JPH04217979A - オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 - Google Patents
オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は，新規なケト中間体を用いるオク
タヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの製造方法に
関する。
タヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの製造方法に
関する。
【０００２】オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノ
リン群は，１９８０年４月１５日登録のアメリカ合衆国
特許Ｎｏ．４，１９８，４１５およびその分割出願であ
る１９８０年１０月２８日登録のアメリカ合衆国特許Ｎ
ｏ．４，２３０，８６１に開示されている。中間体およ
び最終生成物が共にこの中に開示されており，そこに記
載されている１連続反応工程は次のとおりである。
リン群は，１９８０年４月１５日登録のアメリカ合衆国
特許Ｎｏ．４，１９８，４１５およびその分割出願であ
る１９８０年１０月２８日登録のアメリカ合衆国特許Ｎ
ｏ．４，２３０，８６１に開示されている。中間体およ
び最終生成物が共にこの中に開示されており，そこに記
載されている１連続反応工程は次のとおりである。
【化３】
［式中，Ｒは水素，Ｃ１−Ｃ３アルキル，アリルまたは
ベンジル，Ｒ１は水素またはＣＯＯＺ’，Ｚ’はＣ１−
Ｃ２アルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］式ＩＩＩａあるいはＩＩＩｂ
においてＲ１が水素であり，ＲがＣ１−Ｃ３アルキルま
たはアリルである化合物は，プロラクチン分泌阻害薬と
してまたパーキンソン症候群の治療に有用である。式Ｉ
ＩＩａまたはＩＩＩｂにおいて，ＲおよびＲ１が水素で
ある化合物，Ｒがベンジルである化合物またはＲ１がＣ
ＯＯＺ’である化合物は中間体であり，これらの中間体
は上記特許に開示された方法で上記阻害薬に転換される
。１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノ
リン（Ｉ）を中間体（ＩＩ）に転換するのに用いる試薬
は，ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールなどの
ジメチルホルムアミド・アセタールである。
ベンジル，Ｒ１は水素またはＣＯＯＺ’，Ｚ’はＣ１−
Ｃ２アルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］式ＩＩＩａあるいはＩＩＩｂ
においてＲ１が水素であり，ＲがＣ１−Ｃ３アルキルま
たはアリルである化合物は，プロラクチン分泌阻害薬と
してまたパーキンソン症候群の治療に有用である。式Ｉ
ＩＩａまたはＩＩＩｂにおいて，ＲおよびＲ１が水素で
ある化合物，Ｒがベンジルである化合物またはＲ１がＣ
ＯＯＺ’である化合物は中間体であり，これらの中間体
は上記特許に開示された方法で上記阻害薬に転換される
。１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノ
リン（Ｉ）を中間体（ＩＩ）に転換するのに用いる試薬
は，ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールなどの
ジメチルホルムアミド・アセタールである。
【０００３】驚くべきことに，本発明により新規のケト
中間体が上記の式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂで表わされる
化合物のより良い合成経路を提供することを見出した。 この新規な中間体を用いることの利点は，用いる試薬が
より安価であること，最終生産物の収率が高まることお
よび所望ならば単離し得るケト中間体の単離を必要とし
ないことである。従って，本発明により，式ＩＩＩａお
よびＩＩＩｂで表わされるトランス−ｄｌ−５−置換−
７−許容置換−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリンの改良製造法は，下記の反応図Ｉで表わさ
れる。
中間体が上記の式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂで表わされる
化合物のより良い合成経路を提供することを見出した。 この新規な中間体を用いることの利点は，用いる試薬が
より安価であること，最終生産物の収率が高まることお
よび所望ならば単離し得るケト中間体の単離を必要とし
ないことである。従って，本発明により，式ＩＩＩａお
よびＩＩＩｂで表わされるトランス−ｄｌ−５−置換−
７−許容置換−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリンの改良製造法は，下記の反応図Ｉで表わさ
れる。
【化４】
［式中，ＲはＣ１−Ｃ３アルキル，アリルまたはベンジ
ル，Ｒ１は水素またはＣＯＯＺ’，Ｚ’はＣ１−Ｃ２ア
ルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフエニル
エチルを表わす。］反応図Ｉに従って，トランス−ｄｌ
−１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノ
リン（Ｉ）を塩基の存在下にＣ１−Ｃ６アルキル・ギ酸
エステルでホルミル化して一連の互変異性体構造（ＩＶ
ａ−ｄ）で表わされるトランス−ｄｌ−１−置換−３−
許容置換−６−オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリ
ンを得る。通常，この中間体は単離して同定することな
く連続して（ｉｎ ｓｉｔｕ）直ちにヒドラジンと反応
させてトランス−ｄｌ−５−置換−７−許容置換−４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン（ＩＩＩａ）および
トランス−ｄｌ−５−置換−７−許容置換−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリン（ＩＩＩｂ）の互変異性体
混合物を得る。上記の４種の互変異性体構造（ＩＶａ−
ｄ）で表わされるホルミル化合物は，恐らく水溶液中で
は双性イオン（ＩＶｂ）として主に存在している。しか
し，４種類の互変異性体は全て動的平衡状態にあるので
，この明細書中でいづれか１種類の構造を図示または記
載したとしても他の３種類も包含され範囲内にある。ま
た，上記の種々の式の共鳴構造には，
ル，Ｒ１は水素またはＣＯＯＺ’，Ｚ’はＣ１−Ｃ２ア
ルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフエニル
エチルを表わす。］反応図Ｉに従って，トランス−ｄｌ
−１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノ
リン（Ｉ）を塩基の存在下にＣ１−Ｃ６アルキル・ギ酸
エステルでホルミル化して一連の互変異性体構造（ＩＶ
ａ−ｄ）で表わされるトランス−ｄｌ−１−置換−３−
許容置換−６−オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリ
ンを得る。通常，この中間体は単離して同定することな
く連続して（ｉｎ ｓｉｔｕ）直ちにヒドラジンと反応
させてトランス−ｄｌ−５−置換−７−許容置換−４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン（ＩＩＩａ）および
トランス−ｄｌ−５−置換−７−許容置換−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリン（ＩＩＩｂ）の互変異性体
混合物を得る。上記の４種の互変異性体構造（ＩＶａ−
ｄ）で表わされるホルミル化合物は，恐らく水溶液中で
は双性イオン（ＩＶｂ）として主に存在している。しか
し，４種類の互変異性体は全て動的平衡状態にあるので
，この明細書中でいづれか１種類の構造を図示または記
載したとしても他の３種類も包含され範囲内にある。ま
た，上記の種々の式の共鳴構造には，
【化５】
なども包含される。
【０００４】上記の反応の第１段階は，隣接カルボニル
基により活性化されたメチレン基を塩基の存在下にアシ
ル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用される塩
基はナトリウムエチラートである。しかし，当業者には
明らかなように，アルカリ金属のｔ−アルコキシドおよ
び水素化物（特に，カリウムｔ−ブトキシド，カリウム
ｔ−アミルアルコキシドまたは水素化ナトリウム）など
の他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応（Ｉ→ＩＶ
）も通常エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者
に明らかなように，他の低級アルカノールおよび類似の
極性無水溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒と
してはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジエチルエーテ
ル，ジメトキシエタン，ジオキサン，ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ），ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）お
よびｔ−ブタノールが例示される。テトラヒドロフラン
は反応図Ｉの全工程について溶媒として好ましい。反応
温度は重要ではないが，およそ−２０℃から還流温度ま
での範囲を用いればよく，０℃から室温までが好ましい
。閉環工程（ＩＶ→ＩＩＩａ＋ＩＩＩｂ）において，ヒ
ドラジンが示されているが，ヒドラジン水和物またはヒ
ドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適
する溶媒は，水，Ｃ１−Ｃ４アルカノール類（特にｔ−
ブタノール），ＴＨＦ，ＤＭＳＯ，ジメトキシエタン，
ジオキサンおよびジエチルエーテルである。反応はおよ
そ０℃から還流温度までの温度で行い得て，室温が好ま
しい。
基により活性化されたメチレン基を塩基の存在下にアシ
ル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用される塩
基はナトリウムエチラートである。しかし，当業者には
明らかなように，アルカリ金属のｔ−アルコキシドおよ
び水素化物（特に，カリウムｔ−ブトキシド，カリウム
ｔ−アミルアルコキシドまたは水素化ナトリウム）など
の他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応（Ｉ→ＩＶ
）も通常エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者
に明らかなように，他の低級アルカノールおよび類似の
極性無水溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒と
してはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジエチルエーテ
ル，ジメトキシエタン，ジオキサン，ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ），ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）お
よびｔ−ブタノールが例示される。テトラヒドロフラン
は反応図Ｉの全工程について溶媒として好ましい。反応
温度は重要ではないが，およそ−２０℃から還流温度ま
での範囲を用いればよく，０℃から室温までが好ましい
。閉環工程（ＩＶ→ＩＩＩａ＋ＩＩＩｂ）において，ヒ
ドラジンが示されているが，ヒドラジン水和物またはヒ
ドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適
する溶媒は，水，Ｃ１−Ｃ４アルカノール類（特にｔ−
ブタノール），ＴＨＦ，ＤＭＳＯ，ジメトキシエタン，
ジオキサンおよびジエチルエーテルである。反応はおよ
そ０℃から還流温度までの温度で行い得て，室温が好ま
しい。
【０００５】反応図Ｉに記載した合成経路の利点は，本
方法の両工程が同じ反応器で行い得ること，即ち「一容
器」反応となり得ることである。従って，両反応に適し
た溶媒，例えば，ＴＨＦ，ＤＭＳＯ，ｔ−ブタノール，
ジメトキシエタン，ジエチルエーテルおよびジオキサン
（特にＴＨＦ）が好ましい。所望ならば，水またはＣ１
−Ｃ４アルカノールを溶媒系に添加し得る。約１３から
約０までの範囲のｐＨを用い得るが，ｐＨ約９が好まし
い。 反応液に１０％塩酸溶液（１モル）を添加すれば，好ま
しいｐＨ約９となる。およそ０℃から還流温度までの温
度範囲を用い得るが，室温が好ましい。もう１つの利点
は，ピラゾール互変異性体（ＩＩＩａ＋ＩＩＩｂ）の収
率が，ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを試
薬として用いる従来の方法で得られるよりも高いことで
ある。更に別の利点は，用いる好ましいホルミル化剤で
あるギ酸エチルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセ
タールに比べて高価でないことである。
方法の両工程が同じ反応器で行い得ること，即ち「一容
器」反応となり得ることである。従って，両反応に適し
た溶媒，例えば，ＴＨＦ，ＤＭＳＯ，ｔ−ブタノール，
ジメトキシエタン，ジエチルエーテルおよびジオキサン
（特にＴＨＦ）が好ましい。所望ならば，水またはＣ１
−Ｃ４アルカノールを溶媒系に添加し得る。約１３から
約０までの範囲のｐＨを用い得るが，ｐＨ約９が好まし
い。 反応液に１０％塩酸溶液（１モル）を添加すれば，好ま
しいｐＨ約９となる。およそ０℃から還流温度までの温
度範囲を用い得るが，室温が好ましい。もう１つの利点
は，ピラゾール互変異性体（ＩＩＩａ＋ＩＩＩｂ）の収
率が，ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを試
薬として用いる従来の方法で得られるよりも高いことで
ある。更に別の利点は，用いる好ましいホルミル化剤で
あるギ酸エチルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセ
タールに比べて高価でないことである。
【０００６】ケトン出発物質（Ｉ）とピラゾール最終生
産物（ＩＩＩ）とは番号付けが違うことを指摘しなけれ
ばならない。従って，キノリン窒素に隣接した不斉橋頭
炭素はピラゾール化合物では４ａと番号付けされるが，
ケトン化合物では８ａと番号付けされる。更には，他の
不斉橋頭炭素は最終生産物では８ａと番号付けされるが
ケトン化合物では４ａと番号付けされる。式ＩＩＩａお
よびＩＩＩｂの一組のラセミ体は，通常シス−ｄｌかト
ランス−ｄｌで称する。シス−ｄｌの場合の４ａおよび
８ａ炭素原子の配置は，４ａＲ，８ａＳまたは４ａＳ，
８ａＲであり，トランス−ｄｌの場合は４ａＲ，８ａＲ
または４ａＳ，８ａＳである。 クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環は
上記の光学中心の配置に影響を与えないので，ピラゾロ
キノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論保持さ
れる。
産物（ＩＩＩ）とは番号付けが違うことを指摘しなけれ
ばならない。従って，キノリン窒素に隣接した不斉橋頭
炭素はピラゾール化合物では４ａと番号付けされるが，
ケトン化合物では８ａと番号付けされる。更には，他の
不斉橋頭炭素は最終生産物では８ａと番号付けされるが
ケトン化合物では４ａと番号付けされる。式ＩＩＩａお
よびＩＩＩｂの一組のラセミ体は，通常シス−ｄｌかト
ランス−ｄｌで称する。シス−ｄｌの場合の４ａおよび
８ａ炭素原子の配置は，４ａＲ，８ａＳまたは４ａＳ，
８ａＲであり，トランス−ｄｌの場合は４ａＲ，８ａＲ
または４ａＳ，８ａＳである。 クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環は
上記の光学中心の配置に影響を与えないので，ピラゾロ
キノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論保持さ
れる。
【０００７】本出願人は，米国特許４，４７１，１２１
号に，トランス−ｄｌ−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリン（ＩにおいてＲはｎ−プロピル，Ｒ
１は水素）をその立体異性体成分Ｉａ（４ａＲ，８ａＲ
）およびＩｂ（４ａＳ，８ａＳ）に分離する方法を記載
している。
号に，トランス−ｄｌ−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリン（ＩにおいてＲはｎ−プロピル，Ｒ
１は水素）をその立体異性体成分Ｉａ（４ａＲ，８ａＲ
）およびＩｂ（４ａＳ，８ａＳ）に分離する方法を記載
している。
【化６】
【０００８】本発明方法は，反応図Ｉに示したようにト
ランス−ｄｌ−ラセミ体に適用できるのと同様にして分
離した異性体（ＩａおよびＩｂ）にも適用できる。反応
図Ｉの一連の反応は，所望の異性体，４ａＲ，８ａＲ−
１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを用
いて下記の反応図ＩＩのようにして行い，所望の４ａＲ
，８ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリンを製造する。
ランス−ｄｌ−ラセミ体に適用できるのと同様にして分
離した異性体（ＩａおよびＩｂ）にも適用できる。反応
図Ｉの一連の反応は，所望の異性体，４ａＲ，８ａＲ−
１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを用
いて下記の反応図ＩＩのようにして行い，所望の４ａＲ
，８ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリンを製造する。
【化７】
反応図ＩＩに表わした方法の利点は，トランス−ｄｌ−
ラセミ体を再利用して得られるトランス−ｄｌ−ピラゾ
ロキノリンを分割する代わりにトランス−ｄｌ−ケトン
（Ｉ）を分割して得られる純粋な４ａＲ，８ａＲ−立体
異性体（Ｉａ）を閉環して光学活性なトランス−４ａＲ
，８ａＲ−オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリ
ンを得ることである。 ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるので
，また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリンを
得るなどの有機反応は決して定量的ではないので，出発
物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。本発明を例示する下記の
個々の実施例中，次の略語を用いる。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ラセミ体を再利用して得られるトランス−ｄｌ−ピラゾ
ロキノリンを分割する代わりにトランス−ｄｌ−ケトン
（Ｉ）を分割して得られる純粋な４ａＲ，８ａＲ−立体
異性体（Ｉａ）を閉環して光学活性なトランス−４ａＲ
，８ａＲ−オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリ
ンを得ることである。 ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるので
，また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリンを
得るなどの有機反応は決して定量的ではないので，出発
物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。本発明を例示する下記の
個々の実施例中，次の略語を用いる。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
【０００９】実施例１
カリウムｔ−ブトキシド１．５ｇを計り２５０ｍｌ容の
丸底フラスコ中に入れ，ＴＨＦ２５ｍｌを加えてカリウ
ムｔ−ブトキシドを溶解した。次に，このブトキシド溶
液に，ギ酸エチル０．８１ｍｌ，トランス−ｄｌ−１−
ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン０．９７
ｇおよびＴＨＦ１０ｍｌを含有する溶液を加え，常温で
約４５分間保持した。その後，ヒドラジン２ｍｌを加え
，ｐＨを約９まで低下させるに充分な１５％塩酸を加え
た。得られる反応液を常温で３０分間撹拌すると，ｔｌ
ｃによりケトン出発物質が存在しないことが示された。 この反応液を水酸化ナトリウムの稀（１０％）水溶液中
に注加し，アルカリ性混合液を塩化メチレン（等量）で
抽出した。抽出液を乾燥し，溶媒を真空下に蒸発除去し
て粗製のトランス−ｄｌ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（お
よび２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有する
黄色油状物質１．３１ｇを得た。
丸底フラスコ中に入れ，ＴＨＦ２５ｍｌを加えてカリウ
ムｔ−ブトキシドを溶解した。次に，このブトキシド溶
液に，ギ酸エチル０．８１ｍｌ，トランス−ｄｌ−１−
ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン０．９７
ｇおよびＴＨＦ１０ｍｌを含有する溶液を加え，常温で
約４５分間保持した。その後，ヒドラジン２ｍｌを加え
，ｐＨを約９まで低下させるに充分な１５％塩酸を加え
た。得られる反応液を常温で３０分間撹拌すると，ｔｌ
ｃによりケトン出発物質が存在しないことが示された。 この反応液を水酸化ナトリウムの稀（１０％）水溶液中
に注加し，アルカリ性混合液を塩化メチレン（等量）で
抽出した。抽出液を乾燥し，溶媒を真空下に蒸発除去し
て粗製のトランス−ｄｌ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（お
よび２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有する
黄色油状物質１．３１ｇを得た。
【００１０】実施例２
水素化ナトリウム３６０ｍｇ（１５ｍｍｏｌｅ）を得る
に充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（５５％）
を２５ｍｌ容の丸底フラスコに入れた。ヘサキンで３回
洗浄することにより水素化ナトリウムから鉱酸を除去し
，残留水素化ナトリウムをＴＨＦ６ｍｌに懸濁した。次
に，ギ酸エチル（７４０ｍｇ）および１滴の無水エタノ
ールを加え，続いてトランス−ｄｌ−１−ｎ−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン（９７５ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（４ｍｌ）溶液を加えた。反応液は殆んど同時に還流
し始めるので，これを還流温度で約４５分間保持すると
，ｔｌｃは出発物質が残留していないことを示した。水
５０ｍｌおよびヒドラジン４ｍｌを添加し，希塩酸でｐ
Ｈを約９に調整した。この反応液を常温で一晩撹拌して
得られる沈澱は，白色粉末であるトランス−ｄｌ−５−
ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン３７３ｍｇ（融点７８〜８４℃）であり，
これを採取した。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３として）計算値：Ｃ，７
１．１９；Ｈ，９．６５；Ｎ，１９．１６実測値：Ｃ，
７０．８９；Ｈ，９．１５；Ｎ，１９．３４濾液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加して，このアルカリ性溶
液を塩化メチレンで数回抽出すると別の物質を得た。塩
化メチレン抽出物を合し，乾燥したのち濃縮して白色の
泡状物質を更に６２３ｍｇ得て，これを微量の水酸化ア
ンモニウム水溶液を含有するＴＨＦを溶離剤として用い
たシリカのクロマトグラフィーで精製した。所望のピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有することが示された
初期分画を合し，溶媒を蒸発させて無色の油状物質４３
７ｍｇを得た。この油状物質を二塩酸塩に転換するとそ
の融点はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ２５２〜２６３℃であった。トランス−４ａ
Ｒ，８ａＲ−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン１２５ｍｇを用い，ギ酸エチルおよび塩基（カリウ
ムｔ−ブトキシドの代りに水素化ナトリウム）の量を割
合に応じて減少させることを除いて，上記の操作を繰り
返した。反応が実質的に完了したことがｔｌｃ分析上の
出発物質の非存在により示されたのち，この反応液を水
酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し，塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し，真空下に溶媒を
除去してｔｌｃで単一のスポットを与える無色の粘性油
状物質約１４４ｍｇを得た。この油状物質をメタノール
に溶解して０．２０Ｎ塩酸（３．２ｍｌ）を加えた。得
られる黄色溶液を濃縮して黄色の半固体状物質を得て，
これをメタノールに溶解した。このメタノール溶液を炭
素で脱色し，炭素をセライトにより濾去した。溶媒を蒸
発させ，残渣をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再
結晶してバター状黄色粉末である４ａＲ，８ａＲ−５−
ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン８０ｍｇを得た。［α］２５Ｄ＝−１２１
．７６°（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）
に充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（５５％）
を２５ｍｌ容の丸底フラスコに入れた。ヘサキンで３回
洗浄することにより水素化ナトリウムから鉱酸を除去し
，残留水素化ナトリウムをＴＨＦ６ｍｌに懸濁した。次
に，ギ酸エチル（７４０ｍｇ）および１滴の無水エタノ
ールを加え，続いてトランス−ｄｌ−１−ｎ−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン（９７５ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（４ｍｌ）溶液を加えた。反応液は殆んど同時に還流
し始めるので，これを還流温度で約４５分間保持すると
，ｔｌｃは出発物質が残留していないことを示した。水
５０ｍｌおよびヒドラジン４ｍｌを添加し，希塩酸でｐ
Ｈを約９に調整した。この反応液を常温で一晩撹拌して
得られる沈澱は，白色粉末であるトランス−ｄｌ−５−
ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン３７３ｍｇ（融点７８〜８４℃）であり，
これを採取した。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３として）計算値：Ｃ，７
１．１９；Ｈ，９．６５；Ｎ，１９．１６実測値：Ｃ，
７０．８９；Ｈ，９．１５；Ｎ，１９．３４濾液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加して，このアルカリ性溶
液を塩化メチレンで数回抽出すると別の物質を得た。塩
化メチレン抽出物を合し，乾燥したのち濃縮して白色の
泡状物質を更に６２３ｍｇ得て，これを微量の水酸化ア
ンモニウム水溶液を含有するＴＨＦを溶離剤として用い
たシリカのクロマトグラフィーで精製した。所望のピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有することが示された
初期分画を合し，溶媒を蒸発させて無色の油状物質４３
７ｍｇを得た。この油状物質を二塩酸塩に転換するとそ
の融点はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ２５２〜２６３℃であった。トランス−４ａ
Ｒ，８ａＲ−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン１２５ｍｇを用い，ギ酸エチルおよび塩基（カリウ
ムｔ−ブトキシドの代りに水素化ナトリウム）の量を割
合に応じて減少させることを除いて，上記の操作を繰り
返した。反応が実質的に完了したことがｔｌｃ分析上の
出発物質の非存在により示されたのち，この反応液を水
酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し，塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し，真空下に溶媒を
除去してｔｌｃで単一のスポットを与える無色の粘性油
状物質約１４４ｍｇを得た。この油状物質をメタノール
に溶解して０．２０Ｎ塩酸（３．２ｍｌ）を加えた。得
られる黄色溶液を濃縮して黄色の半固体状物質を得て，
これをメタノールに溶解した。このメタノール溶液を炭
素で脱色し，炭素をセライトにより濾去した。溶媒を蒸
発させ，残渣をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再
結晶してバター状黄色粉末である４ａＲ，８ａＲ−５−
ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン８０ｍｇを得た。［α］２５Ｄ＝−１２１
．７６°（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）
【００１１】実施例３
予め０℃に冷却したＴＨＦ６００ｍｌにカリウムｔ−ブ
トキシド５９．８ｇを溶かした溶液に，光学的に純粋な
４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン５２ｇおよびギ酸エチル７９ｇをＴＨＦ２
５０ｍｌに溶かした溶液を加えた。添加の間にガスが発
生した。この反応液を約０℃で３０分間，常温で更に１
時間撹拌した。ヒドラジン２５．６ｍｌを加え，溶液の
ｐＨを１０％塩酸（約５００ｍｌ）で９に調整した。こ
れを常温で２時間激しく撹拌したのち，水中に注加した
。この水性混液を水酸化ナトリウム稀水溶液で強塩基性
（ｐＨ１３）にし，塩化メチレンで抽出し，抽出物を分
取して乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色の泡状物質を
残渣として得たが，これはｔｌｃによれば所望のピラゾ
ロキノリンおよび少量の単一不純物を含有していた。こ
の残渣を，１Ｎ塩酸２５０ｍｌを加えた温メタノール１
ｌに溶解し，濃縮して４ａＲ，８ａＲ−５−ｎ−プロピ
ル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリ
ン・塩酸塩６５．４ｇを淡黄色の固体として得た。メタ
ノール／酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色の顆粒状
固体５１．７ｇ（収率７６％）を得た。［α］２５Ｄ＝
−１２１．０°（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）；［α］２５３６５
＝−３７７．４０（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１） 元素分析値 計算値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，８．６７；Ｎ，１６．４
３；Ｃｌ，１３．８６実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，８
．５３；Ｎ，１６．２２；Ｃｌ，１４．０８
トキシド５９．８ｇを溶かした溶液に，光学的に純粋な
４ａＲ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン５２ｇおよびギ酸エチル７９ｇをＴＨＦ２
５０ｍｌに溶かした溶液を加えた。添加の間にガスが発
生した。この反応液を約０℃で３０分間，常温で更に１
時間撹拌した。ヒドラジン２５．６ｍｌを加え，溶液の
ｐＨを１０％塩酸（約５００ｍｌ）で９に調整した。こ
れを常温で２時間激しく撹拌したのち，水中に注加した
。この水性混液を水酸化ナトリウム稀水溶液で強塩基性
（ｐＨ１３）にし，塩化メチレンで抽出し，抽出物を分
取して乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色の泡状物質を
残渣として得たが，これはｔｌｃによれば所望のピラゾ
ロキノリンおよび少量の単一不純物を含有していた。こ
の残渣を，１Ｎ塩酸２５０ｍｌを加えた温メタノール１
ｌに溶解し，濃縮して４ａＲ，８ａＲ−５−ｎ−プロピ
ル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリ
ン・塩酸塩６５．４ｇを淡黄色の固体として得た。メタ
ノール／酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色の顆粒状
固体５１．７ｇ（収率７６％）を得た。［α］２５Ｄ＝
−１２１．０°（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）；［α］２５３６５
＝−３７７．４０（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１） 元素分析値 計算値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，８．６７；Ｎ，１６．４
３；Ｃｌ，１３．８６実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，８
．５３；Ｎ，１６．２２；Ｃｌ，１４．０８
【００１２
】実施例４ ０℃のＴＨＦ５０ｍｌにカリウムｔ−ブトキシド３．６
ｇを溶かした溶液に，トランス−ｄｌ−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソデカヒドロキノリン５．０ｇおよびギ酸
エチル２．３６ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶かした溶液を加
えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌したのち室温で１
７時間撹拌すると黄色沈澱が生成した。これを真空濾過
で採取し，ＴＨＦで洗浄し，真空乾燥してトランス−ｄ
ｌ−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ホルミルデカ
ヒドロキノリンのカリウム塩を得た。ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）
：δ９．００（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），δ３．０２−０．
９９（ｍ，１６Ｈ），δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ，
ｎ−Ｃ３Ｈ７中の−ＣＨ３）上記の７−ホルミル生成物
は，上記で開示した方法で更に反応させて式ＩＩＩａお
よびＩＩＩｂで表わされる化合物を製造し得る。
】実施例４ ０℃のＴＨＦ５０ｍｌにカリウムｔ−ブトキシド３．６
ｇを溶かした溶液に，トランス−ｄｌ−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソデカヒドロキノリン５．０ｇおよびギ酸
エチル２．３６ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶かした溶液を加
えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌したのち室温で１
７時間撹拌すると黄色沈澱が生成した。これを真空濾過
で採取し，ＴＨＦで洗浄し，真空乾燥してトランス−ｄ
ｌ−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ホルミルデカ
ヒドロキノリンのカリウム塩を得た。ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）
：δ９．００（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），δ３．０２−０．
９９（ｍ，１６Ｈ），δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ，
ｎ−Ｃ３Ｈ７中の−ＣＨ３）上記の７−ホルミル生成物
は，上記で開示した方法で更に反応させて式ＩＩＩａお
よびＩＩＩｂで表わされる化合物を製造し得る。
【００１３】実施例５
トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２
Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩酸塩１０
グラムを水に溶解し，この水溶液を固形炭酸カリウムの
添加によって塩基性にした。水相をクロロホルムで数回
抽出し，分離した，アルカリ層に不溶性の遊離塩基を取
った。抽出物を合し，合した抽出物を乾燥し，減圧下で
溶媒を蒸発させた。上の中和において生成したトランス
−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン遊離塩基を含有している
透明なオレンジ色油状物４．７グラムを回収した。この
遊離塩基１．８ｇをメタノールに溶解し，溶液に（＋）
−酒石酸１．５ｇの熱メタノール溶液を加えた。溶液を
５分間加熱沸騰させ，次いで，周囲温度に冷却した。４
ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸塩
豊富な無色結晶性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集
め，フィルターケーキをエーテルで洗浄して固形物１．
４６ｇを得た。このフラクションは［α］２５Ｄ（Ｈ２
Ｏ）＝＋３２．７６°の旋光度を示し，１７３−１７７
℃で融解した。この固形物を熱メタノールから再結晶し
，［α］２５Ｄ（Ｈ２Ｏ）＝＋５８．４４°の旋光度を
示し，１８５−１８６℃で融解する無色結晶性固形物．
７０ｇを得た。この固形物を熱メタノールから再結晶し
，純粋な４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（お
よび２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの（＋）
−酒石酸塩．１５ｇｍを，［α］２５Ｄ（Ｈ２Ｏ）＝＋
９３．８８°の旋光度および２０１−２０２℃の融点を
有する無色結晶性固形物として得た。更に再結晶しても
融点または旋光度を改善しなかった。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ６として）計算値：Ｃ
，５５．２７；Ｈ，７．３７；Ｎ，１１．３７；実測値
：Ｃ，５５．００；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．１９。
６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２
Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩酸塩１０
グラムを水に溶解し，この水溶液を固形炭酸カリウムの
添加によって塩基性にした。水相をクロロホルムで数回
抽出し，分離した，アルカリ層に不溶性の遊離塩基を取
った。抽出物を合し，合した抽出物を乾燥し，減圧下で
溶媒を蒸発させた。上の中和において生成したトランス
−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン遊離塩基を含有している
透明なオレンジ色油状物４．７グラムを回収した。この
遊離塩基１．８ｇをメタノールに溶解し，溶液に（＋）
−酒石酸１．５ｇの熱メタノール溶液を加えた。溶液を
５分間加熱沸騰させ，次いで，周囲温度に冷却した。４
ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸塩
豊富な無色結晶性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集
め，フィルターケーキをエーテルで洗浄して固形物１．
４６ｇを得た。このフラクションは［α］２５Ｄ（Ｈ２
Ｏ）＝＋３２．７６°の旋光度を示し，１７３−１７７
℃で融解した。この固形物を熱メタノールから再結晶し
，［α］２５Ｄ（Ｈ２Ｏ）＝＋５８．４４°の旋光度を
示し，１８５−１８６℃で融解する無色結晶性固形物．
７０ｇを得た。この固形物を熱メタノールから再結晶し
，純粋な４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（お
よび２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの（＋）
−酒石酸塩．１５ｇｍを，［α］２５Ｄ（Ｈ２Ｏ）＝＋
９３．８８°の旋光度および２０１−２０２℃の融点を
有する無色結晶性固形物として得た。更に再結晶しても
融点または旋光度を改善しなかった。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ６として）計算値：Ｃ
，５５．２７；Ｈ，７．３７；Ｎ，１１．３７；実測値
：Ｃ，５５．００；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．１９。
【００１４】実施例６
以下の方法によって，トランス−（±）−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキソデカヒドロキノリンの分割を行なった
：（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸１０グラムを温メ
タノール７５ｍｌに溶解した。この溶液を，トランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン５．０５ｇのメタノール１５ｍｌ中溶液に加えた。 反応混合物を沸騰させ，次いで，周囲温度に冷却した。 一夜，周囲温度に維持した後，先に得た種結晶を加えて
結晶化を誘導した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し，
フィルターケーキをメタノールで洗浄した。収量＝４ａ
Ｒ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩からな
る白色結晶性固形物２．８１３ｇ（１８．７％）；［α
］２５Ｄ＝−１０７．４９°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１）。濾
液，および上の工程または同様の大量工程からの母液を
合し，４ａＳ，８ａＳ−異性体豊富であり４ａＲ，８ａ
Ｒ異性体に乏しい１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリンの溶液を得た。上の方法に従って溶液を（
＋）−ジトルオイル酒石酸一水和物で処理し，約８０％
ｅｅ光学的純度の４ａＳ，８ａＳ−１−ｎ−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリン−（＋）ジトルオイル酒
石酸塩を得た（ｅｅ＝エナンチオマー過剰）。この塩２
０ｇをメタノール２５０ｍｌから結晶化し，白色結晶性
粉末１２ｇを得た；融点１６７．５−１６９．５℃（分
解）；［α］２５Ｄ＝＋１０６．３°（メタノール，ｃ
＝１．０）；［α］２５３６５＝＋５０６．７°（メタ
ノール，ｃ＝１．０）。これらの数字は，約９０％ｅｅ
の光学的純度を示している。 上の結晶化からの母液から得た２番晶は，融点約１６６
．０−１６６．５℃（分解）の白色固形物２．３ｇであ
った；［α］２５Ｄ＝１０６．６°；［α］２５３６５
＝＋５１０．８°（メタノール，ｃ＝１．０，（両者）
）；これから約９４％ｅｅの光学的純度であることがわ
かる。１番および２番晶をメタノールから再結晶して白
色固形物を得，これから常法により遊離塩基を得た。遊
離塩基を蒸留し，４ａＳ，８ａＳ−１−ｎ−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリンからなる無色油状物４．
１４ｇを得た（沸点，０．１３ｔｏｒｒで８２−８６℃
）；［α］２５Ｄ＝＋８６．２°；［α］２５３６５＝
＋３７６．６°（メタノール，ｃ＝１．０，両者の旋光
度）；光学的純度＝約９８％ｅｅ。次に，上の遊離塩基
４．０４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，（＋）−ジ
トルオイル酒石酸一水和物８．３５ｇのメタノール６５
ｍｌ中溶液を加えた。溶液を５０ｍｌに濃縮すると，そ
の時点で沈澱が生成し始めた。溶液を一夜周囲温度で維
持し，それによって更に結晶化させた。濾過して結晶を
集め，融点１６７．０−１６７．５℃の白色粉末１０．
８７ｇを得た。この塩を遊離塩基に変換し，０．１３ｔ
ｏｒｒにて８２−８６℃で蒸留した；［α］２５Ｄ＝８
６．９°；［α］２５ ３６５＝３７８．８°（メタノ
ール，ｃ＝１．０，（両者））。これは約９８％ｅｅの
光学的純度を示している。また，トランス−（±）−１
−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを直接
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸で処理し，４ａＳ，
８ａＳ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得，４ａ
Ｒ，８ａＲ塩についての上の記載と同様にして精製する
ことができる。
ピル−６−オキソデカヒドロキノリンの分割を行なった
：（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸１０グラムを温メ
タノール７５ｍｌに溶解した。この溶液を，トランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン５．０５ｇのメタノール１５ｍｌ中溶液に加えた。 反応混合物を沸騰させ，次いで，周囲温度に冷却した。 一夜，周囲温度に維持した後，先に得た種結晶を加えて
結晶化を誘導した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し，
フィルターケーキをメタノールで洗浄した。収量＝４ａ
Ｒ，８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩からな
る白色結晶性固形物２．８１３ｇ（１８．７％）；［α
］２５Ｄ＝−１０７．４９°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１）。濾
液，および上の工程または同様の大量工程からの母液を
合し，４ａＳ，８ａＳ−異性体豊富であり４ａＲ，８ａ
Ｒ異性体に乏しい１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリンの溶液を得た。上の方法に従って溶液を（
＋）−ジトルオイル酒石酸一水和物で処理し，約８０％
ｅｅ光学的純度の４ａＳ，８ａＳ−１−ｎ−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリン−（＋）ジトルオイル酒
石酸塩を得た（ｅｅ＝エナンチオマー過剰）。この塩２
０ｇをメタノール２５０ｍｌから結晶化し，白色結晶性
粉末１２ｇを得た；融点１６７．５−１６９．５℃（分
解）；［α］２５Ｄ＝＋１０６．３°（メタノール，ｃ
＝１．０）；［α］２５３６５＝＋５０６．７°（メタ
ノール，ｃ＝１．０）。これらの数字は，約９０％ｅｅ
の光学的純度を示している。 上の結晶化からの母液から得た２番晶は，融点約１６６
．０−１６６．５℃（分解）の白色固形物２．３ｇであ
った；［α］２５Ｄ＝１０６．６°；［α］２５３６５
＝＋５１０．８°（メタノール，ｃ＝１．０，（両者）
）；これから約９４％ｅｅの光学的純度であることがわ
かる。１番および２番晶をメタノールから再結晶して白
色固形物を得，これから常法により遊離塩基を得た。遊
離塩基を蒸留し，４ａＳ，８ａＳ−１−ｎ−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリンからなる無色油状物４．
１４ｇを得た（沸点，０．１３ｔｏｒｒで８２−８６℃
）；［α］２５Ｄ＝＋８６．２°；［α］２５３６５＝
＋３７６．６°（メタノール，ｃ＝１．０，両者の旋光
度）；光学的純度＝約９８％ｅｅ。次に，上の遊離塩基
４．０４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，（＋）−ジ
トルオイル酒石酸一水和物８．３５ｇのメタノール６５
ｍｌ中溶液を加えた。溶液を５０ｍｌに濃縮すると，そ
の時点で沈澱が生成し始めた。溶液を一夜周囲温度で維
持し，それによって更に結晶化させた。濾過して結晶を
集め，融点１６７．０−１６７．５℃の白色粉末１０．
８７ｇを得た。この塩を遊離塩基に変換し，０．１３ｔ
ｏｒｒにて８２−８６℃で蒸留した；［α］２５Ｄ＝８
６．９°；［α］２５ ３６５＝３７８．８°（メタノ
ール，ｃ＝１．０，（両者））。これは約９８％ｅｅの
光学的純度を示している。また，トランス−（±）−１
−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを直接
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸で処理し，４ａＳ，
８ａＳ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得，４ａ
Ｒ，８ａＲ塩についての上の記載と同様にして精製する
ことができる。
【００１５】実施例７
上の様にして製造した４ａＳ，８ａＳ−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソデカヒドロキノリンを，以下の方法によ
って４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−３，４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（お
よび２Ｈ）−ピラゾロ［４，５−ｇ］キノリンに変換し
た。カリウムｔ−ブチレート７．７グラムをＴＨＦ８５
ｍｌに溶解し，得られた溶液を約０℃に冷却した。４ａ
Ｓ，８ａＳ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリン６．７ｇおよびギ酸エチル１０．２ｇのＴＨＦ
４０ｍｌ中混合物を加えた。添加する間，気体が発生し
た。次いで，反応混合物を室温に温めた。ＴＬＣから，
出発物質が存在していないことがわかった。次に，ヒド
ラジン水和物６ｍｌ，次いで，十分量の１０％塩酸水溶
液を加えてｐＨを約９にした。ｔｌｃによってホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで，混合物
を周囲温度で激しく撹拌した。次に，反応混合物を希水
酸化ナトリウム水溶液に注ぎ，このアルカリ性混合物を
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し
，溶媒を減圧留去して無色泡状物質９ｇを得た。泡状物
質をメタノール１００ｍｌに溶解し，当量の１Ｍ塩酸水
溶液を加えた。得られた溶液を濃縮して白色固形物を得
，メタノール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。４
ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・塩酸塩５．６８グ
ラムを得た。
ル−６−オキソデカヒドロキノリンを，以下の方法によ
って４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−３，４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（お
よび２Ｈ）−ピラゾロ［４，５−ｇ］キノリンに変換し
た。カリウムｔ−ブチレート７．７グラムをＴＨＦ８５
ｍｌに溶解し，得られた溶液を約０℃に冷却した。４ａ
Ｓ，８ａＳ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリン６．７ｇおよびギ酸エチル１０．２ｇのＴＨＦ
４０ｍｌ中混合物を加えた。添加する間，気体が発生し
た。次いで，反応混合物を室温に温めた。ＴＬＣから，
出発物質が存在していないことがわかった。次に，ヒド
ラジン水和物６ｍｌ，次いで，十分量の１０％塩酸水溶
液を加えてｐＨを約９にした。ｔｌｃによってホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで，混合物
を周囲温度で激しく撹拌した。次に，反応混合物を希水
酸化ナトリウム水溶液に注ぎ，このアルカリ性混合物を
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し
，溶媒を減圧留去して無色泡状物質９ｇを得た。泡状物
質をメタノール１００ｍｌに溶解し，当量の１Ｍ塩酸水
溶液を加えた。得られた溶液を濃縮して白色固形物を得
，メタノール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。４
ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・塩酸塩５．６８グ
ラムを得た。
【００１６】上の実施例に示された化合物は，数種の方
法において，ドパミンＤ−１アゴニスト活性を示す。例
えば，４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（およ
び２Ｈ）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリンは，ラット
の線条体膜においてサイクリックＡＭＰの生成を刺激し
た。この試験では，ウォンおよびレイドの方法（Ｗｏｎ
ｇ ａｎｄ Ｒｅｉｄ， Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，
４， ２６９（１９８０））を使用した。４ａＳ，８
ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾ
ロ［４，３−ｇ］キノリン，４ａＲ，８ａＲエナンチオ
マーおよび対応するラセミ体を，サイクリックＡＭＰ濃
度の上昇で測定される，ラット線条体膜においてアデニ
レートシクラーゼを活性化するその活性について試験し
た。この試験の結果を表１に示す。正の対照としてドパ
ミンを使用した。表中，第１欄は使用した薬物，第２欄
は薬物濃度，および第３欄は対照に対する百分率として
のサイクリックＡＭＰの生成を表わす。
法において，ドパミンＤ−１アゴニスト活性を示す。例
えば，４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（およ
び２Ｈ）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリンは，ラット
の線条体膜においてサイクリックＡＭＰの生成を刺激し
た。この試験では，ウォンおよびレイドの方法（Ｗｏｎ
ｇ ａｎｄ Ｒｅｉｄ， Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，
４， ２６９（１９８０））を使用した。４ａＳ，８
ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾ
ロ［４，３−ｇ］キノリン，４ａＲ，８ａＲエナンチオ
マーおよび対応するラセミ体を，サイクリックＡＭＰ濃
度の上昇で測定される，ラット線条体膜においてアデニ
レートシクラーゼを活性化するその活性について試験し
た。この試験の結果を表１に示す。正の対照としてドパ
ミンを使用した。表中，第１欄は使用した薬物，第２欄
は薬物濃度，および第３欄は対照に対する百分率として
のサイクリックＡＭＰの生成を表わす。
【表１】
ラット線条体膜における基準アデニレートシクラーゼ活
性は，１０マイクロモルＧＴＰの存在下で１３４．９±
６．１ピコモル／分／ｍｇタンパクの平均値±Ｓ．Ｅ．
値を有する。化合物を３回またはそれ以上，別個の試験
で試験した。サイクリックＡＭＰ生成の有意な増大（ｐ
＜０．０２５）を，星印で示す。表１に示された生成に
よると，４ａＳ，８ａＳエナンチオマーのみがサイクリ
ックＡＴＰの生成を有意に増大し，Ｄ−１ドパミンアゴ
ニスト活性を示した。
性は，１０マイクロモルＧＴＰの存在下で１３４．９±
６．１ピコモル／分／ｍｇタンパクの平均値±Ｓ．Ｅ．
値を有する。化合物を３回またはそれ以上，別個の試験
で試験した。サイクリックＡＭＰ生成の有意な増大（ｐ
＜０．０２５）を，星印で示す。表１に示された生成に
よると，４ａＳ，８ａＳエナンチオマーのみがサイクリ
ックＡＴＰの生成を有意に増大し，Ｄ−１ドパミンアゴ
ニスト活性を示した。
【００１７】Ｄ−１アゴニスト活性の，別のとりわけ感
度のよい指標は，ストゥフおよびケバビアンの方法（前
記参考文献中）を基礎とする方法を使用する，組織切片
中のサイクリックＡＭＰ流出の測定である。この方法で
は，ラットの脳から線条体組織を切り離し，０．３ｍｍ
×．０３ｍｍフラグメントに細断する。組織フラグメン
トを適当な緩衝液系（例えば，アールの平衡塩溶液）に
懸濁し，懸濁液を３７℃に維持しながら９５：５ Ｏ２
／ＣＯ２を連続して吹き込む。使用直前に，組織フラグ
メントを，ウシ血清アルブミン（２．５ｍｇ／ｍｌ）お
よび３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１ミリモ
ル）を加えた新鮮な培地に移し，サイクリックＡＭＰの
分解を防ぐ。薬物を加えない緩衝液中で組織フラグメン
トをインキュベートし，次いで，薬物を加えた同一培地
に移す。薬物を加えたかまたは加えなかったインキュベ
ーション培地の一部分を，特異的放射免疫測定法によっ
てサイクリックＡＭＰ濃度について検定する。流出に対
する薬物の効果を，存在している流出物の百分率として
表わす。以下の培地を使用した：
度のよい指標は，ストゥフおよびケバビアンの方法（前
記参考文献中）を基礎とする方法を使用する，組織切片
中のサイクリックＡＭＰ流出の測定である。この方法で
は，ラットの脳から線条体組織を切り離し，０．３ｍｍ
×．０３ｍｍフラグメントに細断する。組織フラグメン
トを適当な緩衝液系（例えば，アールの平衡塩溶液）に
懸濁し，懸濁液を３７℃に維持しながら９５：５ Ｏ２
／ＣＯ２を連続して吹き込む。使用直前に，組織フラグ
メントを，ウシ血清アルブミン（２．５ｍｇ／ｍｌ）お
よび３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１ミリモ
ル）を加えた新鮮な培地に移し，サイクリックＡＭＰの
分解を防ぐ。薬物を加えない緩衝液中で組織フラグメン
トをインキュベートし，次いで，薬物を加えた同一培地
に移す。薬物を加えたかまたは加えなかったインキュベ
ーション培地の一部分を，特異的放射免疫測定法によっ
てサイクリックＡＭＰ濃度について検定する。流出に対
する薬物の効果を，存在している流出物の百分率として
表わす。以下の培地を使用した：
【００１８】上記参考文献に記載された試験において，
ストゥフおよびケバビアンは，ドパミンＤ−２アゴニス
トとして作用する薬物の負の（抗Ｄ−１）効果を抑制す
るために，スルピリドを使用した。著者等は前に，Ｄ−
２アゴニストがサイクリックＡＭＰの生成を抑制するこ
と（Ｄ−１アゴニストによって誘導されるのと反対の効
果）を示した。スルピリドは，下垂体Ｄ−２受容体に対
するアンタゴニストであることが知られている。上記の
様な試験系へスルピリドを添加すると，サイクリックＡ
ＭＰ生成を減少させる薬物のＤ−２効果を遮断する。ス
トゥフおよびケバビアンは，純粋なＤ−１アゴニストと
してＳＫＦ３８３９３を使用し，線条体組織におけるサ
イクリックＡＭＰ生成に対してスルピリドが効果がない
こと，即ち，Ｄ−２受容体が関与していず，この化合物
がＤ−２アゴニスト活性を有していないことを示すこと
ができた。４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（
および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩
酸塩（化合物Ａ）についてのこの様な試験の結果を表２
に示す。表中，第１欄は，薬物を加えた場合，加えた薬
物；第２欄は薬物濃度；第３欄は存在するサイクリック
ＡＭＰの濃度；および第４欄はサイクリックＡＭＰ濃度
の上昇パーセントを示す。
ストゥフおよびケバビアンは，ドパミンＤ−２アゴニス
トとして作用する薬物の負の（抗Ｄ−１）効果を抑制す
るために，スルピリドを使用した。著者等は前に，Ｄ−
２アゴニストがサイクリックＡＭＰの生成を抑制するこ
と（Ｄ−１アゴニストによって誘導されるのと反対の効
果）を示した。スルピリドは，下垂体Ｄ−２受容体に対
するアンタゴニストであることが知られている。上記の
様な試験系へスルピリドを添加すると，サイクリックＡ
ＭＰ生成を減少させる薬物のＤ−２効果を遮断する。ス
トゥフおよびケバビアンは，純粋なＤ−１アゴニストと
してＳＫＦ３８３９３を使用し，線条体組織におけるサ
イクリックＡＭＰ生成に対してスルピリドが効果がない
こと，即ち，Ｄ−２受容体が関与していず，この化合物
がＤ−２アゴニスト活性を有していないことを示すこと
ができた。４ａＳ，８ａＳ−５−ｎ−プロピル−４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（
および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩
酸塩（化合物Ａ）についてのこの様な試験の結果を表２
に示す。表中，第１欄は，薬物を加えた場合，加えた薬
物；第２欄は薬物濃度；第３欄は存在するサイクリック
ＡＭＰの濃度；および第４欄はサイクリックＡＭＰ濃度
の上昇パーセントを示す。
【表２】
サイクリック サイ
クリック 薬物
濃度 ＡＭＰ濃度 Ａ
ＭＰの増加％ なし
７１
．６±８．２ ０ Ａ
５×１０
−７Ｍ １３１．０±９．２ ８
３ Ａ
５×１０−６Ｍ １６０．１±２３．８
１２４ Ａプラス１０−６Ｍのスルピ
リド ５×１０−７Ｍ １４３．７±６．２
１００上の表で，サイクリックＡＭＰの
流出の増加に対し，スルピリドは効果がなかったことが
わかる。
サイクリック サイ
クリック 薬物
濃度 ＡＭＰ濃度 Ａ
ＭＰの増加％ なし
７１
．６±８．２ ０ Ａ
５×１０
−７Ｍ １３１．０±９．２ ８
３ Ａ
５×１０−６Ｍ １６０．１±２３．８
１２４ Ａプラス１０−６Ｍのスルピ
リド ５×１０−７Ｍ １４３．７±６．２
１００上の表で，サイクリックＡＭＰの
流出の増加に対し，スルピリドは効果がなかったことが
わかる。
【００１９】ストゥフおよびケバビアンによる前の研究
において，ラセミ体，トランス−（±）−５−ｎ−プロ
ピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キ
ノリン（ＬＹ１４１８６５）はサイクリックＡＭＰ濃度
を低下させることがわかった（ストゥフおよびケバビア
ンの３６７頁チャートＧ）。スルピリドの添加はわずか
しかまたは全く効果を有さず，最善の場合で，サイクリ
ックＡＭＰ濃度を対照濃度に回復した。このラセミ体薬
物は，サイクリックＡＭＰ濃度を上昇させるＳＫＦ３８
３９３の効果を５７±８％低下した（ストゥフおよびケ
バビアンの３６８頁第３図）。スルピリドを添加すると
この効果は抑制され，サイクリックＡＭＰ濃度はＳＫＦ
３８３９３単独で見出だされた濃度と実質上同一であっ
た。ストゥフおよびケバビアンによって提供されたデー
タは，４ａＲ，８ａＲ−エナンチオマー，既知のＤ−２
アゴニストが，サイクリックＡＭＰ生成が抑制され，そ
の効果がスルピリドによって抑制される，ラセミ体ＬＹ
１４１８６５の活性成分であるという結論に一致する。 Ｄ−２アゴニスト活性についての試験において，トラン
ス−（＋）−異性体はＤ−２アゴニスト活性を有してい
なかった。別の同様の試験において，ＳＫＦ３８３９３
はサイクリックＡＭＰの生成を増大するという事実が示
された（１０−６モル濃度で１４５％）。この効果は，
４ａＲ，８ａＲ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ
）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリン，即ちトランス−
（−）−エナンチオマーであってＤ−２アゴニストを．
５×１０−６Ｍで添加することによって低下された（１
４５％から４２％まで低下）。この効果は，系へのスル
ピリド（１０−６Ｍ）の添加によって抑制された。
において，ラセミ体，トランス−（±）−５−ｎ−プロ
ピル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キ
ノリン（ＬＹ１４１８６５）はサイクリックＡＭＰ濃度
を低下させることがわかった（ストゥフおよびケバビア
ンの３６７頁チャートＧ）。スルピリドの添加はわずか
しかまたは全く効果を有さず，最善の場合で，サイクリ
ックＡＭＰ濃度を対照濃度に回復した。このラセミ体薬
物は，サイクリックＡＭＰ濃度を上昇させるＳＫＦ３８
３９３の効果を５７±８％低下した（ストゥフおよびケ
バビアンの３６８頁第３図）。スルピリドを添加すると
この効果は抑制され，サイクリックＡＭＰ濃度はＳＫＦ
３８３９３単独で見出だされた濃度と実質上同一であっ
た。ストゥフおよびケバビアンによって提供されたデー
タは，４ａＲ，８ａＲ−エナンチオマー，既知のＤ−２
アゴニストが，サイクリックＡＭＰ生成が抑制され，そ
の効果がスルピリドによって抑制される，ラセミ体ＬＹ
１４１８６５の活性成分であるという結論に一致する。 Ｄ−２アゴニスト活性についての試験において，トラン
ス−（＋）−異性体はＤ−２アゴニスト活性を有してい
なかった。別の同様の試験において，ＳＫＦ３８３９３
はサイクリックＡＭＰの生成を増大するという事実が示
された（１０−６モル濃度で１４５％）。この効果は，
４ａＲ，８ａＲ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ（および２Ｈ
）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリン，即ちトランス−
（−）−エナンチオマーであってＤ−２アゴニストを．
５×１０−６Ｍで添加することによって低下された（１
４５％から４２％まで低下）。この効果は，系へのスル
ピリド（１０−６Ｍ）の添加によって抑制された。
Claims (4)
- 【請求項１】 式ＩＶｂ 【化１】 ［式中，ＲはＣ１−Ｃ３アルキル，アリルまたはベンジ
ル，Ｒ１は水素またはＣＯＯＺ’，Ｚ’はＣ１−Ｃ２ア
ルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフェニル
エチルを表わす。］で表わされる化合物およびその互変
異性体をヒドラジンと反応させて式ＩＩＩａまたはＩＩ
Ｉｂ【化２】 ［式中，ＲおよびＲ１は前記と同意義である。］で表わ
される互変異性体を得ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ１は水素を表わし，ケトン出発物質
がトランス−ｄｌ−ラセミ体である請求項１記載の方法
。 - 【請求項３】 ケトン出発物質の配置が４ａＲ，８ａ
Ｒである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 ケトン出発物質の配置が４ａＳ，８ａ
Ｓである請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43883482A | 1982-11-03 | 1982-11-03 | |
| US438834 | 1982-11-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Division JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217979A true JPH04217979A (ja) | 1992-08-07 |
| JPH0530835B2 JPH0530835B2 (ja) | 1993-05-11 |
Family
ID=23742220
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
| JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
| JP3089661A Expired - Lifetime JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3089661A Expired - Lifetime JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0110496B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5982366A (ja) |
| KR (1) | KR870000234B1 (ja) |
| AT (1) | ATE29252T1 (ja) |
| AU (1) | AU551687B2 (ja) |
| CA (1) | CA1259313A (ja) |
| DD (1) | DD210047A5 (ja) |
| DE (1) | DE3373303D1 (ja) |
| DK (1) | DK343283A (ja) |
| ES (1) | ES524453A0 (ja) |
| FI (1) | FI832719A7 (ja) |
| GB (1) | GB2130576B (ja) |
| GR (1) | GR77559B (ja) |
| HU (2) | HU194176B (ja) |
| IE (1) | IE55668B1 (ja) |
| IL (1) | IL69358A (ja) |
| NZ (1) | NZ205031A (ja) |
| PL (2) | PL243200A1 (ja) |
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| RO (1) | RO86894B (ja) |
| ZA (1) | ZA835501B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US7249161B2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-24 | Nokia Corporation | Method and system for facilitating instant messaging transactions between disparate service providers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
-
1983
- 1983-07-26 ES ES524453A patent/ES524453A0/es active Granted
- 1983-07-27 GB GB08320248A patent/GB2130576B/en not_active Expired
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