mittel enthalten sind
Vorliegende Erfindung sieht Verbindungen mit der Formel I
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze vor,
in denen η = OodeM;
in denen Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, (a) eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welchewahlweise durch ein Methoxyradikal substituiert ist, (b) eine Zyklonlkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind oder (c) R1und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, heterozyklischen Ringbilden mit der Formel Il
^. CHR8 ^
-N B Il
^CH2
in welchem R8 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und B eine Alkylengruppe mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen darstellt, wahlweise unterbrochen durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Stickstoff, wahlweisesubstituiert durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkylengruppe wahlweise substituiert ist durcheine oder mehrere Alky !gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Substituenten an zwei benachbarten Kohlenstoffatomender Alkylengruppe einen Benzolring bilden, oder B eine Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis
7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe ist mit der Formel III
worin R4 und R'«, die gleich oder vorschieden sind, gleich H oder elnor Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlonMoffntomon sind;in denen R6 H oder eine gerade oder verzweigte aliphatlsche Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, woboi dio nliphntischo
Gruppe Wahlweise durch ein Methoxyradikal substituiert Ist;
in denen R« (a) H, (b) eine gerade oder verzweigte aliphatische Gruppe bis 1 bis β Kohlenstoffatomen, wahlwoiso substituiertdurch ein Hydroxyradikal oder dessen azyliertem Derivat, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch oino
Alkylthlogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine wahlweise alkylierte Amlnogruppe, durch oino knrbozyklischo Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch ein Zyanoradikal, odor (c) nin Zykloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder die Gruppe Rj und die Gruppe Rj zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an wolcho sio gobundon sind, oinonheterozyklischen Hing bilden mit dor Formol IV
IV
in welcher R9 wie oben definiert Ist, R8 und Rio, die gleich oder verschieden sind, H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch ein Methoxyradikal, sind, R10 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen ist und D eine Oxyethylengruppe ist, in welcher das Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatomen gebundenist, das die Gruppen Rg und Rio trägt, oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch einooder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
oder die Gruppe R3 und die Gruppe R5zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an wolche sio gebunden sind, einenheterozyklischen Ring bilden mit der Formel V
in welcher Re wie oben definiert ist, in welcher Ru H oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist und E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
oder R5 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden mit der Formel Vl
Vl
in der G eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, wahlweise unterbrochen durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wahlweise substituiert durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppe wahlweise durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist; undR7 H oder einen oder mehrere wahlweise Substituenten darstellt, die ausgewählt wurden aus Halo·, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch ein Methylthioradikal, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppenmiti bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfony!gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxykarbonylgruppen mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Zyanoradikal.
Bei bevorzugtem Vorbindungon mit dor Formel I, in donon η -> 0, wordoii Hi und R), dio (jloiclt odor vorschiodon soin könnon,
ausgewählt aus (a) Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wahlwolso substituiert durch oin Mottioxyrncliknl, (I))
Allylgruppen oder (c) Zyklohexylgruppen. Bei besonders bevorzugten Vorbindunyon mit dor Formol I, boi donon η - 0, sind Hi
und R) beide ein Alkyl, Allyl oder 2-Methoxyethyl oder R1 ist Methyl und H1 ist 2-Motlioxyothyl odor Zyklohoxyl. Doi ganzbesonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen η " 0, ist die Gruppe NHiR2 oino Dimothylnmino-,
Diethylamino-, Diallylamino-, (2-Methoxyethyl)methylamlno-, Zyklohoxylmethylamlno- odor bls(2- MethoxyethyDaminogruppe. Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen η « 0 und bei denen die Gruppe NR1K2 ein durch dio Formol Il
dargestellter heterozyklischer Ring ist, stellt R1H oder Methyl dar, und B stellt eine Gruppe dar, dio ausgewählt wird aus -(CH2I2-,-CHMeCH1-, o-Phenylen, -(CH1Ij-, -CH1CHMeCH1-, -(CH1J4, -CH1OCH1-, -CHMoOCHMe-, -CH1SCH1-, -CH1S(O)CH1-,-CH1NMeCH1-OdOr-CH^CHCH1-. Bei ganz bosonders bovorzugton Verbindungen mit dor Formol I, boi donon η - O und dio
Gruppe NRiR1 eine Gruppe mit der Formel Il ist, ist die Gruppe NR)R11 -Pyrrolidinyl, 2-Motliyl-i -pyrrolidinyl, Piperidino-, Ί- Mothylpiperidinogruppe, 1-Hexahydroazepinyl, Morpholine-, 2,6-Dimethylmorpholino-, Thiamorpholinogruppo, Thiamorpholino-1-oxid, 2-lsoindolinyl,4-Methyl-i-plperazinyloder 1-(1,^,5,e-Tetrahydro)pyridyl. Boi bevorzugton Verbindungen mit der Formel I, in denen η ** 1, ist die Gruppe NRiR1 eine Morphollno· oder Thiamorpholinogruppo. Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denon R3 eine Alkylgruppe ist, enthält die Gruppe R31 bis
5 Kohlenstoffatome (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder Pontyl). Boi bovorzugton Verbindungen mit dor
Formel I, in denen die Gruppe R3 eine Zykloalkylgruppe ist, ist die Zykloalkylgruppe Zyklohoxyl. Bei bevorzugten Verbindungen mit dor Formel I, bei donon R1 eine Gruppe mit der Formol III ist, sind R4 und R4' H, Methyl oder Ethyl (beispielsweise ist R3 eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamine)- odor Etliylaminogruppe). Bei bevorzugten Verbindungen mit dor Formel I, bei denen die Gruppe Rs nicht Teil oines hotorozyklischen Ringes ist, ist dio Gruppe Rj H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Mothyl odor Ethyl), wahlweise substituiert durch oin Methoxyradikal (z. B. R1 gleich Methoxyethyl) oder ein Allyl. Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist Rj H oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppo mit 1 his
5 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Pentyl), wahlweisesubstituiert durch eine Hydroxygruppe (z. B. ist R8 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 2-
Hydroxy-2-methylpropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl), durch ein azyliertes Derivat eines Hydroxyradikals, wie Azotyloxy- odor Benzoyloxyradikals (z.B. ist Re 2-Azetyloxyethyl oder 2-Benzoyloxyethyl), durch ein Methoxyradikal (z.B. ist R8 2-Mothoxyethyl),
durch ein Methylthioradikal (z. B. ist Re 2-Methylthioethyl), durch ein Dimethylaminoradikal (z. B. ist R9 2-Dimethylaminoothyl),durch Phenyl (z.B. ist R8 Benzyl oder 2-Phenylethyl) oder durch eine Zyanogruppe (z.B. ist R9 2-Zyanoethyl), oder R6 ist cinogerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis β Kohlenstoffatomen (z. B. ist R8 Allyl oder 2-Mothylallyl).
Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen R< eine Zykloalkylgruppe ist, enthält R8 5 oder β Kohlenstoffatom!^
(z. B. ist R« Zyklopentyl oder Zy klohexy I).
Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppen R3 und R1 zu jammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, keinen heterozyklischen Ring bilden, ist die Gruppe -N = C(R3)NRiR6 gleich Azetan ünoradikal, N-Methylazetamidinoradikal,
Ν,Ν-Dimethylazetamidinoradikal,
Ν,Ν-Diethylazetamidinoradikal,
N-(2-Azetyloxyethyl)azetamidinoradikal, N-Butylazetamidinoradikal, N-Pentylazetamidinoradikal, N-Methylpropionamidinoradikal,
Ν,Ν-Dimethylpropionamidinoradikal,
N-Ethylpropionamidinoradikal, Butyramidinoradikal, N-Methylbutyramidinoradikal,
Ν,Ν-Dimothylbutyramidinoradikal,
N-Ethylbutyramidinoradikal, Isobutyramidinoradikal, N-Methylisobutyramidinoradikal,
Ν,Ν-Oimethylisobutyramidinoradikal,
Valeramidinoradikal, N-Methylvaleramidinoradikal,
Ν,Ν-Dimethylvaleramidinoradikal,
Pivalamidinoradikal, N-Methylpivalamidinoradikal, N.N-Dimethylpivalamidinoradikal, N-Methylkaproamidinoradikal, N-Methylzyklohexankarboxamidinoradikal, Diaminomethylenaminoradikal, N-Methylguanidinoradikal,
Ν,Ν-Dimethylguanidinoradikal,
N.N'-Dimethylguanidinoradikal, N-Ethylguanidinoradikal, N-Butylguanidinoradikal, N-Ethyl-N-methylguanidinoradikal,
Ν,Ν-Diethylguanidinoradikal,
Ν,Ν'-Diethylguanidlnoradikal, Ν,Ν'-Trimethylguanidinoradikal, 1,1,3,3,-Tetramethylguanldinoradi<al, N-Ethyl-N'-methylguanidinoradika', 1-Ethyl-1,3,3-trimethylguanidinoradikal, 1-Butyl-1,3,1-trlniethylguanldinoradikal, N-Methyl-Npropylguanldinoradikal, N-Butyl-N-methylguanidinoradikal, N-Mc-Butyl-N'-methylguanidinoradikal, N-ttrt-Butyl-N'-methylguanldinoradikal, N-leobutyl-N'-methylguanidinoradikal, N-Butyl-N'-methylguanidinoradikal, N-Butyl-N'-ethylguanldinoradikal, N-Methyl-N'-pentylguanldinoradikal, N-Zyklopcntyl-N'-methylguanidinoradlkal, N-(2-Methoxyethyl)guanidinoradikal, N-(2-Methoxyethyl)-N-methylguanidinoradikal, N-(2-Methoxyethyl)-N'-methylguanidinoradikal, N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)guanidinoradikal, N,N-bls(2-Methoxyethyl)guanidinoradikal, N-Methyl-N-(2-methylthioethyl)guanidinoradikal, N-Allyl-N-methylguanidinorodlkal, N-Allyl-N'-methylguanidinoradikal, 1 -AIIyI-1,3,3-tf imethylguanidinoradikul, N.N-Diallylguanidinoradikal.
Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen mit der Formel I, in denen die Gruppen R3 und R5 zusammen mit don Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit der Formel IV bilden, sind R3 und Rto, die gleich oder verschieden sein können, H oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (boispiolswoiso Methyl, Ethyl oder Isopropyl), wahlweise substituiert durch ein Methoxyradikal (z. B. sind R9 und/oder R10 Mothoxyethyl), wird D ausgewählt aus -(CH2Ir-, -(CHjIj-, -(CHj)4-, -(CHj)6-, -CH1CMe2- oder-O(CH})2- und ist die Gruppe R8 vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Zyklohexyl, 2-Zyanoethyl, 2-Azetoxyethyl oder 2-Methoxyethyl. Bei besonders bevorzugton Verbindungen mit der Formel I stellt die Formel IV folgendes dar:
2-Pyrroüdinyliden,
1 -Methy l-2-py rrolidiny liden, 3-Methyl-2-pyrrolidinyliden, 1 •Ethyl-2-pyrrolidinyliden, 1 -lsopropyl-2-pyrrolidinyliden, 1-Zyklohexyl-2-pyrrolidinyliden, 1-(2-Methoxyethyl)-2-pyrrolidinyliden, l,3-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden, 5,5-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden, 1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinyliden, 1,5,5-Trimethyl-2-pyrrolidinyliden, 3-lsopropyl-1-methyl-2-pyrrolidinyliden, 1-Ethyl-3,3-dimethyl-2-pyrrolidinyliden, 3,3-Diethyl-1-methyl-2-pyrrolidinyliden, 2-Piperidinyliden,
1-Methyl-2-piperidinyliden, 1,3-Dimethylpiperidinyliden, 1 -Ethyl-2-piperidinyliden, 1-lsopropyl-2-piperidinyliden, 1-(2-Zyanoethyl)-2-piperidinyliden, 1-(2-Azetoxyethyl)-2-piperidinyliden, 3-(2-Methoxyethyl)-1-methyl-2-piperidinyliden, 2-Hexahydroazepinyliden, 1 -Methyl 2-hexahydroazepinyliden, 2-Oktahydroazozinyliden oder 3-Morpholinyliden.
Bei einer zweiten Gruppe von bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denon die Gruppen R6 und R3 zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit der Formel V bilden, ist E gleich-CHjCHj-,-CMejCHj-,-CHMeCHMe-,-(CHj)3-,CHMeCH2-oder-(CH2)4-,Rn ist H, MethyloderEthyl und ist R6H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Allyl, 2-Methylallyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Azetoxyethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 2-Methoxyethyl, Zyklohexyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder 2-Dimethylaminoethyl. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I stellt Formel V folgendes dar:
2-lmidazolidinyllden,i-Methyl-2-lmldeiolldinyllden,4-Methvl-2-imidaiotldinyllden,-M-Dlmethyl^-lmldaiolkilnyliden,4,5-Oimethyl-2-lmidazolidinyllden,i-Ethyl-2-lmidazolidinyliden,1 -Propyl^-lmidazolidinylidon,i-lsopropyl-2-lmidazolidinyliden,1-(n-Butyl)-2-imldazolidinyllden,
Msobutyl-2-imldaiolidinyliden,
1 -Pentyl^-lmidazolidinyliden,1 -Ally l-2-imidazolidinyliden,1-(2-Methylallyl)-2-imidazolidinyliden,1-{2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-2-imidazolldinyliden,1-(2-Azetoxyethyl)-2-imldazolldinyliden,
V(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinytiden,
1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,4,S-Dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-lmidazolidinyllden,1-(2-Methoxyethyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,i-Zyklohexyl-2-imidazolidinyliden,1 -Benzyl-2-lmidazolidinyliden,1-(2-Phenylethyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-imidazolidinyliden,1-(3-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2-Hydroxybutyl)-2-imidazolidinyliden,1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,1,3-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,1,3-Diethyl-2-imidazolidinylideo,i-Ethyl-S-methyl^-imidazoli'linyliden,i-Butyl-S-methyl^-imldazolidinyliden,1-lsopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinylidon,1-Methyl-2-perhydropyrimidinylidenoder1,3-Diazazykloheptan.
Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen R6 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit der Formel Vl bilden, stellt G eine Gruppe dar, die ausgewählt wird aus -(CH2I4-, -ICH,)»-, -(CH,),O(CH,)r-, -(CHj)1S(CH2),-, -(CH2I2NMe(CHj)2-, -(CHj)2CHMe(CHj),- oder -CH2CHMeOCHMeCH2-. Bei besonders bevorzugten Verbindungen ist die Gruppe NR^Re 1-Pyrrolidinyl, ein Piperidino-, 4-Methylpiperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, Thiamorpl'olinoradikaloder4-Methyl-1-piperazinyl. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen R« und Rgzusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit der Formel IV bilden, Ist die Gruppe -N=C(Rj)NR6R4 gleich:
N,N-(3-Oxapentamethylen)guanidinoradikal,
1,1 -Dimethyl-3,3-(3-oxapentamethylen)guanidinoradikal,
N,N-(2,4-Oimethyl-3-oxypentamethylen)guanidinoradikal, N,N-(3-Thiapentamethylen)guanidinoradikal, N,N-(3-Methylpentamethylen)guanidinoradikal, N,N-(N-Methyl-3-azapentamethylen)guanidinoradikal, N-Methyl-N'-N'-tetramethylenguanidinoradikal, N.N-Pentamethylenguanidlnoradikcl,
i.i-Dimethyl-d.S-pentamethylenguanidinoradikal.
Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I stellt R7 H oder einen oder mehrere Substituenten (vorzugsweise einen oder zwei Substituenten) dar, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chlororadikal, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Methylthiomethyl, Methoxy, Dimethoxyradikal, Methoxykarbonyl, Methylthioradikal, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluoromethyl oder Zyanoradikal. Spezielle Verbindungen mit der Formel I sind:
4-[2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl]morpholin,4-[2-(1-Methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl)morpholin,4-(2-(1-Ethyl-2-piperidinylidenamino)phenyl|morpholin,4-(2-(1-lsopropyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]morpholin,4-[2-(2-Hexahydroazepinylidenamino)phenyl]morpholin,4-[2-(1-Methyl-2-hexahydroazftpinylidenamino)phenyl]morpholin,4-(2-(2-Oktahydroazozinylidenamino)phenyl]morpholin,
4-[2-(2-Pyrrolidinylidenamino)phenyljmorpholin,4 (2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]morpholin,
4-(2-(1,3-Diin«tltyl-2-pvrrolidlnvli(leiiamlno)phenvl]morpholin,4-(2-(1,3l3-Trimothyl-2-pyrrolidinylidonamlno)phonyl|morpholln,4-|2-(1-Ethyl-2-pyrrolidlnylldonamlno)pheiiyl|morpholin,4-{[2-|1-{2-Mothoxyothyl)-2-pyrrolidinylidenamino|plionyl}morphollM,4-|2-(1-Zyklohexyl-2-pyrrülJdinylidonamino)phonyl|morpholli),4-|2-(3,3-DimothyM-(rthyl-2^yrrolidinylidonamlno)ph6nyl|morpholln,
4-|2-(1,3-Dlmethyl-2-piporid!nylidenamino)phenyllmorpholin, 4-i3-Methyl-2-(2-plpiridii\ylidündmino)phenyl|niorphoiln,
4-i4-Methyl-2-(2-piperidinylldonamino)phenyl|morpholin,
4-(5-Methyl-2-(2-piperidJnylidenamino)phenyl|morpholin,4-16-Methy)-2-(2-plppridinylldenamlno)phenyl]n'iorphollii,4-[4-Ethyl-2-(2-plperi(linylidGnamino)phenyl)morpholin,4-(3-Chloro-2-(2-piperidinylidonamino)phonyl|morpholin,4-I4-Chloro-2-(2-plperidinyli(lonamino)phonyl]morpholin,4-(4-Chloro-2-(1-methyl-2-piperidinylidnnamino)phenyl|morphultn,4-l5-Chloro-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl|morpholin,4-(6-Chloro-2-l2-piperidJnylidenamino)phenyl|morpholin,4-(4-Fluoro-2-(2-piperid!nylidenamino)phenyl]morpholin,
4-(4-Mothoxy-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl|morpholin,4-|4-Methoxykarbonyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]morpholin,4-|4-Methylsulfonyl-2-(2-piperidinyliden8mlno)phenyl]morpholin,4-(2-|1-(2-A2etoxyothyl)-2-piperidinytidenamino|phenyl)morphotinl4-{2-[1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidinylidenamino)phenyl}moipholin,4-|2-(3-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]morpholin,
N-(2-Morpholinophenyl)-N'-propylazetamidin, N-(n-Butyl)-N'-(2-morp!iolinophenyl)azolamidin, N-(n-Pentyl)-N'-(2-morpholinophenyl)azetamidJn, N-(2-Azetoxyothyl)-N'-(2-morpholinophenyl)ezetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)azetamidin, N,N-riethyl-N'-(2-morpholinophenyl)azetamidin> N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)proplonamidin, N-Ethyl-N'-(2-morpholinophenyl)propionar^idin, N.N-Dimethyl-N'-tf-morpholinophenyDpropionamidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)butyramidin, N-Ethyl-N'-(2-morpholinophenyl)butyramidin, N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)butyramidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-2-methylpropionamidin, N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-2-methylpropionamidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)valeramidin, N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)valeramidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)pivalamidin, N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)pivalamidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)hexanamidin, N-Methyl-N'-[2-(1-pyrrolJdinyl)phenyl]butyramidin, N-Methyl-N'-(2-(1-pyrrolidinyl)phenyl|pivalamidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)zyklohexankarboxamidin,
1-|2-'2-Piperidinylidenamino)phenyl]pyrrolidin,1-[2-(1-Methyl-2-piperidinylidenanuno)phenyl!pyrrolidin,1-|2-(1-Ethyl-2-(2-piperidinylidenamlno)phenyl|pyrrolidin,i-^-Chloro^-d-methyl^-pipefidinylidenaminolphenyllpyrrolidin,1-[3-Methyl-2-(1-mothyl-2-piperidinylidenamino)phenyl|pyrroldin,i-U-li-Methyl^-pyrrolidinylidenaminolphenyllpyrrolidin,1-[2-(1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyllpyrrolidin,1-|2-(1-Methyl-2-hexahydroazepinylidenamino)phenyl|pyrrolidin,1-(4-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]pyrrolidin,1-(4-Chloro-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl)pyrrolidin,1-(3-Methyl-2-(2-piperidinyMdenamlno)phenyllpyrrolidin,1-[e-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]pyrrolidin,4-|2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl|Ihiamorpholin,1 -(2-(2-PJperidinylidenamino)phenyl]piperidin,1 [2-( 1 -Methyl-2-piperidinylidenamino)phenyllpiperidin,1-[2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl]hexahydroazepin,
2,e-Dlmethvl-4-(2-(2-p[tierid<nytidenanilno)phenvllniorpholin, 4-Methvl-1-(2-(2-piperU(inylidenantino)plienyl)piperidtn,HZ-tf-PiperidinylidenaminolphenylM^.e.e-tetrahydropyrldin, 2-Methyl-1|2-(2-plperidinylideniimino)»)henyl|pyrrolld!fi, 2-|2-(2-Piperldinylk1enamlno)phonyl)leoindülin, 4-|2-(1-Methyl-2-piperldinylidenamino)phenyl|thiamorpholin,
N-(2-Mothoxyethyl)-N-|2-(2-piperldlnylidenamlno)phenyl|mothylamin, N-(2-(2-PiperidinylJdenemino)phenylldimethylemin, N-|2-(2-Plperidlnylidenamlno)phenylldiellylamln, N-Zyklohexyl-N-|2-(2-plperidinylldenamino)phonyl]methylamin, N-|2-(2-Piperidinylldinnminophenyl)-bl8(2-methoxyethyl)-amln,
4-|2-(1,3l3-Trimothyl-2-pyrrolidinylidinamino)ph3nyl|thiamorpholln,
I^-U^-Trimothyl^pyrrolidinylidinaminolphenyljplporidin,
1-l2-(1,3,3-Trlmethyl-2-pyrrolldinylidlnamlno)phonyl)-4-niethvlplperozln,:|2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidinamlno)phonyl]pyrrolldln,
4-I i-Melhyl^-d.S.S-trlmethyl^-pyfrolidinylldenamlnojphonyllmorpholln,1-(2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl!denamino)phenyl)plperidin,1-|2-(1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phonyl|piperidin,4-|2-(5,5DiniOthyl-2-pyrrolidinylidenamino)phen/l|morpholin,4-[1,5,5-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]morphotin,
N-|2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamlno)phenyl|bis-(2-methoxyothyl)amin, N-(2-Morpholinophenyl)aietamidin, N-(5-Methyl-2-morpholinophenyl)aietamidin, N-(2-Morpholinophenyl)proplonamidin, N-(2-Morpholinophenyl)butyramidin, N-(2-Morpholinophonyl)isobutyranildin, N-(5-Methylthio-2-niorpholinophenyl)isobutyramidin, N-(5-Fluoro-2-morpholinophenyl)isobutyramidin, N-(2-Morpholinophenyl)valeramldin, N-(2-Morpholinophenyl)pivalamidin,
4-{2-(1-(Zyanoethyl)-2-piperidinylidenamino|phenyl)morpholin,4-|2-(3-Morpholinylidenamlno)phenyl)morpholin,4-|2-(2-piperidinylidenamino)bonzyl]morpholin,4-|2-(1-Methyl-2-pyrrol!dinylidenamino)benzyl]morpholin,4-[4-Chloro-2-(2-piperidinylidenamino)ben2yl]morpholin,4-(2-U,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]morpholin>
N Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)pivalamidin,
4-|2-U,3-Dimethyl-2-imidaiolidinylidenamino)-4-ftuorphenyl|morpholin, 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylphenyl|morpholin, 4-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylphenyllmorpholin, 4-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-5-methylphenyl)morpholin>
4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methoxyphenyl|morphotin,4-[4,5-Dimethoxy-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenaminophenyl)morpholin,1-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl)pyrrolidin,1-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidiny!idenamino)-3-methylphenyl)pyfrolidon,1-l2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyllpip*ridin,4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl)thiamorpholin>2,6-Dimethyl-4-l2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyllmorpholin,
N-(2-(1,3-Dimethyt-2-imidazolidinylidenamino)phenyl|dimethylamin,
1-l2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-2-methylpyrfolidin,4-l3Chtoro-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl|morpholin,1-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)4-methylphenyl|pyrrolidin,
4-[2-(1,3-üiethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]morpholin, 4-J2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamlno)-e-methylphenyl|pyrrolidin,
4-|2-(1-n-Butyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino)phonyl]morpholin,4(2-l1-(2-Benzoyloxyethyl) 3-methyl-2-imidazolidinylidenamlno]phenyl}morpholin,2-(2-Morpholinophenyl)-1,1,3,3-tetramethylguanidin,1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimothylguanidin,1-Ally l-2-(2-morpholinopheny 0-1,3,3-trimethylguanidin,1-n-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimethylguanidin,
1-Pentyi-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-1rimethylguanidin,4-{2-|1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}morpholin,
4-{2-ji-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}morpholin,
N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)morpholin-4-karboxamid,
N,N-üimothvl-N'-(2-nior|)l)oliiio|)honyl)pl|)ori(lin-1-karboxnnild, 4·ΐ2-(1,3-ΟίηιοΐΙινΙ-2·Ιηιί()ΜοΙί(ϋιινΠ(ΙοιιηηιΙίΐο)|)Ι)θονΙ|ΙΙι1ιιηιθΓ|)()θΙίη·1-οχί(Ι, 4-|2-(2-lmid<izolidinylidohamino)phonyl|morpholiM, Ί-(2-( 1-Mothyl-2-iniidazc)lklif>yli(ionaniifio)ptianvl|m<.)rpholi(>, 4-|2-(1-Ethyl-2-imidazolidinylidonamino)phonyl]morpholin, 4-|2-(1-n-Propyl-2-imitloiolidinvlldonnniinoJphonyl)niorpholit>, 4-|2-(1-lsopropyl-2-iii'il(tazolidii)yliilonnniino)phonyl)riiorpholit), 4-(2-(1-ivButyl-2-imidazolidinylidonamino)photiyl)morpholln,
4-i2-(1-lsubutyl-2-imidnzolidinylidonnmino)phonyl|morpholin, 4 |2-( 1 -Pontyl^-imidazolidinylidonaminolphonyllmorpholin, 4-|2-(1-Allyl-2-imidazolidinylidonaniino)phonyl]4-(2-|1-(2-hydroxyethyl)-2-iniidnzolidinylidonaniino)phonyl))niorpholiii, 4-(2-l1-(2-Hydroxyothyl)-2-imidazolidinylidonamino|-3Miiothylphonyl)morpholin, 4-(2-l1-(2-Mothoxyoihyl)-2-imidazolidinylidonamino]phenyl}morpholin, 4-|2-(1-Zyklohoxyl-2-imidazolidinylidonamino)phenyl|morpliolin, 4-|2-(1-Bonzyl-2-inii(lazolidinylidonamii\o)pliunyl)morpholin, 4-{2-[1-(2-Phonylothyl)-2-iinidazolidinylidoiianiJno]phunyl}morpho!iii, 4-{2-(1-(2-Dimothylaiiiinoothyl)-2-iniidazolidinylidoiianiiiio]phonyl)niorpholin, 4-({-|1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-imidazolidinylidonamino]phonyl}niorpholir), 4-{2-|1-(2-Mothylallyl)-2-imidazolidinylidonaniiiio)phonyl)niorpholin> N-|2-(1-Mothyl-2-imidazolidinylidonamino)phonyl)bis-(2-mothoxyothyl)amin, N-{2-M-(2-Hy(lroxyothyl)-2-imidazolidinylidonamino)phonyl)bis-(2-mothoxyuthyl)amin, 4-(2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidonamino)phonyl)thiamorpholin, 1-|2-(1-Mothyl-2-imidazolidinylidenamino)phonyl]pyrrolidin, 4-|2-(1-n-Butyl-2-imidazolidiiiylldenamino)phonyljthiamorpholin, 4-|2-(1-Mothyl-2-imidazolidinylidonamino)-3-methylphonyllmorpholin, 4-|2-(1-Mothyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylphonyl|morpholin, 1-(2-|1-(2-Hydroxyothyl)-2-imidazolidinylidenamino]phonyl}pyrrolidin, 1-(2-|1-(2-Hydroxyothyl)-2-imidazolidinylidenamino|phonyl)-2-mothylpyrrolidin, 4-[4-Methyl-2-(1-n-butyl-2-imidazolidinyliden)phonyl]morpholin, 1-|2-(2-lmidazolidinylidenamino)phenyl)piperidin, 1-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylJdenam!no)phonyl|piporidin, 1-[2-(1-Mothyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylphenyl)piporidin, 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino)phonyl)thiamorp'..>iin, 1-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidonamino]phonyl} piperidin, 4-{2-|1-(3-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino)phenyl}morpholin, 4-{2-|1-(2-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}morpholin, 4-(2-|1-|2-Hydroxybutyl)-2-imidazolidinylidenamino)phenyl)morpholin, 4-(2-[1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinylidenamino)phonyl)morpholin, 4-(2-(4-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl)morpholin,
4-{2-|4,5-Dimethyl-1-(2-hydroxye1hyl)-2-imidazolidinylidonamino|phonyl)morpholin, 4 [2-{1 lsopropyl 4,4 Dimθthyl-2-ίmidazolidinylίdenamino)phonyl]morpholin> 4-[2-(1-Methylpethydropyrimidin-2-ylidenamino)phenyl)morpholin, 2-(2-Morpholinophenylimino)-1,3-diazazykloheptan, 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin, 1,3-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin, 1,3,3-Trimothyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin, 1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, 1,3-Diethyl-2-(2-morpholinophonyl)guanidin, 4-{2-|1-(2-Azotyloxyothyl)-2-imidazolidinylidenamino|phenyl)morpholin, 4-(2-l1-(2-Bonzoyloxyothyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl)morpholin, 1-(-Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)3-methylguanidin, 1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-piperidinophenyl)guanidin, 1-(2 Mothylthiocthyl)-2-(2-morpholinophonyl)guanidin, 1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyl)guanidin, 1-(n-Propyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin, 1-Zyklopentyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)pyrrolidin-1-karboxamidin, 1-(n-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-ethylguanidin, 1,3-Dimethyl-2-(5-chloro-2-morpholinophenyl)guanidin, 1-Allyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-3-methylguanidin, 1,3-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)guanidin, 4-{2-[1-(2-HydroxyGthyl)-2-imidazolidinylidenamino|-4-methylphenyl}morpholin, 1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-(n-pentyl)guanidin, 1-(n-Butyl)-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, 1-(n-Butyl)-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, 1-(n-Butyl)-2-(5-Fluoro-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, 1-(η·Βι tyl)-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)-3-mothylguanidin,
i-lsobutyl^-tfmorpholinophenyO-S-nvithylguanidln,! ••c-Butvl-2-(2-morphollnophenvl)-3-methvlgiinnldin,1-tert-Butyl-2-(2-morphollnophenyl)-3-methylguanldln,1 -Allyl^-U-morphollnophenyO-S-methylguanidin,1-(n-Butyl)-2-(2-thiamorpholinophenyl)-3-methylguanidln,1,1-Dimethyl-2-(2-morpholino-5-trifluorometltylphonyl)guai)idin,1,1-Dimethyl-2-(5-zyano-2-morpholinophenyl) guanidin,1,3-Di-(n-propyl)-2-(2-morpholinophonyl)guar.ldin,2-(2-Morphulinophenyl)gtianidin,
i.i-Dimethyl^-IS-mothyl^-morphollnophenyllguanldin,1,1-Dimethyl-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)guani tin,1,1-Dlmethyl-2-(4chtoro-2-morpholinophenyl)guanidin,1,1 -Dimothyl^-ß-chloro^-morpholinophonyDguanldin,1,1 •Dimethyl^-W-methoxy^-morpholinophenyDauan.din,1,1 -Dimethyl^-IS-methylthio^-morphollnophenyDguanidin,1,1 -Dimethyl-2-(4-methy l-2-morpholinophflnyl)guanidln,1,1-Dimethyl-2-(5-ethyl-2-morpholinophenyl)guanldin,i.i-Dimethyl^-IS-methylthiomethyl^-morpholinophenyOguanidin,1,1-Diethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-(n-Butyl)-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1,1 -bis(2-Methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
N-(2-Morpholinophenyl)morpholin-4-karboxamidin, N-(2-Morpholinophenyl)pyrrotidin-1-karboxamidin,
1,1-Dimethyl-2-(2-piperidinophenyl)guanidin,1,1-Dimethyl-2-(1-pyrrolidinyl)phenyl guanidin1,1-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)guanidin,1,1-Dimethyl-2-(2-dimethylaminophenyl)guanidin,1,1-Dimethyl-2-<2-IN-(2-methoxyethyl)-N-mothylaminolphenyl>-guanidin,!,i-Dimethyl^-tf-^-methyl-i-piperazinyOphenyllguanidin,
N-(2-Piperidinophenyl)morpholin-4-karboxamidin, N-(2-Piperidinophenyl)piperidon-1-karboxamidin,
l,1-Dimethyl-2-(5-methoxykarbonyl-2-morpholinophenyl)guanidin,1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-Ethyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-Methyl-2-(2-methylthioethyl)-2-(2-morphollnophenyl)guanidin,1 -(2-Methoxyethyl)-1 -methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-AIIy 1-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,1,1-Diallyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
N-(2-Morpholinophenyl)-4-methylpiperazin-1-karboxamidin, N-(2-Morpholinophenyl)-2,6-dimethylmorpholin-4-karboxamidin, N-(2-Morpholinophenyl)thiamorpholin-4-karboxamidin, N-(2-Morpholinophenyl)-4-methylpiperidin-1-karboxamidin, N-(2-Morpholinophenyl)thiamorpholin-1-karboxamiain,
i.i-Dimethyl^-IB-chloro^-morpholinopltenyDguanidin,1,1-Dimethyl-2-(5-(luoro-2-morpholinophenyl)guanidin,1,1-Dimethyl-2-(3-methyl-2-morpholinophenyl)guanidin,1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-2-morpholinophenyl)guanidin,1,1 -Dimethyl-2-(5-isobutyl-2-morpholinophenyl)guanidin,1,1-Dimethyl-2-(5-methylsulfinyl-2-morphi:!:-iophenyl)guanidin,4-l2-(1,3-Dimethyl-2-imidazGlidinylidenamino)benzyllmorpholin,4-l4-Chloro-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morpholin,
N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)guanidin, N-(2-Morpholinomethylphenyl)morpholin-4-karboxamidin
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen mit der Formel I schließt Verbindungen mit der Formel I ein, bei denen η - 0,
-NRiR2 ein Morpholine»·, Thiamorpholino-, Piperidinoradikal oder 1-Pyrrolidinyl ist, R3 -NH2 ist, R6 eine aliphatische Gruppe mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist (z. B. Methyl, Ethyl οJer Allyl), R9 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,wahlweise substituiert durch ein Methoxy- oder Methylthioradikal (z. B. Methyl, Ethyl, Allyl, Methoxyethyl oder Mothylthioethyl),oder R6 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches diese gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit der Formel
Vl bilden (z. B. ein Morpholino- oder Thiamorpholinoradikal) und R7 H, Fluoro-, Chloroadikal, Methyl, Ethyl, Methylthiomethyl
oder Methylthioradikal ist.
Spezielle Verbindungen, welche in diese eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen gehören, schließen ein:
1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanldin,
1,VDimethyl-2-(6-fluoro-2-rnorpholinophenyl)giianldin,
i.i-Dimethyl^-te-chloro^-morpholinophenyOguanidln,
1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)guanldin,
1,1-Oimethyl-2-(e-methyl-2-morpholinophenyl)guanidln,
!,i-Dlmethyl^-ISethyl^-morpholinophenyOguanldin,
1,1-Oimethyl-2-(5-methylthlomethyl-2-rnorphollnophenyl)guanldin,
1,1-Dimethyl-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Ethyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dlethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1-(2-Methoxyethyl)-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidln,
1-Methyl-1-(2-methylthioethyl)-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(2-thiamorphotinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(2-piperidinophenyl)guanid!n,
1,1-Dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyllguanidin,
N-(2-Morpholinophenyl)morpholin-4-karboxamidin, N-(2-Morpholinophenyl)thlamorpholin-4-karboxamidin
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Eine iweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen mit der Formel I schließt Verbindungen mit der Formel I ein, bei donen η - 0,
-NR)R2 ein Morpholino-, Thiamorpholinoradikal ist, R3 eine Gruppe mit dor Formel III ist, in welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl) und R4' gleich H ist, R5H ist, R8eine aliphatische Gruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen ist (z.B.
Methyl, Butyl oder t-Butyl), wahlweise substituiert durch ein Methoxyradikal (z. B. ist R« Mothoxyothyl), und R7 H, ein Fluororadikal, Methyl, Methylthioradikal oder Methylthiomethyl ist. Spezielle Verbindungen, welche in diese zweite Gruppe von bevorzugton Verbindungen gohören, schlioßon oin:
1-Butyl-3-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tort-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tert-butyl-2-(4-fluoro-2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tert-butyl-2-(4-methyl-2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tert-Butyl-2-(4-methylthio-2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tert-butyl-2-(4-methylthiomethyl-2-morpholinophenyl)guanidin,1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-(2-morpholinoph3nyl)guanidin,
1,3-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tert-butyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)guanidin
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Eine weitere Gruppe von bevorzup.en Verbindungen mit der Formel I schließt Verbindungen mit der Formel I ein, bei donen
η = 0,-NR)R2ein Morpholino-,Thiamorpholinoradikal, Morpholinomethyl oder Thiamorpholinomethyl ist, R3 eine Alkylgruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl und t-Butyl), Rs und Rj H sind und R; H, ein Fluororadikal, Methyl, Methylthioradikaloder Methylthiomethyl ist.
Spezielle Verbindungen, die in diese weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen gehören, schließen ein: N-(2-Morpholinophenyl)azetamidin, N-(4-Fluoro-2-morpholinophenyl)azetamidin, N-(4-Methyl-2-rnorpholinophenyl)azetamidin, N-(4-Methylthio-2-morpholinophenyl)azetamidin, N-(4-Methylthiomethyl-2-morpholinophenyl)azetamidin, N-(2-Thiamorpholinophenyl)azetamidin, N-(2-Morpholinophenyl)azetamidin, N-(2-Morpholinophenyl)pivalamidin, N-(2-Morpholinomethylphenyl)pivalamidin
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Verbindungen mit der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen vorhanden sein. Zu den Beispielen für
diese Salze gehören Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Maleate, Azetate, Zitrate, Fumarate, Tartrate,
Sukzinate, Benzoate, Pamoate und Salze mit sauren Aminosäuren, wie Glutaminsäure. Verbindungen mit der Formel I und deren Salze können in Form von Solvaten (beispielsweise Hydraten) vorhanden sein. Einige der Verbindungen mit der Formel I enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und sind in
unterschiedlichen, optisch aktiven Formen vorhanden. Wenn die Verbindungen mit der Formel I eine Chiralmitte aufweisen, sinddie Verbindungen in zwei enantiomeren Formen vorhanden, und die vorliegende Erfindung schließt beide enantiomere Formenund deren Gemische ein. Wenn die Verbindungen mit der Formel I mehr als eine Chiralmitte aufweisen, können die
Verbindungen in diastereoisomeren Formen vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung schließt jede dieser diastereoisomeron Formen und deren Gemische ein. Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs- oder Trägermittel
enthalten.
Boim therapeutischen Einsatz kann die aktive Verbindung ent. roktal, parontorol oder topisch, vorzugsweise ornl, vornbroicht werden. Folglich können die therapeutischen Zusammensetzungen nnch der vorliogondon Erfindung die Form joclor bokonntoii pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale, rektale, parenteral oder topischo Vorabroichung habon. Pharmazeutisch akzeptable Trägermittel, die für den Einsatz in solchen Zusammensetzungen goolgnot sind, sind in don phnrmazoutischon Fachkreisen allgemein bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1 bis 90Gow.-% aktivo Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden allgemein in fcinhoits-Dosis-Form horgostollt. Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und dieso sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Verabreichung, z.B. Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder öliyo Suspensionen. DIo in der Herstellung von diesen Zusammensetzungen verwendeten Verdünnungsmittel sind dio auf dom Gebiot der Pharmazie bekannten. Tabletten können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einom inorton Verdünnungsmittel, wie z. B. Kalziumphosphat in Gegenwart eines Sprengmittols, z. B. Maisstärke, und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat und anschließender Tablettierung dos Gemisches nach bekannten Mothodon, horgostollt werden. Die Tabletten können auf eine in Fachkreisen bekannte Art und Weiso so hergestellt werden, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung langsam freigesetzt werden. Solche Tabletten können auf Wunsch mit einem entorischon Überzug nach bekannten Methoden versehen werden, beispielsweise durch die Vei Wendung von Zellulosoazetatphthalat. Ebonso können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit odor ohne Exzipientenzusatz enthalten, nach herkömmlichen Methoden hergestellt und auf Wunsch in dor bekannten Weiso mit einom enterischen Überzug versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können vorteilhaft jeweils SO bis 500mg dor aktiven Verbindung enthalten. Zu den weiteren Zusammensetzungen füt die orale Verabreichung gehören beispielsweise wäßrige Lösungen, welche die aktive Verbindung enthalten, wäßrige Suspensionen, welche die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium bei Vorhandensein eines nichttoxischen Suspergiermittels, wie Natriumkarboxymethylzellulose, enthalten, und öligo Suspensionen, welche eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, enthalten.
Bei einigen Zusammensetzungen kann es vorteilhaft sein, die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen sehr geringer Größe einzusetzen, wie man sie beispielsweise durch Strahlmahlen erhält.
Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können der aktiven Verbindung auf Wunsch andere kompatible, pharmakologisch aktive Bestandteile zugeordnet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formol I enthalten, können zur Behandlung von Hyperglykämie beim Menschen eingesetzt werden. Bei einer solchen Behandlung liegt die Menge der Verbindung mit der Formel I, die täglich verabreicht wird, im Bereich von 50 bis 3000mg. Die bevorzugte Verabreichungsroute ist die orale Verabreichung.
Es werden nun Verfahren für die Herstellung ve η Verbindungen mit der Formel I beschrieben. Diese Verfahren stellen einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar
Verbindungen mit der Formel I können hergestellt worden durch dio Reaktion einer Aminophenylvorbindung mit der Formel VII
VII
mit einem Amid oder einem Harnstoff mit der Formel R3 · CO · NR8R8 bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittels, wie
Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Benzonsulfonylchlorid. Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R) und R5 zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie
gebunden sind, einen Ring darstellen, wie er durch die Formel IV dargestellt wird, können durch die Reaktion einer
Aminophenylverbindung mit der Formel VII mit
a) einem Laktam mit der Formel VIII
ü =C
VIII
bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittels, wie Phsophoroxychlorid, Thionylchlorid, Zyanurchlorid, Phosgen, Kohlenstofftetrachlorid/Triphenylphosphin, Phosphorpentachlorid oder Benzensulfonylchlorid,
b) einer Verbindung mit der Formol IX
' N
L () J
in welcher Rn ein Chlororadikal, -O-POCI,, -O-SOCI, -OCOCl oder -OSO2Ph ist und B" ein Anion, wie Haloanion (ζ. B. Cl) odorPOCI4" ist,
c) einer Verbindung mit der Formel X
R13O-C
in welcher Rn eine Alkylgruppe ist und B ein Anion wie Fluoroborat oder Methosulfat ist, d) wenn Re gleich h ist, einem Ketoxim mit der Formel Xl
HON = C
10
bei Vorhandensein eines Sulfonylchlorids (beispielsweise Benzolsulfonylchlorid) hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppen R3 und R6 zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden, der durch die Formel V dargestellt wird, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Aminophenylverbindung mit der Formel VII mit einem Harnstoff mit der Formel XII
11
XII
bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonylchlorid.
Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppen Rj und R6 zusammen mit (lon Kohlenstoff- und Stickstoffatomen), nn welche sie gebunden sind, einen Ring bilden, der durch die Formel V dargestellt wird, könnon hergostollt wordon durch Ronktion einer Verbindung mit der Formel XIII
XlIl
wahlweise in Form eines Salzes (z.B. oinos Hydrojodidsalzes), in wolchem Ru und Ri5 gloich H sind, mit einom Dinmin mit der Formel XIV
RnNHENHR, XIV Verbindungen mit der Formel I, in welcher Ra eine gerade odor verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder oino Zykoalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und die Gruppe NRjRg gleich NH2 ist, können horgostollt wordon durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formel VII, wahlweise in Form eines Salzes (z. B. eines Hydrochloridsalzes), mit einer Zyanoverbindung mit der Formel RaCN, wahlweise bei Vorhandensein von Aluminiumchlorid. Verbindungen mit der Formel I, in denen die Gruppe Ra gleich NH] ist, können hergestellt werden durch die Roaktion einer Verbindung mit der Formel VII, wahlweise in Form eines Salzes (z.B. eines Hydrochloridsalzes), mit einor Zyanamidvorbindung
mit der Formel R6R6NCN. Die Reaktion kann in einem flüssigen Reaktionsmedium (beispielsweise m-Kresol) oder durchgemeinsames Erhitzen der Reaktionsmittel ohne ein flüssiges Trägermittel ausgeführt werden.
Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R3 gleich NH2 ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einor Verbindung mit der Formel XV
XV
MHCN
mit Aminen mit der Formel NHRgRg, wahlweise in einem flüssigen Reaktionsmedium (beispielsweise Ethanol). Verbindungen mit der Formel I, bei denen R3 eine Gruppe mit der Formel III ist, in welcher R4 Alkyl und R4' gleich H oder Alkyl ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formel XIII, in welcher R14 die Gruppe R4 und Ri6 die Gruppe R4' ist, mit einem Amin mit der Formel HNR6Rg. Die Reaktion kann in einem alkoholischen Medium (z.B. Ethanol oder n-Butanol), wahlweise bei Vorhandensein einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, oder bei Vorhandensein von Kaliumhydroxid und Bleiazetat, ausgeführt werden. Wenn HNR5R8 Ammoniak ist, kann der Ammoniak in dem alkoholischen Medium aufgelöst und die Reaktion unter erhöhtem Druck in einem luftdicht verschlossenen Reaktionsgefäß ausgeführt werden. Verbindungen mit der Formel I, bei denen R3 eine Gruppe mit der Formel III ist, in welcher R4 Alkyl und R4' gleich H oder Alkyl ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Thioharnstoffs mit der Formel XVI
(CH2 ν ) .N \ 2
[ ι Χ Mil. C RL4
in welcher R14 die Gruppe R4 und Ri6 die Gruppe R4' ist, mit einem Amin mit der Formel HNR5Re. Die Reaktion kann ausgeführt werden bei Vorhandensein einer Base (wie Kaliumhydroxid oder Kaliumkarbonat) und von Bleiazetat. Wenn HNReRg Ammoniak ist, kann das Ammoniak in einem alkoholischen Medium (z.B. Ethanol) aufgelöst und die Reaktion unter erhöhtem Druck in einem luftdicht verschlossenen Reaktionsgefäß ausgeführt werden.
Verbindungen mit der Formel I, bei denen R3 eine Gruppe mit der Formel III ist, in welcher R4 Alkyl und R4' gleich H ist und in welcher R5 gleich H ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Karbodiimids mit der Formel XVII
NR1 R0 η 12
XVII
mit einem Amin mit der Formel H2NRg.
Verbindungen mit der Formel I, in denon η - O und NR]R1 ein Morpholino-, Thinmorpholinorndiknl, 1-Pyrrolidinyl oclnr oino Piperidinogruppe ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Vorbindung mit dor Formol XVIII
XVIII
mit einer disubstituierten Verbindung mit der Formel XIX
K(CH,)jL(CH,),K XIX
in welcher K eine Restgruppe, wie eine Haiogruppe (z.B. Bromo- oder Chlorogruppe) oder oine Tosyloxygruppo ist und L gloich-O-, -S-, einer direkten Bindung oder -CH2- ist.
Verbindungen mit der Formel I, bei donen R1 eine Gruppe mit der Formol III ist, in welchor R4 Propyl und P4' H ist und in wolchcr Rt H ist und Rj Propyl ist, können hergostollt werden durch die Roaktion einos Amins mit dor Formol H2NRg, in dor Re Propyl ist,
mit einem Thioharnstoff mit der Formel XVI, in der R14 und Rtt beide Methyl sind, bei Vorhandensein von Kaiiumhydroxid und
Bleiazetat. Bei dieser Reaktion ersotzt die Aminogruppe-NMR»sowohl die Thloxogruppe als auch dio Dimethylaminogruppo. Verbindungen mit der Formel I, bei denen R1 eine Gruppe mit der Formel III ist und bei denen R4 Mothyl und R4' H ist und boi donon R5 H ist und Re Methyl ist, können hergestellt werden durch die Roaktion eines Amins mit dor Formol H2NR9, in dor R0 Mothyl ist,
mit einer Verbindung mit der Formel XIIl, in der dio Gruppe NRi4Ri8 eine Butylaminogriippo ist. Boi diosor Reaktion orsotzt dio
Aminogruppe -NHR9 sowohl die Methylthiogruppe als auch die Aminogruppe -NR14Ri5. Verbindungen mit der Formel I, bei denen NR1R2 eine Thiamorpholino-1-oxidgruppe ist, können hergostollt werden durch dio Oxydation (beispielsweise unter Verwendung von Natriummetaperjodat) einer Verbindung mit dor Formol I, in wolchor -NR1R3
eine Thiamorpholinogruppe ist.
Verbindungen mit der Formel I, bei denen R9 durch eine Azyloxygruppe substituiert ist, können hergestellt werden durch Acylierung (z. B. Azetylierung oder Benzoylierung) der entsprechenden Verbindung mit der Formel I, in welcher R9 durch oino Hydroxygruppe substituiert ist. Verbindungen mit der Formel I, bei denen Rt eine Alkylsulfinylgruppe ist, können hergestellt werden durch Oxydation
(beispielsweise unter Verwendung von Natriummetaperjodat) von Verbindungen mit der Formel I, bei denen R7 eine
Alkylthiogruppe ist. Verbindungen mit der Formel VII können hergestellt werden durch die Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung mit der
Formel XX
(ClL) NR, R_
XX
beispielsweise (a) unter Verwendung von Wasserstoff und eines Raney-Katalysators aus Nickel, (b) unter Verwendung von
Wasserstoff und eines Palladium-Kohlenstoffkatalysators, (c) unter Verwendung von Natriumsulfid, (d) unter Verwendung von Zinn(ll)-chloriddihydrat in Chlorwasserstoff, Ethylazetat oder Ethanol oder (e) unter Verwendung von Elsen bei Vorhandensein
von Säure.
Verbindungen mit der Formel IX, bei denen R12 eine Gruppe mit der Formel OPOCI2, OSOCI, OCOCI und OSO2Ph ist, können
hergestellt werden durch die Reaktion von Verbindungen mit der Formel VIII mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgenoder Benzosulfonylchlorid,
Verbindungen mit der Formel X können hergestellt werden durch die Reaktion von Verbindungen mit der Formel VIII mit
alkylierenden Mitteln, wie Dialkylsulfat, Trialkyloxoniumfluoroborat oder Bortrifluoridetherat/Oiazoalkanen, gefolgt vom
Basischstellen mit Natriumkarbonat oder Natriumhydroxidlösung. Verbindungen mit der Formel XIII können hergestellt werden durch die Reaktion von Methyljodid mit Thioharnstoffen mit der
Formel XVI.
Verbindungen mit der Formel XV können hergestellt werden durch die Reaktion von Kaiiumhydroxid mit Verbindungen mit der Formel XIII, bei denen R14 und R16 beide H sind oder bei denen R14 Benzoyl und R16 H ist, bei Vorhandensein von Bleiazetat. Verbindungen mit der Formel XV können hergestellt werden durch die Reaktion von Thioharnstoffen mit der Formel XVI, in der R14 und R15gloich H sind, mit Natriumchlorit bei Vorhandensein einer Base, wie Natriumkarbonat, und eines Kupferkatalysators,
wie einem Gemisch aus Kupfer(l)- und KupferdD-chloriden.
Thioharnstoffe mit der Formel XVI, bei denen Ri4 und R16 gleich H sind, können hergestellt werden durch die Reaktion von Ammoniak mit einem Isothiozyanat mit der Formel XXI
XXI
NCS
Verbindungen mit der Formel XVI, In denen R14 eine Alkylgruppe und R1, gleich H Ist, könnon horgostollt wordoii durch die Reaktion eines Aminophenyls mit dor Formel VII mit einem Alkylisothiozyanat mit dor Formel R14NCS. Karbodiimido mit dor Formel XVII können hergestellt worden durch dio Reaktion oinos Thioharnstoffe mit dor Formol XVI, in
welcher Ru die Gruppe R4 und R16 gleich H Ist, mit Natrlumchloiit.
Verbindungen mit dor Formel XVIII können hergestellt wordon durch dio Roduktion von Vorbindungon mit dor Formol XXII
beispielsweise durch Wasserstoff und Ranoy-Nickol
NO,
XXII
Verbindungen mit der Formel XX, In denen η « 0 und NR|R] eine Morpholino-, Thiamorpholinogruppo, 1 -Pyrrolidinyl oder eino Piperidinogruppe ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines 2-Nitroanilins mit einer Verbindung mit dor Formel XIX. Verbindungen mit der Formel XX, in denen η «=> 0 und -NRiR] eine Morpholino-, Thiamorpholinogruppo,
1 -Pyrrolidinyl, Piperidinogruppe, 1 -Hexahydroazopinyl oder 4-Methyl-1 -piporaiinyl ist, könnon horgostollt wordon durch dio
Reaktion von Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, 1 -Hoxahydroazepin bzw. 4-Methyl-1-p!porazin mit einom Halonitrobenzol (z. B. 2-Fluoronitrobenzol oder 2-Chloronitrobenzol) bei Fehion oder Vorhandensein eines Lösungsmittels, wio Benzol, Ethanol oder Azetonitril. Verbindungen mit der Formel XXI könnon hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formol VII mit Thiophosgen in einem flüssigen Reaktionsmittol, wie Dioxan. Verbindungen mit der Formel XXII können hergestellt worden durch die Reaktion eines Amids odor Harnstoffs mit dor Formel R3 · CO · NR^R« mit einem 2-Nitroanllin bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittols (wie Phosphoroxychlorid odor Thionylchlorid). Verbindungen mit der Formel XXII können hergestellt werden durch die Reaktion eines Amidins oder Guanidine
mit der Formel R1 · CNH · NR6Re mit einem 2-Halonitrobenzol (z.B. 2-Fluoronitrobenzol odor 2-Chloronitrobonzol).
Die hypoglykämische Aktivität dor Verbindungen mit der Formel I, die in den folgenden Beispielen gogobon wird, wurdo durch
folgenden Versuch nachgewiesen. Ratten mit einem Gewicht zwischen 150 und 200g wurde über 18 Stunden das Futterentzogen, anschließend wurde ihnen subkutan Glukose (800 mg/4 ml/kg) Injiziert, gefolgt von einer oralen Dosis der zu testenden
Verbindung (x mg in entweder 4 oder 5ml von 0,2%igem Agar/kg). Nach 2 bis 4 Stunden wurde durch Augenhöhlenblutung Blut
entnommen und die Plasmaglukose auf einem Beckman-Glukoseanalysegerät unter Anwendung der spezifischen
Glukoseoxydasemethode (Kadish, A. H., Little, R. L. und Sternberg, J. C. Clin. ehem. 14 116 [1968]) bestimmt. Dann wurde die
prozentuale Verzögerung der Plasmaglukose im Vergleich zu Kontrolltieren berechnet, denen die zu testende Vorbindung nichtverabreicht worden war, die aber 0,2% Agar-Homogenat erhalten hatten. Es wird davon ausgegangen, daß bei diesem Versuchder Nachweis für eine hypoglykämische Aktivität erbracht wird, wenn die Verringerung der Plasmaglukose bei einem Wert vonχ bis zu 200 nach 2 Stunden oder 4 Stunden oder nach 2 und 4 Stunden 15% oder mehr beträgt.
Es wurde dann eine Übersicht erstellt über die bei jedem Wert von χ bei den oben genannten Versuchen erzielten Ergebnisse,
und die hypoglykämische Aktivität jeder Verbindung wurde nach folgender Skala klassifiziert Wenn mehr als ein Satz von
Ergebnissen bei einem bestimmten Wert von χ verfügbar ist, wird der Mittelwert der prozentualen Verminderung genutzt, um dio Aktivität der Verbindungen zu klassifizieren. A mehr als 25% Verringerung sowohl bei 2 als auch 4 Stunden. B mehr als 25% Verringerung bei 2 Stunden, aber weniger als 25% Verringerung bei 4 Stunden. C Verringerung im Bereich von 15 bis 25% bei 2 Stunden, aber mehr als 25% Verringerung bei 4 Stunden. D Verringerung im Bereich von 15 bis 25% sowohl bei 2 als auch 4 Stunden. E Verringerung im Bereich von 15 bis 25% nach 2 Stunden, aber weniger als 15% Verringerung nach 4 Stunden. F weniger als 15% Verringerung nach 2 Stunden, aber mehr als 15% Verringerung nach 4 Stunden. Die Aktivitäten der in den unten gegebenen Beispielen beschriebenen Verbindungen werden unten in Tabelle A gegeben. Tabelle A Beispiel X Aktivität Beispiel χ Aktivität
1 25 A
3 25 B
5 25 A
7 25 B
9 200 E
11 25 A
13 50 D
15 100 E
17 50 B
19 40 A
21 25 C
23 50 A
25 25 D
2 25 B
4 25 B
6 25 E
8 36 B
10 25 B
12 25 A
14 200 A
16 25 D
18 25 E
20 25 A
22 25 B
24 25 B
26 25 B
Tabelle A, (urtgesetit X A
Boispiol 25 A
27 25 E
29 60 D
31 25 U
33 25 D
35 200 E
37 200 A
39 200 A
41 25 B
43 200 D
45 37 B
47 38 E
49 200 D
51 36 B
53 36 A
55 25 A
57 35 A
59 36 D
61 100 A
63 25 A
65 200 A
67 43 D
69 36 A
71 25 A
73 50 F
75 25 E
77 200 A
79 200 D
81 25 A
83 25 D
85 200 D
87 200 C
89 200 A
91 25 C
93 25 E
95 50 D
97 25 A
99 25 B
101 25 B
103 37 E
105 25 B
107 25 B
109 25 B
111 25 D
113 25 D
115 25 B
117 25 D
119 25 E
121 38 B
123 36 B
125 25 E
127 ς B
129 B
131 B
133 /ΰ A
135 ?5 B
137 25 B
139 25 E
141 25 B
143 25 C
145 36 D
147 36 D
149 25 C
151 25 B
153 133 B
155 25 A
157 50 D
159
Aktivitttt
Boispiol
AMivit.it
28
30
64
68
76
80
82
84
86
88
90
92
94
96
98
100
102
104
106
108
110
112
114
116
118
120
122
124
126
128
130
132
134
136
138
140
142
144
146
148
150
152
154
156
158
160
25 Λ
2b D
25 D
25 B
200 F
200 D
?00 A
36 D
200 A
36 B
200 A
36 A
36 B
37 B
35 A
25 B
37 E
25 C
25 B
36 D
25 C
36 A
25 B
25 A
25 D
25 F
25 D
50 E
25 E
25 F
200 F
25 E
25 B
200 C
25 F
50 A
25 B
200 A
27 A
37 E
25 B
36 B
36 B
25 E
25 B
25 A
25 B
25 A
37 B
200 A
25 A
100 B
200 A
25 A
25 B
25 B
100 A
25 A
25 B
200 A
25 D
68 F
25 D
39 D
25 D
25 A
26 D
Tabelle A, (ortaetottt X
Belsplol 34
161 25
163 200
165 25
167 25
169 25
171 25
173 25
175 25
177 25
179 43
181 25
183 200
185 25
187 25
189 36
191 25
193 12,5
195 25
197 25
199 25
201 100
203 ?00
205 50
207 25
209 36
211 50
213 25
215 30
217 200
219 200
221 35
223 25
225 25
227 35
229 35
231 25
233 34
235 35
237 35
239 34
241 200
243 25
245 37
247 36
249 35
251 35
253 36
255 36
257 34
259 36
261 38
263 200
265 200
267 35
269 25
271 200
273 25
275 34
277 25
279 35
281 200
283 200
285 36
287
Aktivität
Holsplol
Aktivität
A D
162
164
166
168
170
172
174
176
178
180
182
184
186
188
190
192
194
196
198
200
202
204
206
208
210
212
214
216
218
220
222
224
226
228
230
232
234
236
238
240
242
244
246
248
250
252
254
256
258
260
262
264
266
268
270
272
274
276
278
280
282
284
286
288
35 B
25 D
25 D
25 B
25 A
25 D
25 B
35 C
200 A
25 E
25 D
34 F
25 A
25 B
25 A
25 B
200 C
25 A
25 A
25 A
25 B
200 A
200 C
30 D
30 D
25 F
25 E
35 A
200 D
36 A
35 A
35 C
200 A
35 A
35 C
25 B
25 B
38 C
35 A
36 A
200 A
200 E
200 D
36 A
25 E
200 A
36 B
34 B
35 E
35 B
37 B
36 B
200 E
35 B
25 B
25 B
128 D
36 B
35 B
35 B
200 C
200 E
35 B
38 E
X Aktivität Beispiel X ?5 22 294 023
Tabelle A, fortgesetzt 200 A 290 80
Beispiel 20 B 292 25 Aktivität
289 35 A 294 25 D
291 20 B 296 35 C
293 35 B 298 200 B
295 34 E 300 38 D
297 25 B 302 40 E
299 39 B 304 29 A
301 28 A 306 NT A
303 30 B 308 200 B
305 100 D 310 200 A
307 200 E 312
309 D
311 E
NT =-- Nicht geleitet
Vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Boispielo veranschaulicht, dio uur als Boispiolo gogobon worden, uns Endprodukt jedes dor Boispielo wurde durch Elomontaranalyse charakterisiert.
Beispiel 1
Eine Lösung von Delta-Valerolaktam (24g) in trockenem Benzol (100ml) wurde in Eiswasser au 1O0C gokühlt und über cino Zeitspanne von 10 bis 15 Minuten mit frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (22,2 ml) untor Stickstoff bohandolt. Dor sich bildende, anfängliche weiße, feste Stoff voränderte sich über drei Stunden in ein klares, golbos öl. Es wurde oino Lösung von 4-(2-Aminophenyl)morpholin (36g) in trockenem Benzol (150ml) zugosetzt und das Gemisch unter Rühren 32 Stundon Inng bei 65°C erhitzt. Die Benzolschicht wurde dekantiert, das Öl zweimal mit Benzol (2x 40ml) geweschen, es wurdo Ethor (100ml) zugesotzt und das Gemisch in Eis, das mit 10%iger, wäßrigor Natriumhydroxidlösung auf einen alkalischon pH-Wort bohandolt worden war, unter Rühren gekühlt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2x 100ml) extrahiert, anschließend wurdon dio kombinierten Etherextrakte mit Wasser und Solo gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel entfernt, was ein dickos Öl ergab, das beim Verreiben mit Hexan fest wurde. Dor roho, fosto Stoff wurdo aus hoißom Hoxan kristallisiert und ergab 4-|2-(2-Piporidinylidonamino)phenyl|-morpholin (Schmelzpunkt 89°C-90°C).
Beispiel 2
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 1 (10,2g) in trockenem Methanol (30ml) wurdo mit Fumarsäure (4,Cg) bohandolt. Dor resultierende fosto Stoff wurdo gofiltort und aus Methanol kristallisiort, was 4-2-(2-Piporidinylidonamino)-phonyl morpholinfumarat in Form eines farbloson, kristüllinon, foston Stoffos orgab (Schmolzpunkt 21C0C [Zorsotzungj).
Beispiele 3 bit 35
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurden die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt durch dio Reaktion oinor Aminophenylverbindung mit der Formel VII, in welcher NR1R2 ein Morpholinnradikal ist (A Gramm in B Milliliter Benzol) mit einer Verbindung mit der Formel VIII (C Gramm in DmI Benzol) bei Vorhandons-·1.! von Phosphoroxychlorid (E ml) für dio Dauer von F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60"C-70oC.
Anmerkungen zu Tabelle I
(1) Produkt aus Hexan rekristallisiert.
(2) Das Produkt wurde durch Chromatografie auf oinor Aluminiumoxidkolonne unter Vorwondung einos Gomischs von Dichloromothan und Hexan im Verhältnis von 1:1 als Eluierungsmittel goreinigt.
(3) Das Produkt wurde als Hydrojodidsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
(4) Kupplungsreaktion wurdo bei Umwelttemperatur ausgeführt.
(5) Produkt wurde aus Ether rekristallisiert.
(6) Die Verbindung mit der Formol VIII wurde in einem Gemisch aus Benzol (60ml) und Azotonitril (40ml) aufgelöst.
(7) Das Produkt wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne gereinigt, wobei nacheinander dio folgenden Eluierungsmittel verwendet werden: Hexan, ein Gemisch von Dichloromethan und Hexan in Verhältnis 1:9, ein Gemisch von Dichloromethan und Hexan im Verhältnis von 3:7, ein Gemisch von Dichloromothan und Hexan im Verhältnis von 1:1 und Dichloromethan.
(8) Das Produkt wurde als Monofumaraisalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
(9) Das Produkt wurde als Monohydrojodidsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 2:3 rekristallisiert wurdo.
(10) Die Kupplungsreaktion wurde bei Umgebungstemperatur über 24 Stunden und bei 70°C über 8 Stunden ausgeführt.
(11) Das Produkt wurde als Fumaratsalz isoliert, das aus Propan-2-ol rekristallisiert wurde.
(12) Das Produkt wurde als Sesquifumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
(13) Dio Verbindung mit der Formel VIII wurde in Azotonitril (120ml) aufgelöst.
(14) Das Produkt wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung eines Gemischs von Dichloromethan und Methanol im Verhältnis von 99:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Dimethoxyethan und Hexan im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert.
Tabelle I
A B C D E F 6 m J R; R. Rio R. Schmol/p. Anmor-
4 (0C) kuinjoi)
Beisp. 17,8 75 16,4 100 13,3 2 3 H H H Mo 130 (D
5,3 20 6,7 40 4,1 40 3 H H H Et 92-93 (1)
3 5,4 25 6,3 50 4,1 β 3 H H H I-Pr 104-105 (1)
4 5 25 4 25 3,3 6 4 H H H H 9G-98 I1M2)
5 5,4 30 7,5 50 6,5 6 4 H H · H Mo 79-80 (D
β ir» 25 12,7 50 9 8 5 H H H H 231-232 (3)
7 3,6 10 2 20 2,4 6 2 H H H H 143 (1)
8 10,7 60 7,2 120 7,2 14 2 H H H Mo 89-90 (D
9 3,6 10 2.8 20 2,4 5 2 H Mo H Mo 105-107 (D(4)
10 3,6 10 2.2 30 2,4 5 2 H Mo Mo Mo 72-75 (1)
11 4,5 10 3,5 25 3 8 2 H H H Et 94-96 (D
12 3,6 25 4,3 50 2,7 5 2 H H H CH2CH2OMo 140-142 (7X9)
13 7,1 80 10 40 5,5 2 H H H Zyklohoxyl 110-112 (D
14 3,5 10 3,4 30 2,4 12 2 H Mo Mo Et 72-74 (D
15 3,6 30 3,8 15 2,4 10 2 H Et Et Mo 190 (1O)(II)
16 3,4 15 3,3 25 2,4 5,5 2 H i-Pr H Mo 70 (D
17 2,5 30 1,9 60 1,4 4 3 H Me H Mo 184 (12)
18 6,8 30 8 50 7,3 4,5 3 3-Me H H H 167-168 (1)
19 3,1 25 2,7 25 2,2 4 3 3-Me H H Me 110-111 (D
20 6,8 .10 8 50 7,3 10 3 4-Me H H H 114 (D
21 3,8 25 2,7 25 2,2 10 3 4-Me H H Mo 108-109 (1)
22 6 30 6,3 50 5,8 5 3 5-Me H H H 119 ID
23 2,5 10 3 20 2,7 5 3 OMe H H H 98 (D
24 4,1 20 4 30 3,7 8 3 4-Et H H H 204-205 (7)(8)
25 3 10 3 20 2,7 4 3 3-CI H H H 166-167 (5)
26 5 40 5,25 30 3,4 4,5 3 4Cl H H H 109-110 (1)
27 4,2 25 2,7 25 2,2 4 3 4-CI H H Me 108-109 (D
28 6,3 25 6 50 5,5 5 3 5-CI H H H 140-141 (1)
29 6,3 20 6 40 5,8 4 3 6Cl H H H 115-116 (1)
30 5 50 6 30 5,6 5 3 4-F H H H 82-83 (I)
31 3,7 25 2,7 25 2,2 4 3 4-F H H Me 110-111 (1)
32 3,1 20 3 30 2,7 3 3 4OMe H H H 103-104 (D
33 4,6 4 40 3,6 7 3 4-COOMe H H H 112-114 (D(6)
34 5,1 8 60 2,2 3 4-SO2Me H H H 151-152 (131(14)
35 6,3 30 6,8 40 3,4 3 H H H CH2CH2OAc 66-67 (1)
36
37
Beispiel 38
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 wurde 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piporidon (2,56g) in Benzol (30ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin (2,49g) in Benzol (30ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (1,37ml) f.ber 12 Stunden bei GJ0C reagiert. Das resultierende Produkt war «l-{2-l1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidinylidenaminolphenyl) morpholinsesquifumarat (Schmelzpunkt 174°C), das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
Beispiel 39
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurde 1-Benzyl-3-methyl-2-pyrrolidon (14,17g) in Benzol (80ml) mit4-(2-AminophenyOmorpholin (3,9g) in Benzol (30ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (6,86ml) über 24 Stunden bei 70°C reagiert und ergab 4(2-(1 -Benzyl-3-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl|morpholin (Schmelzpunkt 960C bis 970C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Das rekristallisierte Produkt (2g) aus dem vorangegangenen Abschnitt wurde unter Rücklauf mit Zyklohexen (6ml), 10% Pd/C (1,5g) und Methanol (100ml) über 4 Stunden erhitzt und ergab4-[2-(3-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl)-morpholin in Form eines Öls. Dieses Öl (1 g) wurde in Methanol (20ml) aufgelöst, und es wurde eine Lösung von Fumarsäure (0,47g) in Methanol zugesetzt, was 4-[2-(3-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]morpholinfumarat ergab (Schmelzpunkt 1850C), das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekrisfallisiert wurde.
Boisplolo40-G2
Auf nhnlicho Woiso wio im Buispiol 1 wurdon dio in dor TnI)OlIo Il nufgoführton Vorbirulungon durch dio Ronktion oinor Aminophonylvorbindung mit dor Formol VII (A Grnmm in B ml Honzol) mit olnom Amid mit dor Formol H1 CO · NR11Rj (C Gramm in D nil Bonzol) hoi Vorhnndonsoin von Phosphoroxychlorid (E ml) für dio Dnuor von F Stundon boi oinor Tomporntur im Horoich von 60"C -7O0C horgostollt.
Anmorkungon zur Tnhollo Il
Dio Anmorkungon (1) und (8) hnbon dio im Zusnnimonhnng mit dor TnI)OlIo I gogobono Bodautung.
(15) Dns Produkt wurdo nls Monolumarntsnlz isoliort, dns mis Mothnnol rokristnllisiort wurdo.
(16) Kupplungsronktion wurdo boi GO1C nusgofülut.
(17) Kupplungsronktion wurdo boi 750C nusgofülut.
(18) Produkt wurdo nls Monohydrnt gowonnon.
(19) Produkt wurdo zweimal mis n-Pontnn rokristnllisiort.
(20) Dns Produkt wurdo nls Ol gowonnon, dosson Siedepunkt nicht bestimmt wurdo. Dns Öl wurdo durch Chromntogrnfio nuf oinor Aluminiumoxidkolonno goroinigt, woboi nnchoinnndor folgende Eluiorungsmittol vorwondot wurdon: Hoxnn, Gomisch mis Dichloromothnn und Hoxnn im Verhältnis von 1:1 und Dlchlormothnn.
Tabellen
Beisp. A B C D E 9,1 F 6 NM1R, R1 R& Re R7 Schmolzp. Anmor-
(0C) kunijcn
Ί0 7,1 30 7,3 50 3,5 10 Morpho- Me H Mo H 132-133 (1)
lino-
41 6,3 35 4 25 4 9 Morpho· Me H Pr H 78-79 (1)
lino·
42 7,2 35 5,1 25 4 9 Morpho Me H n-Bu H 178-179 (15)
line-
43 7,2 35 5,7 25 6,3 18 Morpho- Me H n-CjH,, H 163-164 (15)
lino-
44 10,8 40 10 50 2,3 8 Morpho- Me H (CHj)2OAc H 185-186 (1b)
lino-
45 3,5 20 2,5 20 2,3 40 Morpho- Me Me Mo H 68-70 (D
lino-
46 3,5 20 3 20 6,9 12 Morpho- Me Et Et H 166-168 !8)
lino-
47 8,9 30 6,5 70 3,7 5 Morpho- Et H Me ri 70 (8)
lino-
48 5,3 30 4 20 6,9 12 Morpho- Et H Et H 105-107 (1)116)
lino-
49 8,9 30 7,6 70 6,9 45 Morpho- Et Me Me H 170 (8)(i7)(18)
lino-
50 8,9 30 7,6 75 3,7 3 Morpho- Pr H Me H 180 (8)
lino-
51 5,3 30 4,5 20 6,9 45 Morpho- Pr H Et H 75-77 (16) (19)
lino-
52 8,9 30 8,6 75 6,9 12 Morpho- Pr Me Me H 135-137 (8)
lino-
53 8,9 30 7,6 70 6,9 12 Morpho- i-Pr H Mo H 220 (8) (17)
lino-
54 8,9 30 8,6 70 4 16 Morpho- i-Pr Me Mo H 155-160 (8) (17)
lino-
55 7,2 30 5,1 35 6,9 12 Morpho- Bu H Me H 168-169 (17)
lino-
56 8,9 30 10,7 80 4,1 8 Morpho- Bu Mo Mo H 121-122 (8)
lino-
57 5,3 30 5,2 40 4 14 Morpho- -CMe3 H Me H 128-129 (1)
lino-
58 5 20 5,5 20 6,9 10 Morpho- -CMo3 Mo Me H (20)
lino-
59 8,9 50 9,7 100 Morpho- Pentyl H Me H 134-135 (8)
lino-
A θ C D E 6,4 F 8 NRiR] Rj R» R. R; - 25 - 294 023
8,1 50 7 80 3,1 8 1-Pyrroli- Pr H Mo H Schmolzp. Arimor-
Tabelle II, fortgesetzt dinyl (0C) kungon
Bolsp. 3,7 20 3,9 30 2,0 «J 1-Pyrroli- -CMo, H Mf H 135-137 (8)
dinyl
60 5 30 4,3 25 Morpho- Zyklo· H Me H 193-194 (8)
IiMO- hoxyl
61 93-94 (D
62
Beispiel 63
Ein Gomisch aus NMothylpivalamid (11,5g) in Bonzol (120 Millilitor) und Phosphnroxychlorid (9,2ml) wurdu boi Zimmertemperatur 3 Tage lang gorührt. Es wurde eine Lösung von 1-(2-Aminophonyl)piperidin (14g) in üonzol (80ml) zugosotzt, und das Gomisch wurdo bei 65"C-70°C vier Tago lang erhitzt, was N-Methyl-N'-(2-piporidinophonyl)pivnlmldin orgnb (Schmelzpunkt 780C), das aus Hoxnn rokristallisiert wurde. Das Produkt wurdo als 0,25-Hydrnt gowonnon.
Beispiele 64-75
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurdon die in der Tabelle III aufgeführten Verbindungen durch Reaktion einer Aminophenylverbindung mit der Formel VII, in welcher NR)R21-Pyrrolidinyl ist (A Gramm in B Millilitor Bonzol), mit oinor Verbindung mit der Formel VIII (C Gramm in D Milliliter Benzol) bei Vorhandensetn von Phosphoroxychlorid (E Millilitor) über F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60°C-70fC hergestellt.
Anmerkungen zur Tabelle III
Die Anmerkungen (1), (4) und (8) haben die im Zusammenhang mit der Tabolle I gegebene Bedeutung.
(21) Das Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
(22) das Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ethor im Verhältnis von 1:3 rekristallisiert wurde.
Tabelle III
Beisp. A B C D E F m R7 R9 Rio Re Schmelzp. Anmer
(0C) kungen
64 3,2 20 3 20 2,8 β 3 H H H H 82-84 (1)
65 3 25 2,7 25 2,2 5 3 H H H Me 99-101 (D
66 4,9 20 5,7 30 4,1 7 3 H H H Et 143-144 (21)
67 4 25 2,7 25 2,2 6 3 4-CI H H Me 77-78 (D
68 3,5 25 4 25 3,3 14 3 3-Me H H Me 92-93 (1)
69 4 25 3 25 2.7 8 2 H H H Me 157-158 (8)
70 4,8 25 4 30 3,3 8 2 H Me H Me 152-154 (22)
71 4,8 20 5,7 30 4,1 8 4 H H H Me 159-160 (21)
72 8,8 90 10 60 9,2 8 3 4-Me H H H 112-113 (D
73 1,8 30 2 20 1,8 24 3 4-CI H H H 138-139 (D
74 8,8 60 10 60 9,2 5 3 3-Me H H H 113-115 (1)
70 4 30 4,5 30 4,2 14 3 6-Me H H H 83-85 (D(4)
Beispiele 76 bis 91
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurden die in der Tabelle IV aufgeführten Verbindungen durch die Reaktion einer Aminophenylverbindung mit der Formel VII (A Gramm in B Milliliter Benzol) mit 2-Piperidon (C Gramm in D Milliliter Benzol) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (E Milliliter) für die Dauer von K Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 6u°C bis 70°C hergestellt.
Anmerkungen zu Tabelle IV
Anmerkungen (1), (8), (11) und (21) haben die in Zusammenhang mit den Tabellen I und III gegebene Bedeutung.
(23) Kupplungsreaktion wird bei 750C-SO0C ausgeführt.
(24) Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus Methanol rekristallisiert wurde.
(25) Produkt wurde aus einem Gemisch von Dimethoxyethan und Hexan im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert.
(26) Produkt wurde aus Hexan und anschließend pus einem Gemisch von Dimethoxyethan und Hexan rekristallisiert.
(27) Produkt wurdo durch Kolonnonchromatographio auf oinor Aluminiumoxidkolonno goroinigt, wohoi oin Gomisch nus Dichloromothan und Methanol im Verhältnis von 49:1 als Eluiorungsmittol vorwondot wurdo. Das Produkt wurdo nls Dihydrojodidsalz isollort, das aus einem Gemisch von Ethanol und Ether im Vorhilltnls von 1:1 rokristallisiort wurdo.
(28) Kupplungsroaktion wurde bei 9O0C-IOO0C ausgeführt.
Tabelle IV
Boisp. A B C D E 2,4 F 5 NR1R, Ri Re Schmolzp. Anmer
15,2 12 (0C) kungen
76 3,5 10 2,4 20 2,2 8 Thiamorpholiiyj- H H 215-217 (8)
77 14 10 16 120 2,7 5 Piporidino- H H 70-72 (D
78 3,4 25 2,7 25 Piperidino- H Me 87-89 (1)123)
79 2,8 25 3 30 47 4 1-Hoxahydroaze- H H 152-153 (18)
pinyl
80 5 25 5 50 7,3 7 2,6-Dimethyl- H H 132-135 (D
morpholino-
81 7,6 40 8 60 5,5 7 4-Mothyl- H H 145-146 (24)
piperidino-
82 5 25 6 50 6 24 1-(1,2,5,6-Tetrs- H H 62 (D
hydro)pyridyl
83 5,3 15 6 30 2,7 4 2-Mothyl-1- H H 71 (D
2,2 6 pyrrolidinyl
34 2,8 40 3 20 3,6 5 2-lsoindolinyl H H 124-125 (25)
85 3,7 25 2,6 25 7,3 7 Thiamorpholino· H Mo 124-125 (D
86 4,2 60 4 40 7,3 5 Thiamorpholino· 4-Me H 150-151 (26)
87 7,2 30 8 40 4,3 4 N(Me)CHjCH1OMe H H 135-136 (27)
88 5,4 30 8 40 4,2 14 NMe2 H H 175-176 (8)
89 4,2 20 4,6 40 2,2 8 N-(AIIyI), H H 62-63 (D
90 6,1 25 4,5 50 N(Me)-Zyklohexyl H H 183-185 (11X28)
91 4,2 25 2,7 25 N(CH,CH,OMe), H Me 129-130 (21)
Beispiele 92 bis 101
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wurden die in der Tabelle V aufgeführten Verbindungen durch die Reaktion einer Aminophenylverbindung mit der Formel VII (A Gramm in B Milliliter Benzol) mit einem methylsubstituierten 2-Pyrrolidinon (C Gramm in D Milliliter Benzol) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (E Milliliter) über F Stunden bei einer Temperatur im Boreich von 60"C-70°C horgestellt.
Anmerkungen zu Tabelle V
Anmerkungen (1) und (4) haben die im Zusammenhang mit Tabelle I gegebene Bedeutung.
(29) Produkt wurde als Dihydrojodidsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
(30) Kupplungsreaktion wurde bei Umgebungstemperatur über F Stunden ausgeführt.
(31) Produkt wurdo als Dihydrojodidsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Ethanol und Ether im Verhältnis von 1:3 rokristallisiert wurde.
Tabelle V
Beisp. A
NR1R,
Re H;
Schmclzp. Anmor-(0C) kungon
2,5 20
20 1,5
3,6 4,7
4,8 8 6 3,5
20 10
20 80 10 20
3,2 3,9
4,6 7,2 4,2 2,8
20 30
40 70 20 20
2,4 3
2,8 5,2 7,4 2,4
17 6
Thiamorpho-
lino·
Piperidino-
4-Methyl-1-pi-
perazinyl
1-Pyrrolldinyl
CMe, CH,
Me H
20 Morpholino-4 Piperidino-6 Piperidino-
CMe, CMe,
CMe, CMe, CH, CHMe
CH, CH,
CH, CH, CH, CH,
Mo Me
H H
Mo H
Mo 4-Mo
Mo H
Mo H
7,1 40 6,8 40 5,5 18 Morpholino- CH, 7,1 50 6,1 25 4,4 4 Morpholino- CH,
CMo2 H
CMe,
4,4 10 3,1 20 2,4 20 N(CH2CH2OMe), CMe, CH2
Me H Me H
120-122 (1)
62-63 (1) 280 (29)
85-86 (1) 182-183 (11)
65-66
75-76 130-131
63-64 178
(1) (1) (31)
Beispiel 102
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophenyl)morpholin (5,34g), Azetonitril (4,52ml) und anhyrischem Aluminiumchlorid (12g) wurde 4 Stunden lang bei 1600C-UO0C erhitzt und ergab N-(2-Morpholinophenyl)azetamidin (Schmelzpunkt 140°C-141 "C) das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 103
Ein Gemisch aus 4-(2-Amino-4-methylphenyl)morpholin (5,76g), Azetonitril (3,5g) und anhydrischem Aluminiumchlorid (12g) wurde 5 Stunden lang bei 160°C-170°C erhitzt und ergab N-(5-Methyl-2-morpholinophenyl)azetamidin (Schmelzpunkt 1210C) das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 104
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophonyl)morpholin (5,34g), Propionitril (4,7g) und anhydrischem Aluminiumchlorid (12g) wurde 6 Stunden lang bei 160°C-17O0C erhitzt und ergab N-(2-Morpholinophenyl)propionamidin (Schmelzpunkt 1140C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 105
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophenyl)morpholinhydrochlorid (7,5g) und n-Butyronitril (20ml) wurde in einem luftdicht verschlossenen Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 60 Stunden lang bei 170°C erhitzt. Das überschüssige n-Butyronitril wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer neutralen Aluminiumoxidkolonne gereinigt. Durch das Eluieren mit einem Gemisch von Dichloromethan und Hexan im Verhältnis von 1:1 wurde das unreagierte Ausgangsmaterial entfernt, und das anschließende Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Dichloromethan im Verhältnis von 1:99 ergab einen festen Stoff, der in Methanol (10ml) aufgelöst und mit Fumarsäure (0,4g) behandelt wurde, was N-(2-Morpholinophonyl)butyramidinmonofumarat ergab (Schmelzpunkt 168°C-170°C), das aus einem Gemisch von Methanol unü Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 106
Pulverisiertes, anhydrisches Aluminiumchlorid (12g) wurde portionsweise einer gerührten Aufschlämmung von 4-(2-Aminophenyl/morpholin (5,34g) und n-Butyronitril (6g) bei 4O0C bis 5O0C zugesetzt. Dann wurdo das Gemisch über 6 Stunden auf 160°C-170"C erhitzt, man ließ es abkühlen und digerierte es anschließend mit 40%iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die Lösung wurde mit Ether extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:1 kristallisiert wurde und N-(2-Morpholinophenyl)butyramidin ergab (Schmelzpunkt 1310C), das in das Monofumaratsalz umgewandelt wurde (Schmelzpunkt 1730C), das aus Propan-2-ol rekristallisiert wurde.
Beispiel 107
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophenyl)morpholinhydrochlorid (10g) und Isobutyronitril (60ml) wurde 26 Stunden lang in einem luftdicht verschlossenen Druckbehälter aus rostfreiem Stahl auf 1650C erhitzt und ergab N-(2-Morpholinophenyl)isobutyramidin (Schmelzpunkt 140°C-1410C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 108
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophenyl)morpholin (5,34g), Isobutyronitril (βο) und onhyclrlschom Aluminiumchlorid (12g) wurclo 6 Stunden lang boi 1600C-1700C erhitzt und ergab N-(2-Morpholinophonyl)isobutyramidin (Schmelzpunkt 138°C), das aus einem Gemisch von Ethylazotat und Hexan Im Verhältnis von 1:1 rokrlstallisiort wurde.
Beispiel 109
Ein Gemisch ous 5-Mothylthio-2-morpholinoonilin (1,8g), Isobutyronitril (1,66g) und anhydrischom Aluminiumchlorid (3,2g) wurde 2 Stundon lang boi 140°C nrhitzt und orgob N-(2-Mothylthio-2-morpholinophonyl)isobutyramidin (Schmolzpunkt 1550C), das aus Hexan rokristallisiort wurde.
Beispiel 110
Ein Gemisch aus 5-Fluoro-2-morpholinoalinilin (1,96g), Isobutyronitril (2g) und anhydrischom Aluminiumchlorid wurdo vier Stunden lang bei 150X erhitzt und ergab N-(5-Fluoro-2-morpholinophenyl)isobutyremidin (Schmelzpunkt 142°C), das aus Hexan rekristallisiert und in das Fumaratsalz (Schmelzpunkt 1720C) umgewandelt wurdo, das aus einem Gemisch von Mothanol und Ether im Verhältnis von 1 zu 1 rokristallisiort wurde.
Beispiel 111
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophenyl)morpholinhydrochlorid (6,5g) und Valeronitril (35ml) wurde untor Stickstoff 25 Stunden lang bei 160°C-165°C erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid bohandolt, und das basischgestellte Gemisch wurde mit Oichloromethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen ontfornt und der Rückstand unter einem Druck von 50 mm Hg destilliert, um die Hälfte des unreagierten Valeronitrils zu entfernen. Boim Abkühlen setzte sich ein fester Stoff ab, der durch Filtern getrennt, mit Hexan (50ml) gewaschen und aus Hexan rokristallisiort wurde, was N-(2-Morpholinophenyl)valeramidin (Schmelzpunkt 1350C bbis 136°C) ergab.
Beispiel 112
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminophenyl)morpholin (3,56g), Pivalonitril (5g) und anhydrischam Aluminiumchlorid (8g) wurde sochs Stunden lang bei 160°C-170°C erhitzt und ergab N-(2-Morpholinophenyl)pivalamidin (Schmelzpunkt 1260C), das aus Hoxan rekristallisiert wurde und in das Monofumaratsalz umgewandelt wurde (Schmelzpunkt 2110C), das aus Methanol rekristallisiert wurde.
Beispiele 113 bit 125
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 2 wurden die unten aufgeführten Beispiele in ihre Fumaratsalze umgewandelt, dio aus den unten gegebenen Lösungsmitteln rekristallisiert wurden:
mittel Schmelzpunkt
des Fumarate ("C)
212
229-230213
180 (Zersetzung) 197 (Zersetzung) 188
208-210 204-205 117-118 179-180189
162-163 156-158
Beispiel 126
Das Produkt aus Beispiel 1 (2,6g) wurde bei Zimmertemperatur mit einem Überschuß an Akrylonitril (5 ml) behandelt. Das Produkt wurde aus Ethylazetat rekristallisiert und ergab 4-{2-(1-(2-Zyanoethyl)-2-piperidinylidenamino]phenyl}-morpholin (Schmelzpunkt 1480C).
Beispiel 127
Ein Gemisch aus 3-Morpholinon (4g) in trockenem Azetonitril (40ml), 4-(2-Aminophenyl)morpholin (3,6g) in trockenem Azetonitril (20ml) und Phosphoroxychlorid (3,6ml) wurde 40 Stunden lang bei 65°C-70°C erhitzt und ergab ein Öl, das durch Kolonnenchromatographie auf neutralem Aluminiumoxid (72 g) unter Verwendung von (a) Hexan, (b) Dichlo,ometh.in:Hexan (1:1) und (c) Dichloromethan als Eluierungsmittel gereinigt wurde, Das resultierende Öl wurde mit einer gesättigten Lösung von Wasserstoffchlorid in Methanol (25ml) behandelt und ergab einen blaßgelben, festen Stoff, der aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde, was 4-I2-I3-Morpholinylidenamino)phenyl]morpholinhydrochlorid (Schmelzpunkt 262°C bis 263°C) ergab.
Beispiel 128
Ein Gemisch aus 2-Piperidon (3,6g) in Benzol (30ml), 4-(2-Aminophenyl)morpholin (5,7g) in Benzol (20ml) und Phosphoroxychlorid (3,6ml) wurden 48 Stunden lang bei 650C bis 70°C erhitzt und ergab 4-|2-(2-Piperidinylidenamino)benzyl|- morpholin (Schmelzpunkt 108°C-110°C), das aus Hexan rokristallisiert wurde.
Beisp. Ausgangsbeisp. Rekristallisationslösi
113 20 Methanol
114 22 Methanol
115 32 Methanol
116 34 Methanol
117 64 Methanol
118 72 Methanol
119 73 Methanol:Ether(1:2)
120 99 Methanol:Ether(1:2)
121 100 Methanol
122 74 Methanol:Ether(1:2)
123 102 Methanol:Ether(1:1)
124 107 Methanol:Ether(1:1)
125 111 Isopropanol
Beispiel 129
Ein Gemisch aus 2-Piporidon (6g) in Benzol (50ml), 4-(2-Amlno-4chlorobonzyl)morpholin (6,ü(j) in üonzol (50ml) und Phosphoroxychlorid (5,5ml) wurde fünf Stunden lang bei 60°C-65°C erhitzt und ergab 4-|4-Chloro-2-(2-piperidinvlidenflmino)benzyl|morpholin (Schmelzpunkt 1210C-WC), das aus Hexan rokristallisiort wurdo.
Beispiel 130
Ein Gemisch aus 1-Methyl-2-pyrrolidon (4,8g) in Benzol, 4-(2-Amlnobonzyl)morpholin (7,6g) in Bonzol (50ml) und Phosphoroxychlorid (4,8ml) wurdo 18 Stundon lang boi 650C bis 70°C erhitzt und ergab oin öl, das in Mothnnol (30ml) aufgolöst wurdo. Dio Behandlung mit Jodwassorstoff (10,1 Milliliter) orgab 4-|2-(1-Mothyl-2-pyrrolidinylidonamino)-bonzyljmorpholindihydrojodid (Schmolzpunkt 230°C-232cC), das aus Ethanol rokristallisiort wurdo.
Beispiel 131
Ein Gemisch aus 1,3,3-Trimothyl-2-pyrrolidinon (3g) in Bonzol (20ml), 4-(2-Aminobonzyl)morpholin (3,8g) in üonzol (10ml) und Phosphoroxychlorid (2,1 ml) wurdo boi Zimmortomporatur 28 Stundon lang stehengetasson und dann 14 Stundon lang boi 60°C-65°C erhitzt, was ein Öl (2,9g) ergab, das in Mothanol (15ml) aufgolöst wurdo. Dio Behandlung mit 57%igor Jodwasserstoffsäure (2,8 ml) ergab 4-|2-(1,3,3-Trimothyl-2-pyrrolidinylidonamino)bonzyl)-morpholindihydrojodid (Schmelzpunkt 256°C-258°C), das aus einem Gemisch von Ethanol und Ethor im Verhältnis von 1:1 rokristallisiort wurdo.
Beispiel 132
Ein Gemisch aus N-Methylpivalamid (6,2g) in Bonzol (50ml), 4-(2-Ammobonzyl)morpholin (9g) in Benzol (40ml) und Phosphoroxychlorid (5ml) wurde 12 Stunden lang bei 80oC-85"C erhitzt und orgab einen festen Stoff, dor in Mothanol (25 Milliliter) aufgelöst und mit Fumarsäure (1,4g) behandelt wurde, was N-Molhyl-N'-(2-morpholinomethylphenyOpivalamidinmonofumarat (Schmelzpunkt 167"C-168OC) ergab, das aus Propal-2-ol rokristallisiort wurde.
Beispiel 133
Ein Gemisch aus 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (7g) in Benzol (45ml), Phosphoroxychlorid (6ml) und 4-(2-AminophenyOmorpholin (8,5g) in Benzol (30ml) wurde 30 Stunden lang boi 65°C-70°C erhitzt. Das Produkt wurdo aus Hexan rekristallisiert und ergab 4-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl|morpholin (Schmolzpunkt 133°C-134°C).
Beispiele 134 bis 154
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 133 wurden die in der Tabelle Vl aufgeführten Verbindungen durch dio Reaktion oinor Aminophenylverbindung mit der Formel VII (A Gramm in B Milliliter Benzol) mit einer Verbindung mit der Formel VIII (C Gramm in D Milliliter Benzol) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (E Millilliter) über F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 65"0-70"C hergestellt.
Anmerkungen zu Tabelle Vl
(32) Produkt wurde aus Hexan rekristallisiert.
(33) Kupplungsreaktion wurde bei 90°C-95"C ausgeführt.
(34) Kupplungsreaktion wurde bei 70°C-75°C ausgeführt.
(35) Kupplungsreaktion wurde bei 60°C-65°C ausgeführt.
(36) Das Produkt wurde als Fumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Isopropanol und Ether im Verhältnis von 2:1 rekristallisiert wurde.
(37) Kupplungsreaktion wurde bei 75°C-80°C ausgeführt.
(38) das Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
(39) Das Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:3 rekristallisiert wurde.
(40) Kupplungsreaktion wurde bei 80°C-85°C ausgeführt.
(41) das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie auf einer Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung von Dichlormethan als Eluierungsmittel goreinigt.
(42) Die Kupplungsreaktion wurde über 48 Stunden bei 80°C bis 85°C und über 14 Stunden bei 90°C-95°C ausgeführt. Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie auf einer Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung eines Gemischs von Dichloromethan und Methanol im Verhältnis von 99:1 als Eluierungsmittel gereinigt.
(43) Das Produkt wurde als Sesquifumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Tabelle VI
NR1R2.
A B H C D E Vt CL S F NR1R, R« Rn R; Schmolzp. Anmor-
CC) kungon
3,8 25 2,7 40 2,1 21 Morpholino· Mo Mo 4F 115-117 (32)
9,8 25 12,6 10 7,3 50 Morpholino- Mo Mo 3-Mo 85-86 (32)
Beisp. 2,9 30 2,6 30 2,1 23 Morpholino- Mo Mo 4-Mo 105-106 (321(33)
5 25 4,2 35 3,7 35 Morpholine- Mo Mo 5-Mo 109-110 (321(34)
134 8,5 40 9,1 60 7,3 18 Morpholino- Mo Jtfo 4-CI 103-104 (32)
135 4 10 2,7 30 2,2 23 Morpholino- Mo Mo 4OMo 79-80 (32)
136 3,5 30 2,5 30 2,3 6 Morpholino- Mo Mo 4,5-(OMo), 117-118 (32) (35)
137 3,2 20 2,7 30 2,2 28 1-Pyrrolidlnyl Mo Mo H 162-163 (36)
138 5,2 30 5,1 30 4,1 70 1-Pyrrolidinyl Me Mo 3-Mo 75-76 (32)
139 8,8 60 8,5 50 6,8 10 Piperidino- Mo Mo H 61 (32)
140 5,8 50 5,1 60 4 26 Thiamorpho- Mc Mo H 96-98 (32)
141 lino-
142 8,2 80 6,8 40 5,4 14 2,6-Dimethyl- Mo Mo H 86-86 (321(37)
143 morpholino-
144 6,3 30 6,8 40 5,4 28 NEt, Mo Me H 164-165 (381(37)
3,6 60 3,4 40 2,7 90 2-Mothyl-1- · Me Mo H 183-184 (39) (40)
145 pyrrolidinyl
5,3 25 4,3 25 3,4 80 Morpholine- Me Mo 3-CI 86-88 (32X33)
146 (41)
147 4,8 40 5,1 40 4,8 24 1-Pyrrolidinyl Me Me 4-Mo 165-167 (381(40)
8,9 50 6,8 50 5,4 12 N(CH,CH,OMo), Me Me H 105-106 (38X37)
148 5,2 40 6,4 30 4,3 48 Morpholino- Et Et H 154-155 (42X38)
7,6 30 6,8 30 5,5 14 Morpholino- Mo Me 6-Me 106-108 (40X32)
149 7,1 60 7,6 80 5,6 70 Morpholino- Et Me H 75-76 (40X32)
150 4,4 20 5,9 50 4,4 60 Morpholino- Bu Mo H 135-136 (40X41)
151 (43)
152
153
154
Beispiel 155
Ein Gemisch aus N-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin (31,2g), Harnstoff (23,4g) und Wasser (3ml) wurde drei Stunden lang bei 130°C und 8 Stunden lang bei 2100C erhitzt und dann direkt aus dem Reaktionsgomisch destilliert, was 1 -(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (30g) in Form eines Öles ergab (Siedepunkt 150-160°C (0,2mm)), das fest wurde und einen festen Stoff ergab (Schmelzpunkt 50-510C).
Ein Gemisch aus 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidiazolidinon (2,28 Gramm), Benzoesäureanhydrid (4,5g), Triethylamin (2,4g), 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) und 1,2-Dimethoxyethan (20 Milliliter) wurde bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang gerührt. Es wurde gesättigte Natriumbikarbonatlösung (15ml) zugesetzt und das Gemisch mit Dichloromethan (100ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Sole gewaschen und dann getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfornt, was 1 -(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinon ergab (Schmelzpunkt 130°C-1320C), das aus Ethylazetat rekristallisiert wurde. Ein Gemisch aus 1-(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinon (2,3g) und Methyl-4-Toluensulfonat (2g) wurde 48 Stunden lang bei 90°C-95°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung (10ml) behandelt und mit Ethylazetat (6 x 20ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Sole gewaschen und dann getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was einen öligen Rückstand (2g) ergab, der durch Kolonnenchromatografie auf Kieselsäuregel (80g, 100-200 Maschen) unter Verwendung von Ethylazetat und Hexan in einem Verhältnis von 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt wurde, als 1 -(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinon in Form eines Öles ergab.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 133 wurde 1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidon (8,8g) in Benzol (30ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin (5,2g) in Benzol (20ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (3,3ml) für die Dauer von 35 Stunden bei 80°C-95°C reagiert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in Methanol (10ml) aufgelöst und mit Fumarsäure (1,8g) behandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen und dann in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßriger Natriumkarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 bis 10 basisch gestellt und mit Ether extrahiert, was ein Öl ergab, das durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung von Dichloromethan als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die gereinigte Base (0,8g) in Methanol (10ml) wurde mit Fumarsäure (0,23g) behandelt und ergab 4-{2-[1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}morpholinmonofumarat (Schmelzpunkt 132"C bis 1330C), das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Btltpltl 156
Die Roaktion von Tetromethylharnstoff I IO,4g, 10,7ml) in trocknom Boniol (80ml) mit 4-(2-Amlnophonyl)morpholin (10,2g) in trockenem Benzol (100ml) bei Vorhandensoln von Phosphoroxychlorid (8,3ml) für <lio Dauor von 30 Stundon hol 05'C -70'C ergab ein Öl, das durch Kolonnenchromatografie auf einer neutralen Alumlniumoxidkolnnno (100g), oliilort mit Hoxon, goroiniyt wurde und oln öl ergab. Eine Lösung dieser Base (2,5g) In Methanol (10ml) wurdo mit 57%lgor Jodwassorstoffsituro (1,3ml) behandolt und ergab 2-(2-Morpholinophenyl)-1,1,3,3-tetramethylguanidinhydroJodid in Form einos blafSgolbon, kristallinon festen Stoffes (Schmolzpunkt 215°C-2ie°C), dor aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 2:3 rokristollisiort wurde.
Beispiel 157
Die Reaktion von 3-Ethyl-1,1,3-Trlmethylharnstoff (6,57g) in Benzol (70ml) mit 4-(2-Aminophonyl)morpholin (Gg) in Goiuol (30ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (4,71 ml) für die Dauer von 45 Stunden boi 65"0-7O0C orgnb 1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimothylguanidin (Siedepunkt 14O0C bei 0,2 mm Hg).
Beispiel 158
Die Roaktion von 3AIIyI-1,1,3-trimothylhamstoff (7,17g) in Bonzol (50ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin (6g) in Bonzol (30ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (4,71 ml) für die Dauer von 45 Stunden bei 7O0C ergab 1 -Allyl-2-{2-morpholinophonyl)-1,3,3-trimothylguanidin (Siedepunkt 148"C-1500C bei 0,2mm Hg).
Beispiel 159
Die Reaktion von 3n-Butyl-1,1,3-Trimethylharnstoff (7 g) in Benzol (60ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin (7,2g) in Bonzol (30 ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (4 ml) für dio Dauer von 18 Stundon boi 8O0C-BS0C ergab 1-n-Butyl-2-(2-morpholinophonyl)-1,3,3-trimothylguanidin(Siodopunkt 162°C-163"Cboi0,7mmHg).
Beispiel 160
Die Reaktion von 3-Pentyl-1,1,3-trimothylharnstoff (7,5g) in Benzol (80ml) mit 4-(2-Aminophonyl)morpholin (6,<t6y) in öonzol (30ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (4,06ml) für die Dauor von 45 Stundon boi 7O0C ergab 1-Pontyl-2-(2· morpholinophonyl)-1,3,3-trimothylguanidin (Siedepunkt 980C bei 1,5mm Hg).
Bdispiel 161
Die Reaktion von 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (13g) in trockonom Dimethylformamid (125 ml) mit Natriumhydrid
(50%ige Suspension in Paraffinöl, 12g) bei 100C für die Dauer von 3 Stunden, gefolgt von niner Behandlung mit Mothyljodid(35,5g) über eine Zeitspanne von einer Stunde, wurde durchgeführt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stundenlang gerührt und ergab 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinon (Siedepunkt 1100C-1140C bei 0,4 mm).
Die Roaktion von 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazoMdinon (11,4g) in Bonzol (60ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin
(8,9g) in Benzol (80ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (7,2ml) über die Dauer von 30 Stunden bei 80°C-85°C ergabein Öl, von dem ein Teil (1,8g) in Methanol (10ml) aufgelöst und mit Fumarsäure (0,9g) behandolt wurde, was 4·{2·|1 -Mothyl-3-(2-mothoxyothyl)-2-imidazolidinylidenemino)phenyl)morpholinmonofumarat (Schmelzpunkt 127°C-129°C) ergab, das aus
Propan-2-ol rekri ,tallisiert wurde. Beispiel 162 Die Reaktion von 1-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (13g) mit Essigsäureanhydrid (9,2g) in Dichloromethan (60ml)
bei Vorhandensein von Triethylamin (9g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) für die Dauer von 18 Stunden bei
Umgebungstemperatur ergab 1 -Methyl-3-(2-azetoxyethyl)-2-imldazolidinon in Form eines Öles. Die Reaktion von 1-Methyl-3-(2-azetoxyethyl)-2-imidazolidinon (13,4g) in Benzol (80ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin
(10,6g) in Benzol (80ml) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (7 ml) für die Dauer von 30 Stunden bei 8O0C bis 850C ergab4-{2-[1-Methyl-3-(2-azetoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino|phenyl)morpholin.
Die Reaktion von 4-{2-|1-Methyl-3-(2-azetoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino|phenyl}morpholin (2,7g) in Dimethylformamid (10ml) mit Natriumhydroxid (0,4g) in Wasser (10ml) für dio Dauer von einer Stunde bei 100C ergabein öl, das in Motharol (10ml) aufgelöst und mit Fumarsäure (0,4g) behandelt wurde und 4-{2-(1-Methyl-3-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenaminolphenyljmorpholin (Schmelzpunkt 1290C bis 1310C) ergab, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Belt plel 163
Die Reaktion von 4-Dimethylkarbamoylmorpholin (3,8g) in Benzol (25ml) mit 4-(2-Aminophenyl)morpholin (3,5ς· oei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid (2,1 ml) für die Dauer von 40 Stunden bei 800C-So0C ergab N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)morpholin-4-karboxamidin (Schmelzpunkt 126OC-128°C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 164
Die Reaktion von 1-Dimethylkarbamoylpiperidin (3,7g) in Benzol (25ml) mit 4-(2-Morpholinophenyl)morpholin (3,5g) bei Vorhandensein von Phosphoroxychlorid für die Dauer von 35 Stunden bei 80°C-85°C ergab N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)piperidin-1-karboxamidin (Schmelzpunkt 88°C-90°C), das aus Petrolether (Siedepunkt 40°C-€0°C) rekristallisiert wurde.
Beispiel 165
Die Reaktion von 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]thiamorpholin (1,5g, wie im Beispiel 144 beschrieben hergestellt) in Methanol (20ml) und Natriummetaperjodat (1,4g) in Wasser (4ml) für die Dauer von 4 Stunden bei 10°C ergab 4-I2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyllthiamorpholin-1-oxidmonohydrat (Schmelztemperatur 103°C-105°C), das aus einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Hexan im Verhältnis von 1:1 rokristallisiert wurde.
Beispiel Ιββ
Eine Lösung von 2Morphollnophonylisothloiyanat (2,3g) wurde mit oinor gosättlyton Lösung von Ammoniak in Ethanol (20 ml) behandelt, und das Noaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gorührt. Der resultloronde fosto Stoff wurdo geflltort, mit Ethanol gewaschen und getrocknet und ergab 1-|2-(4-Morphollno)phenyl]thloharnstoff (Schmolzpunkt 194-195Ό. Eine Lösung von 1 -(2-Morpholinophenyl)thloharnstoff (7,2 g) in trockenem Mothanol (30 ml) wurde untor Rücklnuf mit Methyljodid (4,2g) 2 Stunden lang orhitit. Das Lösungsmittel wurde untor vermindertem Druck entfernt, und os wurdo Ethor (15ml) zugesetzt, was boim Kratzon2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmolzpunkt
>1-152T) ergab.
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morphollnophenyl)-2-thlopsoudoharnstotfhydrojodld (5g) und Ethylendiamin (2,4g) in trockenem Ethanol (50ml) wurde unter Rückfluß β Stunden lang erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfornt, was ein öl ergab, das in Dichloromethan (50 ml) aufgelöst, gekühlt und mit 20% Natriumhydroxid basischgostollt wurdo, worauf die organische Schicht nacheinander mit Wasser und Sole gowaschon und gotrocknot (Nn2SCM, gefiltert und das Lösungsmittel entfernt wurde, was einen festen Stoff (4g) ergab, dor beim Rekristallisieren aus Ethylnzotat 4·(2-(2· lmidazolidinylidenamino)phonyl|morpholin (Schmollpunkt 185-18G0C) organ.
Beispiel 167
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophonyl)2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (3g, wie im Boispiol 166 boschriobon hergestellt), N-Methylendiamin (2ml) und absolutem Ethanol (35ml) wurde unter Rückfluß 8 Stundon lang erhitzt, was oinon festen Stoff ergab, der aus Ethylazotat rekristallisiert wurde und 4-|2-(1 •Methyl-2-imidazolidinylidonnmlno)phonyl]morpholin (Schmelzpunkt 1560C) ergab.
Beispiel· 168 bis 202
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 167 wurden die in der Tabelle VII aufgeführten Verbindungen hergestellt durch Erhitzen einos Gemische einer Verbindung mit der Formel XIII, in welcherR|4 und Rl« H sind (G Gramm), eines N-substituiertenEthylenediamins mit der Formel H2N(CH2I]NHRe (H Gramm) in trockenem Ethanol (I Milliliter) für die Dauer von J Stunden unter Rücklauf.
Anmerkungen xu Tabelle VII Anmerkungen (32), (38), (39) und (41) haben d'e im Zusammenhang mit den früheren Tabellen gegebene Bedeutung
(44) Produkt wurde aus Ethylazotat rekristallisiert.
(45) Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus Methanol rekristallisiert wurde.
(46) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparatives Verfahron A gegeben.
(47) Produkt wurde als Fumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Mothanol und Propan-2-ol im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
(48) Produkt wurde aus einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Potrolethor (Siedepunkt 40-60°C) im Verhältnis von 1:4 rekristallisiert.
(49) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparativos Verfahren B gegobon.
(50) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparativos Vorfahren C gegobon.
(51) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparatives Verfahren D gegobon.
(52) Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethy lazetat und Hexan im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert.
(53) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparatives Verfahren E gegeben.
(54) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparativos Verfahren F gegeben.
(55) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparatives Vorfahren G gegeben.
(56) Produkt wurde durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne unter nacheinander folgender Verwendung der aufgeführten Eluierungsmittel gereinigt: Hexan, Gemisch aus Hexan und Dichloromethan im Verhältnis von 1:1 und dann Dichloromethan.
(57) Die Herstellung der Verbindung mit der Formel XIV wird nachstehend als Präparatives Verfahren H beschrieben.
(58) Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:1 rekristallisiurt.
Tabelle VII
Beisp.
NR1R2
Schmelzp. Anmer-(0C) kungen
168 169 170 171 172 173 174 175
3,8 2,8 3,8 5,7 3,8 7,5 3,8 3,8
2,7
2,6
5,2
3,5
7,8
3,1
45 35 45 65 45 90 50 45
8 10 14
7 12 14
8 25
Morpholino-Morpholino- Morpholino-Morpholine-Morpholino-Morpholino-Morpholino-Morpholino-
Et
Pr
-i-Pr
Bu
i-Bu
Pentyl
Allyl
CH2CH2OH
H H H H H H H H
107-109 131-132 121-122
88-89 136-138
72-74 126-128 131-132
(32) (32) (32) (32) (32) (32) (32) (44)
fortgesetzt H I 90 J NR1R, H. R» "33- 294 023
Tabelle VII, Q 45
Boisp. 6,2 40 150 Morpholine- CHjCHjOH IMo Schmolzp. Anmor-
7,9 3,8 70 9 Morpholine- CHjCHjOMo H CC) kun()on
1.3 3,8 4,2 90 24 Morpholine- Zyklohoxyl H 198 199 (45) MC)
177 3,8 6.75 150 12 Morpholino- CH2Ph H 74 75 (32)
178 5,7 9,8 70 8 Morpholino- CH2CH2Ph H 189-189 (44)
179 7,6 8,3 45 24 Morpholino· CHjCH2NMOj H 90 97 (32)
180 11,4 6 45 24 Morpholino- CH2CHOHCH1OH H 106-108 (32)
181 5,7 3,4 30 18 Morpholino- CH1C(Me)-CH2 H 151 (47)
182 3,8 2,4 90 8 N(CH2CHjOMo), Me H 144-140 (44)
183 4,2 2.2 70 40 N(CH,CH,OMo), CH1CHjOH H 141-143 (48)
184 3,0 4,4 45 8 Thiamorpholino· Me H 140-141 (39) (49)
185 7,9 3,3 90 10 1-Pyrrolidinyl Me H 110-111 (381(49)
186 S,4 3,5 115 8 Thiamorpholino· Ou H 115-117 (32) (50)
187 3,9 4,4 75 Morpholino- Ms 3-Me 117-118 (32Kf)I)
188 7,8 5,9 12 Morpholino- Me . 4-Mo 106-108 (32)150)
189 9,8 120-121 (52) (46)
190 122-123 (32) (53)
PrI paratives Verfahren A
Die Reaktion von 6-Mothyl-2-morpholinoanilin (9,6g) in Dioxan (25ml) und Wasser (100ml) mit Thiophosgen (5,7 ml) für dio Dauer von 30 Minuten boi O0C und für die Dauer von 3 Stunden boi Zimmertemperaturen ergab 6-Mothyl-2-morpholinophenylisothiozyanat in Form einos Öls.
Die Reaktion von 6-Mothyl-2-morpholinophonylisothiozyanat (8,8g) mit 33%igor, alkoholischer Ammoniaklösung (60ml) für dio Dauer von 5 Stunden bei Zimmertemperatur ergab 1 -(6-Methyl-2-morpholinophenyl)thioherni>toff (ί) g) in Form eines blaßgelben festen Stoffes, Schmelzpunkt 199°C, der aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:1 rokristallisicrt wurde.
Ein Gemisch aus 1-(6-Methyl-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (9g) und Methyljodid (2,5ml) in trockenem Azoton (100ml) wurde unter Rücklauf bei 90-950C 2,5 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(6-Mothyl-2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid.
Prfparatlves Verfahren B
Eine Lösung von N,N-bis(2-Methoxyethyl)benzol-1,2-diamin (7,5g) in Dioxan (10ml) wurde einem Gemisch aus Thiophosgen (4 ml) und Wasser (60 ml) zugesetzt, das auf 0°C gekühlt worden war. Man ließ die Temperatur des Gemische auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührte das Gemisch 4 Stunden lang. Es wurde Eiswasser (50ml) zugesetzt und das Gemisch mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der unter Vakuum (100mm/Hg) auf 450C erhitzt wurde und 2-lbis(2-Methoxyethyl)amino]phenylisothiozyanat in Form eines Öles ergab.
Eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Ethanol (40ml) wurde über 40 Minuten einom Gemisch von 2-|bis(2-Mothoxyethyl)-aminolphenylisothiozyanat (7,5g) und Ethanol (10ml) zugesetzt, das auf 10°C gekühlt worden war. Das Gemisch wurde bei 0°C 8 Stunden lang gerührt und dann ohne Kühlen weitere 16 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatografie auf einer Kieselgelkolonne gereinigt, wobei mit einom Gemisch aus Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:4 und anschließend mit einem Gemisch von Ethylazetat und Hoxan im Verhältnis von 1:1 eluiert wurde, was 1-{2-(bis(2-Methoxyethyl)amino]-phenyl}thioharnstoff (Schmolzpunkt 118-1190C) ergab. Ein Gemiscch aus 1-{2-(bis(2-Methoxyethyl)amino)phenyl)thioharnstoff (5g), Methyljodid (1,4ml) und Azeton (25ml) wurde 2 Stunden lang bei 40°C erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit Ether verrieben wurde und 2-MethyM •(2-|bis(2-methoxyphenyl)amino|phenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 1110C bis 1120C) ergab.
Prlparativet Verfahren C
Eine Lösung von 2-Thiamorpholinoanilin (14,6g) in Dioxan (10ml) wurde über 15 Minuten einem Gemisch aus Thiophosgen (8,77ml) und Wasser (120ml), das auf O0C gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, und man ließ die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen. Dann wurde das Gemisch 4 Stunden lang gerührt, und es wurde Eis/Wasser (200ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether (2 χ 100ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser (50 Milliliter) und anschließend mit Sole (100ml) gewaschen und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, was einen Rückstand ergab, der unter Vakuum (100mm/Hg) zwei Stunden lang bei 40-450C erhitzt wurde, was 2-Thiamorphotinophenylisothiozyanat (Schmelzpunkt 55-560C) ergab.
Einem Gemisch aus 2-Thiamorpholinophenylthiozyanat (14g) und Ethanol (40ml) wurde bei 10°C eine 2b%iger, wäßrige Ammoniaklösung (100ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 30°C 24 Stunden lang gerührt und dann auf 10°C gekühlt. Durch Filtern wurde 1-(2-Thiamorpholinophenyl) thioharnstoff aufgefangen, mit Wasser (100ml) gewaschen und getrocknet (Schmelzpunkt 170-1710C).
Ein Gemisch aus , -(2-Thiamorpholinophenyl)thioharnstoff (12,6g) Methyljodid (7,1 g) und Azeto ι (60ml) wurde bei 90-950C 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand unter Vakuum 5mm/Hg) getrocknet, was 2-Methyl-1-(2-thiarnorpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 176-1770C) ergab.
Preparatives Verfahren D
Benzoylisothiozyanat (10ml) wurde über 30 Minuten zu einem Gemisch aus 2-(1-Pyrrolidinyl)anilin (10,6g) und Dichloromethan (30 ml) gegeben. Dann wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei 3O0C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand unter Vakuum (5mm/Hg) 30 Minuten lang getrocknet und mit Ether verrieben. Durch Filtern wurde
3-Benzuyl-1 |2-(1-pvrrolidif>yl)phonyl]thlohernstoff aufgofengon, mit EUier gowaschonundgotrocknot (Schmelzpunkt 172-183X).
Ein Gemisch aus 3-Bonzoyl-1-l2-(1-pyrrolidinyl)phenyl)thloharnetoff (18,1 g), Natriumhydroxid (5g) und Wassor (50ml) wurdo bei 90-950C 4 Stunden lang erhitzt. Es wurden Eis und anschließend BO%lgor, wSßrlgor Chlorwasserstoff zugesetzt. Dns Gomlsch wurde gofiltert und das Filtrat mit gosftttigtor Natriumbikarbonatlösung auf einen pH-Wort von 8 bohandolt. Durch Filtorn wurdo 1-|2-(1-Pyrrolidinyl)phonyl|thloharnstoffaufgofangm>, mit Wassor gowaschonundgotrocknot (Schmolzpunkt 185 18GC). Ein Gemisch aus 1-|2-(1-Pyrrolidinyl)phonyl|thiohnrnstoif (12,2g), Azoton (100ml) und Mothanol (20ml) wurdo auf90-9G0C erhitzt. Mothyljodid (8,3Gg) wurdo zugosotzt und dns Gemisch untor Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurdo durch Verdampfen ontfornt und orgab oinon Rückstand, dor untor Vakuum (5mm/Hg) gotrocknot wurdo, was 2-Mothyl-1-|2-(1· pyrrolidinyl)phonyl|-2-thioharnstoffhydroiodid (Schmolzpunkt 139-1410C) orgab.
Prlparatives Verfahren E Die Reaktion von 5-Mothyl-2-morpholinoanilin (20g) In üioxan (80ml) und Wassor (200 ml) boi O0C übor dio Donor von 30 Minuten
und bei Zimmortemporatur übor die Donor von 2 Stunden crgnb 5-Mothyl-2-morphclinophonylisothlozynnnt (Schmelzpunkt
Die Reaktion von 5-Methyl-?-morpholinophenylisothiozyanat (15g) mit 33%lgor, othanolischor Ammoniaklösung boi Zimmertemperatur für dio Dauer von 48 Stunden ergab 1 -(S-Mothyl^-morpholinophonyDthichtirnstof' in Form oinos
blaßgolben, festen Stoffes (Schmelzpunkt 181-1820C).
Ein Gemisch aus i-löMethyl^-morpholinophenyOthioharnstoff (14g), Mothyljqdid (7,9g) in Methanol (50ml) wurdo untor Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Mothyl-i •(5mothyl-2-morpholinophonyl)-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid in Form eines blaßgelben, festen Stoffes, Schmelzpunkt 157-1590C. Prlparatlvei Verfahren F
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-amlnophenyl)pyrrolidin (9,1 g) und Benzoylisothlozyanat (9,2g) (7,7ml) urr.l Dichloromethan (100ml) wurde boi Zimmertemperatur 8 Stunden lang gerührt und über Nacht stohengolasson. Die Entfornung dos Lösungsmittels und das Verreiben mit Ether ergab i-Benzoyl-S-^-methyl-i-pyrrolidinyDphonyllthioharnstoff (Schmolzpunkt 105-1060C).
Ein Gemisch aus i-Benzoyl-S-^-U-methyl-i-pyrrolidinyO-phenyllthioharnstoff (9g), Natriumhydroxid (1 g, in Form von Pollots) und Wasser (10ml) wurde für die Dauer von 48 Stunden auf 9O-95°C erhitzt und ergab 1 -|2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl)phenyl|thioharnstoff (Schmelzpunkt 145 bis 1480C), das durch Kolonnonchromatografio auf Kiosolsäurcgol untor Verwendung eines Gemische aus Ethylazetat und Hoxan im Verhältnis von 1:1 als Eluiorungsmittol goroinigt wurdo. Ein Gemisch aus 1 -2-(2-Methyl-1 -pyrrolidinyDphenylthloharnstoff (3,4g) und Mothyljodid (2,1 g) in Azoton (60ml) wurdo 3 Stunden lang auf 90-95'C erhitzt und das Lösungsmittel entfernt, was 2-Mothyl-1-(2-mothyl-1-pyrrolidiny)phonyl-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid (3,7g) in Form einos dicken Öls ergab.
Prtparatives Verfahren Q
Eine Lösung von 2-Piperidinoanilin (17,6g) in Dioxan (100 ml) wurde über 25 Minuton einom Gemisch aus Thiophosgen (10,2 ml) und Wasser (200ml), das auf O0C gekühlt worden war, zugesetzt. Die Temperatur dos Gomischs wurdo auf Umgebungstemperatur erhöht, und das Gemisch wurde 4 Stundon lang gorührt. Eis (200g) und Wassor (200 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethor (6 χ 50ml) extrahiert. Die kombiniorton Extrakte wurden mit Wassor (100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (100ml) und Sole (100ml) gewaschen, gotrocknot und vordampft, wns einen Rückstand ergab, der durch Chromatografie auf einer Kieselgelkolonne gereinigt wurdo, woboi mit Hexan oluiort wurdo, was 2-Piperidinophenylisothiozyanat in Form eines Öls ergab.
Einem Gemisch aus 2-Piperidinophenylisothiozyanat (12g) und Ethanol (25ml), das auf 100C gekühlt worden war, wurde eino 25%ige, wäßrige Ammoniaklösung (60ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 3O0C 24 Stundon lang gorührt und dann auf 10°C gekühlt. Durch Filtern wurde 1 -(2-Piperidinophenyl)thioharnstoff aufgefangen, gewaschen und getrocknet (Schmolzpunkt 143-1450C).
Ein Gemisch aus 1-(2-Piperidinophenyl)thioharnstoff (10,1 g), Methyljodid (5,35g) und Methanol (50ml) wurdo 2 Stunden lang bei 50-550C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand unter Vakuum (5mm/Hg) getrocknet, wos 2-Melhyl-1-(2-piperidinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 160-1620C) ergab.
Preparatives Verfahren H Die Reaktion von 6-Methyl-2-piperidinoanilin (6,4g) in Dioxan (20ml) und Wasser (65ml) mit Thiophosgen (5,7 g) boi O0C für dio Dauer von 30 Minuten und bei Zimmertemperatur für die Dauer von 2 Stunden ergab C-Methyl-2-
pioperidinophenylisothiozyanat in Form eines Öls.
Die Reaktion von 6-Methyl-2-piperidinophenylisothiozyanat (6,8g) mit 25%igor, wäßriger Ammoniaklösung (65ml) in Ethanol
(20ml) für die Dauer von 8 Stunden bei Zimmertemperatur ergab 1-(6-Methyl-2-piperidinopheriyl)thioharnstoff in Form einesblaßgelben, festen Stoffes (Schmelzpunkt 197-1900C).
Ein Gemisch aus 1-(6-Methyl-2-piperidinophenyl)thioharnstoff (7g) und Methyljodid (4,38g) in trockenem Methanol (100ml)
wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(6-methyl-2-piperidinophenyl)2·thiopseudoharnstoffhydrojodid in Form eines blaßgelben, festen Stoffes (Schmelzpunkt 204-205"C).
Beispiel 203
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (3,8g, wie im Beispiel 166 beschrieben hergestellt), 2-Methylethylendiamin (2,2g) und Ethanol (45ml) wurde unter Rücklaufs Stunden lang erhitzt, was einen festen Stoff ergab, der aus Ethylazetat rekristallisiert wurde und 4-|2-(4-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]morpholin (Schmelzpunkt 173-1740C) ergab.
Ein Gemisch aus Z-Mothyl-i-IZ-niorpholinophonyD-Z-thlopseudohernatuflhydrojodid (7,Oy, wie Im Hoisplol 100 hoschtiohoi» horgostollt), 1,2-Dlmothylothylondiamin (5,3g) und Ethanol (90ml) wurde unter MOcklnuf 70 Stundon orhitzt, wns oinoii fostor. . Stoff orgnb, dor aus Ethylazotat rokrlstnlllslort wurdo und ^-U-M.G-Dlnioihyl^-Imldniolidinylidonnminolphonyllmorpholin (Schmolzpunkt 142--143'C) orgitb.
Β·ΙιρΙ·Ι205
Ethylenoxid, das aus 2-Chloroothanol (36g) und Kallumhydroxldpollets (20g) horgostollt worden war, in Mothnnol (COmI) wurdo mit 1,2-Dimothylethylendiamln (22,6g) in Methanol (50ml) bei -150C reagiert, wns N-(2-Hydroxyothyl)-1,2-dimethylothylendiamin in Form einer farblosen Flüssigkeit (Siedepunkt 8S) -91 'C) bol 1 mm Mg7 ergab. Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thlopseudoharnstoff (12,5g) und N-(2-Hydroxyothyl)-1,2· dimothytothylondiamin (8g) in trockenem Ethanol'. 150ml) wurde 6 Togo lang unte. Rücklauf bei 90 -95'C erhitzt, wns ein dunkolbraunos öl orgnb, das durch Kolonnonchromatografio auf noutralom Aluminiumoxid (250g) untor Vorwoiulung von Dlchlormothan und Hoxan In oinom Mischungsverhältnis von 1 ;9 as Elulorungsmlttol gerolnlgt wurde und 4-(2-[4,5-Dimothvl-1 -(2-hydroxyothyl)-2-lmidaiolidinylidonamii\o|phonyl)morpholin als elnon farbloson, foston Stoff (Schmolzpunkt 108 -109T) ergab, dor aus Hexan rokristallisiort wurdo.
Beispiel 20S
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophonyl)-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid (3,8g, wio im Boispiol 160 boschriobon hergestellt), N'-lsopropyl-2-methyl-1,2-propandlamin 63,95g) und Ethanol (45m4) wurdo untor Rücklauf 28 Stundon lang erhitzt und ergab ein Öl, das durch Kolonnonchromatografio auf einer nonunion Aluminiumoxidknlonno unter Voi wonduny von Dichlormethan als Eluiorungsmittel gereinigt wurde. Das resultiorondo öl (1,5g) wurdo in Mothnnol (10ml) nufgolöst, unci es wurde Fumarsäure (0,5g) zugosntzt, was 4-|2-(1-lsopropyl-4,4dlmothyl-2·
imidazolidinylidonamino)phenyl]morpholinmonofumar.it (Schmolzpunkt 206-208"C) orgab, das aus oinom Gomisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:3 rokristallisiort wurde.
Beispiel 207
Ein Gemisch aus 2-MethyM-(2-morphollnophonyl)-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid (3,8g, wie Im Beispiel 1G0 boschriobon beigestellt), 3-Mothylaminopropylamin (2,6g) und absolutem Ethanol MOmI) wurde untor Rückflauf β Stundon lang erhitzt und ergab einen feston Stoff, der aus Ether rekristallisiert wurde und 4-|2-(1-Mothylporhydropyrimidin-2-ylidenamino)phenyl)morpholin (Schmolzpunkt 138-1390C) orgab.
Beispiel 208
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (7,6g) und 1,4-Diaminobutaii (5,3g) in Ethanol (150ml) wurdo unter Rücklauf CO Tt jndon lang erhitzt und enjab einen weißon, festen Stoff (Schmelzpunkt 135°C), dor aus Ethylazetat rekristallisiort wurde. Dor feste Stoff (2,7g) wurde in Muthanoi (20ml) aufgelöst und mit Fumarsäure behandelt, was 2-(2-Morpholinophenylimino)-1,3diazozykloheptanfurmarat (Schmelzpunkt 220-2220C) ergab, das aus einom Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
Beispiel 209
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiops6udoharnstoffhydrojodid (Ig), Dimethylamin (1 ml einer 33%!gen Lösung in Ethanol) und Ethanol (2 ml) wurde 48 Tage lang bei Umgebungstemperatur gehalten. Dann wurde das Gomisch in einom Eisbad gekühlt. Der resultierende feste Stoff wurde durch Filtern abgetrennt, mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung (5ml) behandelt und das resultierende Gemisch mit Dichloromethan (2 χ 50ml) extrahiort. Dor Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, was 1,1 -Dimothyl-2-(2-morpholinophenyllguanidin (Schmelzpunkt 143-1440C) ergab, das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 210
Eine Lösung von 4-(2-aminophenyl)morpholin (5,3g) in Dichloromethan (25ml) wurde mit Methylisothiozyanat (3,2g) behandelt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 36 Stunden gerührt, was 1-(2-Morpholinophenyl)-3-methylthioharnstoff (Schmelzpunkt 115-1160C ergab, der au· einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 4:1 rekristallisiert wurde. Ein Gemisch aus 1-(2-Morpholinophenyl)-3-methylthioharnstoff (5g) und Methyljodid (2,8g) in Azeton (30ml) wurde unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt, was 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-rnethyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 163~164°C) ergab, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:3 rekristallisiert wurde. Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3methyl-2-thiopseudoharnstofthydrojodid (3,9g) und 33% Methanol in Lösung in absolutem Ethanol (40ml) wurde 28 Stunden lang bei 50-55"C erhitzt, was 1,3-Dimethyl-1-(2-morpholinophenyllguanidin ergab, das aus Hexan rekristallisiert wurde (Schmelzpunkt 137-1380C).
Beispiel 211
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophonyl)-3-methyl-2-thi jpseudoharnstoffhydrojodid (3,9g, hergestellt wie im Beispiel 210 beschrieben) und Dimethylamin (25ml einer 33%igen Lösung in Ethanol) wurde 25 Tage bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung eines Gemische von Methanol und Dichloromethan als Eluierungsmittel goreinigt wurde. Der resultierende feste Stoff wurde in Methanol aufgelöst und mit Fumarsäure behandelt, was 1,3,3-Trimethyl-2-(2-morpholinophenyllguanidinmonofumarat (Schmelzpunkt 192-1940C), das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 212 Oio Hoaktion von ZMorpholinophonylisothiozynnat (3,3g) mit Ethylamln, (Ins mis Ethylaminhydrochlorid (12,18g) horyostollt
vvufdo und Nntriummothoxid (l\nr(;ostollt mis Natrium |3,5g| und Motlisnol 110OmI)) orgab 1-Elhyl-3-(2-morpholinophonyDthioharnstolf (SchmolzpunKt 118-120T) der aus olnom Gomlsch von Ethylazotat und Hoxan int Vorhitltnisvon 1:1 rokristallisiort wurdo.
Ein Gemisch aus 1 -Ethyl-3-(2-riu>rpholinophonyl)thioharnstoff (3,2g) und Mothyljndid (2g) in Azoton (25ml) wurdo untor Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt, wns 2-Mothyl-3-athyl-1-(2-morpholiiiophonyl)-2-ttiiopsoudoharnsto(fhydrojodid in Form oinos
blaßgolbon, fostnn Stolfos (Schmolzpunkt 170-1720C) orgab, das aus Azoton rokristnllisiort wurde.
Ein Gomlsch mis 2Mothyl;t othyM(;?morpholinophonyl)-2-thiopsoiKlohnr;istoffhy(lrojodid (Cg) und 33% Mothylnmin in
absoluter Elhanollösung (2IiOmI) wurdo anfangs für 24 Stunden auf 450C erhitzt und dann bolZimmortomporatur 14 Tago langstoliGiujolnsson, was 1 -Eithyl-2-(2-nu>rplio1inophonyl)-3-niothylgiinrtic]in als oinon fnrbloson, foston Stoff ergab (Schmelzpunkt118-119'C), dor aus Hexan !»kristallisiert wurdo.
Bolspiol213
Natrium (23y) wurdo Ethanol (300ml) zugosotzt, und dio rosultiorondo Lösung von Natriumothoxid wurdo mit Ethylaminhydrochlorid reagioi t, was oino Lösung von Ethylnrni'i ergab, dio hoi Zimmortom|)oratur 30 Tago lang mit 2-Mothyl-3-othyl-1-(2-morpholmnphenyl-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid(6g, wiolm Ooispiol 212boschriobonhorgostollt) gorührt wurdo, wns 1,3()iolhyl-2-(2-morpholinophonyl)guanidin (Schmelzpunkt 101 -102 0C) ergab, das aus Hoxan rokristnllisiort wurdo.
üolspiol 214
Dio Reaktion von 4-(2-|1-(2-Hydroxyothyl)-2-imidazolidinylidonamlno)phonyl)morpholin (3g, wie im Beispiel 175 hergestellt) in Dichloromothan (20ml) mit Essigsiiuroanhydrid (0,86g) orgab 4-(2-|1-(2-Azotyloxyothyl)-2-imidazolidinylidnnamino|phenyl)morpholin (Schmelzpunkt 89-910C) das aus Hoxan htiryostollt wurdo.
Boisplol 215
Dio Reaktion von 4-(2-[1 -(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidonamino)phenyl)morpholin (2,9g, wie im Beispiel 175 boschrieben hergestellt) in Dichlormothan (60 ml) mit Benzoosäuroanhydrid (2,4 g) boi Vorhandensein von trockenem Triethylamin (2 ml) und 4-Dimcthylaminopyridin (50mg) orgab ein Öl, das durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne untor Vorwandung von Dichloromothan als Eluiorungsmittel gereinigt wurdo und 4-(2-|1-(2-Bonzoyloxyo'hyl)-2-imidazolidinylidonamino]phonyl)morpholin (Schmolzpunkt 92-940C) orgab, das aus uinom Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:1 rokristallisiort wurdo.
Bolsp!ol216
Eine Lösung von 4-(2-Aminophonyl)morpholin (5,8g) in Dichloromethyn (60ml) wurde mit n-Butylisothiozyanat (5g) bohandelt
und das Gemisch bei Zimmertemperatur 4 Tago lang gerührt, was (1-(n-Butyl)-3-(2-morpholinophonyl)thioharnstoff in Formeines blaßyolben, festen Stoffs (Schmelzpunkt 105°C) ergab.
Ein Gemisch aus 1-(nButyl)-3-(2-morpholinophenyl)thioharnstoff (5,8g) und Methyljodid (3,1 g) in Azeton (25ml) wurdo unter Rücklauf <t Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-3-(n-Butyl)-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid in Form eines farblosen, foston Stoffes, Schmelzpunkt 154-1560C. Ein Gemisch aus 2-Mothyl-3-(n-butyl)-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrüjodid (4,0g) und 33% Methylamin in
einer Lösung von absolutem Ethanol (200ml) wurde anfangs 24 Stundenlang auf45°C erhitzt und dann bei Zimmertemperatur
21 Tago lang stehengelassen, was 1-(n-Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin in Form eines ölos ergab; eine Lösungdavon in Methanol (25ml) ergab boi Behandlung mit Fumarsäure (0,7g) einen farblosen, festen Stoff, der aus einem Gemischvon Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rokristallisiort wurdo und 1-(n-8utyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidinmonofumarat (Schmelzpunkt 170-172"C) ergab.
Beispiel 217
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-piperidino)phenyl]-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (7,5g, wie im präparation Verfahren G hergestellt), 2-Mothoxyethylamin (2 ml) und Ethanol (40 Milliliter) wurde bei Umgebungstemperatur 20 Tage lang gerührt. Die Entfernung dos Lösungsmittols ergab oinon Rückstand, der in Methanol aufgelöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, was 1 -(2-Methoxyothyl)-2-(2-piporic;inophonyl)guanidinhemifumarat (Schmelzpunkt 218-220°C) ergab, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 218
Ein Gemisch aus 2-Mothyl-1-(2-mcrpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (1,7g), wie im Beispiel 166 boschrieben hercjestell;, 2-Methylthioethylamin (1,8g) und Ethanol (25 ml) wurde für die Dauer von 22 Stunden bei 90-95°C erhitzt und ergab 1 (2-Mothylthioethyl)-2-(2-morpholinophonyl)guanidin (Schmelzpunkt 115-1160C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 219
Ein Gemisch aus 2-Mothyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (7,6g), 2-Methoxyethylamin (2ml) und Ethanol (45ml) wurde 14 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt und orgab (1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyDguanidin (Schmelzpunkt 125-1280C), das aus 1,2-Dimethoxyethan re'.ristallisiert wurde und in das Fumaratsalz umgewandelt wurde (Schmelzpunkt 136-1380C), das aus einem Gemisch ve η Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rckristallisiert wurde.
Beispiel 220
Ein Gemisch aus 2-Mothyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (7,8g, wie im Beispiel 210 beschrieben hergestellt), n-Propylamin (1,3g) und Ethanol (50ml) wurde 45 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt, was ein Öl ergab, das durch Chromatografie auf einer neutralen Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung eines Gemischs aus
Methanol und Dichlormothnn im Verhältnis von 1 ;99 als Elulorungsmittol goroinigt wurde. Das rosultioronde Öl wurde in Methanol aufgelöst und mit Fumarsäure behandelt, was 1-(n-Propyl)-2-morpholinophonyl)-3mothylguanldlnmonofumarat (Schmolzpunkt 187-188'C) ergab, das aus einem Gemisch von Mothanol und Ether Im Verhältnis von 1:2 rokrlstollislort wurdo.
Beispiel 221
Ein Gemisch aus 2-Mothvl-1-(2-n\orphollnophonvl)-3-niotlivl-2-thlopsoudohnri)slo(lhv(irojo(li(l (3,9g, wio im Boispiol 210 beschrieben hergestellt), 2-Mothoxyothylamin (0,82g) und Ethanol (25ml) wurdo droi Monoto boi Umgebungstemperatur gelagert und orgab ein Öl, das in Methanol aufgolöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, was 1 -Mothyl-2-(2-morpholinophonyl)-3-(2-methoxyothyl)guanidinmonofumarat (Schmelzpunkt 1G8-160°C) orgab, diis aus oinom Gomisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiort wurde.
Beispiel 222
Ein Gemisch aus 2-M6thyl-1-(2-morphollnophenyl)-3-methyl-2-thlops6udoharnstofthydrojodid (7,86g, wie im Beispiel beschrieben hergestellt), Zyklopentylamin (2,9g), anhydrischem Natriumkarbonat (6,36g) und Ethanol (100ml) wurdo in oinom Druckbehälter aus rostfreiem Stahl in einem ölbad von 1100C 24 Stunden lang erhitzt Das Roaktionsgemisch wurdo gekühlt, gefiltert und das Lösungsmittel teilweise entfernt. Der Rückstand wurde auf Eis gegosson, und das resultierende Gomisch wurdo mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gofiltert und das Lösungsmittel entfernt, was einen Rückstand ergab, der mit Fumarsäure bohandolt wurde, was 1 -Zyklopentyl^-U-moropholinophonyO-S-methylguanidinmonofumarat (Schmelzpunkt 22O0C) ergab, das aus einem Gomisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiort wurdo.
Beispiel 223
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstofihydrojodid (3,9g, wio im Boispiol 210 beschrieben hergestellt), Pyrrolidin (1 ml) und Ethanol (40ml) wurde unter Rücklauf zwei Wochon lang erhitzt, was ein Öl orgab, das durch Chromatografie auf einer neutralen Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung eines Gemischs von Dichloromethan und Hexan i, η Verhältnis von 1:1 und anschließend eines Gemischs von Mothanol und Dichloromethan im Verhältnis von 1:9 als Eluierungsmittel gereinigt wurde, was N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)pyrrolidin-1-karboxamidin ergab, das in das Monofumaratsalz (Schmelzpunkt 168-1710C) umgewandelt wurde, welches aus Propan-2-ol rekristallisiort wurdo.
Beispiel 224
Ein Gemisch aus 2-Mθthyl-1-(2·rnorpholίnophenyl)·3·ethyl·2·thiopseudoharnstoffhydrojodίd (10g, wie im Beispiel 212 hergestellt), n-Butylamin (2,7g) und t-Butanol (75ml) wurde 172 Stunden lang auf 90-950C erhitzt, was 1-(n-butyl)-2-(2-morphotinophenyl)-3-ethylguanidin ergab, das in das Monofumaratsalz (Schmelzpunkt 159-16O0C) umgewandelt wurde, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiort wurde.
Beispiel 225 Die Reaktion von ö-Chloro^-morpholinoanilin (2,8g) mit n-Butylisothiozyanat (1,5g) in Ethanol (20ml) bei Zimmertemperatur
über die Dauer von 60 Tagen ergab 1-(n-Butyl)-3-(5-Chloro-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (Schmelzpunkt 15O-152°C).
Ein Gemisch aus 1-(n-Butyl)-3-(5-chloro-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (2,6g), Methyljodid (1,4g) und Azeton (20 Milliliter)
wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(5-chloro-2-rnorpholinophenyl)-3-(n-butyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 130-1320C).
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(5<hloro-2-morpholinophenyl)-3-(nbutyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (3,4g) und einer
33%igen, ethanolischen Lösung von Methylamin (10 Milliliter) wurde boi Umgebungstemperatur 8 Monate lang in einemluftdicht verschlossenen Behältnis gelagert, was 1,3-Dimethyl-2-morpholinophenyl)guanidin ergab (Schmelzpunkt 145-1460C),das aus Hexan rekristallisiert wurde. Bei dieser Reaktion werden die Butylamino- und die Mothylthiogruppe des
Ausgangsmaterials durch eine Methylaminogruppe ersetzt. Beispiel 226 Die Reaktion von 1-(2-Aminophenyl)pyrrolidin (10g) mit Methylisothiozyanat (6,3g) in Dichloromethan (45ml) bei Zimmertemperatur für die Dauer von 4 Tagen ergab 1-Methyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]thioharnstoff (Schmelzpunkt Ein Gemisch aus 1-Methyl-3-I2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]thioharnstoff (18,5g), Methyljodid (12,3g) und Azeton (100ml) wurde
unter Rücklauf 2,5 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1-|2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-3-methyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 161-1620C).
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-[2-(1-pyrfolidinyl)phenyll-3-methyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (14,7g), Allylamin (4,45g)
und Ethanol (65ml) wurde 50 Tage bei Umgebungstemperatur aufbewahrt und dann 20 Stunden lang unter Rücklauf erhitzt, was
ein Öl ergab, das mit Fumarsäure behandalt wurde und 1-Allyl-2-|2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-3-methylguanidinmonofumarat(Schmelzpunkt 162-1630C) ergab, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 227 Eine Lösung von 4-(2-Amino-4-methylphenyl)morpholin (5,7g) in Dichloromethan (30ml) wurde mit Methylisothiozyanat (2,8g)
behandelt und das Reaktionsgemisch 6 Tage lang bei Zimmertemperatur gehalten, was 1-Methyl-3-(5-methyl-2-morpholinophenyDthioharnstoff in Form eines farblosen, festen Stoffes (Schmelzpunkt 107°C) ergab.
Ein Gemisch aus i-Mothyl-S-IS-methyl^-morpholinophenyDthioharnstoff (6,4g) und Methyljodid (3,8g) in Azeton (60ml) wurde
unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid in Form eines blaßgelben, festen Stoffes (Schmelzpunkt 160-1610C).
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (6g) und 33%igem Methylamin in einer Lösung von absolutem Ethanol (250 Milliliter) wurde 21 Tage bei Zimmertemperatur gehalten und ergab
1,3-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)guanidin in Form eines Öles, das in Methanol (60ml) aufgelöst und mit
Fumarsäure (1,7g) behandelt wurde, was 1,3-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)guanidinfumarat (1,2g) in Form eines
farblosen, festen Stoffes ergab, der aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde(Schmelzpunkt 2O1-2O2°C).
Β·ΙιρΙ·Ι22θ
Ein Gemisch aus 2-MothyM-(5mothyl-2-morpholinophonyl)-3-mothyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodld (8,Ί g, wie im Beispiel 227 hergestellt), N-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin (6,8ml) und Ethanol (80ml) wurde untor Rücklauf 30 Stundon long erhitzt, was ein Ol ergab, des mit Fumarsäure in Methanol behandolt wurdo und 4·(2-|1 ·|2·! 7droxyothyl)-2-imidazolidinylidenaminoM-methylphenyllmorpholirvuisqulfumarnt (Schmolzpunkt 135-1360C) ergab.
ΒβΙιρΙ·Ι229
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-moropholinophonyl)-3-mothyl-2-thiopsoudoharnstoff (4g, aus dom im Boispiol 210 beschriebenen Hydrojodidsalz hergostollt), Kaliumhydroxid (1,7g), n-Pontylamin (2/ g), Bleiazetattrihydrat (5,8g) und Ethanol (20ml) wurdo 40 Minuten lang boi 90-950C erhitzt und orgab ein öl, das mit Hoxan extrahlort wurdo und 1 -Mothyt-2-(2-morpholinophenyl)-3-(n-pontyl)guan!din orpab, das in das Monofumaratsalz (Schmolzpunkt 148-1490C) umgowandolt wurdo, das aus einom Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 3:5 rekristollisiort wurde.
Beispiel 230
Ein Gemisch aus 2-Mβthyl·1-(5·mθthyl-2-moprholίnophenyl)·3·methyl·2·thiopsoudoharnstof(hydroiodid (12,2g, wie im Beispiel 227 hergestellt), n-Butylamin (2,4g) und Ethanol (80ml) wurdo 4 Monato lang bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Dann wurde Bleiazetattrihydrat (9g) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt, was 1 -(n-Butyl)-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin ergab, das in das MonofumarateJlz (Schmolzpunkt 1SO0C) umgowandolt wurdo, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 231 Die Reaktion von 6-Methyl-2-morpholinanilin (8,75g) mit Methylisothiozyanat (4,7g) in Dichloromethan (50ml) bei Zimmertemperatur für die Dauer von 4 Tagen ergab N-Methyl-N'-(6-niethyl-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (Schmelzpunkt Ein Gemisch aus N-Methyl-N'-(6-methyl-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (11,5g), Methyljodid (6,75g) und Azeton (100ml)
wurde unter Rücklauf 2,5 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(6-mothyl-2-morpholinophonyl)-3-mothyl-2-thiopsoudoharnstoffhydrojodid (Schmolzpunkt 187-188°C).
Ein Gemisch aus 2-Mθthyl·1·(6·methyl-2·morpholίnophenyl)·3·methyl·2-thiopsoudoharnstofίhydrojodίd (17,8g), n-Butylamin
(6,4g) und Ethanol (60ml) wurde 60 Tage lang bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Kaliumhydroxid (2,2g) und anschließend
Bleiazetattrihydrat (7,6g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 5 Stunden erhitzt, was 1-(n-Butyl)-2-(6-
methyl-2-morpholinophenyl)-3-methyl-guanidin ergab, das in das Monofumaratsalz (Schmelzpunkt 203~204°C) umgewandeltwurde, .'as aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurdo,
Beispiel 232 Die Reaktion von N-(2-Morpholinophenyl)isothiozyanat (4g) in Ethanol (10ml) mit 33%iger, ethanolischo Dimethylaminlösung
(15ml) für die Dauer von 4 Stunden bei 150C ergab 1,1-Dimethyl-3-(2-morpholinophenyl)thioharnstoff (Schmelzpunkt
Ein Gemisch aus 1,1-Dimet!iyl-3-(2-morpholinophenyl)thioharnstoff (7,5g), Methyljodid (1,7 ml) und Azeton wurde unter Rücklauf 2 Stunden erhitzt, was 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3,3-dimethyl-2-thiopseudoharnstoff (Schmelzpunkt 162-
1630C) ergab.
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3,3-dimethyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (2g), einer gesättigten,
ethanolischen Ammoniaklösung (10ml) und Pyridin (10 Milliliter) wurde 19 Stundon lang in einem luftdicht verschlossenen
Druckbehälter aus rostfreiem Stahl boi 90-950C erhitzt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand in Wasser suspergiort. Durch Filtern wurde 1,1-Dimethyl-2-(morpholinophonyl)guanidin (Schmelzpunkt142-1430C) aufgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Hexan rekristallisiert.
Beispiel 233
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (3,8g), einer 33%igen, ethanolischen Lösung von Dimethylamin (5ml) und Pyridin (25ml) wurdeeStundbn lang bei 80°C erhitzt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus Eis und Wasser behandelt, was 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyllguanidin (Schmelzpunkt 142-1440C) ergab, das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 234
Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (3,8g), einer 33%igen, ethanolischen Lösung von Dimethylamin (5ml) und Triethylamin (25ml) wurde 8 Stunden lang bei 8O0C erhitzt. Das Triethylamin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus Eis und Wasser behandelt, was 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin (Schmelzpunkt 141-1430C) ergab, das aus Hexan rekristallisiert wurde.
rieiipiele235bi(241
Die Verbindungen mit der Formel I, die in der Tabelle VIII aufgeführt werden, wurden hergestellt durch Erhitzen eines Gemischs aus einem Thioharnstoff mit der Formel XVI, in der R14 Methyl ist und R)6 gleich H ist (A Gramm), Kaliumhydroxid (B Gramm), eines Amins mit der Formel H3NR6 (C Gramm), Bleiazetattrihydrat (D Gramm) und Ethanol (E ml) für die Dauer von F Stunden auf 90-950C, was ein öl ergab, das in Methanol aufgelöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, um das Monofumaratsalz der Verbindungen mit der Formel I zu ergeben. Der Schmelzpunkt des Monofumaratsalzes wird in der Spalte mit der Kopfzeile „Schmelzp." gegeben, und das Lösungsmittel, aus welchem das SaIx rekristallisiert wurde, wird durch die nachfolgenden Anmerkungen identifiziert.
Anmerkungen iu Tabelle VIII
(59) wurde aus Methanol rekristallisiert.
(60) Das Thiohamstoffausgangsmaterial wurde hergestellt durch die Reaktion von 4-(2-Amino-4-fluorophenyl)morpholin (Gg) mit Methylisothlozyanat (2,6g) In Dichloromethan (50ml) für die Dauer von 25 Tagen bei Zimmertemperatur, was 1 -Mothyl-3-(5-fluoro-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (Schmelzpunkt 145-1480C) orgab.
(61) die (rele Base wurde durch Chromatografie auf olnor noutralon Aluminiumoxidkolonno untor Vorwondung von Dichloromethan (ils Eluiorungsmittol gorolnigt.
(62) Das Thioharnstoffausgangsmatorial wurde horoostollt durch dio Ronktion von 4-(2-Amlno-4-mothylthiophonyl)-morpholin (9,5g) mit Methylisothiozyanat (3,1 g) in Dichloromothan (100ml) für die Dauor von 30 Tagen bei Zimmortomporatur, was i-Methyl-S-IS-methylthio^-morpholinophenyOthiohamstoff (Schmolzpunkt 132-1330C) ergab.
(63) Das Salz wurde aus einom Gemisch von Methanol und Ether Im Verhältnis von 1:2 rokristallisiort.
(64) Das Salz wurde aus Propan-2-ol rokristallisiort.
Tabet· VIII
Beisp.
NR1R,
Schmelzp
(0C)
Anmerkungen
235 236 237 238 239 240 241
5,45,9
2.5
3,9
2,2
2,24
2,2
1.1
2,2
2,2
1,64
2,2
2,2
2,9
2,93
2,3
2,1
7,4 7,6 7,6 3,7 7,6 7,6 5,5
40 60 50 20 50 50 50
1,5
3,5
4,5
2,5
Morpholine-Morpholino- Morpholino-Morpholino- Morpholino-Morpholino-Thiamorpholino
4-SMe
212(Zersetzg.)
120-122
157-158
170 (Zersetz«.)
182-184
189-190
162-163
(59) (60)
(61) (62) (63)
(64)
(63)
(63)
(63)
(59)
Beispiel 242
Die Reaktion von 2-Morpholino-5-trifluormothylanilin (12g) mit Thiophosgen (8,6g) in Dioxan (30ml) und Wasser (100 Millimeter) für die Dauer von 30 Minuten bei O0C und anschließend für die Dauer von 2 Stunden bei Zimmertemperatur ergab einen Rückstand, der mit Dichloromethan extrahiert wurde, was 2-Morpholino-5-trifluoromethylphenylisothiozyanat in Form eines gelben Öls ergab.
Die Reaktion von 2-Morpholino-5-trifluoromethylphenylisothiozyanat (12g) in Ethanol (20ml) mit 33%igor, ethanolischer Ammoniaklösung (50ml) bei Zimmertemperatur für die Dauer von 2 Stunden ergab 1-(2-Morpholino-5-trifluoromethylphenyOthioharnstoff (Schmelzpunkt 196-1970C).
Ein Gemisch aus 1-(2-Morpholino-5-trifluoromethylphenyl)thioharnstoff (6,1 g), Kaliumhydroxyd (2,2g), einer 33%igen, ethanolischen Lösung von Dimethylamin (5,6ml), Bleiazetattrihydrat (7,5g) und Ethanol (40ml) wurde 2 Stunden lang bei 90-950C erhitzt, was 1,1 -Dimethyl-2-(2-morpholino-5-trifluoromethylphenyl)guanidin (Schmelzpunkt 132-1350C) ergab, das aus EthylazAtat rekristallisiert und in das Fumaratsalz (Schmelzpunkt 228-23O0C) umgewandelt wurde, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 243
Die Reaktion von 5-Zyano-2-morpholinoanilin (2g) mit Thiophosgen (1,15ml) in Dioxan (2ml) und Wasser (25ml) für die Dauer von 30 Minuten bei O0C und anschließend für die Dauer von 2 Stunden bei Zimmertemperatur ergab einen Rückstand, der mit Dichloromethan extrahiert wurde und 5-Zyano-2-morpholinophenylisothiozyanat in Form eines Öles ergab. Die Reaktion von 5-Zyano-2-morpholinophenylisothiozyanat (2,5g) in Ethanol (10ml) mit 25%iger, wäßriger Ammoniaklösung (1 ml) bei Zimmertemperatur über 3 Stunden ergab 1-(5-Zyano-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (Schmelzpunkt 193-1940C). Ein Gemisch aus 1-(5-Zyano-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (5,2g), Kaliumkarbonat (8,3g), einer 33%igen, ethanolischen Lösung von Dimethylamin (15ml), Bleiazetattrihydrat und Ethanol (25ml) wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt, was 1,1-Dimnthyl-2-(5-zyano-2-morpholinophenyl)guanidin (Schmelzpunkt 125-1270C) ergab, das in das Monofumaratsalz (Schmelzpunkt 223-2250C [Zersetzung]) ergab, das aus Methanol rekristallisiert wurde.
Beispiel 244
Ein Gemisch aus 1,1-Dimethyl-3-(2-morpholinophenyl)thioharnstoff (2,65g, wie im Beispiel 232 hergestellt), n-Propylamin (1,6ml), Bleiazetattrihydrat (3,8g), Kaliumhydroxid (1,2g) und Ethanol (25ml) wurde unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt. Es wurde eine weitere Menge n-Propylamin (1,6ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf weitere 8 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch ergab einen Rückstand, der mit Ether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Holzkohle entfärbt, gefiltert und das Lösungsmittel entfernt, so daß ein klebriger, fester Stoff blieb, der in Methanol (10ml) aufgelöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, was 1,3-Di-(n-propyl)-2-(2-morpholinophenyl)guanidinhemifumarat (Schmelzpunkt 212-2140C) ergab, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:2 rekristallisiert wurde.
Beispiel 245
Ein Gemisch aus 1,1-Dimothyl-3-(2-morpholinophenyl)thloharnstoff (2,65g, hergostollt wio im Boispiol 232), Bloinzotnttrihydrat (3,8g), gesättigter, ethanolischör Ammoniaklösung (25ml), Kaliumhydroxid (1,12g) und Ethanol (20ml) wurdo in oinom luftdicht verschlossenen Druckbohältor aus rostfreiom Stahl 5 Stundon lang bei 9O-95°C erhitzt. Das Roaktionsgomisch wurdo gofiltott und der aufgefangene, feste Stoff mit Ethanol gowaschon. Die Waschungon wurdon dom Filtrat zugosotzt und das Volumon durch Verdampfen reduziert. Es wurde Eis zugesetzt und der resultierende feste Stoff durch Filtorn aufgofangon, mit Wasser gewaschon und getrocknet, was 1,1-Dimothyl-2-(2-morphoiinophenyl)guanidin (Schmelzpunkt 141-1420C) orgnb, das aus Hoxan rekristallisiert wurde.
Beispiele 246-269
Die Reaktion einer Verbindung mit der Formel VII in Form des Hydrochloridsalzes (K Gramm) und einer Verbindung mit dor Formel NC-NR8Re (L Gramm) in m-Kresol (M Milliliter) wurde N Stundon lang auf 90-95'C erhitzt, was die in der Tabelle IX genannten Verbindungen ergab.
Anmerkungen iu Tabelle IX
Anmerkungen (32), (38), (44) und (45) haben die vorstehend gegebene Bedeutung.
(65) Reaktion wurde bei 11O0C ausgeführt.
(66) Das Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus einem Gomisch von Mothanol und Ethor im Verhältnis von 1:1 rekristallisiort wurde.
(67) Die Reaktion wurde 8 Stundon lang bei 90-95°C und anschließend 4 Stunden lang bei 115--12O0C ausgoführt.
(68) Die Reaktion wurde bei 120-1250C ausgeführt.
(69) Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden lang auf 900C bis 950C und anschließend 21 Stundon lang auf 1200C erhitzt.
(70) Das Reaktionsgemisch ergab ein Öl, das mit siedendem Hoxan extrahiort wurde und dio froio Baso ergab, dio in das Monofumaratsalz umgewandelt wurdo, das aus einom Gemisch von Mothanol und Ether im Verhältnis von 1:3 rokristallisiert wurde.
(71) Das Reaktionsgomisch ergab ein öl, das mit Hoxan extrahiert wurdo und dio froio Baso als ein öl ergab, das durch Chromatografie auf einer neutralen Aluminiumoxidkolonne goroinigt wurde, woboi nacheinander folgondo Eluierungsmittel eingesetzt wurden: Hoxan, Gemisch aus Dichloromethan und Hexan im Verhältnis von 1:1, Dichloromethan und ein Gemisch aus Methanol und Dichloromethan im Verhältnis von 1:99, was dio Base ergab, dio in das Monofumaratsalz umgewandelt wurde, das aus einom Gemisch von Methanol und Ethor in Verhältnis von 2:7 rokristallisiert wurde.
Tabelle IX
Beisp. K L M N NR1R2 Re Re Me OC Schmelzp. Anmer
Me CC) kungen
246 6,4 1,8 25 3,5 Morpholino· H H Me H 189 (44)
247 19,2 9,45 80 5 Morpholino- Me Me H 215-216 (45)
248 7,4 5,5 25 5,5 Morpholino- Me Me Me 4-Me 122-123 (32)
249 10,8 5 45 10 Morpholino- Me Me Me 3-Me 230-231 (45) (65)
250 7,3 3,54 50 42 Morpholino- Me Me Me S-Cl 152 (44)
251 7,2 3,54 50 50 Morpholino- Me Me 6-CI 190-192 (45)
252 6,3 2,7 25 18 Morpholino- Me Me J)2O(CH2I2- 4-OMe 220 (45)
253 6,8 4,25 40 18 Morpholino- Me Me -(CHj)6- 4-SMe 220 (dec) (45)
254 5,7 2,93 25 6 Morpholino- Me Me 5-Me 225-226 (45)
255 4,9 2,1 25 9 Morpholino- Me Me 4-Et 217-218 (45)
256 5,4 5,4 40 20 Morpholino- Me Me 4-CHjSMe 198-200 (38)
257 8,6 5,9 30 15 Morpholino- Et Et H 193-194 (45)
258 8,6 6,7 40 8 Morpholino- Me Bu H 187-188 (45)
259 8,1 8,8 50 - Morpholino- (CH; ,I2OMe H 160-162 (66) (67)
(CH; t),OMe
260 6,5 5 20 7 Morpholino- -(CH2I2O(CH2)J- H 202-203 (45)
261 10,2 6,8 40 12 Morpholino- -(CHj)4- H 237-238 (45)
262 10,6 5,25 30 16 Piperidino- Me H 189-190 (681(45)
263 8,2 4,3 40 Pyrrolidinyl Me H 201-202 (45) (69)
264 4,6 2,1 25 1 Thiamorpho- Me H 209-210 (45)
lino-
265 4,5 2,3 50 6 NMe2 Me H 188 (70)
266 4,33 1,75 10 8 N(Me)CH2CH2OMe Me H 162-163 (71)
267 11,38 3,52 20 8 4-Methyl-1- Me H 205-206 (38)
piperazinyl
268 7 5,5 25 10 Piperidino- -CH H 208-209 (68) (45)
269 7,5 5,8 25 13 Morpholino- H 216-217 (45)
Beispiel 270
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminoplionyl)morpholinhvdrochlorid (2,1 ο) und N.NDimothyUynnomid (7 ml) wurde unter Stickstoff i2 Stunden lang bei 165-1700C erhitzt. Das Reaktionsgomisch wurdo auf 1OX yokühlt und dor Nlodorschlag durch Filtern aufgefangen, mit Ethor gowaschon und mit einer 40%lgon, wäßrigon Natrlumhydroxkllösung gorührt. Das rosultioroiulo Gemisch wurde mit Dichloromothan oxtrahiort, und dio Extrakto wurdn mit Solo gowaschon und gotrocknot. Dio Enttarnung dos Lösungsmittols ergab einen Rückstand, dor aus Hoxan rokristallisiort wurdo und 1,1-Dlmnthyl-2-(2-morpholinophonyl)guanidin (Schmelzpunkt 144X bis 1450C) ergab.
Beispiel 271
Ein Gemisch aus 4-(2-Amino-4-methoxykarbonylphenyl)morpholin (2,7g), Ν,Ν-Dimothylzyanamid (1 g) und m-Krosol (15 Millilitor) wurde 10 Stunden lang bei 90-950C erhitzt. Es wurde Eis zugesetzt und das Reaktionsgomisch durch don Zusatz von 2 N Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt, das resultierende Gemisch wurde mit Ethor extrahiert. Dio wiißrigo Schicht wurde gekühlt, mit zugesetztem festen Natriumkarbonat auf einen pH-Wert von 8 basisch gestoll* und dann mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was oinon öligon Rückstand ergab, der durch Chromatografie auf einer neutralen Aluminiumoxidkolonne gereinigt wurdo, wobei mit einem Gomisch von Mothanol und Dichloromothan Im Verhältnis von 1:99elulert wurde, was 1,1-Dirnethyl-2-(5-methoxykarbonyl-2-morpholinophonyl)(juanidin (Schmelzpunkt 152-1540C) ergab.
Beispiel 272
1-(2-Morpholinophenyl)thioharnstoff (10,6g) wurde In siedendem Wassor (80mlFzur Susponsion gobracht, und os wurde oino Lösung von Kaliumhydroxid (25,2g) in heißem Wasser (70ml) zugesetzt. Das Gemisch wurdo auf 900C erhitzt und Aliquotportionen einer hoißen Lösung von Bloiozetattrihydrat (17,5g) in Wasser (80ml) zugosotzt und das Gemisch unter Rücklauf 10 Minuten lang erhitzt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde gofiltort und das Filtrat mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 sauer gostollt. Der feste Stoff, der sich bildete, wurdo durch Filtern abgeschieden, mit Wassor gewaschen und aus Ethylazetat rekristallisleri, was N-(2-Morpholinophenyl)zyanamid (Schmolzpunkt 175-1760C) ergab. N-(2-Morpholinophenyl)zyanamid (2g) wurde unter Rücklauf mit einer 33%igen Lösung von Dimothylamin in Ethanol (15 Milliliter) 4 Stunden lang erhitzt. Dann wurdo das Gemisch gokühlt und das Lösungsmittel durch Vordampfen entfernt, was einon Rückstand ergab, der in 20%iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung zur Suspension gobracht wurde. Die Suspension wurde mit Dichloromethan (3* 25ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser und anschließend mit Solo gewaschen, gotrocknct und verdampft, was 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin (Schmelzpunkt 142-1430C) ergab, das aus Hoxan rekristallisiert wurdo.
Beispiele 273-285
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 272 wurde N-(2-Morpholinophenyl)zyanamid (P Gramm) untor Rücklauf mit einem Amin mit der Formel HNRjRg (Q Gramm) und Ethanol (R Milliliter) für die Dauer von T Stunden erhitzt, was die in der Tabelle X aufgeführten Verbindungen ergab.
Anmerkungen iu Tabelle X Die Anmerkungen (32), (38), (44) und (45) haben die vorstehend gegebene Bedeutung.
(72) Eine 33%ige, ethanolische Lösung von Methylamin (25 Milliliter) wurde als Reaktionsmittel verwendet.
(73) Die Reaktion wurde bei 90-950C ausgeführt.
(74) Das Produkt wurde als Monofumaratsalz isoliert, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 2:3 rekristallisiert wurde.
(75) Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Hexan und Ethytazetat im Verhältnis von 1:1 rokristallisiert.
(76) Die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und dann 20 Minuten lang bei 90-950C ausgeführt.
(77) Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 3:7 rekristallisiert.
(78) Die Reaktion wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und anschließend 4 Stunden lang unter Erhitzung auf Rücklauf durchgeführt.
Tabelle X
öoisp. P Q R T R6 R« Schmolzp. AnmorkunyoM
(X)
273 2,5 2 H Me 171-172 (72)(731(74)
274 2 1,3 15 1 H Et 103-105 (75)
275 2 2,2 15 3 H Bu 114-116 (44)173)
276 2 3,4 20 Me Et 130-132 (76)02)
277 4 6 25 1 Me CH1CH1SMe 230 (doc) (45) (73)
278 3 4,6 30 1,25 Me CM1CH1OMe 192-193 (38)
279 2 2,2 10 1,5 Me allyl 125 (73)177)
280 4 6,2 30 1,5 Et CH1CH2OMo 168-170 (38)
281 4 2,5 25 2 Allyl Allyl 188-190 (73)08)
282 5 5 50 2 -ICH J)1NMo(CH1I1- 146-147 (32)
283 2 1,7 20 6 -CH1 CHMoOCHMoCHr- 175-177 (44)
284 4 4,1 40 3 -(CH ,1,CHMo(CH,),- 133-135 (32)
285 3 22 40 -(CH1I1S(CH1),- 148-150 (321(78)
Beispiel 286 Die Reaktion von 4-(2-Amino-4-chlorophenyl)morpholin (8,5g) mit Thiophosgen (4,6ml) in Dioxnn (25ml) und Wassor (100 Milliliter) boi O0C für die Dauer von 30 Minuton und bei Zimmertemperatur für die Dauer von 3 Stundon ergab 5-Chloro-2-
morpholinophenylisothlozyanat in Form eines blaßgelben, festen Stoffes (Schmelzpunkt 86-87°C).
Die Reaktion von 5-Chloro-2-morpholinophenylisothiozyanat (10g) mit 33%iger, alkoholischer Ammoniaklösung (60ml) für die Dauer von 14 Stunden bei Zimmertemperatur ergab 1-(5-Chloro-2-morpholinophenyl)thioharnstoff in Form oinosgolben, festen Stoffs (Schmelzpunkt 174-1750C). Ein Gemisch aus 1-(5-Chloro-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (5,97g), das in Wasser (40ml) suspergiert war, Bleiazetettrihydrat (8,75g) in Wasser (40ml) und Kaliumhydroxid (12,6g) in Wasser (35ml) wurde unter Rücklauf 15 Minuten
erhitzt, was N-(5-Chloro-2-morpholinophenyl)zyanamid in Form eines weißen, festen Stoffes (Schmelzpunkt 305°C bis 3080C)ergab.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 272 wurden N-(5-Chloro-2-morpholinophenyl)zyanamid (2,3g) in Ethanol (10ml) und eine
33%ige, ethanolische Lösung von Dimethylamin (6ml) unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt, was 1,1-Dimothyl-2-(5-chloro-2-morpholinophenyllguanidin (Schmelzpunkt 1350C bis 1380C) ergab, das aus Hexan rekristallisiert und dann in das
Monofumaratsalz (Schmelzpunkt 223-2250C) umgewandelt wurde, das aus Methanol rekristallisiert wurde. Beispiel 287
Ein Gemisch aus 5-Fluoro-2-morpholinanilin (6g) und Thiophosgen (5,2g) in Dioxan (20ml) und Wasser (40ml) wurde 15 Minuten lang bei O0C und dann bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, was einen Rückstand ergab, der mit Dichloromethan extrahiert wurde und ein Öl ergab, das durch Chromatografie auf einer Kieselgelkolonne (100-200 Maschen) gereinigt wurde, wobei ein Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:9 als Eluierungsmittel verwendet wurde, was 5-Fluoro-2-morpholinophenylisothiozyanat in Form eines Öles ergab.
Die Reaktion von 5-Fluoro-2-morpholinophenylisothiozyanat (5,8g) mit 33%iger, ethanolischer Ammoniaklösung (30ml) bei Zimmertemperatur für die Dauer von 3 Stunden ergab 1-(5-Fluoro-2-morpholinophenyl)thioharnstoff in Form eines weißen, festen Stoffes (Schmelzpunkt 195-1960C).
Ein Gemisch aus 1-(5-Fluoro-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (5,1 g), der in Wasser (36,5ml) suspergiert war, Bleiazetattrihydrat (7,95g) in Wasser (36ml) und Kaliumhydroxid (11,45g) in Wasser (32 ml) wurde 25 Minuten unter Rücklauf erhitzt und ergab N-(5-Fluoro-2-morpholinophenyl)zyanamid in Form eines weißen, festen Stoffes (Schmelzpunkt 168-1700C). Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 286 wurden N-(5-Fluoro-2-mnrpholinophenyl)zyanamid (2,2g) in Ethanol (10ml) und eine 33%ige, ethanolische Lösung von Dimethylamin (6ml) unter Rücklauf 20 Minuten lang erhitzt, was 1,1 -Dimethyl-2-(5-f luoro-2-morpholinophenyDguanidin (Schmelzpunkt 1370C bis 1380C) ergab, das aus Hexan rekristallisiert und in das Fumaratsalz (Schmelzpunkt 222-2240C) umgewandelt, das aus Methanol rekristallisiert wurde.
Beispiel 288 Die Reaktion von 3-Methyl-2-morpholinanilin (9,4g) mit Thiophosgen (6ml) in Dioxan (50ml) und Wasser (200 ml) bei O0C für die Dauer von 30min und bei Zimmertemperatur für die Dauer von 2 Stunden ergab ein Produkt, das mit Dichloromethan extrahiert
wurde, was 3-Methyl-2-morpholinopnenylisothiozyanat in Form eines roten Öles ergab.
Die Reaktion von 3-Methyl-2-morpholinophenylisothiozyanat (8g) in Ethanol (5ml) mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak
in Ethanol (60ml) bei Zimmertemperatur für die Dauer von 4 Stunden ergab 1-(3-Methyl-2-morpholinophenyl)thioharnstoff(Schmelzpunkt 178-179'C).
Ein Gemisch aus 1-(3-Methyl-2-morpholinophenyl)thioharnstoff (6g), der in Wasser (40ml) suspergiert war, Bleiazetattrihydrat
(9g) in Wasser (40ml), Kaliumhydroxid 113,5g) in Wnssor (35ml) wurdo hol 90 950C oino Stundo lang orhitzt, wns N-(3-Mothyl-2-morpholinophonyDzyanamld (Schmolzpunkt 137-138'C) ergab, dos aus Ethytozotnt rokrlstallisiort wurdo. Auf gloicho Wolso wie im Ooispiol 286 wurden N-P-Mothyl^-morpholinophonyOzyanomid (2,5g) in Ethanol (8 ml) und oino 33%ige, ethnnolischo Lösung von Dimothylamin (3,5ml) untor Rücklauf oino Stundo lang orhitzt. Es wurdo oino woitoro Mongo der 33%lgen, othanolischon Lösung von Dimethylomln (3,5ml) zugosotzt und das Gomisch untor Rücklauf oino woitoro Stundo erhitzt, was 1,1-Dimothyl-2(3-mothyl-2-morpholinophonyl)guanidln (Schmolzpunkt 1000C) ergab, das aus Hoxon rokristollisiort und in das Monofumaratsalt (Schmolzpunkt 180 C) umgewandelt wurdo, dos aus oinom Gomisch von Mothanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiort wurde.
Beispiel 289 Die Reaktion von 4-Mothoxy-2-morpholinoanilin (4,7 g) und Thiophosgen (2,9ml) in Dioxan (25 ml) und Wassor (75 ml) boiO°C für
die Dauer von 30 Minuton und bei Zimmortomperatur für die Dauor von 3 Stunden ergab oinon Rückstand, dor mit
Dichloromethan extrahiert wurde und 4-Mothoxy-2-morpholinophonylisothiozyanat in Form oinos Ölos orgnb. Die Roaktion von 4-Mothoxy-2-morpholinophenylisothlozyanat (4,1 g) mit oinor gosattigton Lösung von Ammoniak in Ethanol
(30ml) boi Zimmortemporatur für dio Dauor von 24 Stundon ergab 1 •(4-Mothoxy-2-morpholinophonyl)thioharnstoff(Schmelzpunkt 1750C).
Ein Gemisch aus 1-(4-Methoxy-2-morpholinophonyl)thioharnstoff (3,8g), der in Wassor susporgiort war (2GmI), Bleiazetattrihydrat (5,7g) in Wasser (26ml) und Kaliumhydroxid (8,4g) in Wassor (24ml) wurdo 30 Minuton lang auf 90 Of)0C
erhitzt, was N-(4-Methoxy-2-morpholinophenyl)zyanamid ergab.
Ein Gemisch aus N-(4-Methoxy-2-(morphollnophenyl)zyanamid |1,9g) und einer33%igen, othanolischon Dimothylaminlösung
(2,5ml) wurde unter Rücklauf 15 Minuten lang erhitzt und ergab i.i-Dlmethyl^-W-methoxy^-morpholinophonyOguanidin(Schmelzpunkt 1350C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 290
Ein Gemisch aus ö-lsobutyl^-morpholinoanilinhydrochlorld (4,1 g), Ν,Ν-dimethylzyanamid (1,77g) und m-Krosol (15ml) wurde 6 Stunden lang bei 90-950C erhitzt, was einen Rückstand ergab, der mit heißem Hexan extrahiert, mit Aktivkohle entfärbt und durch Chromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch aus Mothanol und Dichloromethan im Verhältnis von 2:98eluiert wurde. Das resultierende Produkt wurde aus einom Gemisch von Ethylnzetat und Hexan im Verhältnis von 1:3 kristallisiert. Der anfängliche Niederschlag wurde durch Filtern entfernt und das Filtrat bis zur Trockenheit verdampft, was einen Rückstand ergab, dor aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:3 rekristallisiert wurde und 1,1-Dimethyl-2-(5-isobutyl-2-morpholinophonyl)guanidin ergab.
Beispiel 291
Natriumchlorid (5,6g), Kupfer(l)chlorid (0, 'g), KupferdDchloriddihydrat (0,34g) wurden einer Lösung von Natriumkarbonat (3,75g) in Wasser (25ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 20°C gekühlt, und über eine Zoitspanne von 15 Minuton oino Lösung von N-(2-Morpholinophonyl)thioharnstoff (6g) in Dichloromothan (45ml) zugesetzt. Dio Temperatur wurdo auf 4O0C erhöht und 4,5 Stunden bei diesem Wort gehalten. Wasser (100ml) und Dichloromethan (200 Milliliter) wurden zugesetzt und das Gomisch 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichloromethan gewaschen. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Sole gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit 20%lger, wäßriger Natriumhydroxidlösung (100ml) gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend gefiltert wurde. Das Filtrat wurde mit Ether gewaschen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 sauor gestellt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was einen Rückstand gab, der durch Chromatografie auf einer Kieselgelkolonne gereinigt wurde, welche mit Hexan eluiert wurde, dem fortschreitend (bis zu 30%) Ethylazetat zugesetzt wurde, um die Polarität zu erhöhen. N-(2-Morpholinophenyl)zyanamid (Schmelzpunkt 175-1760C).
Ein Gemisch aus N-|2-Morpholinophenyl)zyanamid (1,5g) und einer 33%igen, ethanolischen Lösung von Dimethylamin (12 Milliliter) wurde 4 Stunden lang unter Rücklauf erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, dem Dichloromethan (100ml) und Sole (50ml) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyllguanidin (Schmelzpunkt 144-1450C), das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 292
1,1-Dimethyl-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)guanidin in Form der freien Base (1,3g), die aus dem Produkt von Beispiel 253 gewonnen wurde, Natriummetaperjodat (1 g), Methanol (10ml) und Wasser (4ml) wurden bei Umgebungstemperatur 20 Stunden lang aufbewahrt, was 1,1-Dimethyl-2-(5-(methylsulfinyl-2-morpholinophenyl)guanidin (Schmelzpunkt 160-1610C) ergab, das aus Ethylazetat rekristallisiert wurde.
Beispiel 293
Eine Lösung von 1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)thioharnstoff (6,2g) in Dichloromethan (30ml) wurde über 15 Minuten einem gerührten Gemisch aus wäßriger Natriumkarbonatlösung (3,75g in 25ml), Natriumchlorit (5,6g), Kupferdl-chlorid (0,2g), KupferdD-chloriddihydrat (0,34 Gramm) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0,6g) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurden Natriumchlorit (2,4g) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0,4g) zugesetzt und das Gemisch 1,5 Stunden lang gerührt. Dichloromethan (200ml) und Wasser (50ml) wurden zugesetzt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichloromethan (2x 100ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Sole gewaschen, getrocknet und gefiltert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Chromatografie auf einer Kieselgelkolonne gereinigt wurde, wobei Hexan und anschließend ein Gemisch aus Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:4 als Eluierungsmittel verwendet wurden, was N-Methyl-N'-(2-Morpholinophenyl)karbodiimid (Schmelzpunkt 67-680C) ergab. Ein Gemisch aus N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)karbodiimid (1 g), n-Butylamin (0,5g) und t-Butanol (5ml) wurde vier Stunden lang bei 90-950C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Dichloromethan (100ml) aufgelöst, die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und gefiltert. Die Entfernung das Lösungsmittels ergab 1-(n-Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, das in das Monofumaratsalz umgewandelt wurdo (Schmelzpunkt 178-1790C).
Beispiele 294 bit 300
Auf ähnliche Woiso wie im Boispiol 2 wurden dio Produkte dor unton (jonnnnton Uoispiolo ir οίο Fumnrntsnlzo timgownndolt, dio nus dom angogobonon Lösiinystnittol rokristnllisiort wurden:
Beisp. Ausgangs- Rokrlstalllsations- Schmelzpunkt dos
botspiol lösungsmittel Fumnrotspl/osCC)
294 133 Mothanol:Ethor1:2 173 175
295 134 Mothni)ol:Ethor 1:2 183-184
296 167 Mothnnol:Ethor2:1 192-193
297 175 MothanohEthor 1:1 15»-1G0
298 200 Propan-2-ol 142 143
299 201 Mothanol:Elhor1:1 151-152
300 204 Methanol:Ethor1:2 170-171
Beispiel 301
Ein Gemisch aus 2-Morpholinoanilinhydrochlorid (19,2g), m-Kresol (80ml) und Dimothylzyanamid (9,45g) wurdo fünf Stunden lang bei 1000C erhitzt, abgekühlt und einem Gemisch von 40%lger, wäßriger Nntriumhydroxidlösung (300ml) und Eis (300g) zugesetzt. Es wurdo Wa?sor (300ml) zugesetzt und der resultierende feste Stoff durch Filtern abgoschiodon, mit Wnssor gewaschen und in Dichloromothan aufgelöst. Dio Lösung wurde getrocknet und, das Lösungsmittel entfernt, was einen Ruckstand orgab, dor aus Hexan rokristallisiort wurdo und 1,1-Dimethy!-2-(2-morpholinophonyl)guanidin (Schmolzpunkt 142-143CC) ergab.
Beispiele 302 bis 304 Die Reaktion der Produkte aus den Beispielen 175,248 bzw. 300 in Form der froion Baso in Mothanol mit L(+ I-Tnrtarsiiuro ergab
die folgenden Verbindungen, die aus Methanol rokristallisiert wurden:
301 4- (2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenaminol-phonyl)morpholinmonotartrot (Schmolzpunkt 147-148°C)
303 1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)guanidinmonotartrat (Schmelzpunkt 183-184"C)
304 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidinmonotartrat (Schmolzpunkt 184-1850C).
Beispiele 305 und 306
Methanol und Azetylchlorid wurden 30 Minuten lang reagiert, was Wasserstoffchlorid orgab, das mit den Produkton dor Boispiolo 348 bzw. 301 reagiert wurde und die unten definierten Produkto ergab. Die Produkte wurden aus den in Klammern gogobonon Lösungsmitteln rekristallisiert.
305 i.i-Dimethyl^-IS-methyl^-morpholinophenyDguanidinmonohydrochlorid(Schmelzpunkt 161-1620C), (Gomisch aus Isopropanol und Ether im Verhältnis von 1:1).
306 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidinmonohydrochlorid (Schmelzpunkt 200-2010C), (Isopropanol).
Beispiel 307
Die Reaktion des Produktes in Beispiel 301 in Azeton mit konzentrierter Schwefelsäure ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyOguanidinhemixulfat (Schmelzpunkt 234-2350C), das aus einem Gemisch von Methanol und Ethor im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
Beispiel 308 Die Reaktion von Pamoinsäure mit dem Produkt aus Beispiel 301 in Pyridin ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-
morpholinophenyUguanidinhemipamoat (Schmelzpunkt 158-1600C).
Beispiel 309
Ein Gemisch aus 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (4,6g) in Benzol (40ml), 4-(2-Aminobenzyl)morpholin (3,8g) in Benzol (20ml) und Phosphoroxychlorid (3,6ml) wurde 20 Stunden lang bei 65-7O0C erhitzt, was 4-|2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl|morpholin (Schmelzpunkt 56-580C) ergab, das aus Hexan rekristallisiert wurde.
Beispiel 310
Ein Gemisch aus 1,3-Dimethyl-2-imldazolidinon (10,95g) in Benzol (100ml), 4-(2-Amino-4-chlorobenzyl)morpholin (13,6g) in Benzol (50ml) und Phosphoroxychlorid (8,8ml) wurde 8 Stunden lang bei 60-65°C erhitzt, was ein öl ergab, das durch Kolonnenchromatografie auf einer Aluminiumoxidkolonne gereinigt wurde, wobei Hexan, ein Gemisch aus Hexan und Dichloromethan im Verhältnis von 9:1, ein Gemisch aus Hexan und Dichloromethan im Verhältnis von 1:1 und anschließend Dichloromethan als Eluierungsmittel verwendet wurden. Das resultierende Produkt (3,2g) wurde in Methanol (50ml) aufgelöst und mit Fumarsäure (1,2g) behandelt, was 4-[4Chloro-2-(1,3-dimethyl-2-lrnidazolidinylidenamino)benzyl)morpholinrnonofumarat (Schmelzpunkt 1690C bis 1700C) ergab, das aus einem Gemisch von Methanol und Ether im Verhältnis von 1:1 rekristallisiert wurde.
Beispiel 311
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminobenzyl)morpholindihydrochlorid (10,6g) und Ν,Ν-Dimethylzyanamid (4,2g) in m-Kresol (40 Milliliter) wurde 13 Stunden lang bei 90-95"C erhitzt, was einen festen Stoff (Schmelzpunkt 120-1210C) ergab, von dem ein Teil 2 (2g) in Methanol (15ml) aufgelöst wurde. Die Behandlung mit Fumarsäure (0,9g) ergab N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinomethylphenyllguanidinmonofumarat (Schmelzpunkt 164-1650C), das aus Propan-2-ol rekristallisiert wurde.
Beispiel 312
Ein Gemisch aus 4-(2-Aminobonzyl)morpholindihydrochlorid (6,8ο,), 4-Zyai\omoipholln (4,3g) und m-Krosol wurdo 12 Stunden Kino bei 90-95'C erhitzt, was N-(2-Morpholinomothylph6nyl|morpholln-4karboxnrnldln (Schmolzpunkt 11O0C bis 119°C) orgab, das aus Hoxnn rekristallislort und in das Difumaratsalz (Schmolzpunkt 1GO-167l'C) umgowmulolt wurdo, dns aus r'ropnn-2-ol rekristallisimt wurde.
Der Einsatt dor Verbindungen nach dor vorliegenden E r findung f ür dlo Horstollung von pharmazoutischon Zusammonsotzunyon wird durch die folgende Beschreibung voranschaul.cht. Bot dieser Boschreihung bozoichnet dor Bogriff „aktive Vorbindung" nino boliobige Verbindung nach dor Erfindung, vor nllerr aber jedo Verbindung, dio das Endprodukt oinos dor vorstehenden Boispiolo ist.
a) Kapseln
BoI dor Horstollung von Kapseln worden 10 Gowichtstoilo der aktiven Vorbindung und 2Ί0 Gowichtstoilo von Laktoso golockort und miteinander vermengt. Das Gomisch wird In Hartgelatlnokapsoln gefüllt, wobei jode Kapsel eine Dosiorungsoinhoit odor einen Teil einer Dosierungsoinhoit dor aktiven Vorbindung enthält.
b) Tabletten
Tabletten werdon aus den folgenden Bostnndtoilon horgostollt;
Gowichtstoilo
Aktive Verbindung, wio im Goisp. 1 horg. 10
Laktose 190
Maisstärke 22
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnosiumstearat 3
Die Aktivverbindung, die Laktose und ein Teil der Stärke werden aufgolockert, miteinander vermongt und das resultiorendo Gemisch mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Ethanol granuliert. Das trockne Granulat wird mit dem Mngnosiumstear.it vermengt, ebenso mit dem Rest der Stärke. Dann wird das Gemisch In einor Tablottierungsmaschino zusammongoproßt, wns Tabletten orgibt, die jeweils eine Dosierungsoinhoit oder einon Teil einer Dosiorungsoinhoit dor aktiven Vorbindung onthnlton.
c) Enterische ummantelte Tabletten
Nach der oben unter b) beschriebenen Methode werden Tablotton hergestellt. Die Tabletten erhalten auf herkömmliche Woiso eine enterische Ummantelung, wozu eine Lösung von 20% Zellulosea/etatphthalet und 3% Diethalphthalat in Dichloromethan:Ethanol (1:1) verwendet wird.
d) Suppositorien
Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile der aktiven Verbindung in 1300 Gewichtsteile Triglyzerid-Suppositoriumbasis eingearbeitet, und aus dem Gemisch werden Suppositorien hergestellt, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung oinor Vorbindung mit dor Formol I
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen
in welcher η - 0 oder 1;
in welcher R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, (a) eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die aliphatische Gruppe wahlweise durch eine Methoxygruppo substituiert ist, (b) eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder (c) R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, heterozyklischen Ring bilden mit der Formel Il
worin R8 H darstellt oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und ß eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wahlweise unterbrochen durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Stickstoff, wahlweise substituiert durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppe wahlweise substituiert ist durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Substituenten an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der Alkylengruppe einen Benzolring bilden, oder B eine Alkylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe ist mit der Formel III
worin R4 und R'4 gleich oder verschieden sind und H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
in welcher R5 H ist oder eine gerade oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die aliphatische Gruppe wahlweise durch eine Methoxygruppe substituiert ist;
in welcher R6 gleich (a) H, (b) einer geraden oder verzweigten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch eine Hydroxygruppe oder deren Derivat, durch eine Alko> iruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom '. durch eine wahlweise alkylierte Aminogruppe, durch eine karbozyklische Gruppe mit 3 bis 7 Kc 3nstoffatomen oder durch eine Zyanogruppe, oder (c) ein Zykloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoff ι rnen ist;
oder die Gruppe R3 und die Gruppe R5 zusammen mit den Kohlenstoff- und den Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden mit der Formel IV:
;·ιο
, 1
» IV
χ /
worin R9 wie oben definiert ist, Rg und Ri0, die gleich oder verschieden sind, gleich H oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, wahlweise substituiert durch eine Methoxygruppo, und D eine Oxyethylengruppe ist, in welcher das Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das die Gruppen R9 und R,o trägt, oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
oder die Gruppe R3 und die Gruppe Rb zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit der Formel V bilden:
I ,
worin Rewie oben definiert ist, Rn gleich H oder einer Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist und E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder R5 und Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden mit der Formel Vl:
v y
worin G eine Alkylengruppe ist mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wahlweise unterbrochen durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wahlweise substituiert durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppe wahlweise durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
R7 H oder einen oder mehrere wahlweise Substituenten darstellt, die ausgewählt wurden aus Halo-, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch ein Methylthioradikal, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxykarbonylgruppen mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Zyanoradikal, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Aminphenylverbindung der Formel VII
VII
mit einem Amid oder einem Harnstoff der Formel R3-CO- NR5R6, bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonylchlorid reagiert.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formol VII reagiert mit a) einem Laktam der Formel VIII
Or:C
VIII
Ί)
bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittels, wie Phosphoroxychiorid, Thionylchlorid, Zyanurchlorid, Phosgen, Kohlenstofftetrachlorid/Triphenylphosphin, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonylchlorid; b) einer Verbindung der Formel IX
ΊΟ
IX
worin R12 ein Chlororadikal, -0-POCI2,-O-SOCI, -OCOCI oder-OS02Ph ist und B" ein Anion ist wie Halo (z. B. Cl") oder POCI4", c) einer Verbindung der Formel X
: 6 i
worin R13 eine Alkylgruppe ist und B- ein Anion wie Fluoroborat oder Methasulfat, d) wenn R6 gleich H ist, einem Ketoxim der Formel Xl
K1O
, G
Xl
HOI; G
bei Vorhandensein eines Suifonylchlorids (beispielsweise von Benzolsulfonylchlorid) oder e) einem Harnstoff der Formel XII
11
-G
XII
R6
bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittols, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid,
Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Bonzolsulfonylchlorid. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formol I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R5 zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomon, an wolctio sie gebunden sind, einen Ring bilden, der durch die Formel V dargestellt wird, wobei dieses Verfahren besteht aus der Reaktion einer Verbindung der Formel XIII
XIII
wahlweise in der Forr.^ eines Salzes, in welchem R14 und R15 gleich H sind, mit oinom Diamin mit dor Formel XIV
R11NHENHR6 XIV
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R3 oino gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und die Gruppe NR5R9 gleich NH2 iat, dadurch gekennzeichnet, daß dieser Prozeß besteht aus '.er Reaktion einer Verbindung mit der Formel VII, wahlweise in der Form eines Salzes, mit einer Zyanoverbindung mit der Formel R3CN, wahlweise bei Vorhandensein von Aluminiumchlorid.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen die Gruppe R3 gleich ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Prozeß besteht aus der Reaktion oiner Verbindung mit der Formel VII, wahlweise in der Form eines Salzes, mit einer Zyanamidverbindung mit der Formel R5ReNCN.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der I ormel I nach Anspruch 1, in denen die Gruppe R3 gleich NH2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Prozeß besteht aus dor Reaktion von Verbindungen mit der Formel XV
(CIL1) i; K1U0
S C Il \ ι.
XV
mit Aminen mit der Formel NHR5R6.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R3 eine Gruppe mit der Formel III ist, in welcher R4 Alkyl und R'4 H oder Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren besteht in der Reaktion einer Verbindung mit der Formel XIII, in welcher R14 die Gruppe R4 und R15 die Gruppe R'4 ist, mit einem Amin mit der Formel HNR5R6, wahlweise bei Vorhandensein einer Base oder bei Vorhandensein von Kaliumhydroxid und Bleiazetat.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R3 eine Gruppe mit der Formel III ist, in welcher R4 Alkyl und R'4 H ist, und in denen R5H ist, gekennzeichnet durch die Reaktion eines Thioharnstoffs mit der Formel XVI
^ Tin XVI
ITII. Co. iv"
- R15
bei welchem R14 die Gruppe R4 ist und R15 die Gruppe R'4 ist, mit einem Amin mit der Formel HNR5Rr, wahlweise bei Vorhandensein einer Base und von Bleiazetat. 9. Verfahren zur lerstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R3 eine Gruppe mit der Formel III ist, in welcher R4 Alkyl und R'4 H ist, und in denen R5H ist, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Karbodiimids mit der Formel XVII
XVII
mit einem Amin mit der Formel H2NR6.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,boidonon η = Ound NR1R2eine Morpholino-,Thiomorpholinogruppo, I-Pyrrolidinyl oder Piperidinogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren besteht aus einer Reaktion einer Verbindung mit dor Formel XVIII
DD89336816A 1989-02-16 1989-12-29 Therapeutische mittel DD294023A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD294023A5 true DD294023A5 (de) 1991-09-19

Family

ID=10651840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD89336816A DD294023A5 (de) 1989-02-16 1989-12-29 Therapeutische mittel

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (de)
EP (1) EP0385038B1 (de)
JP (1) JP2545475B2 (de)
AT (1) ATE90074T1 (de)
BG (1) BG60557B1 (de)
CS (1) CS277609B6 (de)
DD (1) DD294023A5 (de)
DE (1) DE68906880T2 (de)
DK (1) DK640889A (de)
ES (1) ES2055115T3 (de)
FI (1) FI95565C (de)
GB (1) GB8903592D0 (de)
GE (1) GEP19981040B (de)
HU (1) HU211571A9 (de)
IL (1) IL92963A (de)
LT (3) LT3958B (de)
LV (1) LV10619B (de)
MY (1) MY105052A (de)
NO (1) NO177993C (de)
PL (2) PL161961B1 (de)
PT (1) PT92770B (de)
RO (2) RO105807B1 (de)
RU (3) RU1826969C (de)
UA (2) UA27713C2 (de)
YU (1) YU48164B (de)
ZA (1) ZA899941B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (de) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Lichtempfindliches photographisches Silberhalogenidmaterial
IN172842B (de) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
PL180081B1 (pl) * 1993-08-12 2000-12-29 Astra Ab Nowe pochodne amidyny i sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (en) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (de) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd Heterozyklische imino-verbindungen, fungizide und insektizide für die nutzung in landwirtschaft und gartenbau
JP2004508373A (ja) * 2000-09-07 2004-03-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 環式および非環式アミジンおよびプロゲステロン受容体結合剤として使用するためのそれらを含有する医薬組成物
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (de) *
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
BE639393A (de) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
US3897474A (en) * 1972-10-12 1975-07-29 Ciba Geigy Corp Thiol and dithiol carbamate acid ester derivatives of phenyl formamidine
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (de) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (de) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0070084A3 (de) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazolin-Derivate
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DD216021A5 (de) * 1983-01-13 1984-11-28 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (de) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Pharmazeutisch nützliche Pyrimidine
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
NO895023L (no) 1990-08-17
MY105052A (en) 1994-07-30
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
GEP19981040B (en) 1998-09-25
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
PL161961B1 (en) 1993-08-31
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
DK640889D0 (da) 1989-12-18
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
FI95565C (fi) 1996-02-26
YU248589A (en) 1992-02-20
LTIP1648A (en) 1995-07-25
FI95565B (fi) 1995-11-15
CS743389A3 (en) 1992-03-18
LT3961B (en) 1996-05-27
UA19156A (uk) 1997-12-25
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
CS277609B6 (en) 1993-03-17
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
HU211571A9 (en) 1995-12-28
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
BG90783A (bg) 1993-12-24
IL92963A (en) 1994-10-07
US5223498A (en) 1993-06-29
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
EP0385038A1 (de) 1990-09-05
NO177993C (no) 1996-01-03
US5373008A (en) 1994-12-13
ZA899941B (en) 1991-02-27
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
LV10619A (lv) 1995-04-20
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
LV10619B (en) 1995-08-20
LT3958B (en) 1996-05-27
DK640889A (da) 1990-08-17
YU48164B (sh) 1997-07-31
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
EP0385038B1 (de) 1993-06-02
NO895023D0 (no) 1989-12-14
NO177993B (no) 1995-09-25
PT92770A (pt) 1990-08-31
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
RU1826969C (ru) 1993-07-07
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
RU1797610C (ru) 1993-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69225500T2 (de) Chinazolinone als mittel gegen angina
DE69906397T2 (de) Benzosulfonderivate
DE69104041T2 (de) Orthosubstituierte biphenylguanidinderivate sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykämische mittel.
CH660484A5 (de) In 1-stellung durch einen heterocyclischen rest substituierte 4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl)piperazin-verbindungen.
DD294023A5 (de) Therapeutische mittel
US4731383A (en) Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
DE69519315T2 (de) Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE68919154T2 (de) Benzodiazepinverbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
EP0456133A1 (de) Hydrazone
CH449632A (de) Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazacycloalkanverbindungen
DE2131034A1 (de) Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
US4112105A (en) Anti-inflammatory 3-(substituted-amino)-2,1-benzisothiazoles
DE2108185A1 (en) N-(3-aminoalkyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl) ureas - as coronary vasodilators
DE2036181A1 (de) Benzamidine und Verfahren zu ihrer Her stellung
AT346841B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3- phenylindolinen und ihren salzen
DE3121137A1 (de) Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung&#34;
AT333751B (de) Verfahren zur herstellung von neuen anilinobenzothiazolderivaten und ihren salzen
DE1545682A1 (de) Neue Thiosemicarbazone
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
CH400162A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
DD263761A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridin-derivaten
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance