PL165715B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PLInfo
- Publication number
- PL165715B1 PL165715B1 PL30123090A PL30123090A PL165715B1 PL 165715 B1 PL165715 B1 PL 165715B1 PL 30123090 A PL30123090 A PL 30123090A PL 30123090 A PL30123090 A PL 30123090A PL 165715 B1 PL165715 B1 PL 165715B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- formula
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- -1 piperydine Chemical compound 0.000 claims abstract description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 52
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 5
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021481 rutherfordium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical class NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHNGYWHLLJFNQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC(Cl)=N1 KVHNGYWHLLJFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNANRGHPXMUJQC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(=O)C=C(Cl)N1 QNANRGHPXMUJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- DHDNDEHADUDPRI-UHFFFAOYSA-N CCCCCC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 DHDNDEHADUDPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKFNEHBLJDDED-TYYBGVCCSA-N acetonitrile;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O KGKFNEHBLJDDED-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000003184 effect on constriction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005528 methosulfate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- BYYXZSVUFYEWRK-UHFFFAOYSA-N n-ethylaniline;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCNC1=CC=CC=C1 BYYXZSVUFYEWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe (1 -10C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, (4-7C)cykloalkilo- wa, fenylowa, fenylo-(1-4C)alkilowa lub (3-6C)cyklo- alkilo-(1 -4C)alkilowa, R2 oznacza grupe aminowa, (1- 6C)alkiloaminowa, dialkiloaminowa, zawierajaca do osmiu atomów wegla, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, atom wodoru, grupe (1-6C)alkilowa, (3- 6C)alkenylowa, (1 -6C)alkoksy(1 -4C)alkilowa, fenylowa, fenylo(1 -4C)alkilowa, (3-6C)cykloalkilowa lub (3-6C)- cykloalkilo(1 -4C)alkilowa, R6 oznacza grupe aminowa, (1 -6C)alkiloaminowa, dialkiloaminowa zawierajaca do szesciu atomów wegla, pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe (1-4C)- alkilowa lub (3-6C)alkenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilowa, (1 -6C)alkilowa, (3-6C)alkenylowa, (3-6C)alkinylowa lub fenylo(1 -4C)- alkilowa, lub R4 oznacza grupe (1 -4C)alkilenowa lub (2-4C)alkenylowa przylaczona do atomu azotu grupy Q. A.N-, przy czym jedna z grup wiazacych moze ewen- tualnie zawierac podstawnik (1 -4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1 -4C)alkilowy i jedna z grup wiazacych uzu- pelnia skutkiem tego pierscien wlaczajac dwa sasiednie atomy wegla Q, atomy wegla grupy A i sasiedni atom azotu grupy -A-N-; A oznacza bezposrednie wiazanie z grupa -N(R4)- lub grupe (1 -6C)alkilenowa lub oksy(2- 6C)alkilenowa, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy wegla od grupy -N(R4)-, Q oznacza grupe pirydylowa, furylowa, tienylowa lub fenylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion;... A i Q maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze sól pirymidyniowa o wzorze 3,... WZÓR 1 a PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o korzystnym wpływie na układ krążenia, a zwłaszcza o korzystnym wpływie modulowanym przez węzeł zatokowy.
Chociaż znanych jest wiele związków o korzystnym wpływie na układ krążenia, dotychczas nie odkryto zadowalających środków, które modulują węzeł zatokowy u zwierząt ciepłokrwistych, a w szczególności u ludzi, w korzystny selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, aby środki były użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca (to znaczy mających działanie zwalniające czynność serca) i miały jeszcze minimalny wpływ na parametry hemodynamiczne, takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Celem wynalazku jest dostarczenie takiego środka, który między innymi ma własności zwlaniające czynność serca.
W poszukiwaniu nowych środków farmakologicznie czynnych obszernie badano podchodne pirymidyny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 725 600 opisanych jest szereg pochodnych aminopirymidyny o własnościach kardiotonocznych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 339 453 opisane są różne sole 4-aminopirydyniowe jako środki grzybobójcze i antybakteryjne.
Pochodne pirymidyny są również znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 502912, który dotyczy zastosowania tych pochodnych do wytwarzania związków policyklicznych, użytecznych w przemyśle barwników.
Brytyjski opis patentowy nr 1 229413 opisuje pewne pochodne pirymidyny o zastosowaniu grzybobójczym lub szkodnikobójczym. Opis patentowy DE nr 3 717 480 dotyczy pewnych pirymidyn o zastosowaniu chwastobójczym. Opis patentowy EP-0 139 613 dotychy pochodnych pirymidyny o zastosowaniu agrochemicznym, zaś EP-0 322 133 opisuje pochodne chinazoliny stosowane do leczenia chorób przewodu pokarmowego.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 845 425 dotyczy pochodnych 4-amino6-podstawione-pirymidyny o zastosowaniu jako środki moczopędne.
Żadna z wymienionych wyżej publikacji nie opisuje pochodnych pirymidyny wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe pochodne aminopirymidyny wykazują nieoczekiwane i korzystne działanie modulujące węzeł zatokowy. W związku z powyższym są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych związanych z podwyższoną częstością akcji serca. Takie właściwości w odniesieniu do znanych aminopirymidyn nigdy dotychczas nie były opisane.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są pochodne aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R? oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilową, fenylową, fenylo-(1-4C)alkilową lub (3-6C)cykloalkilo-(1-4C)alkilową, R2 oznacza grupę aminową, (16C)alkiloaminową, dialkiloaminową zawierającą do ośmiu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową i morfolinową, atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (1-4C)alkoksy(14C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, Re oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, dialkiloaminową, zawierającą do sześciu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, R5 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(14C)alkilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową albo R4 oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym grupy wiążące mogą ewentualnie zawierać podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy lub grupy wiążące uzupełniają w ten sposób pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A-N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R4)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R4)-; Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, i w których jedna lub więcej grup fenylowych lub benzenowych może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych z atomu chlorowca, grup (14C)alkilowych, (3-6C)alkenylowych, (1-4C)alkoksylowych, cyjanowych, trifluorometylowych, nitrowych, karboksylowych, (1-4C)alkiloaminowych, dialkiloaminowych zawierających do 6 węgla, (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowych, (1-4C)alkilosulfonylowych i (1-4C)alkilenodioksylowych.
165 715
Jest zrozumiałe, że gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy R2 lub R6 oznaczają grupy aminowe lub alkiloaminowe, pochodne aminowe wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować w innej formie tautomerycznej niż przedstawiona we wzorze 1 lub w mieszaninie jednej lub więcej możliwych form tautomerycznych. Jest również zrozumiałe, że gdy jeden z podstawników w związkach o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować i być wyodrębniane w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie tautomeryczne, optycznie czynne lub racemiczne formy związku o wzorze 1, które mają wspomniane wcześniej korzystne działanie farmakologiczne.
Związki o wzorze 1 są solami czwartorzędowymi i w pewnych przypadkach, na przykład gdy R2lubR6 ' oznacza grupę alkiloaminową i druga z grup R2 lub R6 ma wyżej podane znaczenie, mogą być przekształcone, na przykład przez reakcję z czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym (a zwłaszcza w postaci makrosiatkowej żywicy) w odpowiednie niejonowe postacie bezwodnych zasad o wzorze 1a lub 1b odpowiednio, (lub w ich tautomeryczne formy, gdy R4 oznacza atom wodoru lub gdy druga z grup R2 i R6 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową). Takie niejonowe związki o wzorze 1a lub 1b, w których alk oznacza grupę (1-6C)alkilową, również wchodzą w zakres wynalazku i mogą być łatwo przekształcane w czwartorzędową sól, na przykład przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze H.Y.
Gdy podstawnik R1 oznacza grupę alkilową, na przykład grupę (1-7C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa lub heptylowa, szczególnie korzystne są grupa metylowa i etylowa.
Gdy podstawnik R2 oznacza grupę alkilową, szczególnie korzystna jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa lub izobutylowa.
Gdy podstawniki R1, R2, r4 lub R5 oznaczają grupy alkenylowe, szczególnie korzystne są na przykład grupy allilowe, but-2-enylowe, but-3-enylowe, 2-metylo-2-propenylowe lub pentylowe.
Gdy podstawnik R1 oznacza grupę cykloalkilową, szczególnie korzystne jest to grupa cyklopropylowa, cyklubutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, a dla podsta wnika R szczególnie korzystna jest grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Szczególnie korzystną grupę dla podstawnika R\ r2 lub R4, gdy oznacza on grupę fenylo((14C)alkilową lub dla podstawnika fenylo(1-4C)alkilowego, który jest częścią grupy R4, jest na przykład grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa.
Korzystną grupą dla podstawnika R1, R2 lub R4, gdy oznacza on grupę cykloalkilową jest na przykład grupa cyklopropylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa lub 2-(cykloheksylo)etylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R5, gdy oznacza on grupę alkilową jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub butylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2, gdy oznacza on grupę alkoksyalkilową jest na przykład grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, 2-metoksyetylowa lub 2-etoksyetylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilową, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, secbutylowa lub pentylowa, a zwłaszcza grupa metylowa i najkorzystniej etylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkinylową, jest na przykład grupa prop-2-ynylowa lub but-2-ynylowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R2 lub R6, gdy oznacza on grupę alkiloaminową, jest na przykład grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa, i gdy oznacza on grupę dialkiloaminową, jest na przykład grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metylopropyloaminowa lub dipropyloaminowa.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika R4, gdy oznacza on grupę alkilenową lub alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grup A.Q.N-, jest na przykład grupa metylenowa, etylidenowa, etylenowa, izopropylidenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, winylenowa, lub
1,3-propenylenowa i szczególnie korzystną grupą dla podstawnika, który może być obecny w takiej grupie wiążącej, jest na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, fenylowa, benzylowa, 1-fenyloetylowa lub 2-fenyloetylowa (część benzenowa w czterech ostatnich grupach sama może być ewentualnie podstawiona jak zidentyfikowano powyżej).
165 715
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A, gdy oznacza on grupę alkilenową, jest na przykład grupa metylenowa, etylenowa, trimetylenowa lub tetrametylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi; i gdy oznacza on grupę oksyalkilenową, jest na przykład grupa oksyetylenowa, oksytrimetylenowa, metylenoksyetylenowa lub etylenoksyetylenowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami metylowymi.
Szczególnie korzystną grupą dla podstawnika A jest grupa metylenowa lub etylenowa lub wiązanie bezpośrednie.
Szczególnie korzystne grupy dla ewentualnych podstawników, które mogą być obecne, jak zdefiniowano powyżej, w części fenylowej lub benzenowej obejmując na przykład:
— dla atomów chlorowca - atom fluoru, chloru i bromu, — dla grupy alkilowej - grupę metylową, etylową i propylową, — dla grupy alkenylowej - grupę allilową i 2-metylo-2-propenylową, — dla grupy alkoksylowej - grupę metoksylową, etyoksylową i propoksylową, — dla grupy alkiloaminowej - grupę metyloaminową i grupę etyloaminową, — dla grupy dialkiloaminowej - grupę dimetyloaminową i dietyloaminową, — dla grupy alkilotio - grupę metylotio i etylotio, — dla grupy alkilosulfinylowej - grupę metylosulfinylową i etylosulfinylową, — dla grupy alkilosulfonylowej - grupę metylosulfonylową i etylosulfonylową, i — dla grupy alkilenodioksylowej - grupę metylenodioksylową i izopropylidenodioksylową.
Zazywzzaj korzystne jest, gdy Q oznacza grupę fenylową lub część benzenową, jeżeli są one niepodstawione lub podstawione jednym do trzech podstawnikami.
Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q obejmują na przykład grupę fenylową,
4-chlorofenylową, 4-metylofenylową, 2-nitrofenylową, 2-metylofenylową, 2-karboksyfenylową, 2-metoksyfenylową, 4-metylotiofenylową, 2,5-dinitrofenylową, 2,5-dimetylofenylową, 3,5-dimetylofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3,5-dibromofenylową, 3,5-dimetoksyfenylową, furylową, tienylową lub pirydylową.
Szczególnie korzystne grupy dla podstawnika Q.A.N(R4)-, gdy R4 oznacza grupę alkilenową lub alkenylenową, obejmują na przykład grupę 1-indolilową, 3-metylo-1-indolilową, 3-etylo-1indolilową, 3-propylo-1-indolilową, 5-bromo-1-indolilową, 5-chloro-1-indolilową, 5-fluoro-1indolilową, 5-metylo-1-indolilową, 5-metoksy-1-indolilową, 1-indolinylową, 3-metylo-1-indolinylową, 3-etylo-1-indolinylową, 3-izopropylo-1-indolinylową, 1-indolinylową, 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolilową, 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolilową, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazyn-4-ylową.
Przykładową korzystną grupą dla R6 jest grupa alkiloaminowa taka jak metyloaminowa lub etyloaminowa, dla R5jest atom wodoru, dla Q jest grupa fenylowa ewentualnie podstawiona jak wskazano powyżej i dla A jest bezpośrednie wiązanie.
Grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które są szczególnie interesujące, obejmuje związki o wzorze 2, w którym Ra oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, Rb oznacza grupę (1-6C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (36C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, aminową, (1-4C)alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, Rc oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, (16C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub Rc oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylenową przyłączoną do atomu azotu grupy Qa.Aa.N-, z których obie grupy wiążące mogą ewentualnie zawierać jako podstawnik grupę (1-4C)alkilową, fenylową lub fenylo(1-4C)alkilową, i z których każda grupa wiążąca tym samym uzupełnia pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla grupy Q, atomy grupy A i atom azotu grupy -Aa.N-, Rd oznacza atom wodoru, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1-4C)alkilowej lub razem tworzą grupę (3-6C)alkilenową, Qa oznacza grupę fenylową lub pirydylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie do grupy -NRc-, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej tych grup fenylowych może ewentualnie być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników niezależnie wybranych z atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, cyjanowej, nitrowej, (1-4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej.
165 715
Specyficzne grupy dla podstawników Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa i Qa obejmują na przykład odpowiednie grupy wymienione powyżej dla podstawników R1, R2, R4, R5, r6, Q i A.
Korzystną grupą dla podstawnika R1 lub Ra jest na przykład grupa metylowa, etylowa, butylowa, fenylowa lub cykloheksylowa a szczególnie korzystną jest grupa metylowa.
Korzystną grupą dla podstawnika R4 dla Rc jest na przykład grupa metylowa lub etylowa a szczególnie korzystną jest grupa etylowa.
Jeszcze inną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku szcżególnie interesujących, są związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę (1-7C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, Rb oznacza grupę (1-4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Rc oznacza atom wodoru, grupę (16C)alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa lub pentylowa, grupę (3-6C)cykloalkilometylową taką jak cyklopropylometylowa lub grupę (3-6C)alkenylową taką jak allilowa lub but-2-enylowa. lub Rc oznacza grupę (2-4C)alkilenową taką jak etylenowa lub trimetylenową lub grupę (2-4C)alkenyłenową taką jak winylenowa lub 1,3-propynylenowa uzupełniając pierścień przez włączenie dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia benzenowego Qa i atomu azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę (l-4C)alkilową taką jak metylowa lub etylowa, Re i Rf są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grupy (1 -4C)al kilo wej takiej jak metylowa lub etylowa, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w któiym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu chlorowca takiego jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylowej takiej jak metoksylowa.
Jeszcze inna szczególnie interesująca grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym Qa oznacza grupę fenylową, Aa oznacza wiązanie bezpośrednie z grupą -N(Rc)-, Ra oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, Rc oznacza grupę etylową, lub Rc oznacza grupę etylenową lub winylenową uzupełniającą pierścień indolinowy lub indolowy odpowiednio, włączając dwa sąsiednie atomy węgla pierścienia benzenowego Qa i atom azotu grupy -N(Rc)-, Rd oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Re oznacza atom wodoru i Rf oznacza grupę metylową lub etylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym pierścień benzenowy Qa może być ewentualnie niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z atomu chlorowca takiego jak fluor, chlor lub brom, grupy (1-4C)alkilowej takiej jak metylowa i grupy (1-4C)alkoksylowej takiej jak metoksylowa.
Szczególnie fizjologicznie dopuszczalne aniony Y obejmują na przykład halogenki takie jak chlorki, bromki lub jodki, siarczany, fluoroborany, fosforany, azotany, octany, benzoesany, maślany, cytryniany, winiany, dibenzoilowiniany, fumarany, trifluorooctany, metosiarczany i p-toluenosulfoniany.
Korzystna grupa niejonowych zasad wytwarzanych sposobem według wynalazku, obejmuje związki o wzorze 2a, w którym Ra, Rb, Rc, Rd, Aa i Qa mają wyżej podane znaczenie, i alk oznacza grupę (1-4C)alkilową, zwłaszcza metylową lub etylową.
Związki według wynalazku można wytwarzać standardowymi sposobami z chemii organicznej znanymi i stosowanymi do wytwarzania związków analogicznych strukturalnie, na przykład sposobami opisanymi w pracach dotyczących chemii pirymidyn.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków o wzorze 1 polega na tym, że sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R\ R2, r4, r5, Q, A i Y mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą wybraną z amoniaku, (1-6C)alkiloaminy, dialkiloaminy zawierającej do 6 atomów węgła, pirolidyny, piperydyny i morfoliny lub jej solą z kwasem (1-4C)alkanokarboksylowym takim jak kwas octowy.
Proces zazwyczaj prowadzi się w podwyższonej temperaturze, np. 20-250°C, w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak (1-4C)alkanol lub N,N-dimetyloformamid. Zazwyczaj stosuje się nadmiar wyjściowej aminy lub jej soli z kwasem alkanokarboksylowym. Związki wyjściowe o wzorze 3 można otrzymać przez reakcję chlorowcopirymidyny o wzorze 4 z odpowiednim czynnikiem alkilującym o wzorze R1Z, a w szczególności jodkiem lub bromkiem o wzorze R I lub R1Br. Pirymidynony można otrzymać standardowymi procesami.
165 715
Szczególnie dogodną grupą odszczepialną X jest na przykład chlorowiec, zwłaszcza chlor lub brom, grupa dichlorofosfinoilowa (-O.PO.Cl2) lub dibromofosfinoilowa (-O.PO.Br2). Dwie ostatnie grupy można dogodnie wprowadzać in situ w reakcji odpowiedniego pirymidynonu z tlenochlorkiem lub tlenobromkiem fosforu. Jest oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie, że dokładne określenie grupy X jest ogólnie krytyczne w procesie według wynalazku.
Przeciwjon Y w związkach o wzorze 1 można łatwo wymienić, na przykład przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednią solą taką jak sól srebra lub przez chromatografię jonowymienną na kolumnie wypełnionej zasadową makrosiatkową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem lub w inny znany sposób. Gdy wymagana jest postać niejonowej bezwodnej zasady związku o wzorze 1, na przykład związku o wzorze 1a, 1b lub 2a, można je otrzymać na przykład przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R2 i Re oznacza grupę alkiloaminową, z makrosiatkową żywicą zawierającą grupy czwartorzędowe wodorotlenku amoniowego. Proces dogodnie prowadzi się przez wystawienie roztworu związku o wzorze 1 w wodnym rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór (1-4C)alkanolu, na przykład metanolu, etanolu lub 2-propanolu, na działanie żywicy w temperaturze otoczenia lub w pobliżu tej temperatury, na przykład przez przesączanie roztworu przez złoże lub przez kolumnę wypełnioną żywicą. Postać anhydrozasady może następnie dogodnie powracać do postaci jonowej związku o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednim kwasem o wzorze HY.
W związkach wytworzonych sposobem według wynalazku można prowadzić przekształcenia jednych grup w inne grupy, stosując standardowe reakcje podstawienia aromatycznego lub konwencjonalne modyfikacje grupy funkcyjnej przed lub bezpośrednio po procesie. Takie reakcje i modyfikacje obejmują na przykład wprowadzenie grupy nitrowej lub chlorowcowej, redukcyjne alkilowanie grupy nitrowej, utlenianie grupy alkilotio do grupy alkilosulfinylowej lub alkilosulfonylowej i redukcję grupy alkinylowej lub alkenylowej. Reagenty i warunki reakcji takich procesów są dobrze znane w chemii.
Jak wskazano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają użyteczne własności farmakologiczne i modulują działanie węzła zatokowego u zwierząt ciepłokrwistych w korzystny, selektywny i użyteczny medycznie sposób tak, że środki są użyteczne w leczeniu zaburzeń krążenia związanych z nieodpowiednio podwyższoną liczbą skurczów serca i mają minimalny wpływ na inne parametry homodynamiczne takie jak ciśnienie krwi lub pojemność minutowa serca. Korzystny i selektywny wpływ na układ krążenia można przedstawić stosując jeden lub więcej następujących standardowych technik laboratoryjnych.
a) Działanie zwalniające czynność serca (zmniejszenie szybkości uderzeń samoistnie bijącego wyizolowanego prawego przedsionka serca świnki morskiej)
Technika obejmuje sekcję prawego przedsionka serca świnki morskiej, pobranie ostrożnie bez uszkodzenia obszaru węzła zatokowego. Przedsionek umieszcza się w utlenianym (95% O 2, 5% CO 2) roztworze Tyroda (zawierającym 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCl2, 0,05 g NaH2PO4, 1,0 g NaHCOe i 2,7 g glukozy w litrze wody demineralizowanej) między dwoma platynowymi ostrzami, które są przyłączone przez wzmacniacz do konwencjonalnego miernika szybkości, uruchamianego przez potencjał czynnościowy przez przedsionek. Preparat zanurza się w utlenionym roztworze Tyroda w temperaturze 37°C i pozostawia do zrównoważenia przez 30 minut przed dodaniem roztworu badanego związku w mieszaninie dimetylosulfotlenku i Cremoforu EL, rozcieńczonego w razie potrzeby roztworem Tyroda. Dalsze roztwory badanego związku dodaje się kumulująco w 15 minutowych odstępach czasu lub gdy zostaje osiągnięty ustalony stan szybkości bicia. Umożliwia to obliczenie IC 20, to znaczy mikromolowego stężenia wymaganego do zmniejszenia szybkości bicia o 20%. Typowo, związek o wzorze 1 będzie miał IC20 10 mikromoli lub mniej.
b) Wpływ na siły kurczenia elektrycznie stymulowanego wyizolowanego lewego przedsionka serca świnki morskiej.
Technika obejmuje sekcję lewego przedsionka serca świnki morskiej do utlenianego roztworu Tyroda. Następnie przedsionek zaciska się w poliakrylanowym uchwycie zawierającym dwie stymulujące elektrody ze stali nierdzewnej. Wolny koniec przedsionka (zwykle przydatek przedsionkowy) jest połączony jedwabną nitką z izometrycznym przetwornikiem siły. Następnie przedsionek umieszcza się po spoczynkowym napięciu 1 g i pozostawia do zrównoważenia w utlenianym roztworze Tyroda przez 20 minut przed stymulowaniem do bicia 2,5 Hz, 3mS pulsu przy 1,5
165 715 krotnym napięciu progowym (zwykle w zakresie 3-7 V). Następnie dodaje się roztwór (10”5m lub mniej) badanego związku (sporządzony zasadniczo jak w powyższym punkcie (a) lecz z zastosowaniem roztworu soli fizjologicznej zamiast roztworu Tyroda) i mierzy się wpływ jego na siłę kurczenia się. W ten sposób można otrzymać porównanie wpływu z wpływem roztworu kontrolnego bez badanego związku. Typowo, przy stężeniu w zakresie 1-30 mikromoli związków o wzorze 1 następuje 15% zmniejszenie siły kurczenia.
c) Działanie zwalniające czynność serca u szczurów pod narkozą
Technika obejmuje stosowanie szczurów Wistar (gatunek Alderley Park), które są wstępnie znieczulone przez dożylną iniekcję alfaksalonu/alfadalonu w dawce 1,5 ml na kg wagi. Polietylenową rurkę wprowadzono do żyły szyjnej i znieczulenie utrzymuje się alfaksalonu/alfadalonu w dawce 0,025-0,12 ml na kg na minutę. Polietylenową rurkę wprowadza się również do tętnicy szyjnej i łączy z przetwornikiem ciśnienia napełnionym roztworem soli fizjologicznej. Sygnał tętniczego ciśnienia krwi stosuje się do uruchomienia wewnętrznie kalibrowanego miernika szybkości pracy serca i przetwornik kalibruje się manometrem rtęciowym. Napięcie miernika szybkości pracy serca i przetwornika ciśnienia są następnie rejestrowane jednocześnie na standardowym wykresie rejestratora. Po ceownikowaniu preparat szczura pozostawia się do ustabilizowania przez 10 minut. Następnie podaje się roztwór badanego związku (sporządzonyjak w punkcie (a) powyżej w objętości 1 ml na kg) przez rurkę w żyle w czterech kumulujących się dawkach w 5 minutowych odstępach czasu. Dla każdego związku stosuje się grupę pięciu szczurów. Następnie można oznaczyć wpływ na szybkość pracy serca i ciśnienie krwi w porównaniu z iniekcją kontrolną. Typowo, związek o wzorze 1, przy zastosowaniu powyższej procedury będzie wymagał dożylnej dawki 5 mg/kg lub mniej do wywołania zmniejszenia 30% szybkości pracy serca (jest to dawka ED30).
Korzystny wpływ badanego związku na układ krążenia, na przykład na zwalnianie czynności serca bez niekorzystnego wpływu na siłę serca, ciśnienie krwi i/lub pojemność minutową serca można również oznaczać u znieczulonych psów i u psów, u których częstoskurcz jest indukowany przez ćwiczenie. Zwykle związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują znaczące i najczęściej selektywne działanie zwalniające czynność serca, jak dowiedziono przez aktywność w co najmniej dwóch wymienionych powyżej testach. Nie obserwuje się widocznej toksyczności przy stosowaniu związków o wzorze 1 w powyższym teście in vivo, w dawkach kilku wielokrotności w stosunku do tych, przy których widać znaczące zwalnianie czynności serca.
Dla zilustrowania, jodek 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloanilinopirydyniowy ma IC20 około 10”6 M w teście (a) i ma ED 30 0,3 mg/kg przy podaniu dożylnym, dla zmniejszenia szybkości pracy serca w teście (c). Inne związki o wzorze 1 podane przykładowo zazwyczaj wykazują aktywność tego samego rzędu.
Gdy stosowane są do leczenia chorób układu krążenia takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego u zwierząt ciepłokrwistych, a w szczególności u ludzi, uważa się, że związek o wzorze 1 będzie podawany doustnie, dożylnie lub w inny odpowiedni medycznie sposób taki jak przez inhalację, wdmuchiwanie, podawanie pod język lub przez skórę tak, aby dawka w ogólnym zakresie na przykład 0,01 mg do 10 mg na kg wagi ciała mogła być otrzymana. Jednakże jest zrozumiałe, że dokładna dawka będzie się zmieniać w zależności od charakteru i stanu chorobowego oraz wieku i płci leczonego pacjenta.
Zazwyczaj sole pirymidyniowe o wzorze 1 lub pokrewne niejonowe anhydro-zasady podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych, to jest razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem i nośnikiem. Dogodnie można wytwarzać poszczególne sole pirydyniowe o wzorze 1 in situ, stosując odpowiednią anhydro-zasadą i wprowadzając kwas o wzorze HX podczas wytwarzanego określonego preparatu.
Kompozycje mogą mieć różne postacie dawkowania. Mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, w postaci czopków do stosowania doodbytniczego, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania metodą iniekcji dożylnych lub domięśniowych, w postaci roztworu arezolowego lub roztworu do rozpylania do podawania przez inhalację, w postaci proszku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym nośnikiem tak jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie, lub w postaci plastrów na skórę do podawania poprzez skórę. Kompozycje mogą dogodnie być w postaci dawek jednostkowych zawierających na przykład 5-20 mg związku o wzorze 1.
165 715
Kompozycję można otrzymywać w konwencjonalny sposób, stosując farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w tej dziedzinie. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego dogodnie muszą być formowane z powłoką taką jak powłoka rozpuszczająca się dopiero w jelitach, na przykład oparta na octano-ftalanie celulozy, w celu zminimalizowania rozpuszczania składnika aktywnego o wzorze 1 w żołądku lub zamaskowania nieprzyjemnego smaku.
Kompozycje zawierające związek wytwarzany sposobem według wynalazku mogą zawierać również jeden lub więcej środków znanych i wykorzystywanych w chorobach lub stanach sercowonaczyniowych przewidzianych do leczenia. I tak mogą one zawierać obok składnika aktywnego o wzorze 1, jeden lub więcej innych znanych środków wybranych z inhibitorów agregacji płytek, antagonistów zwieracza gruczołu krokowego lub inhibitorów syntazy (takich jak antagoniści tromboksanu A2 lub inhibitory syntazy), inhibitorów cyklooksagenazy, środków hipolipidemicznych, środków przeciwko nadciśnieniu (takich jak inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitory reniny lub antagoniści angiotensyny), środków inotropowych, antagonistów /3-adrenergicznych, środków trombolitycznych, wasodilatorów i antagonistów kanału wapniowego.
Obok wykorzystywania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do leczenia, można je również stosować jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji systemu testów do oceny nowych środków sercowo-naczyniowych na zwierzętach doświadczalnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy.
Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu. W przykładach, jeśli nie podano inaczej:
(i) odparowanie prowadzi się metodą odparowania rotacyjnego pod próżnią, (ii) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to znaczy w okresie 18-26°C, (iii) błyskową chromatografię kolumnową lub ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na żelu krzemionkowym (albo Fluka Kieselgel 60 (nr katalogowy 60738) otrzymany z Fluka AG, Buchs, Szwajcaria albo Merck Kieselgel Art. 9385 otrzymany z E. Merck, Darmstadt, RFN).
(iv) wydajności podane są tylko dla ilustracji, (v) widma protonowe NMP zwykle wyznaczano przy 200 MHz w deuterowanym dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, stosują tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wewnętrzny i wyrażano jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion względem TMS, stosując konwencjonalne skróty i oznaczenia głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br -szeroki, d - dublet, (vi) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez mikroanalizę, spektroskopię NMR i/lub spektroskopię masową, i (vii) stosowano konwencjonalne skróty dla indywidualnych rodników i rozpuszczalników reakcji, na przykład Me - metyl, Et -etyl, Pr - propyl, Pr‘ - izopropyl, Bu - butyl, Bu' - izobutyl, Ph -fenyl, EtOAc - octan etylu, Et2O - eter, MeCN - acetonitryl, MeOH - metanol, EtOH - etanol, Pr'OH - 2-propanol, H 2O - woda.
Przykład I. Mieszaninę 0,6g (1,76 mM) 4-N-etyloanilino-2-metylo-1-fenylopirymidyn-6onu i 6 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano. Proces powtórzono i oleistą pozostałość (zawierającą odpowiedni chlorek dichlorodfinoilu) pochodnej wyjściowego pirymidynonu dodawano powoli do mieszanego roztworu metyloaminy w etanolu (10 ml 33% wag./wag.). Po 16 godzinach odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 10 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 X 10 ml). Ekstrakty wysuszono filtrując przez bibułę rozdzielającą fazy i traktowano eterowym roztworem chlorowodoru. Osad zebrano przez filtrację i krystalizowano z układu etanol/eter otrzymując 0,364 g chlorku 4-N-etyloanilino-2-metylo-6-metyloamino-1-fenylopirydyniowego o temperaturze topnienia >330°C.
Mikroanaliza dla wzoru C20H23N4CI · 0,75H:
znaleziono C 64,8 H 6,6 N 15,2%, obliczono C 65,2 H 6,7 N 15,2%
165 715
NMR (200 MHz): 1,1 (3H, t, CH3), 2,7 (3H, s, CH3), 3,8 (3H, s, CH3), 4,0 (2H, q, CH2), 5,24 (1H, s, CH), 7,1-7,3 (10H, kompleks, aromatyczny H).
Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
(i) Mieszaninę 2,02g (10mM) 2-metylo-1-fenylo-1,4,5,R-tetrazydropirymidyn-4,R-dionu (otrzymanego sposobem opisanym przez L. B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 1962,145, 323) i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 100°C przez godzinę. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez odparowanie i pozostałość dodano do lodu z wodą mieszając. Do mieszanej mieszaniny dodawano węglan sodu, aż do zaprzestania burzenia się. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 X 20 ml) i ekstrakty wysuszono przez filtrację przez bibułę rozdzielającą fazy. Przesącz rozcieńczono do objętości 250 ml chlorku metylenu i poddano chromatogarfii filtracyjnej na krzemionce (Merck 7736). Otrzymano 1,1 g 4-chloro-2-metylo-1fenylopirymidyn-R-onu o temperaturze topnienia 109-110°C. NMR (200 MHz), 2,28 (3H, s, CH3), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (kompleks, 5 aromatycznych H).
(ii) Mieszaninę 1,1 g (50 mM) powyższego chloropirymidynonu i 1,81 g (15 mM) N-etyloaniliny ogrzewano w temperaturze 180°C (temperatura łaźni) w atmosferze argonu przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i dodano 15 ml eteru. Wytrącony osad chlorowodorku N-etyloaniliny usunięto przez filtrację. Przesącz odparowano i pozostałość rozdzielono między 10% roztwór węglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną wysuszono przez filtrację przez bibułę rozdzielającą fazy i odparowano. Pozostałość odparowano przez błyskową chromatografię na krzemionce (Merck 9385) stosując 3:1 obj./obj. octanu etylu i heksanu i otrzymano po krystalizacji z układu octan etylu/heskan 0,68 g 4-N-etyloanilino-2-metylo-1-fenylopirymidyn-R-onu o temperaturze topnienia 131-132°C. NMR (200 MHz): 1,21 (3H, t, CH3), 2,1 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 5,1 (1H, s, CH), 7,14-7,55 (kompleks, 10 aromatycznych H).
Przykladl I. Mieszaninę 1,13 g (4,65 mM) 1,2-dimetylo-4-N-etyloanilinopirymidyn-6-onu i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez odparowanie. Pozostałą żywicę (zawierającą odpowiedni chlorek pochodnej dichlorofosfinoilowej wyjściowego pirymidynonu) rozpuszczono w 10 ml etanolu. Do tego roztworu wkroplono mieszając i chłodząc lodem, 10 ml 32% wag./wag. roztworu metyloaminy w etanolu tak, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny po zakończeniu dodawania. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość rozdzielono między 20 ml 10% wag./wag. roztworu węglanu sodu i 20 ml eteru. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 X 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 1,3 g żywicy, którą krystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru. Otrzymano 0,81 g chlorku 1,2-dimetylo-4-N-etyloanilino-6metyloaminopirydyniowego jako stałą substancję o temperaturze topnienia 202-203°C.
Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:
(i) 1,3 g (10 mM) 4-Chloro-6-hydroksy-2-metylopirymidyny i 5 ml N-etyloaniliny ogrzewano do 200°C w atmosferze argonu przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i traktowano 10 ml etanolu. Otrzymaną krystaliczną stałą substancję wydzielono przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 1,28 g 4-N-etyloanilino-i)-hydroksy-2-metylopirymidyny o temperaturze topnienia 265-266°C. NMR (200 MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH3), 2,0 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, q, CH2), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (kompleks, 5 aromatycznych H), 11,5-11,64 (1H, br, NH).
(ii) Mieszaninę 1,15 g (50 mM) powyższej anilinopirymidyniny, 1,9 ml jodku metylu, (0,03mmola) i 0,56 (10 mM) płatków wodorotlenku potasu w 50 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie dodano dalsze porcje wodorotlenku potasu (0,56 g) jodku metylu (1,9 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez jeszcze 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono między 25 ml 2M wodorotlenku sodu i 25 ml eteru. Eterową warstwę oddzielono, wysuszono (MgSO4) i eter odparowano otrzymując 1,13 g 1,2-dimetylo-4-Netyloanilinopirymidyn-6-onu w postaci oleju. NMR (200 MHz): 1,17 (3H, t, CH3), 2,45 (3H, s, 6H3), 3,4 (3H, s, CH3), 3,92 (2H, q, CH2), 5,05 (1H, s, CH), 7,1-7,47 (kompleks, 5 aromatycznych H).
Przykład III. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie II lecz stosując dimetyloaminę zamiast metyloaminy, otrzymano chlorek l,2-dimetylo-^^-d^imet^yloamino-4-N165 715 etyloanilinopirymidyniowy jako szklistą substancję stałą z wydajnością 76%. NMR (200 MHz, da-DMSO): 1,66 (3H, t, CH2CH3), 2,64 (3H, s, pirymidyno-2-CH3), 2,8 (6H, s, N/CH3/2), 3,65 (4H, s, pirymidyno-1-CH3), 4,06 (2H, q, CH2CH3), 5,54 (1H, br s, pirymidyno-5H), 7,3-7,65 (5H, kompleks, fenyl).
Przykład IV. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie II, stosując jako substancje wyjściowe sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, R1 i R2 oznaczają grupy metylowe, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową, Y oznacza atom jodu i metyloaminę. Otrzymano jodek 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-Netyloanilinopirydyniowy w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 175-177°C.
Przykład V. Kolumnę z żywicą anionowymienną w postaci czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego otrzymano z IRA400 (postać chlorkowa), eluując żywicę IM roztworem wodorotlenku sodu, aż eluent nie będzie zawierał wolnych jonów chlorkowych a następnie przemywając wodą demineralizowaną, aż eluat osiągnie pH-7 i następnie 500 ml 10% obj./obj. etanolu/wody. Następnie mieszaninę 10,0g jodku 1,2-dimetylo-6-metyloammo-4-N-etyloamlinopirydyniowego i 200 ml 10% obj./obj. etanolu/wody załadowano do kolumny (przybliżona objętość żywicy 100 ml). Kolumnę eluowano 1^%o obj./obj. etanolu/wody w ilości 1 litra. Białą stałą substancję, która krystalizowała z eluatu, zebrano przez filtrację i krystalizowano z układu etanol/woda otrzymując 0,93 g 1,2-dimetylo-6-metyloimino-4-N-etyloanilinopirymidyny o temperaturze topnienia 82-83°C.
Amberlite* *Amberlite jest bazwą handlową, własności Rohm and Haas CO.).
Mikroanaliza dla wzoru C15H20N4:
znaleziono C 70,1 H 7,8 N 21,9 %, obliczono C 70,3 H 7,84 N 21,86%.
NMR (200 MHz, DMSOde): 1,09 (3H, t, -CH2CH3), 2,38 (3H, s, pirymidyno^-CHa), 2,53 (3H, s, =N-CH3), 3,36 (3H, s, pirymidyno N(1)-CH3), 3,88 (2H, q, -CH2CH3), 4,78 (1H, s, pirymidyno 5-H), 7,22-7,34 (3h, kompleks, aromatyczny), 7,40-7,50 (2H, kompleks, aromatyczny).
Przesącz destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do zmniejszenia objętości do około 400 ml. pH roztworu ostrożnie doprowadzono do 6,65 przez dodanie kwasu N-solnego. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i roztarto z octanem etylu. Białą krystaliczną stałą substancję krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i 2-propanolu otrzymując 4,69 g chlorku 1,2-dimetylo-6metyIoamibO-4-N-etyloanilibopirymidybiowego o temperaturze topnienia 201,5-202,5°C.
Mikroanaliza dla wzoru C15H21N 4Cl:
znaleziono C 61,2 H 7,3 N 191%, obliczono C 61,5 H 7,2 N 19J%.
NMR (200 MHz, DMSOde): 1,14 (3H, t, -CH2CH3), 2,61 (3H, s, pirymidyno-2-CH3), 2,63 (3H, s, NHCH3), 3,65 (3H, s, pirymidyno N(1)-CH3): 4,01 (2H, q, -CH2-CH3), 5,13 (1H, s, pirymidyno -5-H), 7,32-7,61 (5H, kompleks, aromatyczny), 8,87 (1H, s, NH).
Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie IV, otrzymano następujące sole I,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloabilinopiΓydyniowe przez reakcję 1,2-dimetylo-6-metyloimmo-4-N-etyloanilmopirymidyby z odpowiednim kwasem:
| Przykład | Sól | Roz. krystalizacji | t.t.°C | % wyd. |
| VI | fumaran | acetonitryl | 152-154 | 80 |
| VII | benzoesan | heksan* | 46- 47 | 93 |
| VIII | wodorosiarczan | Pr'OH/Et2O | 1<4S-147 | 58 |
| IX | octan | heksan* | 43- 45 | 62 |
| X | maślan | Et2O/^eksan | 52- 58 | 56 |
R4 r5
q.a! i R6
Y® Ń®N R2
WZOR 1
R4 RS
ClA.N^^k^N.alk NT2Si
R2
WZOR 1b
Rc
Qa.Aa.f^A^N.alk
N^N
Re
Rf r rq Rb
WZÓR 2a
R4 R5 ΟΑ,^Χ
N^N
KR1
WZÓR 3
X JL r6
ΎΎ
N^N
R2
WZÓR 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-10C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (4-7C)cykloalkilową, fenylową, fenylo-(14C)alkilową lub (3-6C)cykIoalkilo-(1-4C)alkilową, R2 oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, dialkiloaminową, zawierającą do ośmiu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową, morfolinową, atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (1-6C)alkoksy(1-4C)alkilową, fenylową, fenylo(1-4C)alkilową, (3-6C)cykloalkilową lub (3-6C)cykloalkilo(1-4C)alkilową, R oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, dialkiloaminową zawierającą do sześciu atomów węgla, pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, R5 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (3-6C)alkenylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę (3-6C)cykloalkilo(14C)alkilową, (1-6C)alkilową, (3-6C)alkenylową, (3-6C)alkinylową lub fenylo(1-4C)alkilową, lub R oznacza grupę (1-4C)alkilenową lub (2-4C)alkenylową przyłączoną do atomu azotu grupy Q.A.N-, przy czym jedna z grup wiążących może ewentualnie zawierać podstawnik (1-4C)alkilowy, fenylowy lub fenylo(1-4C)alkilowy i jedna z grup wiążących uzupełnia skutkiem tego pierścień włączając dwa sąsiednie atomy węgla Q, atomy węgla grupy A i sąsiedni atom azotu grupy -A-N-; A oznacza bezpośrednie wiązanie z grupą -N(R4)- lub grupę (1-6C)alkilenową lub oksy(2-6C)alkilenową, w której grupa oksy jest oddalona o co najmniej 2 atomy węgla od grupy -N(R4)-, Q oznacza grupę pirydylową, furylową, tienylową lub fenylową, Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion; i w którym jedna lub więcej wymienionych grup fenylowych lub benzenowych może być ewentualnie niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych niezależnie z atomu chlorowca, grupy (1-4C)alkilowej, (3-6C)alkenylowej, (1-4C)alkoksylowej, cyjanowej, trifluorometylowej, nitrowej, karboksylowej, (1-4C)alkiloaminowej, dialkiloaminowej, zawierającej do sześciu atomów węgla, (1-4C)alkilotio, (1-4C)alkilosulfinylowej, (14C)alkilosulfonylowej i (1-4C)alkilenodioksylowej lub niejonowej postaci związku o wzorze 1, w którym R\ r2, R4, r5, Q, a i Y mają wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza grupę (14C)alkiloaminową, która to postać jest przedstawiona wzorem 1a lub 1b (lub jego formy tautomerycznej, gdy R oznacza atom wodoru albo R2 oznacza grupę aminową lub alkiloaminową), w którym „alk oznacza grupę (1-6C)alkilową, a R1, R2, R, A i Q mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R\ R2, r4, r5, a, Q i Y, mają wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą wybraną z amoniaku, (1-6C)alkiloaminy, dialkiloaminy zawierającej do sześciu atomów węgla, pirolidyny, piperydyny i morfoliny, lub jej solą z kwasem (1-4C)alkanokarboksylowym, po czym gdy wymagany jest inny przeciwaninon Y, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią solą metalu z żądanym przeciwanionem lub wymianie jonowej z zasadową żywicą w postaci jej soli z żądanym przeciwanionem, a gdy wymagany jest niejonowy związek o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę (1-4C)alkiloamoniową, a R1, R2, r4, r5, a, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, traktuje się silną zasadą.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorku lub jodku 1,2-dimetylo-6-metyloamino-4-N-etyloanilinopirymidyniowego, sól pirymidyniową o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodooru, a R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową, Y oznacza atom chloru lub jodu, a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji z metyloaminą.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,2-dimetylo-6metyloimino-4-N-etyloanilinopirymidyny, związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, R oznacza grupę metyloaminową, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową, Q oznacza grupę fenylową, A oznacza bezpośrednie wiązanie, R4 oznacza grupę etylową a Y oznacza fizjologicznie dopuszczalny anion, poddaje się reakcji z silną zasadą.165 715
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL30123090A PL165715B1 (pl) | 1990-04-20 | 1990-04-20 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL30123090A PL165715B1 (pl) | 1990-04-20 | 1990-04-20 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL165715B1 true PL165715B1 (pl) | 1995-01-31 |
Family
ID=20061285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL30123090A PL165715B1 (pl) | 1990-04-20 | 1990-04-20 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych am inopirymidyny PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL165715B1 (pl) |
-
1990
- 1990-04-20 PL PL30123090A patent/PL165715B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL165502B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL | |
| DE69811556T2 (de) | Chinoline und Chinazoline Verbindungen und ihre therapeutische Anwendung | |
| US5328910A (en) | Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| AU641960B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| JPH03112948A (ja) | Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法 | |
| DD297406A5 (de) | Pyrimidinderivate | |
| CS218022B1 (cs) | Deriváty 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolina a způsoby jejich přípravy | |
| JPS6354364A (ja) | カルボスチリル誘導体 |