PL164955B1 - Method of obtaining novel indolone derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel indolone derivativesInfo
- Publication number
- PL164955B1 PL164955B1 PL90301462A PL30146290A PL164955B1 PL 164955 B1 PL164955 B1 PL 164955B1 PL 90301462 A PL90301462 A PL 90301462A PL 30146290 A PL30146290 A PL 30146290A PL 164955 B1 PL164955 B1 PL 164955B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- 7ars
- 3ars
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BSZYCEVZKJVXAF-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethyl)-6-oxocyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)CC1CCCC(=O)C1C=O BSZYCEVZKJVXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPHZZUBQAASNR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPHZZUBQAASNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEHKGCVNAJSZNS-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3,3-diphenylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1CC(=O)C(C=O)=CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEHKGCVNAJSZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N (3ar,7ar)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1CNC[C@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCO1 ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMAXGLAOWQIBH-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethyl)-6-oxo-3,3-diphenylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)CC1C(C=O)C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MOMAXGLAOWQIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNJSTSTWGYPDS-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5,5-diphenylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound C1CC(=O)C(C=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QSNJSTSTWGYPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHKKMSLUUUGFI-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-chlorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 STHKKMSLUUUGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPXZEVKHXEFQX-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-chlorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 VLPXZEVKHXEFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYBQSQIVJDXQE-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-fluorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 IFYBQSQIVJDXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALFFVVWCWBHNH-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-fluorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 NALFFVVWCWBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGIOUITPMGALL-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-methylphenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LEGIOUITPMGALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVWRBMKAWGRK-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYBVWRBMKAWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVFJIJVKYJTLBK-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(C=CC=C1)C1NCC2C(CCCC12)=O Chemical compound Cl.FC1=C(C=CC=C1)C1NCC2C(CCCC12)=O ZVFJIJVKYJTLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000005452 ethyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochod- nych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w któ- rym symbole R sa jednakow e i oznaczaja rod- niki fenylow e ew entualnie p o d staw io n e atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji orto lub meta, w postaci (3aR, 7aR) lub w formie mieszaniny postaci (3aRS, 7aRS), a takze ich addycyjnych soli z kwasam i, zna- mienny tym, ze katalitycznie uw odornia sie 2- form ylo-3-nitrom etylocykloheksanon o ogól- nym wzorze 3, w którym R m aja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie rozdziela sie izomery i ewentualnie otrzym any zwiazek przeprowadza sie w sól. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji orto lub meta, w postaci (3aR, 7aR) lub w formie mieszaniny postaci (3aRS, 7aRS), a także ich addycyjnych soli z kwasami. Związki te są substancjami wyjściowymi do wytwarzania cennych środków farmakologicznych o działaniu antagonizującym substancję P.
W opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 4 042 707 opisano pochodne izoindolu o ogólnym wzorze 2 stosowane w farmacji.
Gdy grupy R zawierają podstawniki chlorowcowe, to są to korzystnie atomy fluoru lub chloru.
Związki o ogólnym wzorze 1 występują w postaciach stereoizomerycznych i wytwarzanie pochodnych izoindolonu w postaci cis (3aR, 7aR) w stanie czystym lub w formie mieszaniny postaci cis (3aRS, 7aRS) wchodzi w zakres wynalazku.
Szczególnie interesujące są związki o wzorze 1, w którym symbole R oznaczają grupy fenylowe ewentualnie podstawione w pozycji orto lub meta atomami fluoru lub chloru, bądź rodnikiem metylowym.
Szczególnie interesujące okazały się następujące związki, których dane fizykochemiczne podano w przykładach: 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis(3-fluorofenylo)-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis2-fluorofenylo)-4perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis(3-chlorofenylo)-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis(3-toliio)-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami.
Według wynalazku pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 1, można otrzymać przez katalityczne uwodornienie 2-formylo-3-nitrometylocykloheksanonu o ogólnym wzorze 3, w którym symbole R mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w środowisku kwaśnym, w obecności palladu. Korzystnie prowadzi się ją pod ciśnieniem, w kwasie octowym, w temperaturze 20-80°C.
2-Formylo-3-nitrometylocyklohrksanon o wzorze 3 można otrzymać z 4,4-difenylocykloheksanonu jak to opisano w przykładach poniżej.
Jeśli zamierza się otrzymać produkt o wzorze 1 w postaci (3aR, 7aR), rozdzielanie prowadzi się znanymi metodami, nie wpływającymi szkodliwie na cząsteczkę. Przykładowo rozdzielanie izomerów pochodnej izoindolonu o wzorze 1 można prowadzić przez utworzenie soli kwasu optycznie czynnego (zwłaszcza kwasu L(+)- lub D(-)-migdałowego lub kwasu dibenzoilowinowego), a następnie rozdzielenie izomerów przez krystalizację. Żądany izomer uwalnia się z jego soli przez reakcję z zasadą.
Nowe związki o wzorze 1 oraz ich sole są użyteczne jako półprodukty przy wytwarzaniu pochodnych izoindolonu antagonizujących substancję P i odpowiadających wzorowi ogólnemu 4,
164 955 w którym grupy R mają wyżej podane znaczenie, symbol X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-12 atomach węgla, ewentualnie podstawioną [jedną lub większą liczbą takich podstawników jak grupa karboksylowa, dialkiloaminowa, acyloaminowa, karbamylowa, alkilokarbamylowa, dialkilokarbamylowa, alkoksykarbonylowa (części alkilowe tych grup mogą zawierać podstawnik dialkiloaminowy lub fenylowy), lub ewentualnie podstawioną grupą fenylową (atomem chlorowca, grupą alkilową, grupą alkoksylową lub grupą dialkiloaminową), naftylowa, tienylowa, furylowa, pirydylowa lub imidazolilowa] lub grupę dialkiloaminową, symbol R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej atomem chlorowca lub grupą hydroksylową, alkilową ewentualnie podstawioną (atomami chlorowca lub grupami aminowymi, alkiloaminowymi lub dialkiloaminowymi), alkoksylową lub alkilotio ewentualnie podstawioną (grupami hydroksylowymi lub dialkiloaminowymi, których części alkilowe mogą tworzyć z atomem azotu, do którego są przyłączone heterocykl o 5 do 6 członach ewentualnie zawierający inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki lub azotu ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym), lub podstawioną grupami aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, których części alkilowe mogą tworzyć z atomem azotu, do którego są przyłączone heterocykl, taki jak określony powyżej, lub oznacza grupę cykloheksadienylową, naftylową lub heterocyklilową mono- lub wielopierścieniową, nasyconą lub nienasyconą zawierającą od 5 do 9 atomów węgla i jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu lub siarki, a symbol R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupę hydroksylową, alkilową, aminoalkilową, alkiloaminoalkilową, dialkiloaminoalkilową, alkoksylową, alkilotio, acyloksy, karboksylową, alkoksykarbonylową, dialkiloaminoalkoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, aminową, acyloaminową lub alkoksykarbonyloaminową.
We wzorze ogólnym 4 grupy alkilowe lub acylowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Gdy R1 lub R3 zawierają atom chlorowca, to jest on wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu. Gdy R1 oznacza grupę heterocyklilową mono- lub wielopierścieniową, nasyconą lub nienasyconą, to przykładowo może ona być wybrana spośród tienylu, furylu, pirydylu, ditionylu, indolilu, izoindolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksazolilu, imidazolilu, pirolilu, triazolilu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu, lub naftyrydynylu.
Pochodne izoindolonu o wzorze 4 można otrzymać działając kwasem o ogólnym wzorze 5 lub reaktywną pochodną tego kwasu, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, na pochodną izoindolu o ogólnym wzorze 1, a następnie w razie potrzeby, przekształcając otrzymany amid w tioamid lub w amidynę, w której X oznacza grupę N-R3, gdzie R3 ma wyżej podane znaczenie. Przekształcenie amidu o wzorze ogólnym 4 w tioamid prowadzi się dowolnym znanym sposobem tionowania nie naruszającym reszty cząsteczki.
Przekształcenie amidu o wzorze ogólnym 4 w amidynę, w której X oznacza grupę N-R3, prowadzi się bądź bezpośrednio, bądź pośrednio poprzez odpowiedni tioamid, wytwarzając pochodną izoindolilową o ogólnym wzorze 6, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie i/albo Y oznacza atom chloru, grupę metoksylową lub etoksylową, a Z” oznacza jon chlorkowy, tetrafluoroboranowy, fluorosulfonianowy, trifluorometylosulfonianowy, metylosiarczanowy lub etylosiarczanowy, albo Y oznacza atom chloru lub grupę metylotio, etylotio, benzylotio albo alkoksykarbonylometylotio, a Z_ ma wyżej podane znaczenie lub oznacza jon jodkowy lub bromkowy, a następnie działając aminą o ogólnym wzorze R3-NH2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 oraz pochodne o wzorze 4 można w razie potrzeby oczyszczać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub chromatografia. Nowe związki o wzorze 1 można w razie potrzeby przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami. Jako przykłady można przytoczyć sole utworzone z kwasami mineralnymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany, tetrafluoroborany, fluorosulfoniany) lub z kwasami organicznymi (bursztyniany,fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, trifluorometylosulfoniany, metylosiarczany, etylosiarczany, izotioniany, lub pochodne z podstawienia tych związków).
Pochodne izoindolonu o wzorze 4 antagonizują działanie substancji P i są w związku z tym szczególnie interesujące jako środki w leczeniu bólów, zapaleń, astmy, alergii, schorzeń ośrodko4
164 955 wego układu nerwowego, schorzeń układu sercowo-naczyniowego, jako środki przeciwskurczowe, środki w leczeniu zaburzeń układu odpornościowego, a także jako stymulatory wydzielania łez. Aktywność tych związków w dawkach 5-2000 nM potwierdzono metodą opisaną przez C. M. Lee i in., Mol. Pharmacol., 23, 563-69 (1983).
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. W przykładach tych, o ile nie zaznaczono inaczej, widma NMR protonowego zarejestrowano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku; przesunięcia chemiczne wyrażone są w ppm.
Przykład I. Roztwór 1,7g4,4-difenylo-2-formylo-3-nitrometylocykloheksanonu w 50cm3 kwasu octowego uwodorniono w obecności 0,2 g palladu na węglu (10% Pd) w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 5- 103kPa. Po 5 godzinach reakcji mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), pozostałość rozpuszczono w 100 cm3 octanu etylu, otrzymany roztwór przemyto 100 cm3 wody oraz 100 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym osuszono nad siarczanem magnezu i potraktowano roztworem chlorowodoru w eterze diizopropylowym. Utworzony olej zdekantowano i przekrystalizowano z 30 cm3 acetonu. Kryształy odsączono, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano 0,55 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 270°C z rozkładem.
4.4- Difenylo-2-formylo-3-nitrometylocykloheksanon można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 29 g 4,4-difenylo-2-formylo-2-cykloheksen-l-onu w 5,7 cm3 nitrometanu w mieszaninie 250 cm3 tetrahydrofuranu i 500 cm3 tert-butanolu dodano 6,93 cm3 roztworu wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego o stężeniu 35% w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 18 godzin, po czym rozcieńczono 500 cm3 octanu etylu i 2000 cm3 wody i zakwaszono do pH 2 4N roztworem kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahowano 200 cm3 octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 500 cm3 wody oraz 250 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Krystaliczną pozostałość mieszano ze 100 cm3 mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo). Kryształy odsączono, przemyto 20 cm3 tej samej mieszaniny i 2 razy 50 cm3 eteru diizopropylowego. Otrzymano 24,7 g 4,4-difenylo-2-formylo-3-nitrometylocykloheksanonu w postaci kryształów barwy kremowej o temperaturze topnienia 188°C.
4.4- Difenylo-2-formylo-2-cykloheksen-1-on można otrzyma ć w sposó b następujący.
Roztwór 44,5g 4,4-difenylo-2-formylocykloheksanonu i 38 g 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4benzochinonu w 650 cm3 dioksanu mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C, po czym oziębiono do temperatury 0°C. Ciało stałe odsączono i usunięto a przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,06 - 0,2 mm, średnica 6 cm, wysokość 63 cm) eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 7 do 12 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Krystaliczną pozostałość roztarto z 200 cm3 eteru diizopropylowego, otrzymane kryształy odsączono, przemyto 2 razy 50 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono. Otrzymano 12 g 4,4-difenylo-2-formylo-2-cykloheksen-1-onu o temperaturze topnienia 126°C.
4.4- Difenylo-2-formylocykloheksanon możnm otrzymać w spwób naut^pująsy.
Do roztworu 66,5 g tert-butylanu potasu w 500 cm3 tert-butanolu dodano 40 g 4,4-difenylocykloheksanonu, po czym wkroplono roztwór 47,6 cm3 mrówczanu etylu w 500 cm3 tert-butanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 8 godzin, po czym oziębiono i rozcieńczono 3000 cm3 wody oraz 750 cm3 octanu etylu i zakwaszono do pH 2 4N roztworem kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahowano 2 razy 250 cm3 octanu etylu, połączone fazy organiczne przemyto 250 cm3 wody i 250 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 48 g
4,4-dif^^^lι^^-^-fc^rΓ^^jι^c^^j^lι^l^^l^^^nonu użytego bez oczyszczania do dalszej syntezy.
Przykład II. Do zawiesiny 200 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenćlo-4-peΓhydroizoindolonu w 2000 cm3 octanu etylu dodano powoli, przy mieszaniu, 500 cm3 wodnego 4N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanie kontynuowano do zaniku substratu. Roztwór organiczny przemyto 250 cm3 wody destylowanej, 250 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Do tak otrzymanego roztworu dodano przy mieszaniu roztwór
164 955 5
92,8 g kwasu L-(+)-migdałowego w 1000 cm3 octanu etylu. Po 4 godzinach mieszania odsączono otrzymane kryształy, przemyto je 250 cm3 octanu etylu (2 razy) i wysuszono. Do kryształów dodano 2000 cm3 wody destylowanej, mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, nierozpuszczone kryształy odsączono, przemyto 100 cm3 wody destylowanej (2 razy) i wysuszono. Przekrystalizowano je z mieszaniny 1100 cm3 acetonitrylu i 500 cm3 wody destylowanej, wytrącone kryształy odsączono, przemyto 40 cm3 acetonitrylu (3 razy) i wysuszono. Otrzymano 80 g (L)-migdalanu (3aR, 7aR)-7,7-difenyIo-4-perhydroizoindolonu, [α] 2 °d = -164° (c= 1, metanol).
Do 80 g (L)-migdalanu (3aR, 7aR)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu dodano 400 cm3 wodnego 1 N roztworu wodorotlenku sodu i 600 cm3 octanu etylu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku substratu, roztwór organiczny przemyto 250 cm3 wody destylowanej, 250 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Zakwaszono go przy mieszaniu przez dodanie 30 cm3 9N kwasu solnego, otrzymane kryształy odsączono, przemyto 50 cm3 octanu etylu (2 razy), 50 cm3 eteru izopropylowego i wysuszono. Otrzymano 52,3 g chlorowodorku (3aR, 7aR)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 270°C z rozkładem, [a] d = -282° (c = 0,5, metanol).
Przykład III. Zastosowawszy tok postępowania z przykładów I-II wytworzono z użyciem odpowiednich związków wyjściowych następujące produkty:
A. chlorowodorek 7,7-bis(3-fluorofenylo)-4-perhydroizoindolonu o 1 1. 264°C;
B. chlorowodorek (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(2-fluorofenylo-4-perhydroizoindolonu)
Widmo NMR (DMSO-de): 2-2,4 (m, 2H, -CH 2- w pozycji 5), 2,7-3 (m, 4H, -CH 2- w pozycjach 1 i 6), 3,5 (duży dd, 1H, H w pozycji 3), 3,7 (duży dd, 1H, H w pozycji 3a), 3,,9 (duży d, 1H, H w pozycji 3), 4,2 (m, 1H, H w pozycji 7a), 7,1-8 (m, 8H, aromatyczne)
C. chlorowodorek 7,7-bis(3-chlorofenylo)-4-perhydroizoindolonu.
Widmo NMR (DMSO-de): 2-2,4 (m, 2H, -CH 2- w pozycji 5), 2,55-2,9 (m, 2H, -CH 2- w pozycji 6), 3,3 (duży dd, 1H, H w pozycji 3), 3,5 (m, 1H, H w pozycji 3a), 3,85 (duży d, 1H, H w pozycji 3), 3,95 (m, 1H, H w pozycji 7a), 7,1-7,76 (m, 8H, aromatyczne).
D. chlorowodorek 7,7-bis(3-tolllo-4-perhydroizoindolonu)
Widmo NMR (DMSO-ds/ACOD 90:100): 1,95-2,35 (m, 2H, -CH2- w pozycji 5), 2,24-2,3 (2s, 6H, ArCHa), 2,4-2,9 (m, 4H, -CH 2- w pozycjach 6 i 1), 3,3 (duży dd, 1H, H w pozycji 3), 3,48 (m, 1H, H w pozycji 3a), 3,85 (duży d, 1H, H w pozycji 3), 3,90 (m, 1H, H w pozycji 7a), 6,9-7,4 (8H, aromat yczne).
Ο
Wzór 1
RrCH - COOH
I
R2
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji orto lub meta, w postaci (3aR, 7aR) lub w formie mieszaniny postaci (3aRS, 7aRS), a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że katalitycznie uwodornia się 2-formylo-3-nitrometylocykloheksanon o ogólnym wzorze 3, w którym R mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie rozdziela się izomery i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8915407A FR2654726B1 (fr) | 1989-11-23 | 1989-11-23 | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164955B1 true PL164955B1 (en) | 1994-10-31 |
Family
ID=9387708
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287908A PL164973B1 (pl) | 1989-11-23 | 1990-11-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL |
| PL90301462A PL164955B1 (en) | 1989-11-23 | 1990-11-23 | Method of obtaining novel indolone derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287908A PL164973B1 (pl) | 1989-11-23 | 1990-11-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112988A (pl) |
| EP (1) | EP0430771B1 (pl) |
| JP (1) | JPH03176468A (pl) |
| KR (1) | KR910009660A (pl) |
| AT (1) | ATE108774T1 (pl) |
| AU (1) | AU635984B2 (pl) |
| CA (1) | CA2030570A1 (pl) |
| DE (1) | DE69010851T2 (pl) |
| DK (1) | DK0430771T3 (pl) |
| ES (1) | ES2057488T3 (pl) |
| FI (1) | FI94627C (pl) |
| FR (1) | FR2654726B1 (pl) |
| HU (1) | HU214574B (pl) |
| IE (1) | IE64737B1 (pl) |
| IL (1) | IL96447A (pl) |
| NO (1) | NO174148C (pl) |
| NZ (1) | NZ236175A (pl) |
| PL (2) | PL164973B1 (pl) |
| PT (1) | PT95983B (pl) |
| RU (1) | RU2104269C1 (pl) |
| SK (1) | SK580690A3 (pl) |
| YU (1) | YU47437B (pl) |
| ZA (1) | ZA909370B (pl) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676442B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2688219B1 (fr) | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2689889B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
| US5830854A (en) * | 1992-12-14 | 1998-11-03 | Merck Sharp & Dohme, Limited | Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5543530A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-arylisoindole analgesics |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2729954B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2755013B1 (fr) * | 1996-10-29 | 1998-11-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique des antagonistes de la substance p |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA02004330A (es) | 1999-11-03 | 2004-07-30 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.. |
| KR100821410B1 (ko) | 2000-07-11 | 2008-04-10 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 |
| NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| KR101594898B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-18 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| WO2010132437A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| AU2010247735B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-16 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
| AU2011209051B2 (en) * | 2010-01-27 | 2015-01-15 | AB Pharma Ltd. | Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors |
| EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| AU2012245971A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-10-17 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| RS56680B1 (sr) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za lečenje kancera |
| KR102196882B1 (ko) | 2012-12-20 | 2020-12-30 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3525785B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Kdm5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| US12173026B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-12-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858314A (en) * | 1954-06-07 | 1958-10-28 | Georgian Vlasios | Hydrocarbazolenines |
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| IT1113879B (it) * | 1979-03-15 | 1986-01-27 | Farmatis Spa | Derivato isoindolinico,processo per la sua preparazione e composizioni terapeutiche che lo comprendono come principio attivo |
| US4494547A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-22 | North Carolina Central University | 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers |
| DE3133302A1 (de) * | 1981-08-22 | 1983-03-03 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und isoindolin-2-yl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0091241B1 (en) * | 1982-04-02 | 1988-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| EP0227986B1 (en) * | 1985-12-09 | 1993-03-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoindoline derivatives and processes for their preparation |
-
1989
- 1989-11-23 FR FR8915407A patent/FR2654726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-20 US US07/616,044 patent/US5112988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-21 NZ NZ236175A patent/NZ236175A/xx unknown
- 1990-11-22 AU AU66828/90A patent/AU635984B2/en not_active Ceased
- 1990-11-22 HU HU907249A patent/HU214574B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 EP EP90403300A patent/EP0430771B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 NO NO905067A patent/NO174148C/no unknown
- 1990-11-22 KR KR1019900019099A patent/KR910009660A/ko not_active Abandoned
- 1990-11-22 SK SK5806-90A patent/SK580690A3/sk unknown
- 1990-11-22 FI FI905770A patent/FI94627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 JP JP2320570A patent/JPH03176468A/ja active Pending
- 1990-11-22 ES ES90403300T patent/ES2057488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 IE IE423490A patent/IE64737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 CA CA002030570A patent/CA2030570A1/fr not_active Abandoned
- 1990-11-22 ZA ZA909370A patent/ZA909370B/xx unknown
- 1990-11-22 DK DK90403300.8T patent/DK0430771T3/da active
- 1990-11-22 IL IL9644790A patent/IL96447A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 DE DE69010851T patent/DE69010851T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 AT AT90403300T patent/ATE108774T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 PT PT95983A patent/PT95983B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 YU YU223590A patent/YU47437B/sh unknown
- 1990-11-23 PL PL90287908A patent/PL164973B1/pl unknown
- 1990-11-23 PL PL90301462A patent/PL164955B1/pl unknown
-
1992
- 1992-12-01 RU RU92004482A patent/RU2104269C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
| EP0074256B1 (en) | Camptothecin derivatives, processes for preparing same, formulations containing such derivatives and their use | |
| EP0220601B1 (en) | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof | |
| US2956998A (en) | Adenine derivatives and process | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| US4220774A (en) | Vincadifformine synthesis process | |
| AU646485B2 (en) | Indolonaphthyridines, their production and use | |
| GB2036721A (en) | Process for preparing 11-bromovincaminic acid and esters thereof and intermediates therefor | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| US4316029A (en) | Synthesis of vincaminic acid derivatives | |
| PT1883639E (pt) | Preparação de famciclovir e outros derivados de purina | |
| EP1551839A1 (en) | Process for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine | |
| CA2509561A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| SU694071A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| FI81799B (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| JPS5910359B2 (ja) | シンキナチツソガンユウタカンカゴウブツ ノ チヨウセイホウホウ | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 | |
| US3121716A (en) | Pyrazinamide and derivatives thereof | |
| JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
| Stunić et al. | Reaction of 4‐chloro‐3‐nitrocoumarin with glycine and alanine, and the synthesis of 1‐benzopyrano [3, 2‐c] pyrimidine‐3, 5‐dione | |
| WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein |