PL164653B1

PL164653B1 - Method for manufacturing new 2-oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives

Info

Publication number: PL164653B1
Application number: PL90286441A
Authority: PL
Inventors: Edit Toth; Jozsef Torley; Bela Hegedus; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis; Ferenc Auth; Laszlo Gaal
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1994-08-31
Also published as: YU153990A; PL164654B1; KR940002828B1; US5157038A; PL286441A1; ATE102204T1; IL95322A0; IE62297B1; IE902883A1; IS3613A7; CN1029403C; ZA906298B; KR910004629A; CN1049348A; AU621239B2; HUT55783A; CN1028531C; AU6080590A; JPH0377886A; DK0412820T3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okso-1-oksa-8azaspiro[4,5]dekanu.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określane są wzorem 1, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, C3-ecykloalkilową, karbocykliczno Ce-ioarylową lub karbocykliczno Ce-1oaryloarylo-C1-4alkilową, przy czym dwie ostatnie grupy są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi podstawnikami, jak atom lub atomy chlorowca, jedna lub kilka grup C1 ^alkilowych, C1-4alkoksylowych lub trójchlorowcometylowych albo grupą tosylową, R1 i R2 oznaczają razem grupę metylenową albo, jeżeli X oznacza grupę o wzorze -NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową a drugi z nich oznacza grupę metylową, a R3 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, (C1-4alkoksy)karbonylową, fenoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, formylową, piperydy164 653 nylo-1-karbonylową, morfolinylo-4-karbonylową, 4-metylopiperazynylo-1-karbonylową, 4-(2hydroksyetylo)piperazynylo-1-karbonylową, 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoilową lub Ci-ealkilokarbamoilową, i mogą mieć postać kwasowych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych. Związki o wzorze 1 i ich sole są składnikami preparatów farmaceutycznych.

Stosowanie tych preparatów polega na wprowadzeniu do organizmu pacjenta skutecznej terapeutycznie ilości związków o wzorze 1 lub dopuszczalnej farmaceutycznie, kwasowej soli addycyjnej albo czwartorzędowej soli amoniowej.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla, a w związku z tym, mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Ponadto, związki w wzorze 1 mogą ,mięć postać, zasad, kwasowych soli addycyjnych lub czwartorzędowych soli amoniowych, z których każda może występować w postaci różnych solwatów, takich jak hydraty. Wszystkie te związki i ich mieszaniny mogą być wytwarzane sposobem według wynalazku. .

Z literatury znane są liczne, użyteczne terapeutycznie pochodne 2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,-5]dekanu. Związki takie opisane na przykład w następujących publikacjach: C. A. 71, 91359d (1969), C. A. 78,719668t (1973), C. A. 78,23876q (1973), C. A. 81,33153a i 105368b (1974), C. A. 95 161765e (1981), jak również w opisach patentowych RFN nr nr De 2 013 729,2013 668 i 2163 000, w belgijskich opisach patentowych nr nr BE 775 984,774170,786 631 i 825 444, w brytyjskim opisie patentowym nr GB 1 100281, w opublikowanym holenderskim zgłoszeniu patentowym nr NL 7 214689, jak również w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 555033, 3594386, 4244961 i 4255432.

Istotną różnicą pomiędzy związkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem według wynalazku i podobnymi pochodnymi znanymi dotychczas jest charakter podstawników połączonych w pozycji 4 i ewentualnie w pozycji 3 szkieletu spirodekanu.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich kwasowych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, polega na cyklizacji pochodnej 4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydyny o wzorze 2, w którym R i R³ mają wyżej podane znaczenie, w środowisku zasadowym, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, R1 razem z R² oznacza grupę metylenową, a R, jak również R³ mają wyżej podane znaczenie i/lub przekształca się otrzymany w ten sposób związek o wzorze 1, w którym X, R, R\ r2 i R³ mają wyżej podane znaczenie, w inny związek o wzorze 1 np. w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R\ r2 oznacza grupę hydroksylową a drugi grupę metylową uwadnia w obecności kwasu związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową, albo w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R³ oznacza atom wodoru odpowiedni benzylowany produkt poddaje się debenzylowaniu, albo dekarbobenzylowaniu (usunięcie grupy -CO-O-benzyl), deformylowaniu, benzylowaniu, karbobenzylowaniu albo formylowaniu i/lub otrzymany w ten sposób związek o wzorze 1, w którym X, R, R\ r2 i R³ mają wyżej podane znaczenie, przekształca się w sól przez reakcję z kwasem i/lub otrzymany związek o wzorze 1 w postaci soli przekształca się w wolną zasadę przez reakcję z zasadą i/lub przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w jego czwartorzędową sól amoniową.

Cyklizację otrzymanej pochodnej 4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydyny o wzorze 2 przeprowadza się w obecności zasady. Jako zasadowy katalizator w tej cylizacji stosuje się octany, węglany, alkoholany, wodorotlenku metalu alkalicznego i/lub trzeciorzędowe zasady organiczne, np. pirydynę, trójpropyloaminę lub pikolinę. Te zasady organiczne mogą służyć równieżjako rozpuszczalniki dla reakcji. Ponadto odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole alifatyczne, np. metanol, etanol, propanol lub butanol; węglowodory alifatyczne, alicykliczne lub aromatyczne, np. heksan, cykloheksan, benzen, toluen lub ksylen; amidy kwasowe, np. dwumetyloformamid lub N-metylo2-pirolidon; etery, takie jak eter butylowy lub dioksan; nitryle, takie jak acetonitryl; sulfotlenki, np. dwumetylosulfotlenek itp., jak również mieszaniny wymienionych wyżej rozpuszczalników. Reakcję tę można również prowadzić bez żadnego rozpuszczalnika, np. w stanie skupionym. W celu przyspieszenia cyklizacji stosuje się odpowiednio podwyższoną temperaturę. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Stosowane jest prowadzenie procesu w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot.

164 653

Zgodnie z korzystnym procesem prowadzonym sposobem według wynalazku, jeżeli R³ jest różna od grupy 4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1-karbonylówej lub 2-chloro-3-nikotynoilokarbamylowej, to pochodnej 4-karbamoiloksy-4-etynylopipeiydynowej o wzorze 2, otrzymywanej w reakcji pochodnej 4-etynylo-4-hydroksypiperydynowej o wzorze 3 z izocyjanianem o wzorze R-NCO, nie wyodrębnia się ale cyklizuje się bezpośrednio, w tej samej mieszaninie reakcyjnej, w obecności odpowiedniej zasady.

W razie potrzeby, związki o wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową i metylową, odpowiednio jako R¹ i R² mogą być odwodnione do związków o wzorze 1, w którym R¹ i r2 oznaczają razem grupę metylenową. Odwodnienie to może być osiągnięte pod ciśnieniem normalnym lub obniżonym przez zastosowanie znanych metod. Do odwodnienia można stosować izocyjaniany, alifatyczne kwasy karboksylowe, bezwodniki alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, kwasy Lewisa, kwas siarkowy lub aromatyczne kwasy sulfonowe. Reakcję tę korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; etery, takie jak dioksan, eter n-butylowy; albo alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Korzystnie w tej reakcji stosuje się np. mieszaninę lodowatego kwasu octowego i bezwodnika octowego albo odwodnienie może być prowadzone w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, podczas gdy utworzona w reakcji woda jest oddestylowywana azeotropowo.

W razie potrzeby cząsteczka wody może być wprowadzona w dodatkowej reakcji do związków o wzorze 1, wktórym R1 i R2 oznaczają razem grupę metylową, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową i metylową, odpowiednio jako R1 i R2. Tę reakcję uwodnienia prowadzi się w środowisku wodnym, w obecności kwasu mineralnego i/lub organicznego, przy czym jako kwas można stosować chlorowcowodory, kwas siarkowy, fosforowy, mrówkowy, aromatyczne kwasy sulfonowe, kwas szczawiowy lub trójfluorooctowy i podobne. Reakcję prowadzi się w temperaturach od 5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Z otrzymanych związków o wzorze 1, w którym R³ oznacza grupę benzylową lub benzyloksykarbonylową, grupy te mogą być usunięte, np. przez reduktywne odszczepienie w celu otrzymania związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru. Redukcję tę przeprowadza się korzystnie drogą uwodornienia katalitycznego. Jako katalizatory uwodornienia stosuje się np. metale, takie jak ruten, pallad, platynę, nikiel, żelazo, kobalt, chrom, cynk, wolfram, molibden i podobne, jak również ich tlenki i siarczki. Katalityczne uwodornienie można również prowadzić przez zastosowanie katalizatora wytrąconego uprzednio na powierzchni nośnika. Nośnikami takimi mogą być na przykład węgiel, dwutlenek krzemu, tlenek glinu, jak również węglany i siarczany metali ziem alkalicznych. Redukcję tę prowadzi się korzystnie w obecności palladu na węglu, przy prowadzeniu uwodornienia w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalniki mogą być stosowane niższe alkohole, etery i estry alifatyczne, jak również węglowodory alifatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne i ich mieszaniny. Uwodornienie można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub podwyższonym, w temperaturze pomiędzy temperaturą 20°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, przesącz odparowuje i ewentualnie otrzymany produkt oczyszcza się np. przez rekrystalizację.

Zgodnie z korzystnym procesem redukcji przeprowadza się go przy użyciu środków katalitycznego przenoszenia uwodornienia, które są dobrze znane z literatury, stosując substancję wodoru, taką jak kwas mrówkowy, hydrazyna i podobne, w obecności palladu na węglu jako katalizatora. Grupa formylowa jako R3 może być reduktywnie odszczepiona albo może być usunięta przez użycie hydrazyny lub hydroksylaminy w obecności słabego kwasu, takiego jak kwas octowy. Reakcję tę prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak na przykład niższe alkanole, np. metanol lub etanol, albo amidy kwasowe, np. dwumetyloacetamid, albo etery, takie jak dioksan, albo mieszaninach powyższych rozpuszczalników. Środowisko reakcji może zawierać również wodę. Temperatura reakcji jest korzystnie podwyższona w celu przyspieszania jej przebiegu. Tak więc reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturach od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Wodór jako podstawnik R3 w związkach o wzorze 1 może być zastąpiony inną grupą przez zastosowanie znanych metod. Można go zastąpić na przykład grupą benzylową przez poddanie

164 653 takiego związku o wzorze i reakcji z halogenkiem benzylowym, korzystnie chlorkiem lub bromkiem, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, trzeciorzędowej zasady organicznej, bądź też nadmiaru związku o wzorze I, gdyż wszystkie te substancje są użyteczne do wiązania kwasu tworzącego się w reakcji· Jako promotor tej reakcji może być stosowana mała ilość jodku metalu alkalicznego, np. jodku potasu.

Wodór jako podstawnik R3 może być zastąpiony grupą (Ci-4alkoksy)karbonylową, fenoksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową w drodze reakcji z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego zawierającego taką grupę. Jako reaktywną pochodną kwasu karboksylowego można stosować odpowiedni ester chloromrówczanowy. Reakcję tę prowadzi się dogodnie w obecności zasady użytecznej do wiązania kwasu tworzącego się w reakcji. Do tego celu można stosować np. zasady wymienione wyżej. Reakcję prowadzi się metodami znanymi z literatury.

Wodór jako R3 może być zastąpiony grupą formylową przez zastosowanie reaktywnej pochodnej kwasu mrówkowego. Jako reaktywne pochodne można np. stosować chlorek, imidazolid lub korzystnie mieszany bezwodnik kwasu mrówkowego. Do formylowania związków o wzorze i można stosować na przykład mieszany bezwodnik kwasu mrówkowego z kwasem octowym. Jednak reakcję tę można prowadzić również przez zastosowanie dowolnego innego, znanego procesu N-acylowania.

Wodór jako R3 może być zastąpiony grupą Ci-ęalkilokarbamoilową, piperydynylo-ikarbonylową, 4-megylopiperyzynylo-i-karbonylową lub 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoilową przez reakcję z odpowiednio podstawionym amidem kwasu chloromrówkowego lub izocyjanianem. Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w obecności zasady, w atmosferze gazu obojętnego, np. argonu lub azotu. Jako rozpuszczalniki mogą być stosowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak eter etylowy, izopropylowy lub dioksan, chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, i ,2-dwuchloroetan lub chloroform, nitryle, np. acetonitryl, amidy kwasowe, takie jak N-metylo-2pirolidon, trzeciorzędowe zasady organiczne, np. pikoliny, trójetyloamina lub pirydyna. Wspomniane wyżej zasady nieorganiczne lub trzeciorzędowe zasady organiczne są użyteczne jako środki wiążące kwas. Reakcja może być prowadzona w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcja z izocyjanianem acylowym, np. izocyjanianem 2-chloro-3nikotynoilu, może być również prowadzona w ten sposób, przy czym związek izocyjanianowy wytwarza się in situ i do mieszaniny reakcyjnej zawierającej izocyjanian dodaje się związek o wzorze i, który ma być acylowany. Izocyjanian 2-chIoro-3-nikotynoilu można otrzymać np. przez reakcję amidu kwasu 2-chloronikotynowego z chlorkiem oksalilu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak i,2-dwuchloroetan.

Związki zawierające grupę fenoksykarbonylową jako R3 można również wytwarzać ze związków o wzorze i, zawierających jako R3 grupę benzylową, przez reakcję tego związku z chloromrówczanem fenylu. W reakcji związków o wzorze i, zawierających grupę fenoksykarbonylową jako R3, z N-(2-hydroksyetylo)piperazyną otrzymuje się związki o wzorze i zawierające grupę 4-(2hydroksyetylo)piperazynylo-i-karbonylową jako R3.

W razie potrzeby, związki o wzorze i można przekształcić w ich kwasowe sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe przez zastosowanie metod znanych per se. Do wytwarzania kwasowych soli addycyjnych można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne takie jak chlorowcowodory, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, jak również kwas siarkowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, salicylowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy lub N-acetyloglutaminy, a ponadto kwasy alkanosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub arenosulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy i podobne.

Wytwarzanie soli może być przeprowadzane na przykład w taki sposób, że odpowiedni kwas dodaje się do roztworu związku o wzorze i w obojętnym rozpuszczalniku, np. etanolu, nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, .np. eteru etylowego. W celu otrzymania czwartorzędowych soli amoniowych stosuje się korzystnie halogenek niższego alkilu, alkenylu lub

164 653 benzylu albo siarczan alkilowy. Czwartorzędowanie przeprowadza się dogodnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymaną kwasową sól addycyjną lub czwartorzędową sól amoniową wyodrębnia się np. przez odsączenie i, w razie potrzeby, oczyszcza się przez rekrystalizację.

Odwrotnie, odpowiednie zasady mogą być uwalniane z ich soli przez traktowanie alkaliczne.

Wyjściowe substancje są znane lub mogą być otrzymane metodami analogicznymi do znanych z literatury.

Związki o wzorze 2 otrzymuje się przez reakcję odpowiednio pochodnych 4-hydroksypiperydynowych o wzorze 3 z izocyjanianami o wzorze R-NCO, prowadzoną metodami znanymi perse(np. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, tom VIII/3, strony 137-147(1952)).

Związki o wzorze 3 można wytwarzać np. przez reakcję etynylowania odpowiednich, podstawionych pochodnych 4-piperydynowych np. według węgierskiego opisu patentowego nr 166769 lub przez użycie metody opisanej w Farmaco (Pavia) Ed. Sci. 1234 (1957).

Nowe związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku są użytecznymi związkami wyjściowymi do syntezy aktywnych terapeutycznie pochodnych spirodekanu (które opisano np. w węgierskich zgłoszeniach patentowych nr 4093/89, 4094/89 i 4095/89), a ponadto mają własną aktywność biologiczną, taką jak działanie przeciwdrgawkowe, przeciwuczuleniowe i obniżające poziom lipidu.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne do leczenia takich chorób, jak epilepsja i uczulenie oraz wysokie (podwyższone) poziomy lipidu. Choremu podaje się skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 lub jego soli w postaci dawki farmaceutycznej.

Przykład I. Wytwarzanie 3,8-dwubenzylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór zawierający 34,8g i 1,1 g metanolanu sodu w 350 ml bezwodnego metanolu ogrzewano 4 godziny do wrzenia pod chodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu i utrzymywaniu mieszaniny reakcyjnej w tempertaurze 0°C w ciągu 30-60 minut krystaliczny osad odsączono i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 83%, temperatura topnienia 113-114°C.

Analiza:

Obliczono dla C₂₂H24N₂O₂: C 75,83, H 6,94, N 8,04%,

Znaleziono: C 75,71, H 7,03, N 8,20%.

Przykładu. Wytwarzanie 3-benzyło-8-benzyloksykarbonylo-4-hydroksy-4-metylo-2-oksol-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Do roztworu 3,92 g 3-benzylo-8-benzyloksykarbonylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 8 ml 99% kwasu mrówkowego dodano podczas mieszania, w ciągu 20-30 minut, 72 ml wodnego roztworu chlorowodoru o stężeniu 3 mole/litr. Osad odsączono, przemyto wodą i osuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano tytułowy związek z wydajnością 89%, temperatura topnienia 155-157°C.

Analiza:

Obliczono dla C₂3H₂6N₂O₅: C 67,30, H 6,38, N 6,82%,

Znaleziono: C 67,35, H 6,19, N 6,72%.

Przykład III. Wytwarzanie 8-(2-chloronikotynoilokarbamoilo)-3-etylo-4-hydroksy-4metylo-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan.

Roztwór 11 g8-(2-chIoronikotynoilołaU+mcoIlo--3e;yIlo4-me1tyIenc-2-okso-l-ΐ>ksa-3,8-dtfzaspirc-[4,5]dekanu w 116ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/litr mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej a następnie ochłodzono do temperatury 3-5°C. Po doprowadzeniu wartości pH mieszaniny reakcyjnej do 6-7 przez dodanie wodnego roztworu wodorowęglanu sodu odsączono osad i przemyto go wodą w celu uwolnienia od chlorków. Otrzymany produkt rekrystalizowano z mieszaniny dwumetyłoformamidu i chlorku metylenu, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 75%, temperatura topnienia 195-196°C.

164 653

Analiza:

Obliczono dla C17H21CIN4O5: Znaleziono:

C 51,45, H 5,33, Cl 8,93, N 14,12%,

C 51,60, H 5,51 Cl 8,84, N 14,25%.

Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku i zasadowej postaci 8-benzylo-3-cykloheksylo4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór 10 g 8-benzylo-3-cykloheksylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 100 ml wodnego roztworu kwasu solnego o stężeniu 0,03 mola/litr mieszano energicznie 20 minut w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, przemyto lodowato zimną wodą, a następnie suszono w temperaturze pokojowej nad stałym wodorotlenkiem potasu pod obniżonym ciśnieniem w celu otrzymania tytułowego chlorowodorku z wydajnością 97%, temperatura topnienia 308-310°C (z rozkładem).

Po dodaniu równoważnej ilości wodnego 1N roztworu wodorotlenku sodu do chlorowodorku, uwolnioną zasadę ekstrahowano do chlorku metylenu, fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny chloroformu i benzenu, otrzymując tytułową zasadę z wydajnością 95%, temperatura topnienia 207-208°C.

Analiza:

Obliczono dla C21H30N2O3: Znaleziono:

C 70,36, H 8,44, N 7,81%, C 70,30, H8,^l, N 7,97%.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładach VIII, IX lub X i z zastosowaniem odpowiednich substancji wyjściowych można otrzymać następujące związki:

8-(2-chloronikotynoilokarbamoilo)-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 191-913°C;

3-IIIrz.-Butylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-8-fenoksy-karbonylo-1 -oksa-3,8-diazaspiro[4.5] dekan, temperatura topnienia 1H-165°C,

Chlorowodorek 8-benz;^^l^^3^((^-^<^ł^^l^^ofenylo)-4-^y^roksy-4-metylo-2^^ks<^^1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekanu, temperatura topnienia 298-299°C,

Chlorowodorek 8-benzylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-3-propylo-l-oksa-3,8-diazaspiro[4.5] dekanu, temperatura topnienia 256-257°C,

3-Benzylo-8-IIIrz.butylokarbamoilo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, temperatura topnienia 222-224°C,

8-Etylokarbamoilo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-3-fenylo-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 234-236°C,

3-Cykloheksylo-4-hydroksy--4metylo-2-okso-8-propylokarbamoilo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5] dekan, temperatura topnienia 210-212°C, 3-Butylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-8-ffnoksykarbonylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 136-137°C,

Chlorowodorek 8-btnzylo-3-etylo--4hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, temperatura topnienia 268-269°C.

Przykład V. Wytwarzanie trójfluorooctanu i zasadowej postaci 8-benzylo-4-hydroksy3,4-dwumetylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór zawierający 1,4g 8-benzylo-3-metylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5] dekanu w mieszaninie 10ml wody i 1,14g kwasu trójfluorooctowego mieszano 15 minut w temperaturze pokojowej. Krystaliczny osad odsączono, przemyto wodą i suszono, otrzymując tytułową substancję z wydajnością 97%, temperatura topnienia 147-148°C.

Zasadę uwolniono przez dodanie soli trójfluorooctanowej roztworu wodorotlenku sodu. Temperatura topnienia 161-163°C

Analiza zasady: Obliczono dla C16H22N2O3: Znaleziono:

C 66,18, 117,,6, N 9,65%, C 66,32, H 7^5, N 9,78%.

164 653

Przykład VI. Wytwarzanie 8-benzylo-3-(4-chlorofoenyIoy-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekanu i jego wodorofumaranu.

Mieszaninę zawierającą 12,90g 1-benzylo-4-etynylo-4-hydroksypiperydyny, 9,21 g izocyj-nianu 4-chlorofenylu i 0,4 g bezwodnego octanu sodu mieszano w atmosferze argonu. Reakcja jest egzotermiczna, dlatego więc mieszaninę reakcyjną chłodzono tak, żeby utrzymać jako najwyższą temperaturę 140°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w 150 ml chloroformu, fazę chloroformową przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu a następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt otrzymany jako pozostałość po odparowaniu rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując czysty związek tytułowy z wydajnością 84%, temperatura topnienia 189-191°C.

Analiza:

Obliczono dla C21 H₂iCIN₂O₂: C 68,33, H 5,74, Cl 3,6^ N 7,59%,

Znaleziono: C 38,,5, H 5,81, Og^E N 7,63%.

Do benzenowego roztworu zasady dodano równomolową ilość kwasu fumarowego rozpuszczonego w etanolu w celu otrzymania soli wodorofumarowej w postaci krystalicznego osadu, który następnie odsącza się i suszy, temperatura topnienia 230-232°C.

Przykład VII. Wytwarzanie 8-benzylo-3-n-butclz-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu i jego dwuwodorocytiynianu.

W ciągu 8 godzin, w atmosferze azotu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną 21,5 g 1-benzylo-4-etynylo-4-hydroksypipercdyny z 12,9g izocyjanianu n-butylu w obecności 0,4g wodnego octanu potasu w 88 ml 2-pikoliny. Po odparowaniu 2-pikoliny pod obniżonym ciśnieniem i rozpuszczeniu pozostałości w benzenie, a roztwór organiczny przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu na warstwie tlenku glinu odparowano roztwór benzenowy pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt skrystalizowano z n-heptanu, otrzymując czysty związek tytułowy z wydajnością 78,5%, temperatura topnienia 57-58°C.

Analiza:

Obliczono dla C19H2sN2O2: C 72,58, H 8,33, N 8,91%,

Znaleziono: C 72,55, H 8,53, N 9,08%.

Do zasady rozpuszczonej w bezwodnym eterze dodano równomolową ilość bezwodnego kwasu cytrynowego rozpuszczonego w etanolu i roztwór rozcieńczono eterem otrzymując sól dwuwodorocytrynianową jako krystaliczny osad, który odsączono i osuszono, tempertaura topnienia 148-150°C.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładach VI lub VI! i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujące związki:

8-Formclo-4-metylenu-2-okso-3-fenylo-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 171-172°C,

8-Benzyloksykarbonclo-4-metclenz-2-okso-3-fenclo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 145-148°C,

4-Metcleno-2-okso-3-fenoksckarbonylo-3-fenylo-1 -oksa-3,8-diazospiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 208-210°C,

8-Benzylo-3-cyyloheksylo--—metyleno----kso-l-oksa-3,5-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 128-130°C (sól wodorofumaranowa topnieje w temperaturze 207-208°C),

8-Ben:ηCo-3--tylo-—metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 103-104°C (sól wodoromaleinianowa topnieje w temperaturze 18A-188°C,

8-Benzylo-3-IIIΓz.-butylo-4-metcleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 116-117°C (sól dwuwodorocytrynianowa topnieje w temperaturze 132-133°C),

8-Benzylo-4-metyleno-2-okso-3-fenylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 134-135°C,

8-Benzylo-3--zopropylo-4-metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 98-97°C,

164 653 9

Wodoromaleinian 8-benzylo-3-metylo-4-metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, temperatura topnienia 210-211°C,

Dwuwodorocytrynian-8-benzyIo^4metyleno-2-okso-3-propylo-1-oksa-3.8-diazaspiro[4,5]dekanu, tempertaura topnienia 168-171°C.

Przykład VIII. Wytwarzanie 3-metylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

W 20 ml wody zawieszono 2 g katalizatora zawierającego 110% wagowych palladu na węglu i dodano do roztworu 20,0g 8-benzylo-3-metylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 180 ml metanolu, w temperaturze 0-5°C, w atmosferze azotu, podczas mieszania. Następnie do mieszaniny wprowadzono 4,9 ml wodnego roztworu hydrazyny o stężeniu 48g/100ml, a następnie łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Postęp reakcji oceniano chromatografią cienkowarstwową (TLC). Po zakończeniu reakcji (10-15 minut) mieszaninę ochłodzono, katalizator odsączono i przemyto metanolem. Popłuczki metanolowe połączono z roztworem metanolowym i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości po odparowaniu z mieszaniny octanu etylu z eterem izopropylowym otrzymano tytułowy związek z wydajnością 94%, temperatura topnienia 92-93°C.

Analiza:

Obliczono dla C9H14N2O2: C 59,32, H 7,74, N 15,37%,

Znaleziono: C 59,55, H 7,76, N H,49%.

Przykład IX. Wytwarzanie 4-metyleno-2-okso-3-n-propylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Zawiesinę katalizatora zawierającą 0,5 g 10% wagowych palladu na węglu w 5ml wody dodano do roztworu 5,0g 8-benzyloksykarbonylo-4-metyleno-2-okso-3-n-propylo-1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekanu w 45 ml metanolu w tempertaurze 0°C, w atmosferze argonu, podczas mieszania. Do tej mieszaniny dodano 1 ml 45,8% wodnego roztworu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10-15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i odsączeniu katalizatora odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem i surową pozostałość po odparowaniu rekrystalizowano z benzenu, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 95%, temperatura topnienia 96-97°C.

Analiza:

Obliczono dla C11H18N2O2: C 62,83, H 8,66, Ń 13,32%,

Znaleziono: C 63,00, H' 8,57, N 11,47%.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie IX i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujące związki:

3-Etylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 106-108°C,

3- Izopropylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 151-152°C,

4- Metyleno-3--l-naftylo)-2-okso-l-oksa-3.8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 208-209°C,

3- Butylo-4-metyleno-2-okso-1 -oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, olej,

4- Metyleno-2-okso-3-fenylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia. 185-186°C,

3-III rz.-Butylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 138-139°C,

3-Heptylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 138-139°C,

3-Heptylo-4-hydroksy-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 139-140°C,

3-(2-(3 ,‘4Dwumetoksyfenylo)etylo+‘4hydΓoksy-4-metylo-2-oksa-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 190-191°C,

164 653

3-Benzylo-4-metyleno-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 77-79°C,

3-I-Ieptylo-4-metyleno-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, olej,

3-Decylo-4-metyleno-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, olej,

3-Cykloheksylo-4-metyleno-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia i41-i42°C,

3-(2-(3,4-Dwumetoksyfenylo)etylo)-4-metyleno-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia i07-i09°C.

Przykład X. Wytwarzanie 4-metyleno-2-okso-3-fenylo-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór zawierający 5,4g 8-formylo-4-metyleno-2-okso-3-fenylo-i-oksa-3,8-diazaspiro[4.5] dekanu, 3,0g jednowodzianu hydrazyny i 3,6 g kwasu octowego w 54 ml wodngooroztworu etanolu o stężeniu 60% objętościowych mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 62-65°C. Postęp reakcji oceniano metodą TLC. Po zakończeniu reakcji mieszaninę odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu pozostałości w chloroformie i nasyconym . wodnym roztworze wodorowęglanu sodu oddzielono fazę chloroformową, przemyto ją do zobojętnienia, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt rekoystalioowado z octanu etylu podczas oczyszczania węglem aktywnym, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 4i,0%, temperatura topnienia i85-i80°C.

Analiza:

Obliczono dla Ci₄H^NzOz: C 68,83. H 6,60, N ii,47%,

Znaleziono: C 68,85. HĆJl, N ii,35%.

Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-okso-i-oksa3,8-diazaspiro[4,5]dekanu·

Roztwór 5,44g 8-bnrlzylo-3-metylo-4-metyleno-2-okso-i-oksa-3,8-diaoaspiro[4,5]dekanu w 40 ml iN roztworze kwasu solnego uwodorniona w obecności 5,4g palladu na węglu jako katalizatora do czasu zużycia teoretycznej ilości wodoru. Po odsączeniu katalizatora przesącz odparowano do objętości około i0ml pod obniżonym ciśnieniem i dodano 40 ml acetonu. Odsączono kyyctahczny osad i osuszono go, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 87%, temperatura topnienia 272-274°C.

Analiza:

Obliczono dla C9H10N2O3: C 53,98. H 8,55, N 1

Znaleziono: C 54^6. H 8,55, N 14,20%.

Przykład XII. Wytwarzanie 3-decylo-‘4-hydroksy-4-metylo-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4.5] dnkanu.

W ciągu 2 godzin, w temperaturze pokojowej, mieszano 4,0 g 8-bedoylo-3-decylo-4-metyledo2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu z 4,0g i0% wagowo palladu na węglu jako katalizatora w 40 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego. Po odsączeniu katalizatora roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość zadano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i stały produkt odsączono. Po rekrystalizacji produktu z mieszaniny chloroformu z n-heksanem otrzymano tytułowy związek z wydajnością 78,0%, temperatura topnienia i39-i40°C.

Analiza:

Obliczono dla CwH34N2O3: C 66,22, H i0,50 . N 8,58%,

Znaleziono: C 66,31 , H i0,64. N 8,4i%.

Przykład XIII. Wytwarzanie 8-benzylo-4-metyleno-3--(-naftylo)-2-okso-i-oksa-3,8diazaspiro[4l5]dekadu·

Mieszaninę ii,8g 4-meCyledo---(i-nafCylo)-2-okso-i-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 5,8 ml chlorku benzylu, 4,2 g bezwodnego wodorowęglanu sodu, 0,5 g jodku potasu i i77 ml metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, podczas mieszania w ciągu i8 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po dodaniu do pozostałości chloroformu i wody, i oddzieleniu faz, warstwę organiczną przemyto wodą do czasu uwolnienia od chlorków, osuszono

164 653 bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości, przy oczyszczaniu węglem aktywnym, otrzymano związek tytułowy z wydajnością 84%, temperatura topnienia 130-131°C.

Analiza:

Obliczono dla C25H24N202: C 78,10, H 6,29, N 7,29%,

Znaleziono: C 78,10, H 6,37, N 7,37%.

Przykład XIV. Wytwarzanie 8-benzylo-4-metyleno—2-okso-3-(4-toluenosulfonylo)- 1-oksa3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Mieszaninę zawierającą 3,2g4-metyleno-2-okso-3-(4-toluenosulfonylo)-1-okso-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 2,1 g bromku benzylu i 1,7 g bezwodnego węglanu potasu w 32 ml metyloizobutyloketonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, podczas mieszania w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono sole nieorganiczne i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50ml benzenu, przemyto w celu uwolnienia od bromków i zobojętnienia wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji surowego produktu z etanolu otrzymano tytułowy związek z wydajnością 84%, temperatura topnienia 157-158°C.

Analiza:

Obliczono dla C22H24N2SO4: C 66,05, H 5,86, N 6,79, S 7,77%,

Znaleziono: C 64,15, H 5,84, N 6,88, S 7,64%.

Przykład XV. Wytwarzanie 8-benzyloksykarbonylo-3-cykloheksylo-4-metyleno-2-okso1 -oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Do roztworu zawierającego 5,0g 3-cykloheksylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu i 3,4 ml trójetyloaminy w 50 ml chloroformu, podczas chłodzenia w atmosferze azotu, dodano porcjami 3,5 ml chloromrówczanu benzylu rozpuszczonego w 5 ml chloroformu, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 30 minut. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej i rozdzieleniu faz warstwę chloroformową przemyto do zobojętnienia wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, następnie odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości z etanolu otrzymano tytułowy związek z wydajnością 83%, temperatura topnienia 104-105°C.

Analiza:

Obliczono dla C22H28N204: C 68,72, H 7,34, N 7,29%,

Znaleziono: C 68,66, H 7,44, N 7,33%.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie XV i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujące związki:

3-Etylo-4-metyleno-2-okso-8-fenoksykarbonylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 98-99°C,

3-CykloheksyIo-4-metyleno-2-okso-8-fe noksykarbonylo-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 188-189°C i

3-Butylo-4-metyleno-2-olkso-8-ffnoksykarbonylo-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 94-95°C.

Przykład XVI. Wytwarzanie 8-formylo-4-metyleno-3-n-propylo-2-okso-l-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór zawierający 4,6 g 4-metylenu-2-okso-3-n-propylo-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 35 ml chloroformu dodano kroplami do mieszanego bwzwodnika kwas mrówkowy — kwas octowy, otrzymanego in situ z 4,4 ml bezwodnika octowego i 2,2 ml kwasu mrówkowego, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 30 minut. Po zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej przez dodanie 8,4% wagowo wodnego roztworu wodorowęglanu sodu podczas mieszania i oddzieleniu fazy, fazę organiczną przemyto wodą, suszono nad bewzwodnym siarczanem potasu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z eterem i odsączono, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 96%, temperatura topnienia 150-151°C.

164 653

Analiza:

Obliczono dla C12H18N2O3: Znaleziono:

C 60,48, H 7,61, N 11,76%,

C 60,54, H 7,73, N 11,80%.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie XVI i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujące związki.

3-IIIrz.-Butylo-8-formylo-4-metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 141-142°C i

3-Cykloheksylo-8-formylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 212-213°C.

Przykład XVII. Wytwarzanie 8-benzylo-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-okso-1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekanu i jego chlorowodorku.

Zawiesinę zawierającą 5,2g 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-l,3-dioksa-8-azaspi.ro[4,5]dekanu,

2,1 g chlorowodorku metyloaminy i 2,1 g bezwodnego, sproszkowanego węglanu potasu w 11 ml etanolu mieszano w atmosferze azotu 2 godziny, a następnie pozostawiono na noc. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej odsączono krystaliczny osad i przemyto go wodą. Otrzymany surowy produkt skrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru izopropylowego, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 88% o takiej samej charakterystyce fizycznej jak podano dla zasady z przykładu X.

Chlorowodorek otrzymano przez traktowanie zasady eterowym roztworem chlorowodoru, temperatura topnienia 277-279°C.

W analogiczny sposób do opisnaego w przykładzie XVII i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujący związek.

8-Benzylo-3-(2-(3,4-dwuhydroksyfenylo)etylo)-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 105-106°C, sól wodoromaleinianówa topnieje w temperaturze 77°C.

WZÓR

OH

NHR

CH

C ECH

WZÓR 3

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okso-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-^alkilową, C3-acykloalkilową, karbocykliczno Ce-10arylową lub karbocykliczno Ce-1oarylo-C1-4alkilową, przy czym dwie ostatnie są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi podstawnikami, jak atom lub atomy chlorowca, jedna lub kilka grup C1-4alkilowych, C1-4alkoksylowych lub trójchlorowcometylowych albo grupą tokslową, R1 i R² oznaczają razem grupę metylenową albo, jeżeli X oznacza grupę o wzorze >NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników R1 i r2 oznacza grupę hydroksylową a drugi z nich oznacza grupę metylową, a R³ oznacza atom wodoru, grupę benzylową, (C1-4alkoksy)karbonylową, fenoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, formylową, piperydynylo-1karbonylową, morfolinylo-4-karbonylową, 4-metylopiperazynylo-1-karbonylową, 4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1-karbonylową, 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoilową lub C1 -6alkilokarbamoilową, jak również kwasowych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że cyklizuje się pochodną 4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydyny o wzorze 2, w którym R i R3 mają wyżej podane znaczenie, w środowisku zasadowym, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, a r1 R2 oznacza razem grupę metylenową, a R i R3 ma wyżej podane znaczenie i/lub przekształca się otrzymany w ten sposób związek o wzorze 1, w którym X, R, R¹, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie w inny związek o wzorze 1 np. w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R¹, r2 oznacza grupę hydroksylową, a drugi grupę metylową uwodnią w obecności kwasu związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową albo w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru odpowiedni benzylowany produkt poddaje się debenzylowaniu albo dekarbobenzylowaniu (usunięcie grupy -CO-O- benzylo) deformylowaniu, benzylowaniu, karbobenzylowaniu albo formylowaniu i/lub otrzymany w ten sposób związek o wzorze 1, w którym X, R, R1, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, przekształca się w sól przez reakcję z kwasem i/lub otrzymany związek o wzorze 1, w postaci soli przekształca się w wolną przez reakcję z zasadą i/lub przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w jego czwartorzędową sól amoniową.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizację pochodnej 4-karbamoiloksy-4etynylopiperydyny o wzorze 2, prowadzi się w C1-4alkanolu w obecności alkoholanu metalu alkalicznego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako C1-4alkanol stosuje się etanol lub metanol a jako alkoholan metalu alkalicznego stosuje się etanolan sodu metanolan sodu.