PL165270B1

PL165270B1 - Sposób wytwarzania plastra z substancja czynna PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL165270B1
Application number: PL90287200A
Authority: PL
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Robert P Klein; Reinhold Meconi; Guenter Cordes; Hans M Wolff
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1994-12-30
Also published as: IE903572A1; PL287200A1; ES2078929T5; HU906356D0; KR910007548A; HRP930676B1; EP0421454B2; CZ282363B6; DE59009495D1; EP0421454B1; JP2766864B2; JPH03204811A; DE3933460C2; FI100380B; SI9011847B; NO303321B1; SK279514B6; NO904338D0; ATE126069T1; CA2027053C

Abstract

1 . Sposób wytwarzania plastra z substancja czynna do kontrolowanego oddawania substancji czynnych do skóry, za pomoca operacji takich jak homogenizowanie, odgazowa- nie, nanoszenie powlok, suszenie i podzielenie na jednostki, przy czym plaster ma warstwe grzbietowa i polaczona z nia rozpuszczalna w wodzie warstwe klejaca z kleju przylepcowego, która zawiera peczniejace w wodzie polimery, i w której substancja czynna jest przynajmniej czesciowo rozpuszczalna, jak równiez dajaca sie odlaczyc warstwe ochronna pokrywajaca warstwe klejaca, znamienny tym, ze warstwe klejaca wytwarza sie z peczniejacego w wodzie homo- albo kopolimeru, który homogenizuje sie z przynajmniej jedna pochodna kwasu akrylowego albo metakrylowego i z dodanym jako substancja czynna estrogenem albo jego farmaceutycznie nie budzacymi zastrzezen pochodnymi samymi albo w kombinacji z gesta- genami, nastepnie tak wytworzona mase nanosi sie na dajaca sie ponownie odlaczyc warstwe ochronna, albo dajaca sie odlaczyc warstwe przejsciowa albo na nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwe grzbietowa, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i zawierajaca substancje czynna warstwe klejaca pokrywa sie nierozpuszczalna dla substancji czynnej warstwa grzbietowa albo warstwe ochronna. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania plastra z substancją czynną do kontrolowanego oddawania substancji czynnych do skóry. Sposób ten obejmuje takie operacje jak homogenizowanie, olgazśwaeSe, nanoszenie powłok, suszenie i podzielenie plastra na Jednostki, nadającego się do popΓzeuskórnuj aplikacji estrogenów lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych samych albo w kombinacji z geótαgunamli w leczeniu człowieka.

165 270

Plastry z substancją czynną stanowią samoprzylepne preparaty galenowe do nanoszenia na skórę o oznaczonej powierzchni aplikacji, które oddają jedną albo więcej zawartych w nich substancji leczniczych do ciała ludzkiego lub zwierzęcego w sposób kontrolowany pod względem czasu i ilości. Tego rodzaju układy, które są np. opisane przez Y.W.Chieng 'a, Drug 0ev. Ind. Pharm. 13, 589-651 (1987), okazały się dobre od lat w terapii.

Wiele z tych plastrów zawiera substancje czynne miałko rozdrobnione w hydrofobowych warstewkach klejowych i stanowią one zatem koncepcyjnie proste, dające się wytwarzać seryjnie preparaty farmaceutyczne.

Powszechnie przyjęte formy układów poprzezskórnych składają się:

a) z nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej i warstwy służącej jednocześnie jako zbiornik substancji leczniczej, klej przylepcowy i jednostkę sterującą,

b) z warstwy grzbietowej, zbiornika substancji leczniczej, jednostki kontrolującej i warstwy klejącej w oddzieleniu przestrzennym,

c) z warstwy grzbietowej i wielowarstwowej matrycy zawierającej substancję leczniczą, przy czym stężenie substancji czynnej od warstwy zewnętrznej do warstwy ku skórze zmniejsza się.

d) z warstwy grzbietowej i matrycy, przy czym uwalnianie jest kontrolowane przez zdyspergowane w matrycy mikrokapsułki zawierające substancję leczniczą.

Postęp terapeutyczny tych układów w porównaniu z tradycyjnymi formami aplikacji polega na tym, że substancje czynne są podawane do ciała nie z przerwami jak np. przy przyjmowaniu tabletek, lecz w sposób ciągły.

Przez to z jednej strony zostaje przedłużony okres oddziaływania substancji leczniczej, po wtóre zapobiega się w znacznym stopniu działaniom ubocznym przez uniknięcie niepotrzebnych szczytów poziomu leku we krwi.

Jeśli wprowadza się większą ilość substancji czynnej w taki plaster, niż to odpowiada zdolności sorpcyjnej błonotwórczych składników plastra, to substancja czynna musi być rozprowadzona możliwie miałko w matrycy kleju, aby przez szybkie wtórne ługowanie w czasie aplikacji utrzymać w maksymalnym stopniu stan nasycenia kleju przylepcowego i w ten sposób utrzymać stopień zmniejszenia szybkości uwalniania substancji czynnej z przylepca tak mały jak to jest możliwe. Zwykle wytwarzanie warstewek przylepca przeprowadza się tak, że składniki kleju i substancję czynną razem rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym i po rozsmarowaniu na pasmach o dużej powierzchni poddaje się wysuszeniu.

Z opisów patentowych 0E-0S nr 3 205 258 i EP nr 0 285 563 znane jest podawanie estradiolu i etanolu jednocześnie w jednym preparacie plastra. Ten plaster jest jednak zbudowany w sposób bardzo skomplikowany i oprócz tego jego wytwarzanie jest bardzo nakładochłonne, ponieważ poszczególne składniki muszą być wytwarzane oddzielnie i następnie połączone ze sobą w jeden plaster w dalszej operacji.

W opisie W0 87/07 138 opisano plaster z estradiolem składający się z warstwy grzbietowej, zawierającej substancję czynną matrycy i kleju przylepcowego, który jest pokryty dającą się usunąć warstwą ochronną. Wytwarzanie matrycy i kleju przylepcowego przeprowadza się w operacjach technologicznie bardzo nakładochłonnych przez homogenizowanie, odgazowanie, powlekanie, suszenie i podzielenie plastra na jednostki. W jednej z postaci wykonania warstwa grzbietowa musi być nawet powleczona klejem przylepcowym, co wymaga dalzzej operacji. oołącznnie ze sobą poszczególnych części przeprowadza się w oddzielnej operacji. Wytwarzanie plastra jest więc bardzo nakładochłonne i skomplikowane.

Z opisu patentowego US nr 4 624 665 znane są układy, które w warstwie zbiornikowej zawierają substancję czynną w postaci mlkrokaosuOkswaneJ. Zbiornik jest wprowadzony między warstwę grzbietową i membranę. Zewnętrzna krawędź układu jest wyposażona w klej przylepcowy. Budowa i wytwarzanie tych układów jest bardzo skomplikowane, ponieważ substancja czynna musi być mikrokapsułkowana i rozprowadzona jednorodnie w fazie ciekłej, którą wówczas w dalszych operacjach wprowadza się między warstwę grzbietową i membranę. Dodatkowo układ musi być wówczas zaopatrzony w klejący brzeg i pokryty warstwą ochronną.

Znane są również z opisu patentowego EP nr 186 019 plastry z substancją czynną, w któórch do masy z kauczuku i żywicy klejącej dodane są polimery pęczniejące w wodzie i z których może być uwolniony estradiol. Okazało się jednak, że uwalnianie estradiolu z tych plastrów z substancją czynną jest o wiele za małe i nie odpowiada wymogom terapeutycznym.

165 270

Zadaniem niniejszego wynalazku jest dostarczenie plastra z substancją czynną, którego uwalnianie substancji czynnej spełnia wymogi terapeutyczne.

Nieoczekiwanie zadanie to rozwiązano przez opracowanie sposobu wytwarzania plastra z substancją czynną do kontrolowanego oddawania substancji czynnych do skóry, za pomocą operacji takich jak homogenizowanie, odgazowanie, nanoszenie powłok, suszenie i podzielenie na jednostki. Plaster posiada warstwę grzbietową, połączoną z nią rozpuszczalną w wodzie warstwę klejącą z kleju przylepcowego, która zawiera pęczniejące w wodzie polimery, i w której substancja czynna jest przynajmniej częściowo rozpuszczalna, oraz dającą się odłączyć warstwę ochronną pokrywającą warstwę klejącą. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że warstwę klejącą wytwarza się z pęczniejącego w wodzie homo- albo kopolimeru, który homogenizuje się z przynajmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego i z dodanym jako substancja czynna estrogenem albo jego farmaceutycznie nie budzącymi zastrzeżeń pochodnymi samymi albo w kombinacji z gestagenami, następnie tak wytworzoną masę nanosi się na dającą się ponownie odłączyć warstwę ochronną albo dającą się odłączyć warstwę przejściową, po czym odparowuje się rozpuszczalnik i zawierającą substancję czynną warstwę klejącą pokrywa się nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwą grzbietową.

Okazało się nieoczekiwanie, że kombinacja pęczniejących w wodzie polimerów z polimerami na bazie akrylanu stwarza dla wymienionych substancji czynnych warunki uwalniania, które zapewniają w ciągu dłuższego czasu oddawanie substancji czynnych z plastrów w ilości , któaa wynosi wielokrotność tej, która zostaje uwolniona z plastrów znanych ze ttauw teccniki.

Korzystnie postać wykonania może zawierać substancje, które opóźniają albo zapobiegają krystalizacji substancji czynnej w ilości 0,1-20% wagowych, korzystnie 0,5-10% wagowych, jak również pęczniejące w wodzie polimery w ilości 0,01-10% wagowych, korzytnnew 0,1-5% waggwych. Żywice nadające kleistość występują korzystnie w ilości 0,5550% wagowych, zwłaszcza 1-20% Wagowych. Grubość zawierającej substancję czynną warstewki klejowej może wynosić 0,01-0,30 mm, korzystnie 0,04-0,20 mm.

Jako klej przylepcowy można stosować przy tym homo- a/albo kopolimery z przynajmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego w postaci roztworów w rozpuszczalnikach organicznych, w postaci nie dającej się sieciować albo dającej się sieciować. Czynnik sieciujący powoduje, że przez reaktywne grupy zostają ze sobą połączone łańcuchy polimerowe i tak zostaje powiększona kohezja kleju przylepcowego.

Dające się sieciować kleje przylepcowe w postaci roztworów organicznych polimeryzuje się korzystnie z kombinacji następujących monomerów: 02ctzlohcksyloakózlaa/a2butzlwakózlan/butylwakrylan/kwas akrylowy, 22etzlwncksyloakózlan/a2butzloakrzlan/ośtaa winylu/kwas akrylowy,

22ctzloneksylwakrylaa/octaa winylu/kwas akrylowy, 22ctzlwnckszloakózlaa/wctaa winylu/akrylan allilu, 22ctzlohekszloakóylaa/wctaa winzlu/dwuwinzlobeazea/kwαs akrylowy, 22ctzlohcksylwakrylan/octan ainylu/metakóylan allilu/kwas akrylowy, 2-ctzlonckszlwakózlaa/wctaa winylu/2-hydroksy^y^a^y^i!, 22etzloncksyloakóylaa/wśtaa ainylu/22nzdóokszctzlometαkóylaa, O-etyloncksylwakózlaa/cster dwumetylowy kwasu fumarowego/kwas akrylowy, 02etzlohekszloakózlan/esteó dauetzlwwz kwasu malciaowcgw/22nzdroksyctzlwakrylαn.

Jako czynniki sieciujące wchodzą w rachubę korzystnie następujące związki: dwufenylomctanw242dauizwśyjαniαa, sześciometylenodwuizocyjanian, acetyloacetonian tytanu, acetyloacetonian glinu, acetyloacetonian żelaza, acetzlwαcetoaiaa cynku, acetzlwαcctoniαn magnezu, acetyloacetonian cyrkonu, 02etylo2l,32heksandiolo-tztaniaa, tctraizwoktzlwtztαalan, tetranonylotytanian, wielofunkcyjne pochodne propylenoiminowe, zeterowane żywice imino2mclamiawae.

Nie dające się sieciować kleje przylepcowe w postaci roztworów organicznych można korzystnie polimeryzować np. z kombinacji następujących monomerów: 02ctzlwhcksylwakrylαa/a2buty^akrylan/octan winylu, 02etzlohekszloakózlαa/octαa winylu, 02etzlohcksylwαkóylaa/n2butylwakrylan/octan winylu/akrylan allilu, 02etzlohckszloakózlan/n2butzloakózlaa/mctakrylan allilu, 02ctzlwhekszlwakózlan/2a2butzloakózlaa/ośtαn winzlu/dwuwlnylwbenzca, O-etyloheksyloakrylan/ester dauctzlwaz kwasu fumarowego/akrylan allilu, 2-etylwncksylwakrzlan/estcr dwuetylowy kwasu maleinowego/akrylan allilu, 02etyloheksyloakrylan/ⁿ2butylwakrylan/akózloamid/ośtaa winylu/akrylan allilu, 22etzlonekszloakrzlan/n-butylwakrzlan/2i_Zwbutyloakrylaa/ośtaa winylu/akrylan allilu.

165 270

Ponadto można stosować kleje przylepcowe w postaci wodnych dyspersji. Mają one porównywalne z rozpuszczalnikowymi klejami przylepcowymi spektrum sprawności, jednak mają tą zaletą, że przy powlekaniu i suszeniu nie występują palne i trujące rozpuszczalniki.

Kleje przylepcowe w postaci wodnych dyspersji, tak zwane dyspersyjne kleje przylepcowe, można np. korzystnie polimeryzować z kombinacji następujących monomerów: n-butyloakrylan/lzobutyloakrylan/kwas akrylowy, 2-etyloheksyloakrylan/n-butyloakrylan/kwas akrylowy, 2-etyloheksyloakrylan/n-butyloakrylan/2-hydroksyetyloakryloamid, 2-etyloheksyloakrylan/n-butyloakrylan/octan winylu/akryloamid, 2-etyloheksyloakrylan/n-butyloakrylan/octan winylu/2-hydroksyetyloakrylan, 2-etyloheksyloakrylan/n-butyloakrylan/akrylan allilu/kwas akrylowy, 2-etyloheksyloakrylan/n-butyloakrylan/-octan winylu/dwuwinylobenzen.

Oprócz tego można stosować tak zwane przylepcowe kleje topliwe, które nanosi się w stanie roztopionym.

Jako polimery zdolne do pęcznienia w wodzie, w sposobie według wynalazku stosować można takie produkty jak galaktomannany, produkty celulozowe, tragakant, poliglikozydy, poliwinylopirolidony, drobno sproszkowane poliamidy, rozpuszczalny w wodzie poliakryloamid, karboksywinylopolimery, agaropodobne produkty z alg, kopolimery z metylowinyloeteru i bezwodnika kwasu maleinowego, guma guarowa, taka jak guma hydroksypropyloguarowa albo mączka guarowa, guma arabska, dekstryna i dekstran, mikrobiologicznie otrzymana guma polisacharydowa taka jak Polysaccharid B 1459 albo dobrze rozpuszczalne w wodzie typy Keltrol lub otrzymane syntetycznie polisacharydy takie jak produkt Ficoll, pochodne metyloglukozy, hydroksymetylopropyloceluloza, pochodne kwasu poligalakturonowego takie jak pektyna albo produkt Pectinamid.

Szczególnie korzystne są przy tym galaktomannany, mikrokrystaliczna celuloza i tragakant.

Jako składniki kleju przylepcowego można oprócz tego stosować nadające kleistość żywice takie jak kalafonia i jej pochodne, żywice politerpenowe z O albo β -pinenu, alifatyczne, aromatyczne albo alkiloaromatyczne żywice węglowodorowe, żywice melaminowo-formaldehydowe, żywice fenolowe, alkohol hydroabietylowy i ich mieszaniny.

Dalsze składniki kleju przylepcowego mogą stanowić opóźniacze krystalizacji takie jak estry kwasu ftalowego, estry kwasu adypinowego, mono-, di i triglicerydy, estry wyższych kwasów tłuszczowych, długołańcuchowe alkohole i ich pochodne, pochodne nonylofenolu lub oktylofenolu, pochodne kwasów tłuszczowych, pochodne sorbitu i mannitu, niejonotwórcze związki powierzchniowo czynne, polioksyetylenoalkiloetery, pochodne oleju rycynowego, poliwinylopirolidon Jak również dalsze substancje znane specjalistom.

Grubość zawierającej substancje czynne warstewki klejowej może wynosić 0,01-0,30 mm, korzystnie 0,04-0,20 mm.

Odpowiednie materiały dla nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej warstwy grzbietowej stanowią np. poliester, poliamid, polietylen, polipropylen, poliuretany, polichlorek winylu, i to zarówno jako folie pojedyncze jak również jako folie przekładkowe (sandwiczowe) w kombinacji warstewek z różnych z tych tworzyw sztucznych. Te folie mogą mieć grubość 0,06-0,20 mm i oprócz tego być naparowane glinem lub laminowane folią aluminiową.

Odpowiednie materiały na dającą się ponownie odłączyć warstwę ochronną stanowią np. poliester, polietylen i polipropylen, jak również papiery, które są powleczone tymi materiałami i ewentualnie naparowane glinem lub laminowane folią aluminiową. Oprócz tego folie lub papiery powleka się silikonem, aby nadać im właściwości do ponownego odłączania. Te materiały stosuje się w grubości 0,02-0,30 mm. Z wyjątkiem folii poliestrowych można je również stosować jako dające się odłączyć warstwy pośrednie. Jest to potrzebne wówczas, gdy właściwości elastyczności dającej się ponownie odłączyć warstwy ochronnej i warstwy tylnej są zbyt małe, tak że przy nawijaniu laminatu z warstwy grzbietowej, zawierającej substancję czynną, nierozpuszczalnej w wodzie warstwy klejącej i dającej się ponownie odłączyć warstwy ochronnej po powleczeniu i wysuszeniu powstałyby fałdy.

Odpowiednie substancje czynne stosowane w sposobie według wynalazku stanowią 17 O-estradiol i 17 β -estradiol lub ich pochodne.

Przez farmaceutycznie dopuszczalne pochodne rozumie się między innymi estry, etery, związki etynylowe estradiolu, jak np. (17JJ)-17-butyrylooctan estradiolu, 17JJ-cipionian estradiolu, 3,17J -dienantan estradiolu, 3,17J -dwupropionian estradiolu, enantan estradiolu, 3-wodoro6

165 270 siarczan estradiolu (sól sodowa), 17β-(3-fenylopropionian) estradiolu, estradioloundeksylan, estradlolowalerlanian, 17«α -(3-oksoheksonian) estradiolu, epimestrol, kwinestrol, kwinestradiol, etymyloestradiol, fosferol oraz estratriol.

Oprócz tego jako estrogen wchodzi również w rachubę chlorotrianizen.

Oo odpowidpolce horhohów ciałka aółtego tegotagenów) zaliczają zię np. Lnnestyensl, norethisteron, Hydrcxyprogesterce, Medrogeston, Progesteron, Mndroxyprogesterce, Gnstcnorcn, Oydrogesteron, Chlormacincn, Allylestrenol, r^gestMl.

Sposób wytwarzania plastra z substancją czynną przeprowadza się w ten sposób, że wszystkie składniki zawierającej substancje czynne warstwy klejącej homogenizuje się przy jednoczesnym mieszaniu lub ugniataniu, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalników organicznych w celu rozpuszczenia substancji czynnej. Tak otrzymany zawierający substancje czynne roztwór lub zawiesinę kleju naecpi się na dającą się pcecwnie odłączyć warstwę ochronną, warstwę grzbietową albo dającą się pcecwnin odłączyć warstwę pośrednią, a rozpuszczalnik wysusza się w podwyższonej temperaturze i/albo pod zmniejszonym ciśnieniem.

Na otrzymaną zawierającą substancje czynne warstewkę klejową nakłada się warstwę grzbietową albo dającą się odłączyć warstwę ochronną albo dającą się ponownie odłączyć warstwę pośrednią.

Otrzymane po powleczeniu i wysuszeniu rolki szerokościowe całkowicie skonstruowanego materiału przylepcowego z substancją czynną przycina się na wąskie rolki i następnie z tego wykrawa się pcjedyóazn plastry z substancją czynną. Wytwarzanie pojedyńczych plastrów z substancją czynną można jednak przeprowadzić również przez wykrawanie z rolek szerokościowych.

Kształt plastra z substancją czynną może być dcwcley, jak np. okrągły, owalny, eliptyczny, kwadratowy albo prostokątny z zaokrąglonymi narożnikami. Wielkość plastra z substancją czynną zależy od wymogów terapeutycznych, może ona się zmieniać od 1-50 cm .

Wynalazek objaśniono za pomocą następujących przykładów.

Przykład I. 182,342 g dającego się ρinalcwαć kleju przylepcowego na bazie homol/albo kopolimerów z co najmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego ze środkiem sieciującym, 1,64 g galaklomannanu, 1,60 g propa^i^lu-l,? i 2,00 g estradiolu homogenizuje się w zlewce przez mieszanie z dodatkiem 8,773 g elaeolu i 8,773 g estru etylowego kwasu octowego. Tę masę za pomocą rakli do powlekania rczρmαrcwuJn się na jednostronnie naparzaną aluminium i powleczoną obustronnie plllkceem folię poliestrową o grubości 100 pm i suszy w ciągu 10 minut w temperaturze 50°C w suszarce z obiegiem powietrza, tak że powstaje zawiera2 jąca substancję czynną warstewka klejąca o gramaturze 80 g/m . Tę pokrywa się następnie folią 2 poliestrową o grubości 15 pm. Potem wykrawa się pojedyńcze przylepce o powierzchni 16 cm.

Uwalnianie substancji czynnej. Oo pomiaru uwalniania substancji czynnej stosuje się od2 cleki przylepca o wielkości 5 cm . Po stronie warstwy grzbietowej skleja się plaster zawierający substancję czynną z folią poliestrową o grubości 100 pm i po odciągnięciu dającej się pcecwnle odłączyć warstwy ochronnej wprowadza do 80 ml odmlenrαlizowanej wody o temperaturze 34tC. Po 2, 4, 6 i 24 godzinach zmienia się cdmieerallzowaeą wodę i oznacza zawartości estradiolu w roztworach próbnych metodą chromatografii ciekłej.

Wyniki przedstawiono w tablicy.

Dalsze przykłady różnią się zastosowanym klejem przylepcowym. Wyniki uwtleCαnia substancji czynnej są zestawione w tablicy.

Przykład II. 148,00 g nie dającego się sieciować kleju przylepcowego na bazie homo- i kcpclimnrów z co najmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego, 2,40 g gαlaktomαnnaeu, 1,60 g propand^^^^ i 2,00 g estradiolu z dodatkiem 30,667 g etanolu i 15,337 g estru etylowego kwasu octowego homogenizuje się w zlewce przez mieszanie. Dalszą przeróbkę przeprowadza się jak opisano w przykładzie I.

Przykład III . 140,26 g dającego się sieciować kleju przylepcowego na bazie homoi kopolimerów z co najmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego ze środkiem sieciującym, 1,64 g gαlαktomaezαeu, 1,60 g propandiolu-1,2 i 2,00 g estradiolu homogenizuje się w zlewce przez mieszanie z dodatkiem 20 ml elaeolu i 20 ml estru etylowego kwasu octowego. Dalszą przeróbkę przeprowadza się Jak opisano w przykładzie I.

165 270

Przykład IV . 155,43 g dającego się sieciować kleju przylepcowego na bazie homoi kopolimerów z co najmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego ze środkiem sieciującym, 1,64 g galaktomannanu, 1,60 g propandiolu-1,2 i 2,00 g estradiolu homogenizuje się w zlewce przy jednoczesnym mieszaniu. Dalszą przeróbkę przeprowadza się jak opisano w przykładzie I.

Przykład V. 153,20 g dającego się sieciować kleju przylepcowego na bazie homoi kopolimerów z co najmniej jedną pochodną kwasu aaryloweeo albo metakrylowego ze środkiem sieciującym, 1,64 g galaktomannanu, 1,60 g prywasąioWo-l,2 1 2,00 g esstrdiolu z dodatkiem 20,00 ml etanolu i 20,00 ml estru etylowego kwasu octowego homogenizuje się w zlewce przy równoczesnym mieszaniu. Dalszą przeróbkę przeprowadza się jak opisano w przykładzie I.

Przykład VI . 146,88 g dającego się sieciować kleju przylepcowego z co najmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego ze środkiem sieciującym, 1,64 g galaktomannanu, 1,60 g propandiolu-1,2 i 2,00 g estradiolu z dodatkiem 20,00 ml etanolu i 20,00 ml estru etylowego kwasu octowego w zlewce przy jednoczesnym mieszaniu. Dalszą przeróbkę przeprowadza się jak opisano w przykładzie I.

Przykład VII . 139,22 g dającego się sieciować kleju przylepcowego na bazie homoi kopolimerów z przynajmniej jedną ppohoodn kwasu aSwylowego albo metakrylowego ze środkiem sieciującym, 1,64 g galaktomannanu, 1,60 g grywPsąloWo-l,2 i 2,00 ml estradiolu z dodatkiem 30,00 ml etanolu i 30,50 ml estru etylowego kwasu octowego homogenizuje się w zlewce przy jednoczesnym mieszaniu. Dalszą przeróbkę przeprowadza się jak opisano w przykładzie I.

Tablica

Stan techniki według EP 0186019 - przykład 3C, o uwalnianie substancji czynnej: 0,63 mg/15 cm⁴ x 24 h

Przykład	2 Uwalnianie substancji czynnej mg/l6 cm po
2 o	4 h	6 h	8 h	24 h
1	0,67	1,10	1,63	-	2,38
2	0,77	1,24	1,85	-	1,67
3	0,88	1.37	-	1,63	2,87
4	0,74	1,19	-	1,77	2,43
5	0,62	1,01	-	1,49	2,28
6	0,66	1,00	-	1,51	2,36
7	0,81	1,28	-	1,91	1,71

Jak wykazują wyniki w tablicy, uwalnianie substancji czynnej przylepca według wynalazku jest już po 2 godzinach tak wysokie, jakie jest ono według stanu techniki dopiero po 24 godzinach.

Claims

Zastrze2enia patentowe

1. Sposób wytwarzania plastra z substancją czynną do kontrolowanego oddawania substancji, czynnych do skóry, za pomocą operacji takich jak homogenizowanie, odgazowanie, nanoszenie powłok, suszenie i podzielenie na jednostki, przy czym plaster ma warstwę grzbietową i połączoną z nią rozpuszczalną w wodzie warstwą klejącą z kleju przylepcowego, która zawiera pęczniejące w wodzie polimery, i w której substancja czynna jest przynajmniej częściowo rozpuszczalna, jak równie2 dającą się odłączyć warstwę ochronną pokrywającą warstwę klejącą, znamienny tym, Ze warstwę klejącą wytwarza się z pęczniejącego w wodzie homoalbo kopolimeru, który homogenizuje się z przynajmniej jedną pochodną kwasu akrylowego albo metakrylowego i z dodanym jako substancją czynną estrogenem albo jego farmaceutycznie nie budzącymi zastrzeżeń pochodnymi samymi albo w kombinacji z gestagenami, następnie tak wytworzoną masę nanosi się na dającą się ponownie odłączyć warstwę ochronną albo dającą się odłączyć warstwę przejściową albo na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, po czym odparowuje się rozpuszczalnik i zawierającą substancję czynną warstwę klejącą pokrywa się nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwą grzbietową albo warstwę ochronną).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawierającą substancję czynną warstwę klejącą nanosi się na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową i po odparowaniu rozpuszczalnika pokrywa się dającą się ponownie odłączyć warstwą ochronną albo warstwą przejściową.
3. Sposób według zsstrz. i, znamienny tym, że rozpuszczone w kleju częściowo albo całkowicie substancje czynne stosuje się w stężeniu od 0,5 do 10,0% wagowych.
4. Sposób według zastrz. i, znamienny tyrn , że stosuje się usieciowany kijj przylepcowy.
5. Sposób weeiug zastrz. i, znamienn y tym, 2e Jako kieJ przylepcowy stojuje się rozpuszczalnikowy, dyspersyjny albo topliwy klej przylepcowy.
6. Sspsóó weedłu zastrz. i , znamienn y yym, Ze Jako kje j przy lep cowy stojuje się klej z przynajmniej jedną nadającą kleistość żywicą w ilości 0,5 do 50% wagowych, korzystnie 1-20% wagowych.
7. Sspsóó wwUIuu zastrz. i , znamienn y yym , 2edo warstwy klejącej wprowadza się substancje <^(^(^^niajuce albo uniemożliwiające krystalizację ssusltncjl ozz^ce w iilści 0,1-20% wagowych, korzystnie 0,5-10% wagowych.
8. Sspoóó wwUIuu zastrz. i , znaieenny yym , że soiscJc Si ę arssltewę ę o zawartości 0,1-10% wagowych, korzystnie 0,1-5% wagowych pęczniejących w wodzie polimerów.
9. Ssnób wwedug zastzz , ,, znamienn, tym , żb nanosi sęę zawie^J^, substancję czynną warstwę klejącą o grubości 0,01-0,3 mm, korzystnie 0,04-0,20 mm.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dającą się odłączyć warstwę przejściową usuwa się w późniejszej operacji i zastępuje się przez dającą się ponownie odłączyć warstwę ochronną.