PL165743B1 - Srodek grzybobójczy PL PL - Google Patents

Srodek grzybobójczy PL PL

Info

Publication number
PL165743B1
PL165743B1 PL90288141A PL28814190A PL165743B1 PL 165743 B1 PL165743 B1 PL 165743B1 PL 90288141 A PL90288141 A PL 90288141A PL 28814190 A PL28814190 A PL 28814190A PL 165743 B1 PL165743 B1 PL 165743B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
difph
ipr
fph
diciph
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL90288141A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288141A1 (en
Inventor
Hideo Takeshiba
Junzo Tobitsuka
Kazuo Sato
Hisaki Kajino
Hiroyuki Itoh
Yukiyoshi Takahi
Hiroshi Ohta
Sadao Oida
Noriko Takeda
Toshiyuki Konosu
Hiroshi Yasuda
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL288141A1 publication Critical patent/PL288141A1/xx
Publication of PL165743B1 publication Critical patent/PL165743B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

S rodek grzybobójczy zawierajacy substancje czynna i srodki pomocnicze, znamienny tym, z e jako substancje czynna zawiera zwiazek o ogólnym wzorze 1. w którym R 1 i R2 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od i do 6 atomów wegla, lub R1 i R2 razem z atomem wegla do którego sa przylaczone tworza grupe cykloalkilowa za­ wierajaca od 3 do 6 atomów wegla. R3 i R4 sa takie same lub rózne 1 kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca i do 6 atomów wegla lub grupe fenylowa, lub R3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza grupe cykloalkilowa zawierajaca od 3 do 6 atomów wegla, lub R 1 i R3 i atomy wegla, do których sa one przylaczone, razem tworza grupe cyklo- alkilowa zawierajaca 5 do 6 atomów w pierscieniu 1 skondensowana z pierscieniem oksetanu Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona podstawnikami R5 R6 i R7. które sa takie same lub rózne i kazdy oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1 do 6 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1 do 6 atomów wegla grupe alkoksylowa zawierajaca 1 do 6 atomów wegla, chlorowcowana grupe alkilowa za­ wierajaca i do 6 atomów wegla lub chlorowcowana grupe alkoksylowa zawierajaca 1 do 6 atomow wegla i R8 1 R9 sa takie same lub rozne i kazdy oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1 do 4 atomów wegla, lub jego sól WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek grzybobójczy.
Wynalazek dotyczy środka grzybobójczego zawierającego jako substancję czynną szereg nowych pochodnych oksetanu, których cząsteczki charakteryzują się czteroelementowym pierścieniem zawierającym atom tlenu (to jest pierścieniem oksetanowym) i które wykazują działanie grzybobójcze w rolnictwie.
Chociaż wiele różnych typów pochodnych triazolu mających działanie grzybobójcze w rolnictwie jest już znanych, prawie wszystkim z nich brakuje szkieletu oksetanowego, który jest charakterystyczny dla związków stanowiących substancję czynną środka według wynalazku.
Europejska publikacja patentowa nr 106 515 ujawnia stosowanie niektórych pochodnych 2-((riazol ilometylo)oksetan-4-onu jako związków pośrednich do wytwarzania środków grzybobójczych (które nie są pochodnymi oksetanowymi), lecz te związki pośrednie są strukturalnie różne od związków stanowiących substancję czynną środka według wynalazku i same nie wykazują działania grzybobójczego.
Ponadto Europejska publikacja patentowa nr 318 214 ujawnia stosowanie ograniczonej liczby pochodnych 2--(riazohlometylo) oksetanu chociaż poprzedni opis głównie dotyczy odpowiednich związków tetrahydrofuranylowych i pochodne 2--(nazohiometylo)oksetanu szczególnie ujawnione w tym opisie różnią się od pochodnych stanowiących substancję czynną środka według wynalazku charakterem podstawników w pozycji 4 pierścienia oksetanowego.
Nieoczekiwanie opracowano szereg nowych związków triazolowych mających szkielet oksetanowy, które różnią się strukturalnie od znanych pochodnych triazolowych i które wykazują doskonałe działanie grzybobójcze.
Nowe pochodne oksetanowe przedstawione są wzorem 1. w którym r1 i R’są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy wodoru i grupy alkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla lub R1 i R’ razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cykloalkilową zawierającą 3 do 6 atomów węgla, R' i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej^ atomy wodoru, grupy alkilowe zawierające od 1do 6 atomów węgla i grupy fenylowe lub R3 i R razem z atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą grupę cykloalkilową zawierającą 3 do 6
165 743 atomów węgla lub R1 i R3 i atomy węgla, do których są one przyłączone, razem tworzą grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów w pierścieniu i skondensowaną z pierścieniem oksetanowym, Ar oznacza grupę fenylową podstawioną przez podstawniki R5, R6 i R7 gdzie R5, R6 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy wodoru, chlorowca, grupy alkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, grupy alkoksylowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, chlorowcowane grupy alkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla i chlorowcowane grupy alkoksylowe zawierające 1 do 6 atomów i R8 i R9 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy wodoru i grupy alkilowe zawierające 1 do 4 atomów węgla.
Przedmiotem wynalazku jest więc środek do ochrony roślin i reprodukcyjnego materiału roślinnego przed atakiem grzybów, który zawiera grzybobójczo skuteczną lub skutecznie hamującą rozwój grzybów ilość związku o wzorze 1 lub jego soli, jak zdefiniowano powyżej, w mieszaninie z dopuszczalnym w rolnictwie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Ochrona roślin i roślinnego materiału reprodukcyjnego przed atakiem grzybów, polega na stosowaniu do tych roślin lub roślinnego materiału reprodukcyjnego lub miejsca ich występowania grzybobójczo skutecznej lub skutecznie hamującej rozwój grzybów ilości środka.
W związkach, w których R1 R2, R3, R4, R5, R6 lub R1 oznacza grupę alkilową, grupa ta może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona i zawiera 1 do 6 atomów węgla. Przykłady takich grup obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową sec-butylową, t-butylową, pentylową, izopentylową, t-pentylową, neopentylową, heksylową, izoheksylową, 2-mety!obutylową, 4-metyyopentylową, 3-mety^ρεπίνlową, 2-metylopentylową, 3,3-dimeey tobutylową, 2,2-dimety yobutydową, 1,1 -dimetyyobutylową, 1,2-dimetylobutylową, 1,3-dlmetylobutylową i 2,3-dimetyyobutylową, przy czym korzystne są grupy alkilowe zawierające 1 do 4 atomów węgla.
Gdy R1 i R 2 lub R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, to tworzą podwójny układ pierścieniowy spiro z pierścieniem oksetanowym. Takie grupy cykloalkilowe obejmują grupy cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe i cykloheksylowe, przy czym korzystne są grupy cyklopentylowe i cykloheksylowe a szczególnie korzystne są grupy cykloheksylowe. Korzystnie tylko jeden z R1 i R2 lub R3 i R4 tworzy taki układ spiro i bardziej korzystnie R31 r4.
Gdy R1 i R3 razem z atomami azotu do których są przyłączone, tworzą grupę cykloalkilową, jest to grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa skondensowana z pierścieniem oksetanowym, korzystnie grupa cykloheksylowa. Pozostałe grupy R2 i r4 mogą oznaczać atomy wodoru lub grupy alkilowe lub w przypadku R4, grupę fenylową.
Z grup i atomów, które mogą reprezentować podstawniki R1 r2, R3 i r4, szczególnie korzystne są te, które mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla. Szczególnie korzystnie jeden z podstawników R1 i r2 powinien oznaczać atom wodoru a drugi powinien oznaczać grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla oraz jeden z podstawników R3 i r4 powinien oznaczać atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla i drugi powinien oznaczać grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla. Jeszcze bardziej korzystnie, jeden z podstawników R1 i R2 powinien oznaczać atom wodoru i drugi powinien oznaczać grupę metylową lub etylową oraz jeden z podstawników R3 i r4 powinien oznaczać atom wodoru lub grupę metylową a drugi powinien oznaczać grupę metylową. Najkorzystniej oba R1 i R4 oznaczają grupy metylowe i oba R2 i R3 oznaczają atomy wodoru lub R1 oznacza grupę etylową, R4 oznacza grupę metylową oraz oba R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, lub oba R1 i R2 oznaczają atomy wodoru i oba R'31 r4 oznaczają grupy metylowe, lub wszystkie R1 r3 i r4 oznaczają grupy metylowe a R“ oznacza atom wodoru.
Ar oznacza grupę fenylową zawierającą 1 do 3 podstawników reprezentowanych przez r5, r6 i R7, to znaczy może to być grupa fenylowa podstawiona lub niepodstawiona, która zawiera 1, 2 lub 3 podstawniki. Gdy grupą fenylowa zawiera dwa lub trzy podstawniki, mogą one być takie same lub różne.
Gdy R5, r6 lub R1 oznaczają atomy chlorowca, mogą to być atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atomy fluoru lub chloru.
165 743
Gdy R5, R6 lub R7 oznaczają grupy alkilowe, mogą one być takie, jak zdefiniowano powyżej.
Gdy R5, r6 lub Rz oznaczają grupy alkoksylowe, mogą to być prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkoksylowe zawierające 1 do 6 atomów węgla. Przykłady takich grup obejmują grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, sec--utoksylową, t-butoksyIową, pentyloksylową, izopentyloksylową, t-pentyloksylową, neopentyloksylową, heksyloksylową, izoheksyloksylową, 2-^<2t^y(^l^ut^ks^lową,
4-Iową, 3-yoksyIową, 2—Tiely^pentykbksylową, 3,3-dimetylobutoksylową, 2,2-dim^t;yy(^l^i^l^ol<s^yow4, 1,1 -dimetylobutoksylową, 1,2-^irm^tt^ylDbutoksylową, 1,3-dimetykbbutoksylową, i 2,3-hmett^yobutok^^'lową. Wśród tych grup korzystne są grupy alkoksylowe zawierające 1 do 4 atomów węgla.
Gdy R5, r6 lub R7 oznacza chlorowcowaną grupę alkilową, zawiera ona 1 do 6 atomów węgla i może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona i może zawierać jeden lub więcej, korzystnie 1 do 5 (lub mniej, jeżeli jest mniej pozycji możliwych do podstawienia), bardziej korzystnie 1 do 3 podstawników chlorowcowych. Przykłady obejmują dowolną z grup alkilowych wskazanych powyżej, lecz szczególnie korzystnie grupę alkilową zawierającą 1 do 4 i najkorzystniej 1 lub 2 atomy węgla, w których jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpione atomami chlorowca(np. atomami fluoru, chloru, bromu lub jodu). Szczególne przykłady obejmują grupę trifluorometylową, trichlorometylową, difluorometylową, dichlorometylową, dibromometylową, fluorometylową, chlorometylową, bromometylową, jodometylową,
2.2.2- ric^h^lcn^Oi^tt^yow4, 2,2,2-riffuoroetylow4, 2-bromoetylową, 2-chloroetylową, 2-fluoroetylową i 2,2-iibromoetylową, z których korzystna jest grupa trifluorometylową, trichlorometylowa, difluorometylową, 2-bromoetylowa, 2--hloroetylowa i 2--luoroetylowa, a zwłaszcza grupa trifluorometylową
Gdy r5, r6 lub R7 oznaczają chlorowcowane grupy alkoksylowe, zawierają one 1 do 6 atomów wodoru i mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione i mogą zawierać 1 lub więcej, korzystnie 1 do 5 (lub mniej, jeżeli jest mniej pozycji możliwych do podstawienia), szczególnie korzystnie 1 do 3 podstawników chlorowcowych. Przykłady obejmują dowolną z grup alkoksylowych podanych powyżej, w których jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpionych przez atom chlorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu). Szczególne przykłady obejmują grupę trifluorometoksylową, trichlorometoksylową, difluorometoksylową, dichlorometoksylową, dibromometoksylową, fluorometoksylową, chlorometoksylową, bromometoksylową, jodometoksylową, bromodifluorometoksylową, chlorodifluorometoksylową,
2.2.2- nchloroetoksyIową, 2,2^--nHuoroetoksylową, 2-bromoetoksyIową, 2-chloroetoksylową, 2-fluoroetoksy tową, 2,2-dibromoetoksylową, wśród których korzystnajest grupa trifluorometoksylową.
Gdy grupa fenylowa Ar ma jeden podstawnik, korzystnie jest on w pozycji 2- (orto) lub
4- (para), szczególnie korzystnie w pozycji 4-. Gdy są dwa takie podstawniki, są ona korzystnie w pozycjach 2,4- lub 2,6, szczególnie korzystnie w pozycji 2,4-. Gdy są trzy podstawniki, korzystnie są one w pozycjach 2,4,5- lub 2,4,6-, szczególnie korzystnie w pozycjach 2,4,6-. Korzystnie powinien być jeden lub dwa takie podstawniki.
Z grup i atomów, które mogą być reprezentowane przez r5, r6 i R7, korzystne powinny być te, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy wodoru, chlorowca i chlorowcowane grupy alkilowe zawierające 1 do 4 atomów węgla, bardziej korzystnie z grupy obejmującej atomy wodoru i atomy chlorowca, i w tym przypadku oznaczają one korzystnie atomy wodoru, chloru, fluoru lub bromu W jednej z korzystnych grup takich związków, jeden z podstawników R5, R6 r7 oznacza atom wodoru a pozostałe dwa są takie same lub różne i każdy oznacza atom chlorowca lub chlorowcowaną grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, szczególnie korzystnie jeden z podstawników r5, r6 i r7 oznacza atom wodoru a dwa pozostałe są takie same lub różne i każdy oznacza atom chlorowca, a zwłaszcza jeden z podstawników r5, R6 i R7 oznacza atom wodoru a dwa pozostałe są takie same lub różne i każdy oznacza atom chloru, fluoru lub bromu.
Szczególnie korzystnymi grupami reprezentowanymi przez Ar są grupa o-cłhorofenylowa. p-cłhorofenylowa, p-fuorofenylowa, p-bromofenylowa, 2,4-difluorofenylowa, 2,6-difluorofe165 743 nylowa, 2,4-dichlorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 4-chloro-2-fluorofenyIowa, 6-chloΐΌ-2-fluorofenylowa, 4-trifluoroimetylofenylowa i 4-trifluorometoksyfenylowa, wśród których najkorzystniejsze są grupy p-chhorofenylowa, p--fuorofenylowa, 2,4-diffuorofenylowa, 2,4-dichlorofenylowa, 2-chloro-4-fluoroieIΊylowa i 4-chloro-2-fluorΌfenylowa.
Gdy R8 lob R9 oznacza grope alkilową, może to być gropa alkilowa o łańcocho prostym lob rozgałęzionym, zawierająca 1 do 4 atomów wegla. Przykłady takich grop obejmoją grope metylową, etylową, propylową, izopropylową, botylową, izobotylową, sec-butytową, i t-botylową, wśród których korzystne są te griopy alkilowe, które zawierają 1 lob 2 atomy wegla. Szczególnie korzystnie jeden z podstawników r8 i R9 oznacza atom wodom a drogi oznacza atom wodoro lob grope alkilową zawierającą 1 do 4 atomów wegla, a najkorzystniej oba podstawniki R81 Roznaczają atomy wodoro.
Związki czynne zawierają kilka zasadniczych atomów azoto i mogą tym samym tworzyć sole addycyjne z kwasem. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charaktero tych soli, pod waronkiem, ze są przeznaczone do stosowania w rolnictwie, są doposzczalne dla rolnictwa. Gdy są one przeznaczone do zastosowań nieterapeutycznych lob nierolniczych np. jako związki pośrednie do wytwarzania innych i możliwie bardziej aktywnych związków, nawet tego ograniczenia nie potrzeba stosować. Przykłady takich soli addycyjnych z kwasem obejmoją sole z kwasem mineralnym, zwłaszcza kwasem chlorowcowodorowym (takim jak kwas solny, kwas floorowodorowy, kwas bromowodorowy lob kwas jodowodorowy) lob z innym kwasem mineralnym, takim jak kwas siarkowy, kwas azotowy (kwas nadchlorowy lob kwas fosforowy), sole z organicznym kwasem karboksylowym takim jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas borsztynowy, kwas cytrynowy i sole z kwasem sulfonowym, np. z kwasem alkanosulfonowym lob chlorowcoalkanosulfonowym takim jak kwas metanosolfonowy, kwas t^^floorometano^^lfonowy lob kwas etanosolfonowy lob z kwasem arylosolfonowym takim jak kwas benzenosolfonowy lob kwas p-toloenosolfonowy Korzystne są azotany i szczawiany. Związki czynne zawierają kilka asymetrycznych atomów wegla w cząsteczce, z których każdy może istnieć w konfigoracji R lob w konfigoracji S i może w ten sposób tworzyć stereoizomery, chociaż te są wszystkie reprezentowane w opisie przez jeden wzór cząsteczkowy, wynalazek obejmoje swym zakresem oba indywidoalne, wyodrebnione izomery i ich mieszaniny, włącznie z racematami. Gdy stosoje sie techniki stereospecyfcznej syntezy, indywidoalne izomery można wytwarzać bezpośrednio, z drogiej strony, jeżeli otrzymoje sie mieszanine izomerów, indywidoalne izomery można otrzymać konwencjonalnymi technikami rozdzielania.
Stereochemia pozycji 4- pierścienia oksetanowego nie ojawnia wpływo na aktywność związków czynnych. Jednakże stereochemia pozycji 3- wydaje sie być znacząca. Gdy związek ma dwa podstawniki, jeden w pozycji 3-1 jeden w pozycji 4- pierścienia, np. związek 3,4-dimetylooksetanowy, korzystną konfigoracje stanowi konfigoracja (2R, 3S) lob diastereomeryczna konfigoracja (2r, 3S) lob racemat (mieszanina 1:1) dwóch diastereomerów, który może być przedstawionyjako (2R*, 3S ) lob (2S , 3R ), szczególnie korzystnie jako konfigoracja (2R, 3S, 4R) lob diastereomeryczna konfigoracja (2S, 3R, 4S) lob racemat dwóch diastereomerów, który może być przedstawiony jako (2R*, 3S*, 4R*) lob (2S*, 3R*, 4S ).
Przykłady szczególnych związków czynnych są przedstawione wzorami 1-1, 1-2 i 1-3, w których podstawniki są zdefiniowane kolejno w tabelach 1 do 3, to znaczy związki o wzorze 1-1 są podane w tabeli 1, związki o wzorze 1-2 są podane w tabeli 2 i związki o wzorze 1-3 są podane w tabeli 3 W tabelach są stosowane nast^pojące skróty: Bo oznacza botyl, Et oznacza etyl, Me oznacza metyl, Ph oznacza fenyl, Pr oznacza propyl i iPr oznacza izopropyl.
165 743
Tabela 1 Związki o wzorze 1-1
Związek nr r1 R.2 r3 R.4 Ar
1-1 H H H H 2, 4-diFPh
1-2 Me H H H 2, 4-diFPh
1-3 Me Me H H 2,4-diFPh
1-4 Me Et H H 2,4-diFPh
1-5 Me Pr H H 2,4-diFPh
1-6 Me Bu H H 2,4-diFPh
1-7 Me H Me H 2, 4-diFhh
1-8 Me H Me Me 2, 4-diFPh
1-9 Me H Me Pr 2,4-diFPh
1-10 Me H Me iPr 2,4-diFPh
1-11 Me H Et H 2, 4-diFPh
1-12 Me H Et Me 2,4-diFPh
1-13 Me H Et Et 2, 4-diFPh
1-14 Me H Et Pr 2,4-diFPh
1-15 Me H Et iPr 2, 4-diFPh
1-16 Me H Pr H 2, 4-diFPh
1-17 Me H Pr Pr 2,4-diFPh
1-18 Me H Pr iPr 2,4-diFPh
1-19 Me H iPr H 2, 4-diFhh
1-20 Me Me Me H 2, 4-diFPh
1-21 Me Me Me Me 2, 4-diFPh
1-22 Me Me Me Et 2, 4-diFPh
1-23 Me Me Me Pr 2,4-diFPh
1-24 Me Me Me iPr 2, 4-diFPh
1-25 Me Me Et H 2,4-diFPh
1-26 Me Me Et Et 2, 4-diFPh
1-27 Me Me Et Pr 2,4-diFPh
1-28 Me Me Et iPr 2,4-diFPh
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 R2 r3 R^ Ar
1-29 Me Me Pr H 2, 4-diFPh
1-30 Me Me Pr Pr 2, 4-diFPh
1-31 Me Me iPr H 2, 4-diFPh
1-32 Me Et Me H 2, 4-diFPh
1-33 Me Et Me Me 2, 4-diFPh
1-34 Me Et Me Et 2, 4-diFPh
1-35 Me Et Me Pr 2, 4-diFPh
1-36 Me Et Me iPr 2, 4-diFPh
1-37 Me Et Et H 2, 4-diFPh
1-38 Me Et Et Me 2, 4-diFPh
1-39 Me Et Et Et 2, 4-diFPh
1-40 _ Me Et Et Pr 2, 4-diFPh
1-41 Me Et Et £pr 2, 4-diFPh
1-42 Me Et Pr H 2,4-diFPh
1-43 Me Et Pr Me 2, 4-diFPh
1-44 Me Et Pr Et 2, 4-diFPh
1-45 Me Et Pr Pr 2,4-diFPh
1-46 Me Et iPr H 2, 4-diFPh
1-47 Me Et iPr Me 2, 4-diFPh
1-48 Me Et iPr Et 2, 4-diFPh
1-49 Me Pr Me H 2, 4-diFPh
1-50 Me Pr Me Me 2, 4-diFPh
1-51 Me Pr Me Et 2, 4-diFPh
1-52 Me Pr Me Pr 2, 4-diFPh
1-53 Me Pr Me iPr 2, 4-diFPh
1-54 Me Pr Et H 2, 4-diFPh
1-55 Me Pr Et Et 2,4-diFPh
1-56 Me Pr Et Pr 2, 4-diFPh
165 743 c d tabeli I
Związek nr r1 r2 R3 R4 Ar
1-57 Me Pr Et iPr 2, 4-diFPh
1-58 Me Pr Pr H 2,4-diFPh
1-59 Me Pr Pr Pr 2,4-diFPh
1-60 Me Pr iPr H 2, 4-diFPh
1-61 Me Bu Me H 2,4-diFPh
1-62 Me Bu Me Me 2, 4-diFPh
1-63 Me Bu Me Et 2, 4-diFPh
1-64 Me Bu Me Pr 2, 4-diFPh
1-65 Me Bu Me iPr 2,4-diFPh
1-66 Me Bu Et H 2, 4-diFPh
1-67 Me Bu Et Et 2,4-diFPh
1-68 Me Bu Et Pr 2,4-diFPh
1-69 Me Bu Et iPr 2,4-diFPh
1-70 Me Bu Pr H 2, 4-diFPh
1-71 Me Bu Pr Pr 2, 4-diFPh
1-72 Me Bu iPr H 2, 4-diFPh
1-73 Et H H H 2,4-diFPh
1-74 Et Et H H 2,4-diFPh
1-75 Et Pr H H 2, 4-diFPh
1-76 Et H Me Me 2, 4-diFPh
1-77 Et Et Me H 2, 4-diFPh
1-78 Et Et Me Me 2, 4-diFPh
1-79 Et Et Me Et 2,4-diFPh
1-80 Et Et Me Pr 2,4-diFPh
1-81 Et Et Me iPr 2,4-aiFPh
1-82 Et Et Et H 2,4-diFPh
1-83 Et Et Et Et 2, 4-diFPh
1-84 Et Et Et Pr 2, 4-diFPh
165 743 c d labeli 1
Związek nr r1 r2 r3 R4 Ar
1-85 Et Et Et iPr 2, 4-diFPh
1-86 Et Et Pr H 2, 4-diFPh
1-87 Pr H Me Me 2, 4-diFPh
1-88 Et Et iPr H 2,4-diFPh
1-89 Et Pr He H 2, 4-diFPh
1-90 iPr H Me Me 2, 4-diFPh
1-91 Et Pr Me Et 2, 4-diFPh
1-92 Et Pr Me Pr 2, 4-diFPh
1-93 Et Pr Me iPr 2, 4-diFPh
1-94 Et Pr Et H 2, 4-diFPh
1-95 Et Pr Et Et • 2, 4-diFPh
1-96 Et Pr Et Pr 2,4-diFPh
1-97 Et Pr Et iPr 2, 4-diFPh
1-98 Et Pr Pr H 2, 4-diFPh
1-99 Et Pr Pr Pr 2, 44^<^;L^^h
1-100 Et Pr iPr H 2,4-diFPh
1-101 Et Bu Me H 2, 4-diFPh
1-102 Et Bu Me Me 2, 4-diFPh
1-103 Et Bu Me Et 2, 4-diFPh
1-104 Et Bu Me Pr 2, 4-diFPh
1-105 Et Bu Me iPr 2, 4-diFPh
1-106 Et Bu Et H 2, 4-diFhh
1-107 Et Bu Et Et 2, 4-diFPh
1-108 Et Bu Et Pr 2, 4-diFPh
1-109 Et Bu Et iPr 2,4-diFPh
1-110 Et Bu Pr H 2, 4-diFPh
1-111 Et Bu Pr Pr 2, 4-<d±FPh
1-112 iPr H Me H 2, 4-diPhh
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 r2 r3 R4 Ar
1-113 H H Me H 2,4-diFPh
1-114 H H Me Me 2,4-diFPh
1-115 H H Me Et 2,4-diFPh
1-116 H H Me Pr 2, 4-diFPh
1-117 H H Me iPr 2,4-diFPh
1-118 H H Et H 2, 4-diFPh
1-119 H H Et Et 2, 4-diFPh
1-120 H H Et Pr 2, 4-diFPh
1-121 H H Et iPr 2, 4-diFPh
1-122 H H Pr H 2, 4-diFPh
1-123 H H Pr Pr 2, 4-diFPh
1-124 H H iPr H 2, 4-diFPh
1-125 Et H Me H 2, 4-diFPh
1-126 Et H Et H 2,4-diFPh
1-127 Et H Pr H 2,4-diFPh
1-128 Et H iPr H 2,4-diFPh
1-129 Pr H H H 2,4-diFPh i
1-130 Pr H Me H 2, 4-diFPh
1-131 Pr H Et H 2, 4-diFPh
1-132 Pr H Pr H 2, 4-diFPh
1-133 Pr H iPr H 2, 4-diFPh
1-134 iPr H H H 2, 4-diFPh
1-135 iPr H Me H 2, 4-diFPh
1-136 i Pr H Et H 2, 4-diFPh
1-137 iPr H Pr H 2, 4-diFPh
1-138 iPr H iPr H 2,4-diFPh
1-139 H H H H 2,4-diCiPh '
1-140 Me l H H H 2,4-diCiPh
165 743 c d tabeli 1
1 1 Związek 1 nr I 'r1 R2 1 r3 r4 Ar
1-141 Me Me H H 2, 4-diCiPh
1-142 Me Et H H 2, 4-diCaPh
1-143 [Me Pr H H 2, 4-diC4Ph
1-144 ' Me ! Βυ H H 2,4-diCiPh
1-145 Me H Me H 2, 4-diC4Ph
1-146 Me H Me Me 2, 4-diC4Ph
1-147 Me H Me Pr 2, 4-dliCe Ph
1-148 Me H Me iPr 2,4-aiCe Ph
1-149 Me H Et H 2,4-diCiPh
1-150 Me H Et Me 2,4-diCfi Ph
1-151 Me H Et Et 2, 4-diCiPh
1-152 Me H Et Pr 2, 4-diCJPh
1-153 Me H Et iPr 2, 4-diCiPh
1-154 Me H Pr H 2, 4-tdiCaPh
1-155 Me H Pr Pr 2, 4-diCiPh
1-156 Me H iPr H 2, 4-diCiPh
1-157 Me Me Me H 2,4-diCiPh
1-158 Me Me Me Me 2,4-diCa Ph
1-159 Me Me Me Et 2,4-a±CaPh
1-160 Me Me Me Pr 2,4-diC«Ph
1-161 Me Me Me iPr 2,4-aiC« Ph
1-162 Me Me Et H 2,4-diCiPh
1-163 Me Me Et Et 2,4-diCiPh
1-164 Me Me Et Pr 2,4-diC4Ph
1-165 Me Me Et iPr 2, 4-diC4Ph
1-166 Me Me Pr H 2,4-diC4Ph
1-167 Me Me Pr Pr 2,4-a±caPh
1-168 ( Me Me i· _i iPr _—_ H _ 2,4-diC4Ph
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 R2 1 r4 ' Ar
1-169 Me Et 1 Me ! H 1 2,4-diCiPh
1-170 Me Et Me ' [ Me . i 2,4-diCiPh
1-171 Me Et Me ! Et i 2,4-diCJPh
1-172 Me Et Me ' Pr . 2,4-diCiPh
1-173 Me i Et Me iPr 2,4-diCiPh
1-174 Me Et H 2,4-diCiPh
1-175 Me Et Et 2,4-diCiPh
1-176 Me Et Et ! Pr 2,4-diCiPh
1-177 Me , Et Et i iPr 2,4-diCiPh
1-178 Me Et Pr H 2,4-diCiPh .
1-179 Me Et Pr Pr 2,4-diCiPh
1-180 Me Et iPr H 2,4-diCiPh
1-181 Me Pr Me j H 2,4-diCiPh
1-182 i Me Pr Me ' Me 2, 4-ciiCiPh
1-183 Me Pr Me Et 2,4-diCiPh
1-184 • Me Pr Me Pr 2, 4-di±C2Ph
1-185 ‘ Me Pr Me iPr 2,4-diCiPh
1-186 Me Pr Et H 2, 4-diCiPh
1-187 1 Me Pr Et Et 2,4-diCiPh
1-188 ; Me Pr Et Pr 2,4-diCiPh
1-189 i Me Pr Et iPr 2,4-diCiPh
1-190 Me Pr Pr H 2,4-a±CfiPh
1-191 ; Me Pr Pr Pr 2,4-diCiPh
1-192 Me Pr iPr H 2,4-diCiPh
1-193 i Me Bu Me · H 2,4-diCiPh
1-194 Me Bu Me Me 2,4-diCiPh
1-195 Me S Bu i Me Et 2,4-diCiPh
1-196 ί Me ! Bu i Me Pr 2, 4-diC2Ph
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 r2 r3 R4 Ar
1-197 Me Bu Me iPr 2,4-diCiPh
1-198 Me Bu Et H 2, 4-diCfiPh
1-199 Me Bu Et Et 2, 4-diCiPh
1-200 Me Bu Et Pr 2, 4-diC2Ph
1-201 Me Bu Et iPr 2, 4-diCiPh
1-202 Me Bu Pr H 2,4-diCiPh
1-203 Me Bu Pr Pr 2, 4-diCiPh
1-204 Me Bu iPr H 2, 4-diCiPh
1-205 Et H H H 2, 4-diC i Ph
1-206 Et Et H H 2,4-diCiPh
1-207 Et Pr H H 2,4-diCiPh
1-208 Et Bu H H 2, 4-diCiPh
1-209 Et Et Me H 2,4-diC2Ph
1-210 Et Et Me Me 2, 4-diCiPh
1-211 Et Et Me Et 2,4-diCiPh
1-212 Et Et Me Pr 2,4-diCiPh
1-213 Et Et Me iPr 2, 4-diCiPh
1-214 Et Et Et H 2, 4-diC2Ph
1-215 Et H Me H 2, 4-diCiPh
1-216 Et Et Et Pr 2, 4-diCiPh
1-217 Et Et Et iPr 2,4-diCiPh
1-218 Et Et Pr H 2, 4-diCiPh
1-219 Et Et Pr Pr 2,4-diCiPh
1-220 Et Et iPr H 2,4-diCiPh
1-221 Et Pr Me H 2, 4-diC2Ph
1-222 Et Pr Me Me 2, 4-diCiPh
1-223 Et Pr Me Et 2,4-diCiPh
1-224 Et Pr Me Pr 2, 4-diCiPh
165 743 c d tabeli I
Związek nr r1 R2 r3 R4 Ar
1-225 Et Pr Me iPr 2,4-diCiPh
1-226 Et Pr Et H 2, 4-diCiPh
1-227 Et Pr Et Et 2,4-diCiPh
1-228 Et Pr Et Pr 2,4-diCiPh
1-229 Et Pr Et iPr 2, 4-diCiPh
1-230 Et Pr Pr H 2, 4-diCiPh
1-231 Et Pr Pr Pr 2,4-diCiPh
1-232 Et Pr iPr H 2, 4-diCiPh
1-233 Et H Me Me 2,4-diCiPh
1-234 Pr H Me Me 2,4-diCiPh
1-235 iPr H Me Me 2,4-diCiPh
1-236 Et Bu Me Pr 2,4-diCiPh
1-237 Et Bu Me iPr 2, 4-diCiPh
1-238 Et Bu Et H 2,4-diCiPh
1-239 Et Bu Et Et 2, 4-a±CePh
1-240 Et Bu Et Pr 2, 4-diCiPh
1-241 iPr H Me H 2,4-a±C £Fh
1-242 Et Bu Pr H 2,4-diCiPh
1-243 Pr H Me H 2, 4^
1-244 Et Bu iPr H 2,4-diCiPh
1-245 H H Me H 2, 4-diCiPh
1-246 H H Me Me 2,4-diCiPh
1-247 H H Me Et 2,4-diCiPh
1-248 H H Me Pr 2,4-diCiPh
1-249 H H Me iPr 2, 4-diCiPh
1-250 H H Et H 2,4-diCiPh
1-251 H H Et Et 2,4-diCiPh
1-252 H H Et Pr 2,4-diCiPh
165 743 c d tabeli I
Związek nr r1 i r3 R^ 1 Ar
1-253 H H Et 1 iPr ί 2,4-diCiPh
1-254 H H Pr H 2,4-diCJPh
1-255 H H Pr Pr 2,4-diCiPh
1-256 H H iPr H 2,4-diCiPh
1-257 Et H Me H 2,4-diCiPh
1-258 Et H Et H 2,4-diCiPh
1-259 Et H Pr H 2,4-diCiPh
1-260 Et H i Pr H 2,4-diCiPh
1-261 Pr H H H 2, 4-diCiPh
1-262 Pr H Me H 2,4-diCiPh
1-263 Pr H Et H 2,4-diCiPh
1-264 Pr H Pr H 2, 4-diCiPh
1-265 Pr H iPr H 2,4-diCiPh
1-266 iPr H H H 2,4-diCiPh
1-267 iPr H Me H 2,4-diCiPh
1-268 iPr H Et H 2, 4-diCiPh
1-269 iPr H Pr H 2, 4-diCiPh
1-270 iPr H iPr H 2,4-diC2Ph
1-271 H H H H 2-Ci-4-FPh
1-272 Me H H H 2-Ci-4-FPh
1-273 Me Me H H 2-C«-4-FPh
1-274 Me Et H H 2-Ci-4-FPh
1-275 Me Pr H H 2-Ci-4-FPh
1-276 Me Bu H H 2-Ci-4-FPh
1-277 Me H Me H 2-Ci-4-FPh
1-278 Me H Et H 2-Ci-4-FPh
1-279 Me H Pr H 2-Ci-4-FPh
1-280 Me H iPr H 2-C2-4-FPh
165 743 c d. tabeli 1
Związek nr r1 R2 R3 R4 Ar
1-281 Et H H H 2-Ci-4-FPh
1-282 Et Et H H 2-C2-4-FPh
1-283 iPr H Me H 2-C&-4-FPh
1-284 iPr H Me Me 2-C&-4-FPh
1-285 H H Me H 2-C&-4-FPh
1-286 H H Me Me 2-C2-4-FPh
1-287 H H Me Et 2-C2-4-FPh
1-288 Pr H Me Me 2-C&-4-FPh
1-289 H H Me iPr 2-C&-4-FPh
1-290 H H Et H 2-Ci-4-FPh
1-291 H H Et Et 2-C&-4-FPh
1-292 H H Et Pr 2-C&-4-FPh
1-293 H H Et iPr 2-C&-4-FPh
1-294 H H Pr B 2-C2-4-FPh
1-295 Et H Me Me 2-Ci-4-FPh
1-296 H H iPr H 2-C&-4-FPh
1-297 Et H Me H 2-C&-4-FPh
1-298 Et H Et H 2-C2-4-FPH
1-299 Et H Pr H 2-C&-4-FPh
1-300 Et H iPr H 2-C«-4-FPh
1-301 Pr H H H 2-Ci-4-FPh
1-302 Pr H Me H 2-Ci-4-FPh
1-303 Pr H Et H 2-C&-4-FPh
1-304 Pr H Pr H 2-C&-4-FPh
1-305 Pr H iPr H 2-Ci-4-FPh
1-306 iPr H H H 2-C2-4-FPh
1-307 iPr H Me H 2-C2-4-FPH
1-308 iPr H Et H 2-C2-4-FPh
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 R2 R3 R4 Ar
1-309 iPr H Pr H 2-Ci-4-FPh
1-310 iPr H iPr H 2-Ci-4-FPh
1-311 H H H H 4-Ci-2-FPh
1-312 Me H H H 4-Ci-2-FPh
1-313 Me Me H H 4-Ci-2-FPh
1-314 Me Et H H 4-Ci-2-FPh
1-315 Me Pr H H 4-Ci-2-FPh
1-316 Me Bu H H 4-Ci-2-FPh
1-317 Me H Me H 4-Ci-2-FPh
1-318 Me H Et H 4-Ci-2-FPh
1-319 Me H Pr H 4-Ci-2-FPh
1-320 Me H iPr H 4-Ci-2-FPh
1-321 Et H H H 4-Ci-2-FPh
1-322 Et Et H H 4-Ci-2-FPh
1-323 Et Pr H H 4-Ci-2-FPh
1-324 Et Bu H H 4-Ci-2-FPh
1-325 H H Me H 4-Ci-2-FPh
1-326 H H Me Me 4-Ci-2-FPh
1-327 H H Me Et 4-Ci-2-FPh
1-328 H H Me Pr 4-C2-2-FPh
1-329 H H Me iPr 4-Ci-2-FPh
1-330 H H Et H 4-Ci-2-FPh
1-331 H H Et Et 4-Ci-2-FPh
1-332 H H Et Pr 4-Ci-2-FPh
1-333 H H Et iPr 4-Ci-2-FPh
1-334 H H Pr H 4-Ci-2-FPh
1-335 H H Pr Pr 4-Ci-2-FPh
1-336 H H iPr H 4-Ci-2-FPh
165 743 c d tabeli 1
Związek. nr r1 R2 R3 r4 Ar
1-337 Et H Me H 4-Ci-2-FPh
1-338 Et H Et H 4-Ci-2-FPh
1-339 Et H Pr H 4-Ci-2-FPh
1-340 Et H iPr H 4-Ci-2-FPh
1-341 Pr H H H 4-Ci-2-FPh
1-342 Pr H Me H 4-Ci-2-FPh
1-343 Pr H Et H 4-Ci-2-FPh
1-344 Pr H Pr H 4-Ci-2-FPh
1-345 Pr H iPr H 4-Ci-2-FPh
1-346 iPr H H H 4-Ci-2-FPh
1-347 iPr H Me H 4-Ci-2-FPh
1-348 iPr H Et H 4-Ci-2-FPh
1-349 iPr H Pr H 4-Ci-2-FPh
1-350 iPr H iPr H- 4-Ci-2-FPh
1-351 H H H H 2-CiPh
1-352 Me H H H 2-CiPh
1-353 Me Me H H 2-CiPh
1-354 Me Et H H 2-CiPh
1-355 Me H Me H 2-CiPh
1-356 Me H Et H 2-CiPh
1-357 Et H H H 2-CiPh
1-358 Et Me H H 2-CiPh
1-359 Et Et H H 2-CiPh
1-360 H H Me H 2-CiPh
1-361 H H Me Me 2-CiPh
1-362 H H Me Et 2-CiPh
1-363 H H Et H 2-CiPh
1-364 H H i Et 1 Et 1 2-CiPh
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 R 1 ! R2 1 t 1 r3 R4 Ar
1-365 1 ΐ Et 1 1 H Me H 2-CiPh
1-366 Et H Et H 2-CiPh
1-367 Et H Pr H 2-CiPh
1-368 Et H iPr H 2-CiPh
1-369 Pr 1 H H H 2-CiPh
1-370 Pr H Me H 2-CiPh
1-371 P* H Et H 2-CiPh
1-372 Pr H Pr H 2-CiPh
1-373 Pr H iPr H 2-CiPh
1-374 iPr H H H 2-CiPh
1-375 iPr H Me H 2-CiPh
1-376 iPr H Et H 2-CiPh
1-377 iPr H Pr H 2-CiPh
1-378 iPr H iPr B 2-CiPh
1-379 H H H H 4-CiPh
1-380 Me H H H 4-CiPh
1-381 Me Me H H 4-CiPh
1-382 Me Et H H 4-CiPh
1-383 Me H Me H 4-CiPh
1-384 Me H Et H 4-CiPh
1-385 Et H H H 4-CiPh
1-386 Et Me H H 4-C2Ph
1-387 Et Et H I H 4-CiPh
1-388 H H ! Me H 4-CiPh
1-389 H H Me Me 4-CiPh
1-390 H H Me Et 4-CiPh
1-391 H H Et H 4-CiPh
1-392 H H Et Et 4-CiPh
165 743 c d tabel ι 1
Związek ńr R1 R2 R3 R4 Ar
1-393 Et H Me H 4-CiPh
1-394 Et H Et H 4-CiPh
1-395 Et H Pr H 4-CiPh
1-396 Et H i Pr H 4-CiPh
1-397 Pr H H H 4-CiPh
1-398 Pr H Me H 4-CiPh
1-399 Pr H Et H 4-CiPh
1-400 Pr H Pr H 4-C2Ph
1-401 Pr H iPr H 4-CiPh
1-402 i_Pr H H H 4-CiPh
1-403 £Pr H Me H 4-CiPh
1-404 i Pr H Et H 4-CiPh.
1-405 i Pr H Pr H 4-CiPh
1-406 iPr H i Pr H 4-CiPh
1-407 H H H H 2, 6-diFPh
1-408 Me H H H 2, 6-diFPh
1-409 Me H Me H 2, 6-diFPh
1-410 H H Me H 2, 6-diFPh
1-411 H H Me Me 2, 6-diFPh
1-412 Et H Me H 2, 6-diFPh
1-413 Me H Et H 2, 6-diFPh
1-414 Et H Pr H 2, 6-diFPh
1-415 Et H i Pr H 2,6-diFPh
1-416 Pr H H H 2, 6-diFPh
1-417 Pr H Me H 2, 6-diFPh
1-418 Pr H Et H 2, 6-diFPh
1-419 Pr H Pr H 2,6-diFPh
1-420 Pr H iPr H 2, 6-diFPh
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 R^ r3 R4 Ar
1-421 iPr H H H 2, 6-diFPh
1-422 iPr H Me H 2,6-diFPh
1-423 iPr H Et H 2,6-diFPh
1-424 iPr H Pr H 2,6-diFPh
1-425 iPr H iPr H 2, 6-diFPh
1-426 H H H H 6-C4-2-FPh
1-427 Me H H H 6-C2-2-FPh
1-428 Me H Me H 6-C2-2-FPh
1-429 H H Me H 6-C4-2-FPh
1-430 H H Me Me 6-C4-2-FPh
1-431 Et H Me H 6-C4-2-FPh
1-432 Me H Et H 6-C4-2-FPh
1-433 Et H Pr H 6-C4-2-FPh
1-434 Et H iPr H 6-C4-2-FPh
1-435 Pr H H H 6-C4-2-FPh
1-436 Pr H Me H 6-C4-2-FPh
1-437 Pr H Et H 6-C4-2-FPh
1-438 Pr H Pr H 6-C4-2-FPh
1-439 Pr H iPr H 6-C4-2-FPh
1-440 iPr H H H 6-C4-2-FPh
1-441 - iPr H Me H 6-C4-2-FPH
1-442 iPr H Et H 6-C4-2-FPh
1-443 iPr H Pr H 6-C4-2-FPh
1-444 iPr H iPr H 6-C4-2-FPh
1-445 H H H H 4-TfmPh
1-446 Me H H H 4-TfmPh
1-447 Me H Me H 4-TfmPh
1-448 H H Me H 4-TfmPh
165 743 c d tabeli 1
Związek nr r1 R2 R3 R4 Ar
1-449 H H Me Me 4-TfmPh
1-450 Et H Me H 4-TfmPh
1-451 Me H Et H 4-TfmPh
1-452 Et H Pr H 4-TfmPh
1-453 Et H iPr H 4-TfmPh
1-454 Pr H H H 4-TfmPh
1-455 Pr H Me H 4-TfmPh
1-456 Pr H Et H 4-TfmPh
1-457 Pr H Pr H 4-TfmPh
1-458 Pr H iPr H 4-TfmPh
1-459 iPr H H H 4-TfmPh
1-460 iPr H Me H 4-TfmPh
1-461 iPr H Et H 4-TfmPh
1-462 iPr H Pr H 4-TfmPh
1-463 iPr H iPr H 4-TfmPh
1-464 H H H H 4-TfmOPh
1-465 Me H H H 4-TfmOPh
1-466 Me H Me H 4-TfmOPh
1-467 H H Me H 4-TfmOPh
1-468 H H Me Me 4-TfmOPh
1-469 Et H Me H 4-TfmOPh
1-470 Me H Et H 4-TfmOPh
1-471 Et H Pr H 4-TfmOPh
1-472 Et H iPr H 4-TfmOPh
1-473 Pr H H H 4-TfmOPh
1-474 Pr H Me H 4-TfmOPh
1-475 Pr H Et H 4-TfmOPh
1-476 Pr H Pr H 4-TfmOPh
165 743 c d tabeli 1
Związek, R2 n-r ' r3 : 1 r4 . 1 1 Ar
nr R1 '
1-477 Pr · H 1 iPr ' 1 H I 4-TfmOPh
1-478 iPr H i l ; h i H : 4-TfmOPh
1-479 iPr ' H Μθ H 4-TfmOPh
1-480 iPr H i Et i H i 4-TfmOPh
1-481 iPr H i Pr H 4-TfmOPh
1-482 iPr H ' iPr H 4-TfmOPh
1-483 Et H i M ! H 1 4-FPh
1-484 H H ! H | H 4-FPh
1-485 H H Me | Me 4-FPh
1-486 Me H ί Me I H 4-FPh
1-487 Me H , Me ί Me 4-FPh
1-488 Me Me 1 ' Me Me 4-FPh
1-489 Et H H H 4-FPh
1-490 Et H ! Et H 4-FPh
1-491 Et H Pr H 4-FPh
1-492 Et H iPr H 4-FPh
1-493 Me H Me Me 4-C2Ph
1-494 Et H ' Me H 4-BrPh
1-495 H H ίH H 4-BrPh
1-496 H H Me Me 4-BrPh
1-497 Me H Me H 4-BrPh
1-498 Me H Me Me 4-BrPh
1-499 Me Me i Me Me 4-BrPh
1-500 H H Et H 4-BrPh
1-501 Et H Et H 4-BrPh
1-502 Et H Pr H 4-BrPh
1-503 Et H iPr H i 4-BrPh
1-504 Et H Me 1 ί H I ! Ph
165 743 c d tabeli 1
Związek nr. r1 R2 R3 R4 Ar
1-505 H H H H Ph
1-506 H H Me Me Ph
1-507 Me H Me H Ph
1-508 Me H Me Me Ph
1-509 Me Me Me Me Ph
1-510 Et H H H Ph
1-511 Et H Et H Ph
1-512 Et H Pr H Ph
1-513 Et H iPr H Ph
Tim = tnfluorometyl TimO = trifluorometoksyl
165 743
Tabela 2
Związki o wzorze 1-2
Związek nr R2 R4 n Ar
2-1 H H 3 2, 4-diFPh
2-2 Me H 3 2, 4-diFPh
2-3 Me Me 3 2, 4-diFPh
2-4 H Me 3 2, 4-diFPh
2-5 H H 4 2, 4-diFPh
2-6 Me H 4 2, 4-diFPh
2-7 Me Me 4 2,4-diFPh
2-8 H Me 4 2, 4-diFPh
2-9 H H 3 2,4-diCiPh
2-10 Me H 3 2, 4-diCiPh
2-11 Me Me 3 2, 41 -diCiPh
2-12 H Me 3 2, 4-diCiPh
2-13 H H 4 2, 4-diCiPh
2-14 Me H 4 2,4-diCiPh
2-15 Me Me 4 2, 4-diCiPh
2-16 H Me 4 2,4-diCiPh
2-17 H H 3 2-Ci-4-FPh
2-18 Me H 3 2-C«-4-FPh
2-19 Me Me 3 2-Ci-4-FPh
2-20 H Me 3 2-Ci-4-FPh
2-21 H H 4 2-Ci-4-FPh
2-22 Me H 4 2-Ci-4-FPh
2-23 Me Me 4 2-C2-4-FPh
2-24 H Me 4 2-C2-4-FPh
2-25 H H 3 4-Ci-2-FPh
2-26 Me H 3 4-Ci-2-FPh
2-27 Me Me 3 4-C2-2-FPh
2-28 H Me 3 4-Ci-2-FPh
165 743 c d tabeli 2
Związek nr R2 r4 n Ar
2-29 H H 4 4-Ci-2-FPh
2-30 Me H 4 4-Ci-2-FPh
2-31 Me Me 4 4-Ci-2-FPh
2-32 H Me 4 4-Ci-2-FPh
2-33 H H 3 2-CiPh
2-34 Me H 3 2-CiPh
2-35 Me Me 3 2-CiPh
2-36 H Me 3 2-CiPh
2-37 H H 4 2-CiPh
2-38 Me H 4 2-CiPh
2-39 Me Me 4 2-CiPh
2-40 H Me 4 2-CiPh
2-41 H H 3 4-CiPh
2-42 Me H 3 4-CiPh
2-43 Me Me 3 4-CiPh
2-44 H Me 3 4-CiPh
2-45 H H 4 4-CiPh
2-46 Me H 4 4-CiPh
2-47 Me Me 4 4-CiPh
2-48 H Me 4 4-CiPh
2-49 H H 3 Ph
2-50 Me H 3 Ph
2-51 Me Me 3 Ph
2-52 H Me 3 Ph
2-53 H H 4 Ph
2-54 Me H 4 Ph
2-55 Me Me 4 Ph
2-56 H Me 4 Ph
165 743
Tabela 3 Związki o wzorze 1-3
Związek nr r1 R2 m Ar
3-1 H H 5 2, 4-diFPh
3-2 Me H 5 2,4-diFPh
3-3 Me Me 5 2,4-diFPh
3-4 H H 4 2,4-diFPh
3-5 Me H 4 2, 4-diFPh
3-6 Me Me 4 2, 4-diFPh
3-7 H H 5 2,4-diCiPh
3-8 Me H 5 2,4-diCiPh
3-9 Me Me 5 2,4-diCiPh
3-10 H H 4 2, 4-diCiPh
3-11 Me H 4 2,4-diCiPh
3-12 Me Me 4 2, 4-diCiPh
3-13 H H 5 2-Ci-4-FPh
3-14 Me H 5 2-C2-4-FPh
3-15 Me Me 5 2-Ci-4-FPh
3-16 H H 4 2-Ci-4-FPh
3-17 Me H 4 2-Ci-4-FPh
3-18 Me Me 4 2-Ci-4-FPh
3-19 H H 5 4-Ci-2-FPh
3-20 Me H 5 4-Ci-2-FPh
3-21 Me Me 5 4-Ci-2-FPh
3-22 H H 4 4-Ci-2-FPh
3-23 Me H 4 4-Ci-2-FPh
3-24 Me Me 4 4-Ci-2-FPh
3-25 H H 5 2-CiPh
3-26 Me H 5 2-CiPh
3-27 Me Me 5 2-CiPh
165 743 c d. tabeli 3
Związek nr R2 R4 m Ar
3-28 H H 4 2-CiPh
3-29 Me H 4 2-CiPh
3-30 Me Me 4 2-CiPh
3-31 H H 5 4-CiPh
3-32 Me H 5 4-CiPh
3-33 Me Me 5 4-CiPh
3-34 H H 4 4-CiPh
3-35 Me H 4 4-CiPh
3-36 Me Me 4 4-CiPh
3-37 H H 5 Ph
3-38 Me H 5 Ph
3-39 Me Me 5 Ph
3-40 H H 4 Ph
3-41 Me H 4 Ph
3-42 Me Me 4 Ph
Wśród związków przedstawionych powyżej, korzystne są związki nr 1-7, 1-21, 1-114, 1118, 1-145, 1-146, 1-246, 1-277, 1-317, 1-355, 1-383, 1-393, 1-409, 1-447, 1-470, 1-483,
1486, 1-487, 1-493, 1497 i 1.-508 a szczególnie korzystne są związki nr 1-7, H14, 1145,
1-46, 1246, 1-277. 1-317, 1-383, 1-447, 1483, i 1486.
Najbardziej korzystne są związki nr:
(117) - 2-(2;44lffuorofenylo)-3,4-dlmetylo-2-/(lH-1,2,4-trlazol1-1io)metylo/oksetan, zwłaszcza (2R*,3S*, 4R*)-2--2,4-4itΊuorofenylo)-3,4-dimetylo-2-/(1H-1,2,2-(riazol-1-1lo)metylo/oksetan, (1 -383) -244-4hlorofenyΊo)-3,4-dimetylo-2-/( 1H-1,2,4-triazol-1 -lkijn^ieylh/okk^^tn^ , zwłaszcza izomer (2R , 3S , 4R )-2--4--ciorofenylo)-3,4-dimetylo-2-//1H-1,2,4-triazol-1ilo)metylo/oksetan, (1 -483) -4-eyyl4-2-(4-fluorofnylfl43---πtytf1o-2(/11 Η-1,2,4-triaz-l i -lln)merylo/kksetan, zwłaszcza izomer (2R*, 3S*, 2S*)-4--tylo----4-4uorofenylo)-3-metylo-2-//lH-1,2,4-tπazol-1ilo)metylr>/fksetan, (1 -486) -2-(4--1 uorofenylo)-3,2-dlmetylo-2-(/1H-1,2,4-triazol-1 -iio)metylo/oksetan, zwłaszcza izomer (2R*, 3S , 4R*)-2-(24fuoiΌfenylo)-3,4-dimetylo-2-(/lH-1,2,4-triazol-1 ilo)metylr/0>ksetan.
Korzystne są również sole, zwłaszcza azotany i szczawiany powyższych związków.
Związki czynne można wytwarzać różnymi sposobami, przy czym niektóre z nich mogą być dobrze znane w dziedzinie wytwarzania związków tego typu. Na przykład ogólnie mówiąc, związki można wytwarzać jedną z następujących metod A, B, C i D, które stanowią sposoby nowe.
165 743
Metoda A
W tym procesie, związek o wzorze 2, w którym R1 R2, R3, r4, R8, r9 i Ar mają wyżej podane znaczenie, R 1 0 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową a Y oznacza nukleofilową grupę lub atom opuszczający, traktuje się zasadą, aby spowodować cykhzację i otrzymać związek o wzorze 1, który można następnie w razie potrzeby przekształcić w sól.
Metoda B
Alternatywny sposób wytwarzania związków czynnych polega na reakcji związku o wzorze 3, w którym R1 r2, r3, r4, r8, r9, Ar i Y mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 4, to znaczy z 1H-1,2,4-tnazolem, w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 1, który następnie można w razie potrzeby przekształcić w sól.
Metoda C
Inny sposób wytwarzania związków czynnych polega na reakcji związku o wzorze 5, w którym r8, R9 i Ar mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 6, w którym R1 R’, R31 R4 mają wyżej podane znaczenie lub jego funkcyjnym odpowiednikiem, z wytworzeniem związku o wzorze 1, który następnie można w razie potrzeby przekształcić w sól.
Metoda D
Dalszy sposób obejmuje rozszerzenie pierścienia odpowiadającego związku epoksy o wzorze 7, w którym R', R , Rs, R61 Ar mają wyżej podane znaczenie i następnie w razie potrzeby przekształcenie otrzymanego związku w sól.
Te reakcje zostaną teraz opisane szczegółowo.
Metoda A
W metodzie A, związek o wzorze 2 cyklizuje się przez traktowanie zasadą.
W związku o wzorze 2, grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową oznaczona przez R może być dowolną taką grupą zwykle stosowaną w reakcjach tego typu i ponieważ nie pozostaje w końcowym produkcie, jej charakter nie jest krytyczny i może być wybrana z szerokiego zakresu takich grup zabezpieczających, które są znane, na podstawie wyłącznie jej funkcjonalności w reakcji. Przykłady takich grup obejmują:
alifatyczne grupy acylowe, korzystnie grupy alkanoilowe zawierające 1 do 25 atomów węgla, szczególnie korzystnie 1 do 20 atomów węgla, a zwłaszcza 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, piwaloilowa, waleryIowa, izowalerylowa, heksanoilowa, heptanoilowa, oktanoilowa, lauroilowa, mirystoilowa, tridekanoilowa, palmitoilowa i stearoilowa; chlorowcowane grupy alkanoilowe zawierające 2 do 6 atomów węgla, zwłaszcza chlorowcowane grupy acetylowe takie jak grupa chloroacetylowa, dichloroacetylowa, trichloroacetylowa i trifluoroacetylowa·; niższe grupy alkoksyalkanoilowe, w których część alkoksylowa korzystnie zawiera 1 do 3 atomów węgla, a część alkanoilowa zawiera 2 do 6 atomów węgla i jest korzystnie grupą acetylową, takie jak grupa metoksyacetylowa; i nienasycone analogi takich grup, zwłaszcza grupy alkenoilowe lub alkinoilowe zawierające 3 do 6 atomów węgla, takie jak grupa akryloilowa, metakryloilowa, propioloilowa, krotonoilowa, izokrotonoilowa i (E)-2-mety lo-2-bdtrnoliowa· aromatyczne grupy acylowe, korzystnie grupy arylokarbonylowe, w których część arylowa zawieraódo 14, korzystnie 6 do 10 i szczególnie korzystnie 6 do 10 atomów węgla w pierścieniu i stanowi grupę karbocykliczną, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników, korzystnie grupy niepodstawione, takie jak grupa benzoilowa, x-naftodowa, i x-naftoilowa; chlorowcowane grupy arylokarbonylowe, takie jak grupa 2-bromobenzoilowa i 4-chlorobenzoilowa· grupy arylokarbonylowe podstawione niższą grupą alkilową, w których każdy podstawnik alkilowy zawiera 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupa 2,4,6-trimetylobenzoilowa i 4-toluilowa· grupy arylokarbonylowe podstawione niższą grupą alkoksylową, w których każdy podstawnik alkoksylowy zawiera 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupa 4-anizoilowa; grupa arylokarbonylowa podstawiona grupą nitrową, taka jak grupa 4-niirobenzoilowa i 2-nitrobenzoilowa; grupy arylokarbonylowe podstawione niższą grupą alkoksykarbonylową, w których każdy podstawnik alkoksykarbonylowy korzystnie zawiera 2 do 5 atomów węgla, takie jak grupa 2--meroksykarbonylowα)benzoIlowα· i grupy arylokarbonylowe podstawione grupą arylową, w których podstawnik arylowy jest zdefiniowany powyżej, z tym wyjątkiem, że jeżeli jest podstawiony dalszą grupą arylową, to grupa arylowa nie jest sama podstawiona grupą
165 743 arylową, takie jak grupa 4-fenylobenzoilowa; trójpodstawione grupy sililowe, w których wszystkie trzy, lub dwa, lub jeden podstawnik oznaczają grupy alkilowe zawierające 1 do 4 atomów węgla i żaden, jeden lub dwa podstawniki nie są grupami arylowymi zdefiniowanymi powyżej lecz korzystnie grupami fenylowymi lub podstawionymi grupami fenylowymi, korzystnie grupy tri(nizsze alkilo)sililowe, takie jak grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, izopropylodimetylosililowa, t-butylodimetylosllllowa, metylodiizopropylosililowa, metylodi-t-butylosiillowa i triizopropylosililowa; i grupy tri(niższe alkilo)sililowe, w których jedna lub dwie grupy alkilowe mogą być zastąpione przez grupy arylowe, takiejak grupa difenylometylosililowa, difenylobutylosililowa, difenylo-t-bytylosiillowa, difenylobutylosililowa, difenylo-t-butylosihlowa, difenyloizopropylosililowa i fenylodiizopropylosililowa;
grupy alkoksyalkilowe, w których każda część alkoksylowa i alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, zwłaszcza grupy alkoksymetylowe i takie grupy, które mają co najmniej jeden, korzystnie 1 do 5, szczególnie korzystnie 1do 3 i najkorzystniej 1 podstawnik, korzystnie niższe grupy alkoksymetylowe i inne grupy alkoksyalkilowe, takie jak grupa metoksymetylowa, 1,1 -dimetylo-1 -metoksymetylowa, etoksymetylowa, propoksymetylowa, izopropoksymetylowa, butoksymetylowa i t-butoksymetylowa; niższe grupy alkoksymetylowe podstawione niższą grupą alkoksylową, takie jak grupa 2-metoksyetoksymetylowa; chlorowcowane niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak grupa 2,2,2-trichloroetoksymetylowa i bis(2-:hloroetoksy)metylowa i grypy etylowe podstawione niższą grupą alkoksylową, takie jak grupa 1 -etoksyetylowa i 1 -izopropoksyetylowa;
inne podstawione grupy etylowe, korzystnie chlorowcowane grupy etylowe, takie jak grupa 2,2,2-trlchloroetylowa; i grupy etylowe podstawione grupą aryloselenylową, w których część arylowa jest zdefiniowana powyżej, takie jak grupa 2-(fenyloselenylo)etylowa; grupy aralkilowe, korzystnie grupy alkilowe zawierające 1 do 4, szczególnie korzystnie 1 do 3 i najkorzystniej 1 do 2 atomy węgla, które są podstawione 1 do 3 grup arylowych, jak zdefiniowano i podano przykładowo powyżej, które mogą być niepodstawione, takie jak grupy benzylowe, χ-naffy ^metylowe, x-naftylometylowe, difenylometylowe, trifenylometylowe, x-naftylodifenylometylowe i ę-antryyometylowe, lub podstawione w części arylowej niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, grupą nitrową, atomem chlorowca, grupą cyjanową lub grupą alkilenodioksylową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, w których grupy alkilowe i alkoksylowe mogą być takie, jak zdefiniowano i podano przykładowo powyżej i grupa alkilenodioksylowa korzystnie jest grupą metylenodioksylową, takie jak grupa 4-metylobenzylowa, 2,4,6-tnmetylobenzylowa, 3,4,5-tnmetylobenzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-metoksyfenylodifenylometylowa, 2-nitrotx;nzylowa, 4-nitrolbenzylowa, 4-chlorolbinzoilowa, 4-bromobenzylowa, 4-cyianobenzylowa, 4-cytanolbtnzylodifenylometylowa, bis^-nitrofeny^metylowa i piperonylowa; · grupy alkoksykarbonylowe, zwłaszcza zawierające 2 do 7, szczególnie korzystnie 2 do 5 atomów węgla, które mogą być niepodstawione, takie jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, t-t?L^tt^lk^^y^t^^Il^c^I^t/lowa, i izobutoksykarbonylowa, lub podstawione atomem chlorowca lub trójpodstawioną grupą sililową, np. grupą tri(niższą alkilo)sililową taką jak grupa 2,2,2-trlchloroetoksykarbonylowa i 2-trlmetylosiiiloetoksykarbonylowa; grupy alkenyloksykarbonylowe, w których część alkenylowa zawiera 2 do 6, korzystnie 2 do 4 atomów węgla, takie jak grupa winyloksykarbonylowa i alliloksykarbonylowa; i grupy aralkiloksykarbonylowe, w których część aralkilowa jest zdefiniowana i podana przykładowo powyżej i w której pierścień arylowy, jeżeli jest podstawiony, ma jeden lub więcej niższych podstawników alkoksylowych lub podstawników nitrowych, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 2-introbenzytoksykarbonytowa i 4-nitrobenzyloksykarbonylowa.
Wśród tych grup korzystne są grupy aralkilowe i tri(niższe alkilo)sililowe i szczególnie korzystne są grupy benzylowe i trimetylosililowe.
Przykłady nukleofilowych grup opuszczających i atomów, które mogą być reprezentowane przez Y obejmują atomy chlorowca takie jak atomy chloru, bromu i jodu;
niższe grupy alkanosulfonyloksylowe, w których część alkilowa zawiera 1 do 6, korzystnie 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupa metanosulfonyloksylowa i etanosulfonyloksylowa;
165 743 chlorowcowane niższe grupy alkanosulfonyloksylowe, w których część alkilowa zawiera 1 do 6, korzystnie 1 do 4 atomów węgla i jest podstawiona co najmniej jednym atomem chlorowca i może być nadchlorowcowana, takie jak grupa trifluorometanosulfonyloksylowa i pentafluoroetanosulfonyloksylowa; i grupy arylosulfonyloksylowe, w których część arylowa jest taka, jak zdefiniowano i podano powyżej, takie jak grupa benzenosulfonyloksylowa i p-toluenosulfonyloksylowa.
Wśród tych grup korzystne są grupy alkanosulfonyloksylowe i atomy chlorowca a szczególnie korzystna jest grupa metanosulfonyloksylowa i atom chloru.
Reakcja w metodzie A obejmuje cyklizację związku o wzorze 2 w reakcji z zasadą, korzystnie z więcej niż jednym równoważnikiem zasady i zwykle i korzystnie w rozpuszczalniku, w celu spowodowania zamknięcia pierścienia.
Gdy R10 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, którą można usuwać w warunkach zasadowych, reakcję w tym etapie można prowadzić stosując związek o wzorze 2 zawierający taką grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową. W inny sposób, konieczne jest stosowanie związku nie zawierającego takiej grupy i w tym przypadku, w zależności od tego, jaki związek o wzorze 2 był otrzymany, może być niezbędne usunięcie najpierw grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową.
Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, którego charakter nie jest krytyczny, pod warunkiem, że nie wywiera on niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i może rozpuszczać substancję wyjściową co najmniej w pewnym stopniu. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują węglowodory alifatyczne takie, jak heksan, heptan, ligroinę i eter naftowy; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen, chlorowcowane węglowodory obejmujące zarówno alifatyczne jak i aromatyczne węglowodory chlorowcowane, takie jak chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, dichloroetany, chlorobenzen i dichlorobenzeny, etery takie, jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego, alkohole takie, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, t-buta-nol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, glicerynę, oktanol, cykloheksanol i eter metylowy glikolu etylenowego (np. sprzedawany pod nazwą handlową Methyl Cellosolve), związki nitrowe takie, jak nitroetan i nitrobenzen, nitryle takie jak acetonitryl i izobutyronitryl, amidy takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, triamid heksametylofosforowy i 1,3-^imetylo^^^imic^ia^«^lidynon oraz sulfotlenki takie, jak dimetylosulfotlenek i sulfolan.
Podobnie, nie ma żadnego szczególnego ograniczenia co do charakteru zasady stosowanej w reakcji i dowolna zasada zwykle stosowana w reakcjach tego typu może być również stosowana tutaj. Przykłady korzystnych zasad obejmują zasady nieorganiczne takie jak węglany metali alkalicznych, np. węglan sodu lub węglan potasu, wodorowęglany metali alkalicznych, np. wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, wodorki metali alkalicznych, np. wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru, cyjanki metali alkalicznych, np. cyjanek sodu lub cyjanek potasu, alkoholany metali alkalicznych, np. metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu, azydki metali alkalicznych, np. azydek litu lub azydek sodu i merkaptydy metali alkalicznych, np. metylomerkaptyd sodu lubetylomerkaptyd sodu. Inne korzystne zasady obejmują zasady organiczne,szczególnie trzeciorzędowe aminy takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N,N-dletyloanilina, 1,5-c^ićuzabicyklc^[4-350)]r^oi^-5en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en oraz zasady metaloorganiczne takie jak diizopropyloamid butylolitu i litu.
Aby bardziej skutecznie pobudzić reakcję, można ją prowadzić w obecności jednej lub więcej czwartorzędowych soli amoniowych takich jak chlorek benzylotrietyloamoniowy lub chlorek tetrabutyloamoniowy lub etery koronowe takie jak dibenzo-18-crown-6.
Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperatur i wybrana konkretna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół reakcję dogodnie jest prowadzić w zakresie temperatur od -78°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie od -20oC do 100°C. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać się w szerokim zakresie, zależnie
165 743 od wielo czynników, w szczególności od temperatory reakcji i stosowanych reagentów lob roposzczalników. Jednakże w wielo przypadkach, zazwyczaj wystarczający jest okres czaso od 10 minot do 24 godzin.
Po zakończenio reakcji, żądany prodokt można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej za pomocą konwencjonalnych środków. Przykład takiej techniki wyodrębniania obejmoje dodanie do mieszaniny reakcyjnej rozposzczalnika organicznego nie mieszającego sie z wodą, przemycie fazy organicznej wodą, wysoszenie przemytej fazy organicznej i na koniec oddestylowanie rozposzczalnika organicznego w celo otrzymania żądanego prodokto. W razie potrzeby, otrzymany związek można dalej oczyszczać różnymi konwencjonalnymi technikami takimi jak krystalizacja, wytrącanie lob różne metody chromatograficzne, w szczególności chromatografia kolomnowa lob preparatywna chromatografia cienkowarstwowa.
Metoda B
W tej metodzie, związek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje związko o wzorze 3 z 1H-1 ,2,4-trlazolem, w obecności zasady.
Reakcja jest reakcją podstawienia tego samego rodzajo, jak reakcja w metodzie A i może być prowadzona z zastosowaniem takich samych odczynników i warunków reakcji. Reakcje dodatkowo korzystnie prowadzi sie w obecności soli nieorganicznej, zwłaszcza halogenko metalo alkalicznego takiego jak jodek sodo lob bromek lito.
M e t o d a C
W tej metodzie, związek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje związko o wzorze 5 z etylenowo nienasyconym związkiem o wzorze 6, korzystnie wykorzystojąc reakcje fotochemiczną i zwykle, i korzystnie w obecności rozposzczalnika.
Reakcje korzystnie prowadzi sie przez napromieniowanie mieszaniny reakcyjnej światłem, którego dłogość fali bedzie zależna od charaktero olefiny o wzorze 6 i ketono o wzorze 5, lecz korzystnie wynosi od 280 do 350 nm. Korzystne jest wyeliminowanie światła mającego dłogość fali mniejszą niż 280 nm, np. przez stosowanie odpowiedniego filtra lob prowadzenie reakcji w rozposzczalniko, który przeszkadza w transmisji światła o tej dłogości fali, na przykład w benzenie lob toloenie, lob ich mieszanie. Oprócz tego nie stosoje sie żadnych szczególnych ograniczeń odnośnie charaktero rozposzczalnika, pod waronkiem, ze nie wywiera on niekorzystnego wpływo na przebieg reakcji lob na stosowane odczynniki. Przykłady odpowiednich rozposzezalników obejmoją weglowodory, zwłaszcza weglowodory aromatyczne takie jak benzen, roloen lob ksylen, alkohole takie jak metanol, etanol i izopropanol, nitryle takie jak acetonitryl lob benzonitryl, etery takie jak eter etylowy lob tetrahydroforan oraz niższe alifatyczne i cykloalifatyczne weglowodory takie jak pentan, heksan lob cykloheksan. Można stosować pojedynczo jeden z tych rozposzczalników lob mieszanine dwóch lob wiecej z nich.
Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperator i precyzyjna temperamra reakcji nie jest krytyczna dla wynalazko. Zazwyczaj dogodnie jest prowadzić reakcje w zakresie temperator od -20°C do +80QC, szczególnie korzystnie od 10°C do 40°C. Czas potrzebny do reakcji może sie również szeroko zmieniać, zależnie od wielo czynników, w szczególności od temperatory reakcji i charaktero reagentów. Jednakże w przypadko, gdy prowadzi sie w korzystnych walonkach przedstawionych powyżej, zazwyczaj dostateczny jest okres od 1 godziny do 4 dni.
Powiekszenie pierścienia stosowane w tej metodzie można osiągnąć przez reakcje związko o wzorze 7 z odczynnikiem znanym do powiększania pierścienia związków tego rodzajo, na przykład z odczynnikiem Corleya takim jak metylidek dimetylosolfoksoniowy lob halogenkiem trimetylosulfoksoniowym takim jak chlorek trimetylosolfoksomowy lob jodek trimetylosulfoksoniowy, lob za pomocą reakcji przenoszenia nokleofilowego metyleno, np. w obecności soli sodowej dimetylo-N-(p-toiuoeorulfonnlo)sulfokstmlny /J. Am. Chem. Soc., (1973), str. 4287 i nastepne/. Odczynnik powiekszający korzystnie stosoje sie w ilości dwóch lob wiecej równoważników na równoważnik związko o wzorze 7, szczególnie korzystnie 2 do 3 równoważników. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecności zasady, korzystnie zasadowego związko metalo alkalicznego, na przykład wodorko metalo alkalicznego takiego jak wodorek sodo wodorotlenko metalo alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodo lob wodorotlenek potaso, lob alkoholano metalo alkalicznego takiego jak t-butanolan potaso.
165 743
Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji lub stosowane reagenty. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obeemują sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i etery takie jak tetrahydrofuran.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Zazwyczaj dogodnie jest prowadzić reakcję w temperaturze od -20°C do +130°C, szczególnie korzystnie od 0°C do temperatury otoczenia.
W każdej z opisanych powyżej metod, gdy syntetyzowany jest racemat, może być rozdzielany w znany sposób, na przykład przez utworzenie krystalicznej soli z optycznie czynnym kwasem takim jak kwas 1 -kamforosulfonowy i następnie oddzielenie jednego optycznie czynnego związku z racematu.
Po zakończeniu każdej z reakcji opisanej powyżej, żądany związek można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej w konwencjonalny sposób. Przykład takiej techniki obejmuje dodanie do mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przemycie fazy organicznej wodą, wysuszenie przemytej fazy organicznej i na koniec oddestylowanie rozpuszczalnika organicznego w celu otrzymania żądanego produktu. W razie potrzeby otrzymany związek można dalej oczyszczać stosując konwencjonalne techniki oczyszczania, na przykład krystalizację, wytrącanie lub różne techniki chromatograficzne, w szczególności chromatografię kolumnową lub preparatywną chromatografię cienkowarstwową.
Wytwarzanie substancji wyjściowych.
Stosowany jako substancja wyjściowa w metodzie A związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, przedstawiony wzorem 2a, można wytwarzać w procesie pokazanym na schemacie 1. We wzorach związków podanych na tym schemacie , R1 , R2, R3 , R4 , R8 , R$ , R10, Y i Ar mają wyżej podane znaczenie, aR10 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, która może być jedną z tych grup zabezpieczających grupę hydroksylową, które są zdefiniowane i przedstawione przykładowo powyżej w odniesieniu do r!*.
W etapie Al powyższego schematu, ketonowy związek o wzorze 8 reaguje z etylenowo nienasyconym związkiem Grignarda o wzorze 13, w którym Rl R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę o wzorze -MgZ, w którym Z oznacza atom chlorowca, np. atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, dając związek o wzorze 9.
Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera on niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i może rozpuszczać wyjściowy materiał przynajmniej w pewnym zakresie. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują etery takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i ścisła temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Zazwyczaj reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do +30°C. Czas wymagany dla reakcji może się również szeroko zmieniać, zależnie od wielu czynników, w szczególności od temperatury reakcji i charakteru stosowanych reagentów i rozpuszczalnika. Jednakże w przypadku, gdy reakcję prowadzi się w korzystnych warunkach przedstawionych powyżej, wystarczający będzie okres od 30 minut do 3 godzin.
W niektórych przypadkach, reakcję można bardziej korzystnie prowadzić w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek cynku, chlorek cyny, chlorek tytanu, eterat trifluorku boru lub chlorek dietyloglinu.
Wyjściowe substancje stosowane w tym etapie można łatwo wytwarzać zgodnie z metodą opisaną w japońskiej tymczasowej publikacji patentowej nr Sho 63-46075 lub w japońskiej publikacji patentowej nr Sho 63-5390, które są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe.
W etapie A2 procesu przedstawionego na tym schemacie, grupa hydroksylowa w związku o wzorze 9 jest zabezpieczona odpowiednią grupą zabezpieczającą. Nie ma żadnych szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru wprowadzanej grupy zabezpieczającej, pod warunkiem, ze zabezpiecza ona grupę hydroksylową i zapobiega jej udziałowi w reakcjach w następnych etapach Każda grupa zabezpieczająca znana dla reakcji tego typu może być tu stosowana a
165 743 szczegóły takich grup i metod stosowanych do ich wprowadzania można znaleźć w Green i in., Protective Groups in Organie Synthesis, rozdział 2, publikowanym przez Wiley-Interscience (1981), wprowadzonym do opisu jako odnośnik.
Przykłady takich grup zabezpieczających są podane powyżej i sposób wybrany do wprowadzania takiej grupy zabezpieczającej będzie oczywiście zależny od charakteru grupy wprowadzanej i jest dobrze znany. Sposoby takie można znaleźć w Protective Groups in Organic Synthesis wspomnianej powyżej.
W etapie A3 wytwarza się związek karbonylowy o wzorze 11 przez tlenowe rozszczepienie związku winylowego o wzorze 10, otrzymanego jak opisano w etapie A2.
Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Nie ma żadnych szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, ze nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i może rozpuszczać związek wyjściowy w co najmniej pewnym stopniu. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują chlorowcowane węglowodory, zwłaszcza chlorowcowane alifatyczne węglowodory takie jak chlorek metylenu lub chloroform, estry takie jak octan etylenu lub propylu, ketony takie jak aceton lub etery takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub dimetyloksyetan.
Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego do utleniania odczynnika, pod warunkiem, ze może tlenowo rozszczepić wiązanie podwójne dostarczając grupę karbonylową i czynnik utleniający znany dla reakcji tego typu może być również tu stosowany. Reakcję można korzystnie prowadzić przepuszczając ozon przez rozpuszczalnik taki jak chlorowcowany węglowodór lub ester, w odpowiedniej temperaturze, na przykład w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej i następnie traktuje produkt siarczkiem takim jak siarczek dimetylu. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w odpowiedniej temperaturze, na przykład w temperaturze od 0 do 50°C, stosując od 2 do 4 równoważników soli kwasu metanadjodowego z metalem alkalicznym takiej jak metanadjodan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w mieszaninie wody i eteru lub ketonu i w obecności katalitycznej ilości tlenku osmu takiego jak tetratlenek osmu. Czas potrzebny do reakcji może się szeroko zmieniać, w zależności przede wszystkim od charakteru stosowanego wyjściowego materiału i rozpuszczalnika i reakcja zwykle jest zakończona w czasie od 3 do 10 godzin.
W etapie A4, alkohol o wzorze 12 wytwarza się przez redukcję związku karbonylowego o wzorze 11 lub przez stosowanie związku Grignarda.
Reakcję redukcji zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i może rozpuszczać wyjściowy materiał co najmniej w pewnym stopniu. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują etery takie jak tetrahydrofuran, diksan lub dimetoksyetan oraz alkohole takie jak metanol, etanol lub propanol.
Redukcję można prowadzić w konwencjonalny sposób, korzystnie stosując konwencjonalne środki redukujące takie jak wodorki metali, korzystnie borowodorki metalu alkalicznego, np. borowodorek sodu.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładnie temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Zwykle reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej. Czas wymagany do reakcji może również zmieniać się szeroko, zależnie od wielu czynników, w szczególności od temperatury reakcji i charakteru stosowanych odczynników i rozpuszczalnika. Jednakże w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 5 minut do 3 godzin będzie zwykle wystarczający.
Reakcję z zastosowaniem odczynnika Grignarda można prowadzić na przykład z odczynnikiem Grignarda o wzorze R(1-X, w którym R12 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, np. grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, sec-butylową lub t-butylową a X oznacza grupę o wzorze -MgZ, w którym Z oznacza atom chlorowca. Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku i można prowadzić w konwencjonalny sposób.
Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera on niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji lub na stosowane
165 743 reagenty i może rozpuszczać reagenty co najmniej w pewnym stopniu. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują etery takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego.
Reakcję można prowadzić w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do +30°C. Czas potrzebny do reakcji może również szeroko zmieniać się, w zależności od wielu czynników, w szczególności od temperatury reakcji i charakteru reagentów. Jednakże w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 30 minut do 3 godzin będzie zwykle wystarczający.
W etapie A5 związek 2a wytwarza się przekształcając wolną grupę hydroksylową związku alkoholowego o wzorze 12 w nukleofilową grupę opuszczającą Y. Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, w obecności lub przy braku zasady. W tym samym czasie, jeżeli jest to pożądane, można również usuwać grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową R*o.
Charakter reakcji będzie oczywiście zależny od rodzaju nukleofilowej grupy opuszczającej, która ma być wprowadzona.
Na przykład, w przypadku chlorowcowania, reakcję można prowadzić przez reakcję związku o wzorze 12 z konwencjonalnym czynnikiem chlorowcującym typu dobrze znanego dla reakcji chlorowcowania tego rodzaju. Przykłady korzystnych czynników chlorowcujących obeemują halogenki tionylu takie jak chlorek tionylu, bromek tionylu lub jodek tionylu, halogenki takie jak chlorek sulfonylu lub bromek sulfonylu, trihalogenki fosforu takie jak trichlorek fosforu lub tribromek fosforu, pentahalogenki fosforu takie jak pentachlorek fosforu, pentabromek fosforu lub pentajodek fosforu i tlenohalogenki fosforu takie jak tlenochlorek fosforu lub tlenobromek fosforu oraz halogenki tionylu.
W przypadku sulfonylowania, proces można prowadzić przez reakcję związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze R11-SO2-O-SO2R , w którym R11 oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie zawierającą 1 do 4 atomów węgla, taką jak grupa metylowa lub etylowa, chlorowcowaną niższą grupę alkilową, korzystnie zawierającą 1 do 4 atomów węgla, taką jak grupa trifluorometylowa lub pentafluoroetylowa lub grupę arylową takąjak grupa benzenowa lub p-tohenowa lub ze związkiem o wzorze R 1 SO2-Y, w którym R 1 1 i Y mają wyżej podane znaczenie, a Y korzystnie oznacza atom chlorowca, np. atom chloru.
Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i może rozpuszczać wyjściowy związek co najmniej w pewnym stopniu Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen lub ksylen, chlorowcowane węglowodory, zwłaszcza chlorowcowane węglowodory alifatyczne takie jak chlorek metylenu lub chloroform, estry takie jak octan etylu lub octan propylu, etery takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan i amidy, zwłaszcza amidy kwasów tłuszczowych takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub triamid heksametylofosforowy.
Podobnie nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanej zasady, pod warunkiem, że może być stosowana jako zasada w konwencjonalnych reakcjach tego rodzaju. Przykłady korzystnych zasad obeemują zasady nieorganiczne, zwłaszcza zasadowe związki metali alkalicznych takie jak wodorki metali alkalicznych, np. wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu, zasady organiczne, zwłaszcza aminy trzeciorzędowe takiejak trietyloamina, diizopropyl<ettyloanuna, N-metylomoιfolina, pirydyna, 4--N,N-dimetyloaIrano)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, 1,5diazabicyklo[4.3.0]non, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan -5-en, i,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) i zasady metaloorganiczne, zwłaszcza metali alkalicznych, takie jak diizopropyloamid butylolitu lub litu.
Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół, reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do 50°C, szczególnie korzystnie w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej. Czas potrzebny dla reakcji może również zmieniać się szeroko, w zależności od wielu czynników, w szczególności od temperatury reakcji i charakteru stosowanych reagentów i rozpuszczalnika.
165 743
Jednakże gdy reakcję prowadzi się w korzystnych warunkach opisanych powyżej, okres od 5 minut do 10 godzin będzie zwykle dostateczny.
Jeżeli jest to pożądane, grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową można usuwać albo w tym samym czasie lub bezpośrednio przed etapem A5, aby otrzymać związek o wzorze 2a, w którym R10 oznacza atom wodoru.
Chociaż warunki reakcji do usuwania grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową będą zmieniać się zależnie od charakteru grupy zabezpieczającej, reakcję można prowadzić według metod dobrze znanych w tej dziedzinie, na przykład jak następuje.
Gdy grupa sililowajeststosowanajako grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową, można ją zazwyczaj usuwać przez traktowanie związku związkiem zdolnym do tworzenia anionu fluorowego takim jak fluorek tetrabutyloamoniowy. Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie rodzaju stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i że może rozpuszczać związek wyjściowy przynajmniej w pewnym stopniu. Korzystne rozpuszczalniki obeemują etery takie jak tetrahydrofuran lub dioksan.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół dogodnie jest prowadzić reakcję w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać się szeroko zależnie od wielu czynników, w szczególności od temperatury reakcji i charakteru reagentów. Jednakże w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 10 do 18 godzin będzie zwykle wystarczający.
Gdy grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowajest stosowanajako grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową, może być zwykle usuwana przez kontaktowanie związku zabezpieczającego z czynnikiem redukującym. Na przykład reakcję można prowadzić poddając zabezpieczony związek katalitycznej redukcji w temperaturze pokojowej, stosując katalizator taki jak pallad na węglu aktywnym, platyna lub nikiel Raneya, korzystnie w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru rozpuszczalnika stosowanego do reakcji, pod warunkiem, że nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i że może rozpuszczać wyjściowy związek przynajmniej w pewnym stopniu. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują alkohole, takie jak metanol lub etanol, etery takie jak tetriOiydrofuran lub dioksan oraz kwasy tłuszczowe takie jak kwas octowy lub mieszaniny jednego lub więcej tych rozpuszczalników organicznych i wody.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku, Na ogół, reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Czas potrzebny dla reakcji może również zmieniać się szeroko, w zależności od wielu czynników, szczególnie od temperatury reakcji i charakteru reagentów. Jednakże w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 5 minut do 12 godzin zwykle będzie wystarczający.
Alternatywnie, zabezpieczającą grupę aralkilową lub aralkiloksykarbonylową można usuwać przez traktowanie zabezpieczonego związku metahcznym litem lub sodem w ciekłym amoniaku lub alkoholu takim jak metanol lub etanol, w temperaturze od -78°C do -20°C.
Alternatywnie, zabezpieczającą grupę aralkilową lub aralkiloksykarbonylową można usuwać przez reakcję zabezpieczonego związku z kombinacją chlorku glinu i jodku sodu lub halogenku alkilosililowego takiego jak jodek tNmetylosililowy. Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru rozpuszczalnika stosowanego do reakcji, pod warunkiem, ze nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji i ze może rozpuszczać wyjściowy związek przynajmniej w pewnym zakresie. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują nitryle takie jak acetonitryl i chlorowcowane węglowodory, zwłaszcza chlorowcowane węglowodory alifatyczne takie jak chlorek metylenu lub chloroform oraz mieszaniny dwóch lub więcej takich rozpuszczalników.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół, reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do 50°C.
165 743
W tym procesie, gdy substrat, to jest związek o wzorze 12, zawiera jeden lub więcej atomów siarki, korzystny reagent stanowi kombinacja chlorku glinu i jodku sodu.
Gdy grupę zabezpieczającą grupę hydrok^^yową stanowi alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna grupa acylowa lub grupa alkoksykarbonylowa, może być usuwana przez traktowanie zabezpieczonego związku zasadą w obecności rozpuszczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanej zasady, pod warunkiem, ze inne części związku nie są naruszone, gdy grupa zabezpieczająca jest usuwana. Przykłady korzystnych zasad obejmują alkoholany metali takie jak metanolan sodu, wodny roztwór amoniaku, węglany metali alkalicznych takie jak węglan sodu lub węglan potasu, wodorotlenki metali alkalicznych takie jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu lub mieszaninę stężonego wodnego roztworu amoniaku i metanolu. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika i każdy rozpuszczalnik konwencjonalnie stosowany do zwykłych reakcji hydrolizy może być również tutaj stosowany. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują wodę, rozpuszczalniki organiczne takie jak alkohole, np. metanol, etanol lub propanol i etery, np. tetrahydrofuran lub dioksan lub mieszaninę dwóch lub więcej tych rozpuszczalników, zwłaszcza mieszaninę wody i jednego lub więcej rozpuszczalników organicznych.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura nie jest krytyczna dla wynalazku. Zwykle w celu kontrolcwania reakcji ubocznych, dogodnie jest prowadzić reakcję w temperaturze od 0°C do 150°C. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać się szeroko, zależnie od wielu czynników, szczególnie od temperatury reakcji i charakteru stosowanych reagentów, rozpuszczalnika i zasady. Jednakże gdy reakcja jest prowadzona w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 1 do 10 godzin będzie zwykle dostateczny.
Gdy grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi grupa alkoksymetylowa lub podstawiona grupa etylowa, może być zwykle usuwana przez traktowanie zabezpieczonego związku kwasem, korzystnie w obecności rozpuszczalnika. Odpowiednimi kwasami są korzystnie kwas solny, mieszanina kwasu octowego i kwasu siarkowego, p-toluenosulfoncwegc lub octowego, alternatywnie silnie kwasowa żywica kationowymienna taka jak Dowex (nazwa handlowa) 50 może być również stosowana. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji i że może rozpuszczać wyjściowy materiał przynajmniej w pewnym stopniu. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole takie jak metanol lub etanol, etery takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, mieszaniny dwóch lub więcej rozpuszczalników i mieszaniny jednego lub więcej tych rozpuszczalników z wodą.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół dogodnie jest prowadzić reakcję w temperaturze od 0°C do 50°C. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać się w szerokim zakresie, zależnie od wielu czynników,-szczególnie od temperatury reakcji i charakteru stosowanych reagentów i kwasu. Jednakże w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 10 minut do 18 godzin będzie zwykle wystarczający.
Gdy grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi grupa alkenyloksykarbcnylcwa, może być zwykle usuwana przez traktowanie zabezpieczonego związku zasadą w podobnych warunkach reakcji do stosowanych, gdy grupę zabezpieczającą stanowi grupa acylowa alifatyczna, aromatyczna grupa acylowa lub grupa alkoksykarbonylowa.
Dalej, gdy grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa allilcksykarbcnylowa, reakcję usuwania grupy zabezpieczającej można prosto prowadzić stosując kombinację palladu i tr^^^^^yl^fosfiny lub tetrakaronylku niklu, której zaletąjest minimalizowanie reakcji ubocznych.
Po zakończeniu każdej reakcji opisanej powyżej, żądane związki można wyodrębniać z mieszaniny znanymi sposobami. Jeden z przykładów takiej techniki obejmuje dodanie do mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przemycie fazy organicznej wodą, wysuszenie przemytej fazy organicznej i na koniec oddestylowanie rozpuszczalnika organicznego w celu otrzymania żądanego produktu. Jeżeli jest to potrzebne, otrzymane związki można dalej oczyszczać znanymi technikami, na przykład przez krystalizację,
165 743 wytrącanie lob różne techniki chromatograficzne, w szczególności preparaty wną chromatografie cienkowarstwową lob chromatografie kolomnową.
Alternatywny sposób wytwarzania związko o wzorze 2a jest zilostrowany w procesie pokazanym na schemacie 2, w którym we wszystkich wzorach Rr, R3, r4 R8, r9, RAr mają wyżej podane znaczenie a Triz jest oznaczeniem gropy 1H-1,2,4-triazol-1-iiowej o wzorze 23.
W etapie B1 na tym schemacie reakcji, związek o wzorze 9, który może być wytwarzany, jak opisano w etapie A1 na schemacie 1, epoksydoje sie otrzymojąc związek o wzorze 14.
Reakcje zwykle i korzystnie prowadzi sie w obecności rozposzczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charaktero stosowanego nozpijszczalnika, pod waronkiem, ze nie wywiera niekorzystnego wpływy na przebieg reakcji lob na stosowane reagenty i że może rozpaszczać reagenty przynajmniej w pewnym stopnio. Przykłady odpowiednich nozposzczalników obejmoją chlorowcowane weglowodory, zwłaszcza chlorowcowane weglowodory alifatyczne takie jak chlorek metyleno tob chloroform.
Podobnie nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charaktero czynnika epoksydojącego stosowanego w tej reakcji i każdy taki czynnik znany do stosowania w reakcjach tego typo, to jest otleniania podwójnego wiązania do gnopy epoksydowej, może być totaj także stosowany. Korzystnymi reagentami są organiczne nadtlenki, zwłaszcza organiczne nadkwasy takie jak kwas nadoctowy lob kwas 3-chloronadbenzoesowy lob ich sole takie jak nadftalan magnezo. Ilość stosowanego czynnika epoksydojącego również nie jest krytyczna, chociaż dla maksymalnie możliwej reakcji korzystnie stosoje sie równomolową lob wiekszą ilość czynnika epoksydojącego w stosunko do ilości związko o wzorze 9. Szczególnie korzystnie stosoje sie 1 do 2 równoważników czynnika epoksydojącego na mol związko wyjściowego o wzorze 9.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperator i dokładna temperatora reakcji nie jest krytyczna dla wynalazko. Na ogół reakcje dogodnie prowadzi się w tempero^rze od 0°C do 50°C, szczególnie korzystnie w temperatorze zbliżonej do temperatory pokojowej. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać sie szeroko, zależnie od wielo czynników, szczególnie od temperatory reakcji i charaktero związko wyjściowego, stosowanego czynnika epoksydojącego i rozposzczalnika. Jednakże w przypadko, gdy reakcja jest prowadzona w korzystnych wanonkach opisanych powyżej, okres od 30 minot do 3 dni bedzie zazwyczaj wystarczający.
W etapie B2, związek alkoholowy o wzorze 12b wytwarza sie pnzez reakcje otwarcia pierścienia związko epoksy o wzorze 14 przez nedokcje lob przez zastosowanie odczynnika Grignarda.
Reakcja zwykle i korzystnie przebiega w obecności rozposzczalnika. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charaktero stosowanego rozposzczalnika, pod waronkiem, ze nie wywiera niekorzystnego wpływo na przebieg reakcji lob na stosowane reagenty, i że rozposzcza reagenty przynajmniej w pewnym stopnio. Przykłady odpowiednich rozpuszczaln1ków obejmoją etery takie jak eter etylowy, tetrahydroforan, dioksan lob dimetoksyetan.
Redokcje można prowadzić wedłog konwencjonalnych sposobów, lecz korzystnie stosojąc czynnik redukojący taki jak wodorek metalo, zwłaszcza wodorek metalo alkalicznego, np. glinowodorek lito.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperator i dokładna tempenationa reakcji nie jest krytyczna dla wynalazko. Na ogół reakcje dogodnie prowadzi sie w temperatorze od -30°C do 50°C, czas potrzebny do reakcji również może sie zmieniać szeroko, w zależności od wielo czynników, głownie od temperamry reakcji i charaktero stosowanych reagentów i rozposzczalników. Jednakże, gdy reakcje prowadzi sie w korzystnych wanonkach podanych powyżej, okres od 30 minot do 3 godzin bedzie zwykle dostateczny.
Reakcje otwarcia pierścienia z zastosowaniem odczynnika Grignarda można prowadzić w sposób opisany w odniesienio do reakcji Grignarda, któną można stosować w etapie A4 proceso na schemacie 1, stosojąc takie same reagenty i waronki reakcji.
Otrzymany związek o wzorze 12b stanowi związek o wzorze 12, wytworzony sposobem opisanym w schemacie 1, w którym gropa reprezentowana przez R1° jest zastąpiona atomem wodoro. W etapie B3 związek ten przekształca sie w związek o wzorze 2a. Reakcja zasadniczo
165 743 jest taka sama, jak reakcja w etapie A5 na schemacie 1 i może być prowadzona z zastosowaniem takich samych reagentów i warunków reakcji.
Alternatywnie, związek o wzorze 12b, w którym R12 oznacza atom wodoru, to znaczy związek o wzorze 12c, można wytwarzać ze związku o wzorze 15 (patrz schemat 1), jak pokazano na schemacie 3, w którym we wszystkich związkach R1, R3, R4, R8, R9, Ar i Triz maja wyżej podane znaczenie.
W etapie C1 tego procesu, związek o wzorze 8 (patrz schemat 1), poddaje się kondensacji aldolowej otrzymując związek o wzorze 15, który następnie w etapie C2 poddaje się redukcji otrzymując związek o wzorze 12c.
Kondensacja aldolowa stosowana w etapie C1 jest w pełni opisana w ACS Symposium Series, nr 355 (1987), rozdział 27, str. 316.
Etap C2 obejmuje wytwarzanie związku alkoholowego o wzorze 12c przez poddanie redukcji związku karbonylowego o wzorze 15. Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku. Reakcja jest zasadniczo taka sama jak reakcja opisana w odniesienu do etapu A4 schematu 1 i może być prowadzona z zastosowaniem takich samych reagentów i warunków reakcji.
Związek o wzorze 12c, w którym R1 oznacza atom wodoru, to znaczy związek o wzorze 12d, można również wytwarzać sposobem pokazanym na schemacie 4. W powyższym schemacie R1 r3, r4, r8, r9, Ar i Triz mają wyżej podane znaczenie i R oznacza grupę alkilową zawierająca 1 do 4 atomów węgla.
Wiele reakcji jest znanych i opisanych, na przykład w japońskiej publikacji patentowej Kokai (to jest wyłożonej do publicznego wglądu) nr 9864/90.
Związek o wzorze 8, który jest związkiem wyjściowym w procesie pokazanym na schemacie 1 i tym samym w procesach na innych schematach powyżej, można wytwarzać sposobem pokazanym na schemacie 5, w którym r8, R9 i Ar mają wyżej podane znaczenie.
Etap El tego procesu można prowadzić w konwencjonalny sposób, jak opisano w publikacji Friedel Crafts and Related Reactions, tom 3, John Wiley (1964), która jest wprowadzona jako odnośnik.
Etap E2 tego procesu można podobnie prowadzić w znany sposób, jak opisano w japońskiej publikacji patentowej Kokai nr 82376/1984, która jest wprowadzona jako odnośnik.
Związek o wzorze 3, w którym R8 i R9 oba oznaczają atomy wodoru, to jest związek o wzorze 3a, stosowany jako związek wyjściowy w schemacie 2, można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 6, w którym r1 R2, r3, r4, R i Ar mają wyżej podane znaczenie.
W etapie F1 powyższego procesu, pochodną kwasu gloksalowego o wzorze 20 poddaje się reakcji fotochemicznej ze związkiem o wzorze 6, w którym R1 r2, Rt, r4, mają wyżej podane znaczenie. Reakcję można prowadzić stosując techniki i warunki reakcji opisane w Helv. Chim. Acta, 22. 1792, (1989), stanowiącej odnośnik literaturowy lub jak opisano powyżej w odniesieniu do procesu przedstawionego na schemacie 3.
W etapie F2 tego procesu, ester o wzorze 21 otrzymany w pierwszym etapie redukuje się do związku o wzorze 22. Można stosować każdą dowolną metodę redukowania estru z wytworzeniem grupy hydroksymetylowej. Na przykład jedna z odpowiednich metod obejmuje reakcję związku o wzorze 21 w odpowiednim rozpuszczalniku z czynnikiem redukującym. Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnika charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, ze nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji lub na stosowane reagenty i że może rozpuszczać reagenty, przynajmniej w pewnym stopniu. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują estry, takie jak tetrahydrofuran lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna dla wynalazku. Na ogół, dogodnie jest prowadzić reakcję w temperaturze od 0°C do 100°C, szczególnie korzystnie od 10oC do 60°C. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać się szeroko, zależnie od wielu czynników, głównie od temperatury reakcji i charakteru reagentów. Jednakże w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 10 minut do 5 godzin będzie zwykle wystarczający.
Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego czynnika redukującego i każdy czynnik redukujący zwykle stosowany do redukcji estrów do grup hydroksymetylo40
165 743 wych może być tutaj stosowany. Przykłady odpowiednich czynników redukujących obejmują wodorki metalu, korzystnie borowodorki metalu alkalicznego, np. borowodorek sodu lub glinowodorek litu.
Szczególnie, gdy reakcję prowadzi się stosując borowodorek jako czynnik redukujący, korzystne jest prowadzenie reakcji w obecności soli metalu alkalicznego, na przykład bromku litu.
W etapie F3 powyższego procesu, związek hydroksymetylowy o wzorze 22 otrzymany w drugim etapie, poddaje się reakcji z czynnikiem, w celu przekształcenia grupy hydroksylowej w nukleofilową grupę opuszczającą Y. Reakcja będzie zatem zależna od charakteru wprowadzanej grupy Y.
Na przykład, gdy grupę Y stanowi grupa alkanosulfonylowa lub aranosuufonylowa lub atom chlorowca, można ją wprowadzać przez konwencjonalną reakcję sulfonylowania lub chlorowcowania, w obecności zasady i rozpuszczalnika obojętnego.
Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, ze nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji lub na stosowane reagenty. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują węglowodory, zwłaszcza węglowodory aromatyczne takie jak benzen lub toluen, etery takie jak tetrahydrofuran i dioksan, ketony takie jak aceton i keton metylowo-etylowy, alkohole takiejak metanol, etanol i t-butanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirohdon oraz sulfotlenki takiejak dimetylosulfotlenek. Wśród tych rozpuszczalników, korzystne są ketony i amidy.
Podobnie nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanej zasady i każdą zasadę zwykle stosowaną w reakcjach tego typu można również tutaj stosować, pod warunkiem, ze me wywierają niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Przykłady takich zasad obejmują wodorki metali alkalicznych takiejak wodorek litu i wodorek sodu, alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i t-butanolan potasu, węglany metali alkalicznych takie jak węglan sodu i węglan potasu oraz wodorowęglany metali alkalicznych takiejak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu. Wśród tych zasad korzystne są wodorki metali alkalicznych i węglany metali alkalicznych.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna w wynalazku. Na ogół, reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do 120°C, szczególnie korzystnie od 20°C do 80°C. Czas potrzebny do reakcji również może zmieniać się szeroko, zależnie od wielu czynników, głownie od temperatury reakcji i charakteru reagentów. Jednakże, w przypadku prowadzenia reakcji w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 1 do 24 godzin będzie zwykle wystarczający.
Związek o wzorze 3, w którym R81 R9 mogą oznaczać atomy wodoru lub grupy alkilowe zawierające 1 do 4 atomów węgla i Y oznacza atom chloru, to znaczy związek o wzorze 3b, można wytwarzać w sposób pokazany na schemacie 7.
Reakcję można prowadzić w konwencjonalny sposób, na przykład jak ujawniony przez T. Sato i K. Tamura w Tetrahedron Letters, tom 25. str. 1821-11824 (1984). Związek o wzorze 19, który jest związkiem wyjściowym, można wytwarzać sposobem pokazanym w etapie El na schemacie 5.
Związek o wzorze 12 (patrz schemat 1), w którym R oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupę metylową, to znaczy związek o wzorze 12e, można również wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 8, w którym we wszystkich wzorach R1, R3, R4, R8, R9, Ar i Triz mają wyżej podane znaczenie.
W tym procesie, związek o wzorze 9 (patrz schemat 1) poddaje się borowodorowaniu otrzymując związek o wzorze 12e. Reakcję zwykle i korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika.
Nie ma szczególnych ograniczeń odnośnie charakteru stosowanego rozpuszczalnika, pod warunkiem, że nie wywiera niekorzystnego wpływu na przebieg reakcji lub na stosowane reagenty, i ze może rozpuszczać reagenty przynajmniej w pewnym stopniu. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują etery takiejak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan.
165 743
Borowodorowame obejmuje reakcję etylenowo nienasyconego związku o wzorze 9 z boranem takim jak diboran (B2H6), kompleks boranu z dimetylosiarczkiem /BH3 · S(CHj)2/ lub 9-borabicyklo[3.3.1]-nonan (9-BBN) i następnie traktowanie produktu nadtlenkiem wodoru i substancją alkaliczną, po którym bor jest eliminowany tlenowo.
Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura reakcji nie jest krytyczna w wynalazku. Na ogół, reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do 80°C, szczególnie korzystnie od temperatury pokojowej do 50°C. Czas potrzebny do reakcji może również zmieniać się szeroko, w zależności od wielu czynników, głównie od temperatury reakcji i charakteru stosowanych reagentów. Jednakże, gdy reakcję prowadzi się w korzystnych warunkach podanych powyżej, okres od 15 minut do 5 godzin jest zwykle wystarczający.
Substancja wyjściowa w procesie przedstawionym na schemacie 3 jest taka sama, jak związek o wzorze 8, otrzymany sposobem przedstawionym na schemacie 5.
Związek wyjściowy stosowany w procesie przedstawionym na schemacie 4, tojest związek o wzorze 7 jest znany jako taki, np. z japońskiej publikacji patentowej Kokai nr 176266/1904, która jest wprowadzona do opisu jako odnośnik literaturowy.
Po zakończeniu każdej reakcji opisanej powyżej, żądane związki mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej w konwencjonalny sposób. Przykład takiej techniki obejmuje dodawanie do mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przemycie fazy organicznej wodą, wysuszenie przemytej fazy organicznej i na koniec oddestylowanie rozpuszczalnika organicznego w celu otrzymania żądanego produktu. W razie potrzeby, otrzymane związki można dalej oczyszczać konwencjonalnymi technikami oczyszczania, na przykład przez krystalizację, wytrącenie lub różne techniki chromatograficzne, głównie chromatografię kolumnową lub preparatywną chromatografię cienkowarstwową.
Związki omówione wyżej wykazują cenne działanie grzybobójcze, jak pokazano w następujących eksperymentach, które czynią je użyteczne jako rolnicze środki grzybobójcze.
Eksperyment I. Działanie wobec zarazy ryżowej.
Sadzonki ryżu (odmiany Sachikaze) w stadium 4-5 liści zakażono grzybem Pyricularia oryzae przez opryskanie roślin zawiesiną sporów grzyba i utrzymuje się sadzonki w wilgotnej komorze (wilgotność względna 100%) w temperaturze 20-22°C. Po upływie 24 godzin, sadzonki ryżu opryskano wodną zawiesiną badanego związku o stężeniu 10 ppm w ilości 30 ml na 3 doniczki. Następnie sadzonki ryżu utrzymywano w wilgotnej komorze przez dalsze 6 dni. Jako próbkę kontrolną, niektóre rośliny narażono na działanie grzyba lecz nie traktowano środkiem grzybobójczym.
Wskaźnik aktywności oznaczono na podstawie liczby uszkodzeń powstałych na górnych dwóch liściach każdej rośliny. Wyniki są pokazane w tabeli 4. W tej i następnych tabelach, związki czynne są scharakteryzowane przez numer jednego z następujących przykładów, w których przedstawione są sposoby ich wytwarzania.
Tabela 4
Przykład Wskaźnik Sól Izomer
I 4
I 5 szczawian
II 4
VI 5
IX 3
X 3 azotan izomer B
XVI 5 azotan izomer B
XVIII 5
XIX 3
XX 3
165 743
XXIV 3
XXV 4
XXXIII 4
XXXIX 3
XLVIII 4
XLIX 5
LXXII 3
LXXIII + LXXIV 4
* Mieszanina produktów z przykładu LXXIII i LXXIV w stosunku wagowym 1:1. Wskaźnik aktywności oznaczano na podstawie stopnia choroby, który określano przez badanie gołym okiem i oceniano według następującej skali (taką samą skalę ocen przyjęto w następnych eksperymentach):
brak śladów choroby stopień choroby wynosił 10% w stosunku do roślin nietraktowanych 3 stopień choroby wynosił 10% do 30% w stosunku do roślin nietraktowanych 2 stopień choroby wynosił 30% do 50% w stosunku do roślin nietraktowanych 1 stopień choroby wynosił 50% do 70% w stosunku do roślin nietraktowanych 0 stopień choroby wynosił 70% lub więcej roślin nietraktowanych i był prawie taki sam jak dla roślin nietraktowanych.
Eksperyment 2: Działanie zapobiegawcze wobec rizoktoniozy ryżu.
Sadzonki ryżu (odmiany Nihonbare) w stadium 4-5 liści opryskano wodną zawiesiną badanego związku o stężeniu 100 ppm (30 ml/doniczki trzy). Następnie sadzonki utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym zakażono je Rbizoctonia solani przez umieszczenie 4-5 ziaren owsa, na którym uprzednio grzyb był hodowany, wokół podstawy każdej sadzonki. Następnie sadzonki utrzymywano w wilgotnej komorze (wilgotność względna 100%) przez 5 dni w temperaturze 25-27°C. Wskaźnik aktywności określono na podstawie wysokości uszkodzeń powstałych na sadzonkach ryżu. Wyniki są podane w tabeli 5.
Tabela 5
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 5
I 3 szczawian
I 5 azotan
II 5
V 5
IX 3
XV 4
XVI 4 azotan izomer A
XVI 5 azotan izomer B
XX 5
XXIV 3
XXVIII 5
XXXIII 5
XXXIV 5
XXXIX 5
XLII 5
XLIII 5
XLIV 5
XLVIII 3
165 743
XLIX LXIII LXIV LXV LXX 5 3 5 5 5
Eksperyment 3: Działanie lecznicze wobec rizoktoniozy ryżu.
Sadzonki ryżu (odmiany Nohonbare) w stadium 4-5 liści zakażono Rhizoctonia solani przez umieszczenie 4-5 ziaren owsa, na którym uprzednio hodowano grzyb, wokół podstawy każdej sadzonki ryżu i utrzymywanie ich w wilgotnej komorze (wilgotność względna 100%) w temperaturze 25-27°C. Po upływie 24 godzin sadzonki ryżu opryskano wodną zawiesiną badanego związku o stężeniu 10 ppm (30 ml/3 doniczki) i dalej utrzymywano w wilgotnej komorze przez 5 dni. Wskaźnik aktywności podano na podstawie wysokości uszkodzeń powstałych na sadzonkach ryżu. Wyniki są pokazane w tabeli 6.
Tabela 6
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 5
1 5 szczawian
1 5 azotan
II 5
III 4
IV 5
V 5
VI 5
VIII 5
IX 5
X 5
XI 5
XIII 5
XIV 4
XV 4
XVI 5 azotan izomer B
XVIII 5
XIX 4
XX 5
XXI 5
XXIV 5
XXV 5
XXXIII 4
XXXIV 5
XXXV 5
XXXVII 4
XXXVIII 4 izomer A
XXXVIII 5 izomer B
XXXIX 5
XL 4
XLI 4
XLII 5
XLIII 5
XL1V 5
XLVI 5
165 743
XLVII 4
XLVIII 5
XLIX 5
LXI 5
LXII 5
LXIII 5
LXIV 4
LXV 5
LXVIII 5
LXIX LXXII 5
Eksperyment 4: Działanie zapobiegawcze wobec rizoktoniozy ryżowej przez stosowanie zalewania.
Sadzonki ryżu (odmiany Nihonbare) w stadium 3-4 liści rosnące w doniczkach zalano wodą do głębokości 1 cm. Następnie badany związek stosowano do wody w doniczkach w ilości odpowiadającej 100 g na 10 akrów. Sadzonki utrzymywano następnie przez 7 dni w szklarni, po czym zakażono je Rhizoctonia solani przez umieszczenie 4-5 ziaren owsa, na którym uprzednio hodowano grzyb, wokół podstawy każdej sadzonki. Następnie sadzonki utrzymywano w wilgotnej komorze (wilgotność względna 100%) przez 5 dni w temperaturze 25-27°C. Wskaźnik aktywności podano na podstawie wysokości uszkodzeń powstałych na sadzonkach ryżu. Wyniki są pokazane w tabeli 7.
Tabela 7
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 5
I 5 szczawian
I 5 azotan
II 5
III 4
IV 4
V 4
VI 4
VIII 4
IX 5
X 5
XII 5
XIII 3
XIV 3
XVI 3 azotan izomer B
XVII 4
XVIII 5
XIX 5
XX 4
XXI 3
XXIV 4
XXV 4
XXXI 4
XXXIV 5
XXXV 4
XXXIX 4
XLII 5
165 743
XLIII 5
XLIV 4
XLVI 3
XLVIII 4
XLIX 4
LXI 5
LXII 3
LXIII 3
LXV 3
LXVI 3
LXVIII 3
LXIX 4
LXX 4
LXXII 3
LXXIII + LXXIV 3
Eksperyment 5: Aktywność wobec choroby wywołanej przez grzyb Gibberella fujikuroi na roślinach ryżu przy stosowaniu moczenia nasion.
g nasion ryżu (odmiany Tanginbozu), które zostały zainfekowane grzybem Gibberella fujikuroi przez opryskanie ich zawiesiną sporów grzyba, zanurzono w 20 ml wodnej zawiesiny badanego związku o stężeniu 100 ppm przez 3 dni. Po upływie tego czasu, traktowanie nasion wysiano gęsto w glebie w doniczkach i doniczki umieszczono w szklarni w tempe-atu-ze 20-30°C na 3 tygodnie. Wskaźnik aktywności podano na podstawie liczby chorych sadzonek. Wyniki są pokazane w tabeli 8.
Tabela 8
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 4
I 4 szczawian
I 4 azotan
II 4
III 3
IV 4
VI 4
IX 4
X 4
XIII 3
XIV 3
XV 4
XVI 5 azotan izomer A
XVI 4 azotan izomer B
XVIII 4
XIX 4
XXVIII 5
Eksperyment 6: Lecznicze działanie wobec rdzy zbożowej pszenicy.
Sadzonki pszenicy (odmiany Nirin nr 61) w stadium 1,5 liścia zakażono grzybem Puccinia recondita przez zraszanie sadzonek sporami grzyba. Następnie sadzonki utrzymywano w wilgotnej komorze (wilgotność względna 100%) przez 24 godziny w temperaturze 20-22°C, po czym przeniesiono je do szklarni o temperaturze 15-20°C. Po upływie 2 dni, sadzonki opryskano wodną zawiesiną badanego związku o stężeniu 3 ppm (30 ml/3 doniczki), po czym nadal
165 743 utrzymywano je w szklarni przez 10 dni. Wskaźnik aktywności podano na podstawie wielkości chorej powierzchni na pierwszym liściu po upływie tego czasu. Wyniki są pokazane w tabeli 9.
Tabela 9
Przykład nr Wskaźnik Izomer
III 5
VI 4
IX 4
XV 4
XVI 4 izomer A
XVI 4 izomer B
XXVIII 4
XXXII 3
XLII 3
XLVII 3
LXIV 3
LXX 4
Eksperyment 7: Lecznicze działanie wobec mącznika prawdziwego jęczmienia. Sadzonki jęczmienia (odmiany Sekishinnki) w stadium pierwszego liścia zakażono konidiami Erysiphe graminis f.sp.hordei przez zraszanie sadzonek sporami grzyba. Sadzonki następnie utrzymywano w szklarni w temperaturze 15-20°C. Po upływie dnia sadzonki opryskano wodną zawiesiną badanego związku o stężeniu 3 ppm (30 ml/3 doniczki) i dalej utrzymywano w szklarni w tej temperaturze przez 10 dni. Wskaźnik aktywności podano na podstawie wielkości chorej powierzchni na pierwszym liściu, po upływie tego czasu. Wyniki podane są w tabeli 10.
Tabela 10
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 5
I 5 szczawian
I 5 azotan
II 5
III 5
V 5
VI 5
IX 5
X 5
XI 4
XIII 4
XIV 3
XVI 5 azotan izomer A
XVI 5 azotan izomer B
XVII 5
XVIII 5
XIX 5
XX 5
XXI 4
XXVIII 4
XXIX 3
165 743
XXX 3
XXXI 3
XXXII 5
XXXVI 3
XXXVII 3
XXXIX 3
XL 3
XLI 3
XLII 5
XLVII 4
XLIX 4
LVII 3
LXI 5
LXII 5
LXI1I 5
LXIV 5
LXV 4
LXVI 4
LXVIII 5
LXIX 5
LXX 5
LXII 3
LXXIII + LXXIV 5
Eksperyment 8: Działanie zapobiegawcze wobec mączniaka prawdziwego ogórka.
Sadzonki ogórka (odmiany Sagamihanpako w stadiom 3-4 liści opryskano wodną zawiesiną badanego związko o stężenio 300 ppm (30 ml/3 doniczki). Następnie sadzonki przechowywano przez 24 godziny w temperatonze pokojowej, po czym zakażono konidiami Sphaerotheca foliginea zraszając sadzonki sporami grzyba. Nastepnie sadzonki przechowywano w szklarni w temperatorze 20-3O°C przez 7 dni. Wskaźnik aktywności oceniono na podstawie powierzchni chorej na trzecim i czwartym liścio. Wyniki podane są w tabeli 11.
Tabela 11
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 5 szczawian
I 5 azotan
II 5
III 5
VI 5
VIII 5
IX 5
X 5
XV 5
XVI 4 azotan izomer A
XVI 5 azotan izomer B
XXI 5
XXII 5
XXIV 5
XXV 5
XXVIII 5
165 743
XXIX 5
XXXIV 5
XXXIX 5
XLI 5
XLII 5
XLIII 5
XLIV 5
XLVI 5
XLVII 5
XLIX 5
LI 5
LV 5
LVII 5
LIX 5
LXIII 5
LXIV 5
LXV 5
LXVI 5
LXX 5
Eksperyment 9: Działanie zapobiegawcze wobec parcha jabłoni.
Sadzonki jabłoni w stadium 3-4 liści opryskano wodną zawiesiną badanego związku o stężeniu 300 ppm (30 ml/doniczki trzy). Następnie sadzonki utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym zakazono grzybem Venturia inaegualis przez opryskanie sadzonej zawiesiną sporów grzyba. Po zakażeniu, sadzonki utrzymywano w wilgotnej komorze (wilgotność względna 100%) przez 3 dni w temperaturze 20-22°C i następnie przeniesiono je do szklarni o temperaturze 20-22°C na 10 dni. Wskaźnik aktywności podano na podstawie chorej powierzchni na trzecim i czwartym liściu, po upływie tego czasu. Wyniki pokazane są w tabeli 12.
Tabela 12
Przykład nr Wskaźnik Sól Izomer
I 5 szczawian
I 5 azotan
VIII 5
IX 5
X 5
XV 5
XVI 5 azotan izomer A
XVI 5 azotan izomer B
XXI 5
XXIV 5
XXV 5
XXVIII 5
XXXIV 5
XLII 5
XLIII 5
XLIV 5
XLVII 3
LI 5
LVII 5
165 743
LXIII LXIV LXV LXX 5 5 5 5
Eksperyment 10: Działanie przeciwgrzybicze.
Krążek grzyba o średnicy około 4 mm zainokulowano na medium agarowym (2% wag. ekstraktu słodowego, 1 % glukozy, 0,3% peptonu i 2% agaru) w szalce Petriego o średnicy 9 cm, umieszczając krążek na środku medium. Próbki krążków papieru otrzymano przez impregnowanie krążka o średnicy 8 mm i grubości 0,7 mm, 30 μΐ acetonowego roztworu zawierającego 300 ppm badanego związku na krążku i następnie poddano je suchej sterynzacli. Próbki krążków umieszczono w okręgu w odstępie około 1 cm od obrzeża wzrastającego grzyba, trzy dni po zainokulowaniu. Następnie próbki utrzymywano w temperaturze 25°C przez 5 dni, po czym oznaczono aktywność przeciwgrzybiczą przez wizualną obserwację infekcji próbek przez grzyb. Badano następujące grzyby: Aspergillus niger, Gliocladium virens i Fusarium moliniforme.
Aktywność przeciwgrzybiczą jest określona następująco:
+ : nie obserwuje się wzrostu grzyba na próbkach
-: obserwuje się wzrost grzyba na próbkach
Wyniki są pokazane w tabeli 13
Tabela 13
Związek z przykładu A.niger G virens E moniliforme
V - + +
IX - + +
X - + +
XVI - + +
XXI + + +
XXIV + + +
XXV + + +
XXVIII - + +
XXIX + - +
XXXII - + +
XLIII + - -
XLVI + + +
XLVII + + +
XLVIII - + +
XLIX + — +
Kontrolny (brak) - - -
Eksperyment 11 Działanie ochronne na drewno.
Powtórzono procedurę opisaną w eksperymencie 10, z tą różnicą, że badano grzyby Coriolus versicolar i Tyromyces palustris, które są opisane w JiS A-9302. Wyniki są podane w tabeli 14.
Tabela 14
Związek z przykładu C versicolor T palustris
I + +
1 (azotan) + +
II + +
IX + +
165 743
X + +
XIV + +
XVI (azotan izomer B) + +
XXXII + +
XLII + +
XLVIII + +
Kontrolny (brak) - -
Związki o wzorze 1 i ich sole są użyteczne jako środki grzybobójcze i hamujące rozwój grzybów w rolnictwie, ogrodnictwie i podobnych. Dla takich zastosowań, mogą one być zestawione w konwencjonalne preparaty do takich zastosowań i mogą być stosowane na rośliny, części roślin, roślinny materiał reprodukcyjny lub na miejsce lub środowisko zawierające takie rośliny, części roślin lub reprodukcyjny materiał roślinny, jak to jest dobrze znane dla konwencjonalnych środków grzybobójczych i innych środków agrochemicznych.
W szczególności stwierdzono, że związki te mają wysoką skuteczność grzybobójczą bez uszkodzenia roślin, na które są stosowane.
I tak na przykład, rizoktoniozie, która jest ważną chorobą upraw ryżu, można zapobiegać przez stosowanie związku poprzez oprysk lub przez zanurzenie. Gdy środki są stosowane do traktowania gleby lub nasion, wykazują szczególną skuteczność w zapobieganiu gniciu upraw takich jak buraki, bawełna lub ogórki wynikającego z infekcji przez Rhizoctonia i chorób infekcyjnych gleby, takich jak południowa rizoktonioza oberżyny lub ogórków, lub czarny parch ziemniaków.
Przy ilościach związków stosowanych w praktyce, uprawy takie jak ryż, pomidory, ziemniaki, bawełna, oberżyna, ogórki lub fasola nie są uszkadzane przez związki czynne.
Ponadto związki można również stosować w sadach, obszarach nie farmerskich, lasach i podobnych.
Środek według wynalazku zawiera jeden lub więcej związków czynnych razem z nośnikiem i ewentualnie innymi środkami pomocniczymi. Te kompozycje mogą być stosowane jako preparaty typu zwykle stosowanego w rolnictwie i ogrodnictwie, na przykład jako pyły, chropowate pyły, mikrogranulki, drobne mikrogranulki, proszki zwilżalne, koncentraty, do emulgowania, wodne lub olejowe zawiesiny i aerozole. Oczywiście nie jest konieczne stosowanie w kompozycji całkowicie czystej postaci związku czynnego i proces oczyszczania może być zawieszony w każdym etapie a otrzymaną surową substancję można stosować jako składnik aktywny kompozycji.
Nośnik stosowany w takich kompozycjach może być naturalny lub syntetyczny oraz organiczny lub nieorganiczny. Zwykle nośnik stosuje się po to, aby ułatwiał dotarcie składnika aktywnego do położenia poddawanego traktowaniu i aby związek aktywny uczynić łatwiejszy do przechowywania, transportu lub obsługiwania. Nośnik może być stały, ciekły lub gazowy.
Odpowiednie stałe nośniki obejmują substancje nieorganiczne takie jak gliny (ich przykładami są bentonit, kaolinit, montmorylomt i atapulgit), talk, mikę, agalmatolit, pyrofilit, pumeks, wermikulit, gips, węglan wapnia, dolomit, ziemię okrzemkową, węglan magnezu, apatyt, zeolit, bezwodnik krzemowy i syntetyczny krzemian wapnia; roślinne substancje organiczne takie jak łupiny od orzechów (np. orzechów włoskich lub innych), mąkę sojową, proszek sojowy, proszek z łupin orzechów, mąka pszenna, mączka drzewna, skrobia i krystaliczna celuloza; syntetyczne lub naturalne polimery o wysokiej masie cząsteczkowej, zwłaszcza żywice takie jak żywice kumaronowe, żywice naftowe, żywice alkidowe, polichlorek winylu, glikole polialkilenowe, żywice ketonowe, żywice estrowe, guma ksantanowa, kopal i damara; woski takie jak wosk karnauba i wosk pszczeli; lub mocznik.
Przykłady odpowiednich ciekłych nośników obejmują węglowodory parafinowe lub naftenowe takie jak nafta, olej mineralny, olej wrzecionowy i olej biały; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen, solwent-nafta, etylobenzen, kumen i metylonaftalen; chlorowcowane węglowodory, zwłaszcza chlorowane węglowodory takie jak tetrachlorek węgla, chlo165 743 roform, trichloroetylen, monochlorobenzen, i o-cłhorotoluen; etery takie jak dioksan i tetrahydrofuran; ketony takie jak aceton, keton metylowo-etyyowy, keton diizobutylowy, cykloheksanon, acetofenon i izoforon; estry takie jak octan etylu, octan amylu, octan glikolu etylenowego, octan glikolu dietylenowego, maleinian dibutylu i bursztynian dietylu; alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol, heksanol, glikol etylenowy, glikol dietylenowy, cykloheksanol, alkohol benzylowy; eteroalkohole takie jak eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter monofenylowy glikolu etylenowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego i eter monobutylowy glikolu dietylenowego, inne polarne rozpuszczalniki takie jak dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek oraz wodę.
Odpowiednie nośniki gazowe obejmują powietrze, dwutlenek węgla fluoropochodne węglowodorów, propelenty takie jak sprzedawane pod nazwą handlową Freon. Mogą one być mieszane w znany sposób dając propelent.
Środki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych i/lub polimerów, w celu poprawienia własności środków i ułatwienia wytwarzania dyspersji, smulsji, rozpływania, penetrowania i wiązania lub reguuowania rozpadania, poprawienia płynności, nadawania środkowi odporności na korozję lub stabilizowania związku aktywnego. Może być stosowana każda z konwencjonalnych grup środków powierzchnio czynnych niejonowych, anionowych kationowych lub amfoterycznych lecz korzystne jest stosowanie niejonowych i/lub anionowych środków powierzchniowo czynnych, przez co można poprawić zwilżanie, adhezję i absorpcję i inne żądane własności.
Przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych niejonowych obejmują addukty polimeryzacji tlenku etylenu z wyższymi alkoholami takimi jak alkohol laurynowy, alkohol stearylowy i alkohol oleilowy; addukty polimeryzacji tlenku etylenu z alkilofenolami takimi jak izooktylofenol lub nonylofenol; addukty polimeryzacji tlenku etylenu z alkilonaftolami takimi jak butylonaftol lub oktylonaftol; addukty polimeryzacji tlenku etylenu z wyższymi kwasami tłuszczowymi takimi jak kwas palmitynowy, kwas stearynowy lub kwas oleinowy; addukt polimeryzacji tlenku etylenu z kwasami mono- lub di^^H^iil^^os^^rowymi takimi jak kwas srearylofosfolΌwy lub kwas dilaurylofosforowy; addukty polimeryzacji tlenku etylenu z aminami takimi jak dodecyloamina; amidy lub etoksylowane amidy wyższych kwasów tłuszczowych takie jak stearamid; estry wyższych kwasów tłuszczowych z alkoholami wielowodorotlenowymi takie jak sorbitan i addukty polimeryzacji tlenku etylenu z nimi; estry wyższych kwasów tłuszczowych z boranami gliceryny lub boranami etoksylowanej gliceryny; i addukty polimeryzacji tlenku etylenu z tlenkiem propylenu.
Przykłady odpowiednich anionowych środków powierzchniowo czynnych obejmują sole wyższych kwasów tłuszczowych, to jest mydła, np. oleinian sodu; sole, np. sole sodowe i wapniowe kwasów sulfonowych i same kwasy, np. kwas lignosulfonowy i sole kwasów arylosulfonowych takie jak izopropylonaftalenosulfonian sodu, metylenobisnaftalenosulfonian sodu, lignosulfonian sodu lub dodecylobenzenosulfonian sodu lub sole alkilosulfonianowe, zwłaszcza dialkilosulfobursztymany sodu takie jak dioktylosulfobursztynian sodu lub 2-etyloheksanosulfonian sodu; sole np sodowe, amonowe i sole amin siarczanów polioksyetylenowego eteru alkiloarylowego lub siarczanów polioksyetylenowego eteru alkilowego lub wolne kwasy; lub sole fosforanów polioksyetylenowego eteru alkiloarylowego lub fosforanów polioksyetylenoalkilowych; sole alkilosiarczanów takie jak laurylosiarczan sodu lub sól aminy z oleilosiarczanem.
Przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych kationowych obejmują wyższe aminy alifatyczne i produkty kondensacji tlenku etylenu a takimi aminami; czwartorzędowe sole amoniowe, np. chlorki, octany N-ńl^iloai^riny; i tlenki N^^hlkiloaminy.
Przykłady amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych obejmują betainy i środki powierzchniowo czynne typu aminokwasu
Ponadto środki według wynalazku mogą być stosowane w kombinacji ze związkami o wysokiej masie cząsteczkowej lub innymi środkami tworzącymi formy użytkowe, takimi jak kazeina, żelatyna, guma arabska, albumina, klej, algiman sodu, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza lub polialkohol winylowy; środkami dyspergującymi takimi jak polifosforan sodu, nieorganicznymi środkami dyspergującymi takimi jak bentonit lub
165 743 weegum; stabilizatorami; środkami wiążącymi; i środkami przeciwko zamarzaniu. Dla szerszych możliwości stosowania i bezpiecznej pracy, środki według wynalazku mogą być w razie potrzeby połączone z jednym lub więcej środków agrochemicznych, np. ze środkami grzybobójczymi, owadobójczymi, chwastobójczymi, regulatorami wzrostu i nazwami sztucznymi.
Wymienione powyżej nośniki i różne środki pomocnicze mogą być stosowane same lub w dowolnych żądanych kombinacjach, zależnie od typu preparatu, stosowania i innych czynników. Podobne czynniki będą również ważne w oznaczaniu stężenia związku aktywnego w środku.
Na przykład pyły mogą dogodnie zawierać od 0,1 do 25% związku aktywnego a pozostałą część stanowi stały nośnik.
Proszki zwilżalne mogą dogodnie zawierać na przykład od 1 do 90%, korzystnie od 25 do 80% wagowych związku i w pozostałej części stały nośnik oraz środek dyspergujący i zwilżający, w razie potrzeby z koloidem ochronnym, środkiem tiksotropowym i środkiem przeciw pienieniu.
Granulki mogą dogodnie zawierać od 1 do 35% wagowych związku aktywnego, główną część pozostałości stanowi stały nośnik. Związek aktywny miesza się homogeniczne ze stałym nośnikiem, przyczepia do niego lub adsorbuje na powierzchni nośnika. Średnica każdej granulki korzystnie wynosi od 0,2 do 1,5 mm.
Koncentraty do emulgowania mogą dogodnie zawierać na przykład od 5 do 50% wagowych związku aktywnego i od 5 do 20% wagowych środka emulgującego, resztę stanowi ciekły nośnik, ewentualnie razem z inhibitorem korozji, jeżeli jest on potrzebny.
Preparaty olejowe mogą dogodnie zawierać od 0,5 do 5% wagowych związku aktywnego a pozostałość stanowi ciekły nośnik taki jak nafta.
Aerozole mogą dogodnie zawierać od 0,1 do 5% wagowych związku aktywnego i ewentualnie środek zapachowy, resztę stanowi nośnik olejowy i/lub wodny i propelent taki jak skroplony gaz ziemny, pochodną fluorowęglowcdorcwą lub dwutlenek węgla.
Środki według wynalazku mogą być stosowane na przykład na pola ryżowe lub inne pola przez lub po ukazaniu się choroby na roślinach lub na rośliny już zainfekowane szkodliwym grzybem. Zwykle odpowiednie jest stężenie od 10 do 500 ppm składnika aktywnego, zwłaszcza przy stosowaniu na liście i łodygi roślin i na glebę, prowadząc do skutecznego zwalczania.
Środki według wynalazku mogą być zmieszane z innymi środkami grzybobójczymi w celu uzyskania szerszego spektrum grzybobójczego i w pewnych przypadkach można oczekiwać efektu synergicznego. Odpowiednie inne środki grzybobójcze obejmują fingicydy typu kabaminianów takie jak 3,3’-etylenobls(tetrahydrc-4,6-dimetylo-2H-1,3,5-tiadiazyno-2-tion, etylenoblsditickabamlnlan cynku lub manganu, bls(dimetylcdltickabamoilo)disiaczek, propylencblsdltlokarbamlnian cynku, 1-(butylokarbamcllc)-2-beezimldazolokarbaminian metylu,
1.2- bis(3-metoksykabcnylo-2--toureido)benzen i bisdimetyloditiokabanoilo etylenobisditiokirbamiman cynku; fungicydy typu dikarboksimidu takiejak N-tnchlorometyloiio-4-cyklohekseno-1,2dikarboksimid i N-tetrachloroetylotio-4-cyklohekseno-1,2-dikaboksimid; fungicydy typu oksazyny takie jak 5,6-dihydro-2-metylo-1,4-oksazyno-3-kaboksanilido-4,4-ditlenek; fungicydy typu naftochinonu takie jak 2,3-dichloro-1,4-naftochinon; i inne fungicydy takie jak 3-hydroksy-5-metyloizoksazol, 5-etoksy-3-trichloromety 1o- 1,2,4-iadiazol, 2,4-dichlcro-6--o-chloroaιllino)-1,3,5-tnazyna,
2.3- dicyjano-1,4-ditioantrachinon, 8-chinolan miedzi, polioksyna, walidamycyna, tetrachloroizoftalonitIyll2--1-metylopropylo)-4,6-dinitrofencl, e^-dimetyloakrylan, wodorotlenek trfenylocyny, fitomycyna, krotonian dinitrometyloheptylcfenylu, 5-bulyl<c-2-dimetyloamino-6-metylopirymidyn-4ol, 6-(3,5-dlchlcrob-metylofenylo)-3-(2I-Γ)pιrydaζynon, 6-(3-bromofenylo)-3--2H)puycdaynon, ester metylowy N-(2,6-bimetylofenylc)-N-metoksyacetyloala^lny i octan bisCS-guaiidynoktyk^aminy.
Środek według wynalazku może być zmieszany ze środkami owadobójczymi. Odpowiednie środki owadobójcze obejmują insektycydy zawierające fosfor takie jak 0-(2-izopropylo-4metylo-6-biiymldynylo)tlofosforan 0,0-dietylu, S-/2--2tylotio)etylo/ditiofosforan 0,0-dietylu, 0-(3-bnetylo-b-bltroCeeyloCtiofcsforan 0,0-dimetylu, S-(N-metylokarbamoilcmetylo)dltlofofforan 0,0-dimetylu, S-(N-metylo-bJ-bocmylokabamoilo)ditlofosforfn 0,0-dimetylu, S-/2-(etyloti^etylo/ditiofosforan 0,0-dimetylu, 0,0-dimetylo-1-hydroksy-2,2,2-tπchloroetylofosfonifn, 0,0-dietylo-9-(2-benylo-b-lzoCsaaoliio)ticfosforan,0,0-dimetylo-0-23-metylo-4-metylcmerkalb
165 743 tofenylo)tlofokforan, fenylotiofosfoman 0-eeylo-0-p--yyanofenylu, S--1,2-dikarboetoksyetylo)ditiofosforan 0,0-dimetylu, fosforan 2-chloro-1--2,4,5-(tichlorofeeylorwinylodimetylu, fosforan 2-^ΙίΙο-ο- 1 ((2,4-dichlorofenylo)wlnylodimetylll, trifosforan 0,0-dimetyio-0-p-cyjanofeny b, 2,2-dicłhorowinylodimetylofosforan, merkaptofenylooctan etylu, 0,0-dlmetylodltiofokforan, S4(6--hloro-4-40skr--benzoksazo0nnlormetylo/-4,0-4ieeylo0ittofokforan, dipropylofosforan
4- meeyyottofenylu, 2-chlo-O( 1 -(2,2-dlchlorofenylo)(Wlnylodletylofosforan , 0-(3-0^---ίenylo-2H-pirydazyn-6--lordltlofosforan 0,0-dietylu, S-( 1 (metyio-2-etylosu1finylotetyloti4fosforan 0,0-dimetylu, S-ftalimidometyloditiofosforan 0,0-dimetylu, tiotiofosforan dimetylometylokarbamoiloetylotioetylu, S--N--toOsykatbonylo-N-mntylokarbamoιlometylo)ditiofosforan, 0,0-dimetylo S42-metoksy-1,3,4--tadlitzol-5-4H)-onylo--4)-mneylordlttofosforan, 2sulfid 2-(netokky4ł·H-1,3,2--bϊrnŁodlokkafosforyn, 0,0-dietylo-0-(4,5,64richloro-4-4i-yddlor)tofokforan, tioamidofosforan 0,S-dimetylo-N-acetylu, S-pIΌpyloditiofosforan 0-2,4-dichlorofenylo-0-etylu,
5- -2--hloiΌ-1-ftallmldoetylo)dltlofosforan 0,0-dietylu, i 0,0-dimetylotiofo,sforan 0-6-etoksy-2etyloplrymldyn4--ylu; insektycydy typy karbaminianu takie jak 1-nafty lo-N-mneyloOaabamlnlan,
S-metylo-N4/nntylok;uamoiloksy/ιmldotlooctan, 2-(ke-4btylo-(fenlo-N-mntylokarb^uniman, 2izopropoksyfenylo-N-meeyyokarbaminian, chlorowodorek, 1,3-bls(karbamoilotio(-2-(N,N-dimetyloamino)-propanu i dimetylokarbaminian 2-dimetyloammo-5,6-dimetyloplrymldyn-4-ylu; i inne insektycydy takie jak siarczan nikotyny, milbemycyna D, 6-metylo-2,3--hinokkallnod1tiocyklo-S,S-dittowęglan, 2,4-dιnltro-6-.(ke-4btyΊoffenlo0imeeyloak-ylan, 1, 1 -(bik(p4chloi^f^fenylo)-2,2,2-(nchloroetanol, azoksybenzen, dl(p-chlorofenylo)-cyklopropylokarblnol, 2,2’-dichlorobenzylan izopropylu, 2,4’-dichloiΌbenzylan etylu, 0-benzoiio-3-chloro-2,6dlmetokkybenzohyd-okkymat etylu, 4,2’-dlbromobenzllat izopropylu, wodorotlenek trcyklohek.sylocyny, heksakis (β,β4iimetylofenetylo)dlktanokkan, 2--2(-butytofenn0sk)cyklo0eksklop-opinylokulfid, 3-metylo-1,5-bik(2,4-kkylilo-1,3,5-(πazapenta-1,4-dien,2A5,4’-(ettachlorodifenylo.sulfoIt, tlenek heksachloroheksahydrometanobenzodioksatiepiny, wodoroszczawian 5-dimeeyloammO( 1,2,3tritianu i olej maszynowy.
Jednakże charakter takiego dodatkowego insektycydu nie jest krytyczny.
Ponadto w razie potrzeby związki czynne mogą być zmieszane z innymi konwencjonalnymi substancjami stosowanymi w rolnictwie lub ogrodnictwie takimi jak akarycydy, nematocydy, herbicydy, regulatory wzrostu roślin, nawozy lub środki wzbogacające glebę w celu otrzymania środków mających szerszy zakres stosowania i/lub zmniejszających koszty pracy
Ilość stosowanego związku czynnego zmienia się w zależności od warunków atmosferycznych, typu preparatu, czasu stosowania, metody stosowania, rodzaju środowiska, charakteru choroby, charakteru roślin i różnych innych znanych czynników, lecz korzystnie stosuje się go w ilości od 0,1 do 100 g składnika aktywnego na ar, a zwłaszcza od 5 do 40 g. Koncentraty do emulgowania, proszki zwilżalne, koncentraty zawiesinowe i podobne korzystnie stosuje się przez rozcieńczenie zaleconej ilości 1 do 10 litrów wody na ar, a granulki zwykle stosuje się bez rozcieńczania. W razie potrzeby, stosuje się inne dodatki takie jak środki ułatwiające rozpływanie, np. środki powierzchniowo czynne, pollokkyetylenowy kwas żywiczny, Ι^ο^Ιοniany, sole kwasu abietynowego, dinaftylometanodisulfonian; parafinę można dodawać do wody stosowanej do rozcieńczania.
W następujących przykładach wykonania przedstawiony jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1. niektórych związków wyjściowych do ich wytwarzania, przy czym informacje te podane są jedynie w celach informacyjnych. W przykładach dotyczących środków, wszystkie części i procenty są wagowe, a wielkości mesh stanowią standardowe wielkości mesh Tylera.
Przykład I. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 2R*)-2-(4,4-4ifuorofenylo)-3,2-dlmetylo-2-((lH-1,2,2-(πazol-l4lo)metyΊo/oksetanu oraz jego szczawianu i azotanu.
309 mg wodnego roztworu metylomerkaptanu sodu o stężeniu około 15% dodano do roztworu 389 mg (2R*, 3S*, 4S:')-2-(4.4-4lf1uorc)rfeyyor-4--mntaaorklfonylokky)(3-metylO(1(1H-1,2,24fiazol-1-1lo)-2-pentanolu (otrzymanego z przykładu LXXVII(c), pochodzącego ze związku 4,5-epoksy mającego mniejszą polarność stereoizomerów, otrzymanego jak opisano w przykładzie LXXVlI(a) i stanowiącego jeden z izomerów w pozycji C4 oksetanu) rozpuszczonego w 10 ml metanolu Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i
165 743 następnie wylano do wody z lodem, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 256 mg oleistej pozostałości, którą poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1. Otrzymano 143 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 279 (M+ 246, 231, 224, 213,197, 182, 167, 149, 141, 127, 113, 101, 83.
Widmo NMR (CDCb), δ ppm: 0,83 (3H, dublet dubletów), J=7,2 Hz), 1,18 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,18 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,50 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,58 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,94 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 6,8-6,9 (1H, multiplet), 7,4-7,5 (1H, multiplet), 7,87 (1H, singlet), 8,24 (1H, singlet)
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły film), Vmaxcm'‘: 3100, 1610, 1600.
kwasu szczawiowego dodano do roztworu 100 mg oksetanu otrzymanego powyżej, rozpuszczonego w octanie etylu, po czym dodano heksan do wytrąconych kryształów. Te kryształy o temperaturze topnienia 145-150°C zebrano przez filtrację otrzymując 92 mg oksalanu związku tytułowego.
Widmo NMR (DMSO-dó) δ ppm: 0,74 (3H, dublet dubletów, J=7 i 2 Hz), 110 (3H, dublet, J=7 Hz), 2,7-4,5 (2H, szeroki singlet), 3,18 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,57 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,66 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,93 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 7,05 (1H, dublet tripletów, J=8,5 i 2,5 Hz), 7,2-7,4 (2H. multiplet), 7,80 (1H, singlet, 8,40 (1H, singlet).Widmo absorpcyjne w podczerwieni (nujol)
Vnax cm'1: 3500, 3130,
2800-2300, 1740, 1610, 1600.
Po 1 ml kwasu azotowego (d= 1,38) i eteru etylowego dodano do roztworu 100 mg oksetanu otrzymanego powyżej w chlorku metylenu. Kryształy, które następnie osadziły się, zebrano przez filtrację otrzymując 115 mg azotanu związku tytułowego o temperaturze topnienia 160-177°C.
Widmo NMR (DMSO-dć) δ ppm: 0,75 (3H, dublet dubletów, J=7 i 2 Hz) 1, 1 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,19 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,59 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,70 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,93 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 7,05 (1H, dublet tripletów, J=8,5 i 3 Hz), 7,2-7,3 (1H, multiplet), 7,89 (1H, singlet), 8,53 (1H, singlet). * *
Przykład II. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 4S*)-2^^,-^^c^iłfl^or^fenylo)-3,4-^iimetylo-2-/( 1H-1,2,4-tnazol-1 -ilo)metylo/oksatanu
Związek tytułowy stanowi stereoizomer związku z przykładu I w pozycji C4.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie I, lecz stosując 221 mg (2R*, 3S*, 4R,)-2-(2,4-diftuorofeny lo)-4-(metanosulfonyloksy)-3-metylo-1-( 1H-1,2,4-triazol-1 Ήο-2-pentanolu/stereoizomer związku wyjściowego w przykładzie I w pozycji C4 otrzymany przez traktowanie stereolzomeru B z przykładu LXXVII(a), jak opisano w przykładzie LXXVII(b) i (c)/, otrzymano 43 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 280 (M+ +1), 279, 270, 256, 234, 224, 197, 179, 165, 151, 142, 127, 113, 101,82.
Widmo NMR (CDCl3) δ ppm: 0,86 (3H, dublet dubletów, J=7 i 2,5 Hz), 1,11 (3H, dublet, J=7 Hz), 2,73 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4.23 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,42 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,81 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 6,8-7,0 (2H, multiplet), 7,5-7,7 (1H, multiplet), 7,93 (1H, singlet), 8,28 - 1H, -ingleft.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły film), Vmax cm1: 1610, 1600.
Krystalizacja tego oleju z octanu etylu dała czystą próbkę o temperaturze topnienia 105-107°C. , , t
Przykład III. Sposób wytwarzania (2R*, 3R*, 4R*(2--2.4-diifιuorofegylo--3,4-dimetylo-2-/( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)metyoo/oksetanu v
Związek tytułowy stanowi stereoizomer z przykładu I w pozycji C3.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie I, lecz stosując 255 mg (2R*, 3R*, 4Sł)-2--2,4-dlfteorofenylo)-4--metanosulfonyloksy)-3-metylO( 1 -- 1H-1 ^A-riazob 1 -1 lo)2-pentanolu /który otrzymano przez mezylowanie, jak opisano w przykładzie LXXVII(c),
165 743 głównego stereoizomerycznego składnika produktu otrzymanego jak opisano w przykładzie LXXIX i będącego jednym z izomerów w pozycji C4), otrzymano 135 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 100-110°C.
Widmo masowe (m/z): 279 (M+), 235, 224, 215, 197, 182, 166, 153, 141, 133, 127, 113, 101, 83.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3), δ ppm· 1,37 (3H, dublet, J=6 Hz), 1,39 (3H, dublet, J=7 Hz), 2,80 (l H, kwintet, J=7 Hz), 4,63 (1H, kwintet, J=7Hz), 4,67 (1H, dublet, J= 1-4 Hz), 4,94 (1H, dublet, J= 14 Hz), 6,6-6,8 (2H, multiplet), 7,0-7,2 (1H, multiplet), 7,77 (1H, singlet), 8,02 (1H, singlet).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (nujol), Vmax cm'1: 1610, 1600, 1490.
Przykład IV. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 4Rł)-2--2-chlorofenylo)-3,4-d1merylo2-/( 1H-1,2,4-tnazob1 tilo)reetylo/oksetanu mg- 60% wagowo dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym dodano do roztworu 51 mg (2R*, 3S*, 4St)-2-(2-chlorofenylo)-4--merrnosulfonyloksy)-3-metylo-1 -(1Η-1,2,4-triazol-1 ilo)-2-pentanolu /który otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVH(b) i (c) 1 który pochodził ze związku 4,5-epoksy mającego mniejszą polarność stereoizomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXII(a) w 2 ml dimetyloformamidu; następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:2 jako rozpuszczalnik rozwijający. Otrzymano 10 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 280(M+-2)278 (M+), 259, 242, 222, 197, 195, 139, 129, 111, 101, 89,75.
Widmo nuklearnego rezonansu magnetycznego (CDCb), δ ppm: 0,95 (3H, dublet, J=7 Hz), 118 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,20 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,80 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,80 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 5,19 (1H, dublet, J= 114,5 Hz), 7,2-7,6 (4H, multiplet), 7,84 (1H, singlet),
8.12 (1H, singlet). ł * *
Przykład V. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 4S )-2-(2-chlorofenylo)-3,4-dimetylo--/(1H-1,2^^-triazob 1 -llo)rertylo/okselnnu.
Tytułowy związek stanowi stereoizomer związku z przykładu IV w pozycji C4.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 50,7 mg (2R*, 3S*, 4Rł)-2-(2-chlornfenylo)-4-(meranosutfonyloksy)-3-metylo-1-(1H--,2,4-tΓiazol-1-ilo)-2pentanolu /który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(b) 1 (c) i który pochodzi ze związku 4,5-epoksy mającego wyższą polarność stereolzomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a), otrzymano 10 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 280 (M+ +2), 278 (M+),266, 253, 242, 222, 195, 141, 139, 129, 125, 111, 101,89.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,99 (3H, dublet, J=7 Hz),
1.12 (3H, dublet, J=7 Hz), 2,80 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,19 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,66 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 5,17 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 7,2-7,7 (4H, multiplet), 7,90 (1H, singlet), 8,20 (1H, singlet). , *
Przykład VI. Sposób wytwarzania (2R , 3S , 4R )-2-(2-chloro-4-ftι.tOIΌfenylo)-3,4dimetyhu-2-/( 1H - , ,2,4-tnazob- tllo)metylo/-kksefanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 133 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2--2-cCloΓr-4-fluorrff eylo)-4--merraosutfonyloksy)-3-metylo-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 ilo)-2-pentanolu /który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII i który pochodził ze związku 4,5-epoksy mającego niższą polarność stereoizomerów w pozycji C4 otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a)/, otrzymano 86 mg związku tytułowego w postaci oleju.
165 743
Widmo masowe (m/z): 297 (M+ +2), 295 (M+, 280, 278, 260, 251, 240, 216, 215, 214, 213, 182, 160, 159, 158, 157, 147, 129, 123, 107,94, 82.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,94 (3H, doblet, J=7 Hz), 1,18 (3H, dnblet, J=7 Hz), 3,18 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,62 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,80 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 5,14 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 6,9-7,0 (1H, moltiplet), 7,12 (1H, doblet dobletów, J=8,5 1 2,5 Hz), 7,50 (1H, doblet, dobletów, J=8,5 1 6,0 Hz), 7,83 (1H, singlet), 8,17 (1H, singlet). * * *
Przykład VII. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 4S*-2--2-fCloro4-ffoorofenylo(-3,4-dlmetylo-2 -(1H-1,2,4-triazol-1 -llo)metulo(-okseanuu.
Związek tytołowy stanowi stereoizomer związko z przykłado VI w pozycji C4.
Postepojąc w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosojąc 32 mg (2R*, 3S*, 4R*)-2--2-fhlorr-4-ffuorrfenyluO-4-metaanrull'onyloksy)-3-metylo-1-- 1H-1,2,4-triazol-1 ilo)-2-pentanolo/ który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVIII(b) 1 (c) i który pochodził ze związko 4,5-epoksy mającego wyższą polanność steneoizomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a)/, otrzymano 14 mg związko tytołowego w postaci olejo.
Widmo masowe (m/z): 296, (M*), 279,260,240, 211, 204, 182, 171, 159, 157, 143, 129, 123, 107,94, 82.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,98 (3H, doblet, J=7 Hz),
1,15 (3H, doblet, J=7 Hz), 2,79 (1H, kwintet, J=7 Hz, 4,18 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,67 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 5,10 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 6,9-7,1-(lH, molripler), 7,17 (1H, doblet dobletów, J=8,5 i 2,5 Hz), 7,68 (1H, doiblet dobletów, J=8,5 i 6,5 Hz).
* *
Przykład VIII. Sposób wytwarzania (2R , 3R )-2-(2-chlono-4-fluorofenylo(-3,4-dimety ^-2-/( 1H-1,2,4-triazol-1 -llo)metylo(-oksetanu.
Związek tytołowy jest stereoizomenem związko z przykłado VI w pozycji C3.
Postepojąc w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosojąc 139 mg (2R*, 3R*)-2-(2-fClcfΌ-4-fluorofeenlo))4--metaaorulfony loksy)-3-metylo-1-( 1H, 1,2,4-triazol1 -ilo) -2-pentanolo (który otrzymano przez mezylowanie głównego składnika stereoizomenycznego, izomerycznego w pozycji C4 związko diolowego syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie IV), otrzymano 91 mg związko tytołowego w postaci kryształów o temperaturze topnienia 145-147°C.
Widmo masowe (m/z): 297 (M+ +2), 295, 260, 240, 213, 211, 198, 179, 159, 158, 149, 129, 123, 109, 98,83.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCb) δ ppm: 1,32 (3H, doblet, J=7 Hz), 1,5 (3H, duoiet, J=7 Hz), 2251 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,59 (IH, kwintet, J=7 Hz), 4,91 (2H, singlet), 6,7-6,8 (1H, moltiplet), 7,09 (1H, doblet dobletów, J=8,5 1 2,5 Hz), 7,20 (1H, doblet dobletów, J=8,5 i 6,0 Hz), 7,69 (1H, singlet), 7,94((lH,(singlet).
Przykład IX. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 4S*)-2-(4-ch!oro--^^nl^onofenylo)-3,4dimetylo-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ιio)metulo(-okseanuu.
Postepojąc w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosojąc 260 mg (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2-fluoro-4-fClorrfeeylo)-4--meteaorullΌnyloksy)-3-metylo-1-- 1H-1,2,4-triazol1-ilo)-2-pentanolo /który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVH(b) 1 (c) i który pochodził ze związko 4,5-epoksy mającego wyższą polanność steneoizomerów w pozycj i C4, wytwarzanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXX VII(a)/, otrzymano 150 mg związko tytołowego w postaci olejo.
Widmo masowe (m/z): 297 (M+ +2), 295 (M+, 280, 250, 240, 215, 214, 206, 179, 159, 158, 143, 129, 123, 109, 99, 94, 82.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,84 (3H, doblet dobletów, J=7 i 2,5 Hz), 110 (3H, doblet, J=7 Hz), 2,74 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,21 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,40 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 4,80 (1H, doblet, J=145 Hz), 7,14 (1H, doblet dobletów, J= 10,5 i 2,0 Hz), 7,20 (1H, doblet dobletów, J=8 i 2,0 Hz), 7,56 (1H, triplet, J=8 Hz), 7,91 (1H, singlet), 8,22 (1H, singlet).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły film), vmaacm-1: 3120, 1610, 1570.
165 743
Przykład X. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*, 4R*)-2--2-nuoro-4-chlorofenylo)-3,4-dimety Oo-2-/( 1 Η-1,2,--υΐ3ζο1-1 -llo)metylo/-kkθetnnu.
Związek tytułowy jest stereoizomerem związku z przykładu IX w pozycji C4.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 390 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-C2-ClιlOIΌ-C-cCloroferl\yo)-C-Cmetaaosιllfony loksy)-3-mety lo-1 -(1Η-1,2,4-triazol-1 ilo)-2-pentanolu /który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(b) i (c) 1 który pochodzi ze związku 4,5-epoksy mającego niższą polarność stereoizomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a)/, otrzymano 220 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 297 (M++2), 295 (M+, 247, 240, 215, 214, 182, 159, 158, 157, 147, 129, 122, 107, 94, 82.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, dublet dubletów, J=7 1 2,0 Hz), 1,17 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,19 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,49 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,57 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,90 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 7,0-7,1 (1H, multiplet), 7,15 (1H, dublet dubletów, J=8,5 i 2,0 Hz), 7,46 (1H, -riplet, J=8,5 Hz), 7,86 (1H, singlet), 8,21 (1H, singlet).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły*film), Vmax cm-: 3110, 1610, 1570.
Przykład XI. Sposób wytwarzania (2R*, 3S , 4R*)c1--2,6-dif'luorofenylo)-3,4-dlmθtylo-2-/( 1H-, ,2,4-0^0- - -ilo)metylo/kkθeannu. *
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 120 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-C2,6-Ciifuorofenylo)-4-Cmetanosulfonyloksy)-3-metylo-1 -(1H-1^^-triazoł-1 -do)2-pentanolu /który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(b) i (c) i który pochodził ze związku 4,5-epoksy mającego niższą polarność stereoizomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a)/, otrzymano 63 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 297 (M+, 224, 197, 179, 166, 151, 141, 127, 113, 101 82.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 1,00 (3H, dublet tripletów, J=7 i 1Hz), 1,24 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,20 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,57 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,60 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,92 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 6,86 (2H, -riple-, J=9 Hz), 7,2-7,3 (1H, multiplet), 7,87 (1H, singlet), 8,31 (1H, single-).
Przykład ΧΠ. Sposób wytwarzania (2R*,3S*, 4S*)-2--2,6-difluorofenylo)-3,4-dimetylo-2-/( 1H-, ,2,4-^^0- - -d)))metylo/kksetanu.
Związek tytułowy jest s-ereGO/omerem związku z przykładu XI w pozycji C4.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 121 mg (2R*,3Sł,4R*)-2--2,6-CiffuoΓofenylo)-4--metanosulfonyloksy)-3-metyloc 1-- 1H-1,2,4-triazol-1-llo)-2-ceθtanolu/ k-óry syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(b) i (c) i który pochodził ze związku 4,5-epoksy mającego wyższą polarność stereoózomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a)/, otrzymano 44 mg związku -y-ułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 279 (M+, 261, 235, 224, 206, 197, 179, 166, 153, 141, 133, 123,
113, 95, 82.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, duble- z -riple-ów, J=7 1 2 Hz), 110 (3H, duble-, J=7 Hz), 2,82 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,38 (1H, kwin-et, J=7 Hz), 4,55 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,83 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 6,8 - 7,0 (2H, mul-iple-), 7,2 - 7,4 multiplet), 7,92 (1H, single-), 8,3*3 (1H, singlet).
Przykład XIII. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*)^^--^,,^^-^i^uor^c^-fenjlk)^^3^-m^^tylo-2-/( 1H-12,C-rriazo1l 1-ϋo)metylo/oksatnnonu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie I, lecz stosując 100 mg (2R*,3S*)-2-C2,4-Clfluorofeny lo)-4-Cmetanosulfonyloksy)-3-mety lo-1--1 H-1,2,4-tnazol-1 - i lo) ^--inanolu /który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXXII), o-rzymano 54 mg związku tutułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 265 (M+, 247, 232, 224, 184, 183, 165, 153, 141, 133, 127, 113, 101, 94, 82.
165 743
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCL 3) δ ppm: 0,93 (3H, dublet z dubletów, J=7 i 2 Hz), 3,15 (1H, sekstet, J = 7 Hz), 3,99 (1H, triplet, J=7 Hz), 4,37 (1H, dublet z dubletów, J=7 i 6 Hz), 4,48 (1H, dublet, J= 14,5 Hz),4,90 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 6,8 - 7,0 (2H, multiplet), 7,2 - 7,4 (1H, multiplet), 7,90 (1H, singlet), 8,30 (1H, smglet).
Przykład XIV. Sposób wytwarzania 2-(2,4-difluorofenylo)-4-metylo-2--( 1H-1,2,4triazol-1 -)metylo/oksetanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 590 mg 2--2,4-dirfuorofenylc»)-4-mety 1o-1 H-l ,2,4--trax.ol-1-iio)-2-butanolu (który syntetyzowano z chlorku magnezoaHilowego w podobny sposób do opisanego w japońskiej tymczasowej publikacji patentowej nr Sho 59-517 i przykładach LXXVII, LXXVIII1 LXXIX), otrzymuje się jeden ze stereoizomerów w pozycji C4, jako główny produkt w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 265 (M+, 250, 224, 202, 184, 183, 142, 141, 133, 127, 119, 113, 99, 83.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1,28 (3H, dublet, J=6 Hz), 2,35 (1H, dublet z kwartetów, J=8 i 6 Hz), 3,10 (1H, dublet z dubletów, J=8 i 7 Hz), 4,34 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,3 - 4,5 (1H, multiplet), 4,72 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 6,8 - 6,9 (2H, multiplet), 7,4 -7,,5(1 H , mutripte)), 7,90 (1H, singlet), 8,20 (1H, singeet).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły film) Vmax cm'1: 1610, 1600, 1500.
Przykład Xv. Sposób wytwarzania (2R ,3S*)-2--2,4-cdchlorofenylg)-3-merylo-2(( 1H1,2,4-nazol-1-iio)metylo/oksetanu i jego azotanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie I, lecz stosując 72 mg (2R*,3S*)2--2,4-dlchlorofenylo)-4--metanosulfonyloksy)-3-metylo-1--lH-1,2,4--ri&zo(-1-ilo)-2-buranolu (który syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXXII), otrzymano 25 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCL 3) δ ppm: 105 (3H, dublet, J=7 Hz),
3,15 (1H, multiplet), 3,90 (1H, dublet z dubletów, J=6 i 5,5 Hz), 4,38 (1H, dublet z dubletów, J=7 i 6 Hz), 4,67 (1H, dublet, J= 1 14,5 Hz), 5,16 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 7,1 - 7,6 (3H, multiplet), 7,88 (1H, shiglef), 8,20 ( 1H, single^.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (CDCl) Vm!x cm'1: 1590, 1275, 1137, 975.
Około 0,1 ml eterowego roztworu zawierającego 5% kwasu azotowego dodano do roztworu 17 mg tytułowego związku oksetanowego w 0,4 ml eteru etylowego podczas chłodzenia lodem. Następnie mieszaninę traktowano konwencjonalnymi środkami, otrzymując 17 mg azotanu związku tytułowego w postaci kryształków o temperaturze topnienia 162 -165°C.
Przykład XVI. Sposób wytwarzania (2R*,3S )-2--2,4-—icClorofenylo)-3,4-dlmetylo2-/(1H-1,2,4-triazol-' -llo)metylo/okselnuu jiego zooanuu
0,5 ml wodnego roztworu zawierającego 15% wag.(gbj. merkaptanu sodu dodano do roztworu 54 mg mieszaniny 1: 1 stereoizomerów C4 związku mezylanowego /która pochodzi z mieszaniny 1:1 stereoizomerów (0R*,3S*t-2--2,4--ϋch lorofegylo)-3-metylg-1--1H-1 trlazol-1-'lo)-2,4-->eetonodlolu (którą syntetyzowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXIX)/ w 1 ml dimetyloformamidu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 50 - 60°C przez 2 godziny, po czym traktowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie I. Otrzymany surowy produkt oczyszczano przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę 3:1 objętościowo octanu etylu i heksanu jako rozpuszczalnik rozwijający. Otrzymano 8 mg stereolzomeru A (o mniejszej polarności) i 10 mg stereoizomeru B (o wyższej pglargoścl), oba związki w postaci oleju.
Stereoizomer A (2R ,3S ,4S):
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh) δ ppm: 0,98 (3H, dublet, J=7 Hz), 103 (3H, dublet, J=7 Hz), 2,80 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,19 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,62 (1H, dublet, J=15 Hz), 5,12 (1H, dublet, J= 15 Hz), 7,31 (1H, dublet z dubletów, J=9 1 2 Hz), 7,46 (1H, dublet, J=2 Hz), 7,71(1H, dublet, J=9 Hz), 7,90 (1H, smglet), 8,20 (1H, sιng(er).
Stereoozomer B (2R ,3S ,4R ):
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, dublet, J=7 Hz), 117 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,17 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,59 (1H, kwintet, J=7 Hz), 4,72 (1H,
165 743 dublet, J=15 Hz), 5,15 (1H, dublet, J= 15 Hz), 7,20 (1H, dublet z dubletów, J=9 i 1,5 Hz) 7,38 (1H, dublet, J= 15 Hz), 7,50 (1H, dublet, J=9 Hz), 7,81 (1H, singlet), 8,13 (1H, singlet).
Każdy z tych izomerów przekształcono w jego azotan za pomocą konwencjonalnych środków, przez dodanie eterowego roztworu zawierającego 5% kwasu azotowego do roztworu odpowiedniego oksetanu, otrzymując pożądane azotany w postaci kryształów. Azotan stereoizomeru A miał temperaturę topnienia 150 - 165°C a azotan st^^eoozomeru B miał temperaturę topnienia 160- 164°C.
Przykład XVII. Sposób wytwarzania 2--2,4-difluorofenylo)-2/( 1H-1,2,4-triazol-1 ilc)metylo/-3,3,4-trlmetyloksyetanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie LXX VII (a), dwa stereoizomery związku 4,5-epoksy syntetyzowano z 2--2.4-dlffuorofenylo)(3,3-dlmetylC(|-- 1H(1,2,4-triazol1-ιio)-4-penten-2-olu. Następnie stereoizomer mający niższą polarność przekształcono w 2-(2,4dlfluorofenylo)-3,3-dimetylO(1 --1 H-1,2,4-(rliazol(1 -iio)-2,4-peetanodiol, według procedury opisanej w przykładzie LXXIX. Następnie przeprowadzono mezylowanie sposobem opisanym w przykładzie LXXVII (c) otrzymując 2--2,4-dlftιuorofenylo)-3,3-(ϋmetylo-4-(metanosulfony( loksy)-1 -- 1H-1,2,4-'riazol-1 -ilo-^-pentanol.
mg wodorku sodu dodano do roztworu 77 mg 2--2.4-dilΠuorcfenylo(-3,3-dimetylo-4(metanosulfogyloksy)(1--1 H-1,2,4-(riazol-1(lo)-2-pentanolu w 1,5 ml tetrahydrofuranu, podczas chłodzenia lodem i mieszania, po którym dodano 1,5 ml metanolu. Po upływie 10 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymany surowy produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku objętościowym 3:2 jako eluent. Otrzymany związek krystahzowano z cykloheksanu otrzymując 39 mg czystej próbki związku tytułowego o temperaturze topnienia 112 - 113 °C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3) δ ppm: 0,86 (3H, singlet), 1,24 (3H, dublet, J=6 Hz), 136 (3H, singlet), 4,72 (1H, dublet, J= 15 Hz), 4,82 (1H, kwartet, J=6 Hz), 5,02 (1H, dublet, J=15 Hz), 6,5 - 7,4 (3H, multiplet), 7,61 (1H, singlet), 7,94 (1H, singlet).
P r z y k a d XVIII. Sposób wytwarzania 2-(2,4-diftuorofenylo)-2-((1H(1,2,4-triazol(1( ilo)metylc^/-3,3,4-t^iimetyloksetanu
Związek tytułowy jest stereoizomerem związku z przykładu XVII w pozycji C4.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie LXXVII (a), dwa stereoizomery związku 4,5-epoksy syntetyzowano z 2-(2,4-diftuorofenylo)-3,3(dimetylo-1((1H1 ©d-urazoM-iio)-4-penten-2-olu. Stereoizomer mający wyższą polarność przekształcono następnie w 2--2,4-difluorofenylo)-3,3-dlmetylc-1-- 1H-1,2,4-^r^i^;^^l-1 (ilo)-2,4-pegtanodiol według procedury opisanej w przykładzie LXXIX. Następnie związek ten mezylowano sposobem opisanym w przykładzie LXXVII (c) otrzymując 2-(2,4-dif]ucrcfegylo--3,3-dimetylo-4-(metanosulfonyloksy)-1-- 1H-1^Λ-ΐπ^οΗ -ilo)-2(pegtagol.
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie XVI, lecz stosując 4-mezylan otrzymany jak opisano powyżej, wytworzono związek tytułowy, który krystalizowano z mieszaniny benzenu i heksanu otrzymując czystą próbkę o temperaturze topnienia 93 - 94°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, dublet, J=2 Hz), 1,34 (3H, singlet), 1,44 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 4,50 (1H, kwartet, J=6,5 Hz), 4,81 (2H, singlet),
6,6 - 7,1 (2H, multiplet), 7,23 (1H, triplet z dubletów, J=9 i 6 Hz), 7,60 (1H, singlet), 7,96 (1H, smgtet). t , ,
Przykład XIX. Sposób wytwarzania (2R ,3S ,4R )-2--4-(riZfuorometcksyfegylo--3,41H-1,2,4-triazol-1 -llo)meteloCkkteInnu * Postękując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 250 mg (2R*,3S*,4S )-2--4-tπΠeocometoksyfenylo)-4--mettlnoϋutfonylcksy)-3-metylo-1 -- 1H-1,2,4-'rrazol -1 -ilo)-2-pentagclu / który syntetyzowrno w podobny sposób do opranego w przykładzie LXXVII(b) i (c) i który pochodził ze związku 4,J-epcksy mającego niższą pclargość steteoizomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII (A)/, otrzymano 82 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 328 (+ + 1), 308, 272, 245, 214, 197, 190, 189, 175, 161, 141, 129, 115,95,82.
165 743
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,70 (3H, dublet, J=7,5 Hz),
1,16 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 3,18 (1H, kwintet, J=7,5 Hz), 4,35 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,39 (1H, dublet z kwartetów, J=7,5 i 6,5 Hz), 4,70 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 7,2 - 7,4 (4H, multiplet)
7.93 (1H, singlet), 8,23 (1H, singlet).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły film), vma cr^1: 1610 1590, 1500, 1260, 1160, 1020. t t 4
Przykład XX. Sposób wytwarzania (2R*, 3S,4R’)-2--4-bhlocofenylo)-3,4-dimetylo2-/( 1H-1,2,4-tnazol-1 -llc)metylo/oksetfgu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV, lecz stosując 230 mg (2R*,3S,4S*)-2--2-bhlocoCeenlo)-b-/metaaosulfonyloksy)-3-metylo-11- 1H-1,2,4--nazol-1 -iio) -2-benlanolu (który syntetyzowano w podobny sposób jak opisano w przykładzie LXXVII(b) i (c) 1 który pochodził ze związku 4,5 - epoksy mającego niższą polarność stereoizomerów w pozycji C4, otrzymanego w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXXVII(a), otrzymano 112 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 111-118°C.
Widmo masowe (m/z): 278 (M+ + 1), 256, 222, 197, 164, 149, 141, 139, 129, 111, 104.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,70 (3H, dublet, J=7,25 Hz), 117 (3H, dublet, J=6,45 Hz), 3,16 (1H, kwintet, J=7,25 Hz), 4,41 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,4 - 4,53 (1H, multiplet), 4,76 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 7,25 (2H, dublet, J=8,45 Hz), 7,36 (2H, dublet, J=8,46 Hz), 7,98 (1H, singlet), 8,42 (1H, singlet).
Przykład XXI. Sposób wytwarzania 2--4-bhlorofenylc)-3,3-dimetylo-2-/(lH/1,2,4triazol-1blo)metylo/oksetfnu
160 mg wodorku sodu (jako 60% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) dodano do roztworu 750 mg 2--4-bhloroCenylo)-3,3-dimetylo-4-metanosulfonyloksy-1-(lH/1,2,4,-irlazol1 -ilo)-2-bultinolu w 12 ml dimetyloformamidu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową stosując mieszaninę octanu etylu 1 heksanu w stosunku objętościowym 1:4 jako rozpuszczalnik rozwijający. Otrzymano 170 mg (31% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 90 - 102°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3,60 MHz) δ ppm: 0,90 (3H, singlet), 1,38 (3H, singlet), 4,11 (1H, dublet, J=6 Hz), 4,50 (1H, dublet, J= 6 Hz), 4,60 (1H, dublet, J= -4 Hz), 5,00 (1H, dublet, J= 14 Hz), 6,85 - 7,30 (4H, multiplet), 7,56 (1H, singlet), 7,81(1 HI- singlet).
Widmo masowe (m/z): 277 (M+), 222, 195, 137.
Przykłady XXII do XXXII. Postępując w podobny sposób otrzymano następujące związki.
W przykładzie XXII -2--2.4-blifuorofenylo)-2-/(lH-1,2,4-trlazol-1-ilo)metylo/oksetan w postaci oleju z wydajnością 56%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 2,66 - 2,77 (1H, multiplet),
2.93 - 3,04 (1H, multiplet), 4,15 - 4,23 (1H, multiplet), 4,34 (1H, dublet, J= 1-4,9 Hz), 4,43 -4,52 (1H, multiplet), 4,73 (1H, dublet, J= 14,9 Hz), 6,81-6,93 (2H, multiplet),7,39 - 7,48 (1H, multiplet), 7,94 (1H, singlet), 8,27 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 251 (M+), 170, 141.
W przykładzie XXIII - 2-/2,4-dlfluorofenylo--3-metylo-2-/( 1H-1,2,4-imcl-1-ilo)metylo/oksetan w postaci oleju z wydajnością 73%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, dublet z dubletów, J=7 i 2 Hz), 3,15 (1H, sekstet, J=7 Hz), 3,99 (1H, triplet, J=7 Hz), 4,37 (1H, dublet z dubletów, J=7 i 6 Hz), 4,48 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 4,90 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 6,8 - 7,0 (2H, multiplet), 7,2 - -,4 ( 1H, mulliplett,7,90( IH, s mgieł, 8,30 (1H, s mgieł.
Widmo masowe (m/z): 265 (M+), 247, 232, 224, 184, 183.
W przykładzie XXIV - 2-/2,4-dii^ucrofegylo/-0-etylo-2-/(1H-1,2,4-trlarol-1-iio)metylo/cksetfg w postaci oleju z wydajnością 39%.
165 743
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,70 (3H, triplet, J=7,5 Hz)„ 103 - 1,15 (1H,multiplet), 1,46 - 156 (1H, multiplet), 2,87 - 2,98 (1H, multiplet), 4,07 (1H, multiplet), 4,34 (1H, multiplet), 4,48 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 4,91 (1H, dublet, J= 114,5 Hz), 6,80 - 6,94 (’H, multiplet), 7,44 - 7,53 (1H, multiplet), 7,88 (1H, singlet), 8,22 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 279 (M+, 224, 197, 141, 127.
W przykładzie XXV - 2^^,‘4--^i^uorof^en>lojb3,3-dime^l^)lo^-^-/( 1H-1 ^^-niatol-1 -ilo)metylo/oksetan o temperaturze topnienia 78°C z wydajnością 72%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 104 (3H, singlet), 1,43 (3H, singlet), 4,18 (1H, dublet, J=5,6-Hz), 4,62 (1H, dublet, J=5,6 Hz), 4,79 (1H, dublet z dubletów, J= 1-4,1 i 16 Hz), 5,01 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 6,68 - 6,83 (2H, multiplet), 7,1 (1H, podwojony dublet z dubletów, J=6,5, 6,5 i 2,0 Hz), 7,62 (1H, singlet), 7,95 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 279 (M+, 261,226, 197, 179, 167, 149.
W przykładzie XXVI - 2-(2,4-dlfuorotenylo)-3-fenylo-2-e(lH-12,4-tπlfz^lI-l1o)metylo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 50%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 4,28 (1H, triplet, J=7,5 Hz), 4,53 - 4,62 ’2H, multipkt) , 5,00 ’2H, dbbtet, J1l4,9 Hz) , 6,77 - 6,45 OH, multiplet), 6,83 - 6,90 (1H, multiplet), 7,00 - 7,-4 (5H, multiplet), 7,47 - 7,56 (1H, multiplet), 7,98 (1H, singlet), 8,36 (1H, singlet).
W przykładzie XXVII - 2-(4-ehlorofenylo)-3-etylo-2-e(1H-12,4-tπazol-1-i1o)metylo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 40%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,63 (3H, triplet, J=7,3 Hz), 0,91 - 101 11H, muitipleO, Ul5 - 12 2 11H, muitiplet-, 2,44 - 2,93 11H, multiplet), 4,05 - -,09 (1H , , 4,22 - 4,27 (1H , πιυΙίρ^Ο , 4,38 (1H , ,
J= 1-4,7 Hz), 4,74 (1H, dublet, J= 14,7 Hz), 7,25 - 7,39 (4H, multiplet), 7,97 (1H, singlet), 8,32 (1H, singiel.
W przykładzie XXVIII -3,3-dlmetylo-2--4-mηrylofenylo)-6-e(1He-,2,4-triιfz^l1-l1o)metylo/oksetan o temperaturze topnienia 76 - 77°C, z wydajnością 83%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δppm: 0,93 (3H, singlet), 1,41 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 4,19 (1H, dublet, J=5,6 Hz), 4,56 (1H, dublet, J= 5,6 Hz), 4,63 (1H, dublet, J= 1^4,1 Hz), 5,07 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 6,99 - 7,02 (2H, multiplet), 7,07 -7,10 (2 H, multiplet), 7,69 (1H, singlet), 7,80 (1H, singlet).
Widmo masowe (m-z): 257 (M+, 202, 175.
W przykładzie XXIX -2-(4-lzopropylofenylo)-3,3-dimetylo-2-e(lH-triazol-I-lIo)metylo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 67%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl 3) δ ppm: 0,92 (3H, singlet), 1,21 (6H, singlet, J=7,9 Hz), 141 (3H, singlet), 2,80 - 2,90 (1H, multiplet), 4,19 (1H, dublet, 1=5,6 Hz), 4,44 (1H, dublet, J=4,6 Hz), 4,62 (1H, dublet, J=14,9 Hz), 6,97 -7,15 (4H, multiplet), 7,69 (1H, singlet), 7,77 (1H, singlet). :
Widmo masowe (m/z): 285 (M+, 230, 203.
W przykładzie XXX -2--4-meroksyfenylo)-9,9-dImerylo-2-/( 1H-1,2,4-triazol-1 -Πο)Γηεΐ- lo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 29%
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) 8 ppm: 0,92 (3H, singlet), 1,41 (3H, singlet), 3,77 (3H, singlet), 4,56 (1H, dublet, J=5,8 Hz), 4,59 (1H, dublet, J=5,8 Hz), 4,62 (1H, dublet, J= 1-4,3 Hz), 5,06 (1H, dublet. J= 14,3 Hz), 6,80 - 6,88 (2H, multiplet), 6,96 - 7,24 (2H, multiplet), 7,69 (1H, singlet), 7,81 (1H, singlet).
Widmo masowe (m-z): 273 (M+, 218, 191.
W przykładzie XXXI - 3^^tylo^^-((^-^fli^^rofenylo)-2-/( 1H-1,6,4-tπazol-1 -Ilo)metylo/oksetan o temperaturze topnienia 43 - 47°C, z wydajnością 33%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,66 (3H, triplet, J=7,65 Hz), 0,87 - 101 (1H, multiplet), 120 - 132 (1H, multiplet), 2,81 - 2,92 (1H, multiplet), 4,08 (1H, triplet, J=6,2 Hz), 4,27 (1H, triplet, J=6,2 Hz), 4,39 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,76 (1H, dublet, J= 14,9 Hz), 7,09 (2H, triplet, J=8,9 Hz), 7,30 - 7,34 (2h, dublet z dubletów, J= 8,9 i 2Hz), 7,98 (1H, singlet), 8.37 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 262 (M+, 246, 206, 179.
165 743
Przykład XXXII -2-(2,4-dlchlorofenylo)-3-dimeΓylo-2-(( IH-1,2,4-r^i^^l-1 -i1o)m-( tylo/oksetan o temperatorze topnienia 90-100°C, z wydajnością 60%.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCl 3) δ ppm: 112 (3H, singlet), 1,50 (3H, singlet), 4,13 (1H, doblet, J=5,8 Hz), 4,62 (1H, doblet, J=5,8 Hz), 5,02 (1H, doblet, J= 14,3 Hz), 5,27 (1H, dobler, J= 14,3 Hz), 7,08 (1H, doblet z dobletów, J= 1,95 i 8,45 Hz), 7,17 (1H, dobler, J=8,45 Hz), 7,35 (1H, doblet, J= 1,95 Hz), 7,66 (1H, singlet), 8,05 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 315 /(M+4)+, 311 (M+, 276, 256; 231, 229, 199, 173.
Przykład XXXIII Sposób wytwarzania (2r ,3S ,4S )-2--2,4-difluorofenylo)-4-etylo-3-metylo-2-/( 1H-1,2,4-triazol-1 -llo)metulo(-okseanok
960 mg (0,24 mmola) wodorko sodo (w postaci 60% wag./wag, dyspersji w olejo mineralnym) dodano, podczas chłodzenia lodem do roztworo 77,9 mg (0,2 mmola) 2-(2,4-1floorofenylo)-4-metanosulfonyloksy-3-metylo-1 -(1 (H-1,2,4-eriazol-1 -heksanGo w 4,2 ml dimetyloformamido. Uzyskaną mieszanine mieszano nastepnie w temperatonze pokojowej przez 3 dni. Po opływie tego czaso, mieszanine reakcyjną wylano do 20 ml wody z lodem i ekstrahowano 40 ml octano etylo. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorko sodo, wys^zono nad bezwodnym siarczanem sodo i zateżono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez preparatywną chromatografie cienkowarstwową, stosując mieszanine heksano i octano etylo w stosunko objetościowym 2:1 jako rozpuszczaln1k rozwijający. Otrzymano 13,0 mg (22,2% wydajności związko tytołowego w postaci olejo
Widmo magnetycznego rezonansojądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,82 (3H, triplet, J=7,5 Hz), 0,87 (3H, doblet z dobletów, J=2,42 i 6,9 Hz), 1,18 - 1,34 (1H, ι^Ι^Γ), 1,36 - 150 (1H, moltiplet), 2,76 (1H, kwintet J=6,9 Hz), 3,98 (1H, kwartet, J=6,91 Hz), 4,39 (1H, doblet, J=14,5 Hz), 4,79 (1H, doblet, J=14,5 Hz), 6,82 - 6,97 (2H, moltiplet), 7,56 - 7,65 (1H, moltiplet), 7,88 (1H, singlet), 8,18 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 294 /(M+1)+, 224, 211.
Przykłady XXXIV i XXXV. Poseepojąc w sposób podobny do opisanego w przykładzie XXXIII, otrzymano następiojące związki: *
W przykładzie XXXIV - (2R ,3Sł,4S*)-4--tylo-d-(2--uαronenylo-3-metylo-2/(1H-12,4ΓIΊazn|(1-i1o)metylo/oksetan w postaci olejo, z wydajnością 7,5%.
Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,73 (3H, dobler J=7,1 Hz),
0,82 (3H, rniplet, J=7,5 Hz), 1,11 -1,44 (2H, multipleΓ), 2,68 (1H, kwintet, J=7,1 Hz), 4,01 (1H, kwartet,
J=7,1 Hz), 4,29 (1H, doblet, J=14,9 Hz), 4,59 (1H, doblet, J=14,9 Hz), 7,08 -7, 15 (2H, moltiplet),
7,31 -7,38 (2H, moltiplet), 7,97 (1H, singlet), 8,26 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 276/(M+1)+/, 193.
♦ * *
W przykładzie XXXV --2R ,3S , 2S )-2--4--Clorofeny1o)-4-etylo-3-metylo-2-((1H-1,2,4ΓIΊazo|(1-i1onmetylo/nksetan w postaci olejo, z wydajnością 8,0%.
Widmo magnetycznego rezonansojądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,69 (3H, doblet, J=7,0 Hz), 0,79 (3H, triplet, J=7,5 Hz), 1,11 - 129 (1H, moltiplet), 1,31 - 1,44 (1H,moltiplet), 2,69 (1H, kwintet, J=7,0 Hz), 4,29 (1H, doblet, J= 14,9 Hz), 4,59 (1H, doblet, J= 1 ^4,9 Hz), 7,31 (2H, doblet, J=8,7 Hz), 7,40 (2H, doblet, J=8,7 Hz), 7,97 (1H, singlet), 8,26 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 292 /(M+1)+/, 209.
Przykład XXXVI. Sposób wytwarzania 3-(-dutyln-2-(4-fluorofenylo(-2-/21,2,4-rnazol-1 -il^mety lo/oksetano
2,02 g (20 mmoli) trietyloaminy i 2,29 g (20 mmoli) chlorko metanosolfonylo dodano, podczas chłodzenia lodem, do roztwono 1,54 g (5 mmoli) 2--4-fluorofenylo)-5,5-dlmetyln(1(lH-12,4-πazo1-1-lin)-2,4--hksanodlo1u w 75 ml chlorko metyleno i ozyskaną mieszanine mieszano w tej samej temperamrze przez 3 godziny i nastepnie w temperatorze pokojowej pnzez godzine. Po opływie tego czaso, mieszanine reakcyjną wylano do 80 ml wody z lodem 1 ekstrahowano 150 ml chlorko metyleno. Ekstrakt przemyto wodą, wysoszono nad bezwodnym siarczanem sodo i zateżono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografie kolomnową na żelo krzemionkowym, stosojąc mieszanine heksano 1 nctanu etylo w st^sonko objetościowym 6:5 jako eloent. Otrzymano 113 mg (7,8% wydajności) związko tytołowego o tempenatonze topnienia 128°C.
165 743
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 106 (9H, singlet), 2,28 (1H, dublet z dubletów, J= 12,1 i 14,30 Hz), 2,64 (1H, dublet z dubletów, J= 1,21 i 14,30 Hz), 4,92 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 5,21 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 4,97 (1H, dublet z dubletów, J= 1,,21 i
12.1 Hz), 7,01 -7,11 (4H, multiplet), 7,77 (1H, singlet), 7,80 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 289 (M+, 207.
Przykład XXX VII. Sposób wytwarzania 3-(-butylo-2-(4-chlorofegylo)-2-/( 1 H-1,2,4triarol( 1 -ilo)metylo/oksetagu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie XXXVI, otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, z wydajnością 3,4%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 110 (9H, singlet), 2,27 (1H, dublet z dubletów, J=11,7 i 13,9 Hz), 2,62 (1H, szeroki dublet, J= 13,9 Hz), 4,96 (1H, dublet, J= 12,5 Hz), 5,19 (1H, dublet, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, dublet, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, dublet, J=8,3 Hz), (1H, szeroki singlet), 7,86 (1H, szeroki singlet).
Widmo masowe (m/z): 305 (M+, 223.
Przykład XXXVIII. Sposób wytwarzania 2-(4-cłhorofenylo)-4-izopropylo-2-(( 1H1 ^^-drazol-1 -ιlo)metylo/oksetłrlu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie XXXVI, lecz stosując 700 mg (2,26 mmola) 2--4-(hlorofenylo)-j-metylO(1--lH-1,2,4-(πazol(1-iio)-2,4-hhksanodiolu, otrzymano dwa stereoizomery w pozycji 4 związku tytułowego. Wydajność związku (A) mającego mniejszą polarność wynosiła 53,5 mg (8,1%) i związku (B) mającego większą polarność wynosiła 28,9 mg (4,4%).
Związek (A) s^^u^<^'wił substancję oleistą.
Widmo magnetycznego rezcgłgsu jądrowego (CDCb) δ ppm: 1,06 (3H, dublet, J=6,8 Hz), 1,07 (3 H, dublet, J=6,8 Hz), 1,96 (1H, septet, J=6,8 Hz), 2,27 (1H, dublet z dubletów, J= 12,1 i
14.1 Hz), 2,65 (1H, dublet z dubletów, J= 1,8 1 14,1 Hz), 4,99 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 5,16 (1H, dublet, 14,5 Hz), 4,99 -5,06 (1H, multiplet), 7,04 (2H, dublet, J=8,7 Hz), 7,29 (2H, dublet, J=8,7 Hz), 7,81 (1H, singlet), 7,88(1 H, singlet). Widmo masowe (m/z): 291 (M+, 209.
Związek (B)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 100 (3H, dublet, J=7,3 Hz), 1,02 (3H, dublet, J=7,3 Hz), 188 - 2,00 (1H, multiplet), 2,77 (1H, dublet z dubletów, J=3,2 i 14,5 Hz), 2,94 -1H, dublet z dubletów. -= 1 2,1 1 11,5 Hz! 3,94 -1H, poddublet z dubletów, J=3,2, 6,4 i 12,1 Hz), 4,45 (1H, dublet, J=14,3 Hz), 4.70 (1H, dublet, J=14,3 Hz), 7,14 (2H, dublet, J=8,7 Hz), 7,32 (2H, dublet, J=8,7 Hz), 7,69 (1H, singlet), 7,92 (1H, singlet). Widmo masowe (m/z): 291 (M+, 209.
Przykład XXXIX. Sposób wytwarzania 3,3,4-trimetylc-2-fenylc-2-(1H-12,4-triazol-1 (|lo)metyloksetagu
4,0 ml (37,64 mmoli) 2-metylo-2-butegu dodano do roztworu 1,1 g (5,88 mmoli) 2--1H12,4-triarc|(1-lio)łcetofegogu w 15 ml mieszaniny acetonitrylu i benzenu w stosunku objętościowym 2:1. Następnie mieszaninę głpιΌmiegicwłgo średniociśniemową lampą rtęciową 450 W (HaMOTea Co., Inc) przez 15 godzin. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśgiegiem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując miesrłgigę heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1: 1 jako eluent. Otrzymano 409,7 mg (27% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 102°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,76 (3H, singlet), 126 (3H, dublet, J=6,4 Hz), 136 (3H, singlet), 4,64 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz), 4,82 (1H, kwartet, J=6,4 Hz), 5,10 (1H1 dubleh J= 14,1 Hz! 7,1 - 7,3 (5H1 szeroki multiplet), 7,65 (1H, singlet^ 7,76 (1Η1 singlet).
Widmo masowe (m/z): 258/(M+1)+, 188, 175, 152, 144, 129.
Przykłady XL - XLIV. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XXXIX, otrzymano następujące związki: w przykładzie XL: 2--4-lzopropylofenylc)-2-- 1H-1,2,4-triarol1-lio)metylo-3,3,4-(Γimetyloksyetag o temperaturze topnienia 53-60oC, z wydajnością 4,4%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,76 (3H, singlet), 1,20 (6H, dubltt, J=6,85 Hz), 126 (3H, dublet, J=6,45 Hz), 1,35 (3H, singlet), 2,84 (1H, septet,
165 743
J=6,85Hz), 4,62(1 H, dublet, J= 14,1 Hz), 4,81 (1H, kwartet, J=6,45 Hz), 5,10(1 H (duble, , J= 14-,1 Hz,, 6,96 - 7,12 (4H, szeroki multiplet), 7,69 (1H, smglet), 7,74 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 299 (M+, 230, 217.
W przykładzie XLI - 2-(4-metoksyfenylo)-2--lH-1,2,4-tπazol-1-ilo)metyio-3,34'-tπmetyloksyetan w postaci oleju, z wydajnością 2,5%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl.3) δ ppm: 0,75 (3H, singlet), 1,26 (3H, dublet, J=6,44 Hz), 1,3-4 (3H, smglet), 3,76 (3H, singlet), 4,63 (1H, J= 14,1 Hz), 4,81 (1H, kwartet, J=6,44 Hz), 5,09 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 6,80 (2H, dublet, J=8,87 Hz), 6,94-7,03 (2H, szeroki), 7,69 (1H, sigelet), 7,83 (1H, smglet).
Widmo masowe (m/z): 287 (M+, 218, 205, 135.
W przykładzie XLII - 2--2,4--lchlorofegylo)-0--1H-1,0,4-tnazol-1 -io)metyOo-3,3,4-trimetyloksetan o temperaturze topnienia 85-104°C, z wydajnością 3,2%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,92 (3H, singlet), 124 (3H, dublet, J=6,45 Hz), 1,44 (3H, singlet), 4,81 (1H, kwartet, J=6,45 Hz), 5,00 (1H, dublet, J=14,3 Hz), 5,23 (1H, dublet, J=14,3 Hz), 7,06 (1H, dublet z dubletów, J=2,02 i 8,86 Hz), 7,16 (1H, dublet, J=8,86 Hz), 7,32 (1H, dublet, J=2,02 Hz), 7,63 (1H, singlet), 7,94 (1H, singlet).
Widmo masowe (m-z): 325 (M+), 312, 243, 175.
W przykładzie XLIII - 2-(4--luorofenylo--0-( 1 H-1,2,4-triazo'-1 -llo)motei--4,4.-rtπreet-'loksetan o temperaturze topnienia 108°C, z wydajnością 15%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl.3) δ ppm: 0,74 (3H, singlet), 126 (3H, dublet, J=6,45 Hz), 136 (3H, singlel, 4,65 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz), 4,83 (1H, kwartet, J=6,45 Hz), 5,08 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz), 6,92-7,07 (4H, szeroki multiplet), 7,67 (1H, single!, 7,90 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 276 (M+, 206, 147.
W przykładzie xLiV - 0-(4-chlgrofegylo)-2-( 1H-1,2,4-triazo-1 -lio)reotyi--4,3,-rtriιeet-loksetan o temperaturze topnienia 111-' 14°C, z wydajnością 2%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl·;) δ ppm: 0,72 (3H,slng(et), 124 (3H, dublet, J=6,35 Hz), 1,33 (3H, singlet), 4,62 (1H, dublet, J= 1-4,2 Hz), 4,80 (1H, kwartet, J=6,35 Hz), 5,06 (1H, dublet, J= 1-4,2 Hz), 6,8-7,24 (4H, szeroki multiplet), 7,65 (1H, singlet), 7,91 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z):2,92 (M+), 279, 220, 209.
Przykład XLV. Sposób wytwarzania 2--2.4--lfluorofenylo)-3,3-dlmetylg-2--( 1H1,2,4--rlazgl-1 -llo)metyio/oksetagu
2-Metylopropen barbotowano do 6 ml benzenu w temperaturze 0°C, aż do zwiększenia jego objętości o około 25%. Następnie do roztworu dodano 6 ml acetonitrylu i 695,2 mg (3,115 mmole) 2’, 4’-difluoro-2-( 1H-1,2,4-triazo'-1 -liolacetofenou(l 1 uyyskan, miesaanięo i^iajpo^me;mowano 450 W średmociśniemową lampą rtęciową (Hanovea Co., Inc.) w temperaturze 15°C przez 15 godzin. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną zwężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując 450 mg mieszaniny związku tytułowego z nιeprsereagowagym związkiem wyjściowym. Mieszaninę rozpuszczono w 5 ml metanolu i dodano 200 mg (5,27 mmoli) borowodorku sodu w temperaturze 0°C do otrzymanego roztworu, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną rgzcleńcsggg wodą i ekstrahowano octanem etylu. Następnie warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dając bladożółtą pozostałość Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę heksanu 1 octanu etylu w stosunku objętościowym 1:1 jako eluent 1 otrzymano 197,1 mg (0,706 mmoli, 23% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 76-78°C.
Otrzymany produkt był identyczny ze związkiem otrzymanym jak opisano w przykładzie XXV pod każdym względem.
Przykład XLVI. Sposób wytwarzania 2-4-flιlorofer^ylo)-3,3-dimetylo-2--(l H-1,2,4trlasol-1 -ιlo)metylo/oksetagu
Przykład ten ilustruje syntezę związku tytułowego przez fotoreakcję.
165 743
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz stosując 2-metylopropen i 4’·^,™^-- 1H-1,2,2-tπazol-l4lo)acetofenon, otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 110°C, z wydajnością 2%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,92 (3H, singlet), 1,43 (3H, singlet), 4,20 (1H, dublet, J=5,6 Hz), 4,58 (1H, dublet, J=5,6 Hz), 4,64 (1H, dublet, J= 1-4, 1 Hz), 5,06 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 6,97 (2H, triplet, J=8,86 Hz), 7,00-7,09 (2H, szeroki multiplet), 7,68 (1H, singlet), 7,99 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 261 (M+), 179, 123.
Przykład XLVII. Sposób wytwarzania 8-(2,4-difluorofenyio--7-oksa-8-( 1H-1 ,2,4^^1ι1-zol-1-llo)metylo-bicyklo [4.2.0] oktanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz stosując cykloheksan i 2', 4’-difluoro-2--lH-1,2,4-(πazol-1-llo)acetofenon, otrzymano mieszaninę 1:1 stereolzomerów w pozycji 8 związku tytułowego w postaci gumy, z wydajnością 31%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 10-2,2 (szeroki multiplet), 2,64 (szeroki dublet z tripetów, J=4,1 Hz), 3,03 (kwartet, J=7,15 Hz), 4,52 (dublet, J= 1-4,5 Hz), 4,60 (multiplet), 4,70 (dublet, J= 14,5 Hz), 4,89 (dublet, J= 14,5 Hz), 5,11 (dublet, J= 14,5 Hz), 5,65-6,96 (multiplet), 7,31 (podwójny dublet z dubletów, J= 1,61,8,05 i 8,05 Hz), 8,17 (singlet), 7,95 (singlet), 7,81 (singlet), 7,81 (singlet).
Przykład XLVIII Sposób wytwarzania 2--2,4-difuorofenylo--3,3,4,4-tetrametylo-2/(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo^ety lo/oksetanu
Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz stosując 2,3-dimetylo-2-buten i 2', 4’-chifuoto-2--lH(1,2,24riazol-l4lo)acetofenon, otrzymano 85 mg (15% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 100-101 °C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,93 (3H, dublet, J=1,61 Hz), 127 ((H, -ingleet, -.42 -(H, singiel, -,58 -(H, -ingle^, 4,84-lH, dubbe z dubletów, J=1 ,61, 10,10 Hz), 4,90 (1H, dublet, J= 14,10 Hz), 6,65-6,82 (2H, multiplet), 7,20 (1H, podwójny dublet z dubletów, J=2,01,9,01 1 9,01 Hz), 7,60 (1H, singlet), 7,91 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 307 (M+), 294, 279, 224, 205, 167, 149, 141.
Przykład XLIX. Sposób wytwarzania (2R*,4R*)-2--4-fluorofenylo)-3,4-dimetylo-2/(1H-1 ^Λ-Γκαζο! 1 -ilo)mety lo/oksetanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz stosując οϋ-2buten i 950 mg (5,68 mmola) 4’-f uoro-2-( 1H-1,2,44n5uol· 1 ^l0)lc^etOfh^i^o^u , otrzymnno 80 m(5,3% wydajności) mieszaniny 1:1 stereoizomerów w pozycji 3 związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,69 (dublet, J=7,25 Hz), 1,16 (dublet, J=6,48 Hz), 1,37 (dublet, .I=6,28 Hz), 2,79 (kwintet, 1=7,25 Hz), 3,15 (kwintet, J=7,25 Hz), 4,39 (dublet, 14,50 Hz), 2,80 (multiplet), 4,60 (multiplet), 4,59 (dublet, J= 14,1 Hz), 4,73 (dublet, J= - 4,50 Hz), 4,92 (dublet, J= - 4,1 Hz), 6,91-7,15 (multiplet), 7,21 -7,.32 (multiplet), 7,76 (singlet), 7,94 (singlet), 7,98 (singlet), 8,27 (singlet).
Widmo masowe (m/z): 261 (M+), 206, 179, 148, 133, 123.
Przykład L. Sposób wytwarzania 2--4-metylofenylo)-2-((lH(1,2,24riarol(1-ilo)metylo/oksetanu
0,98 g mmoli) wodorku sodu (jako 60% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) dodano do 20 ml dimetylosulfotlenku i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez godzinę. Po upływie tego czasu, dodano 5,62 g mmoli) jodku trlmetylokulfokkonιo( wego, podczas chłodzenia lodem, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano roztwór 2,2 g (11,6 mmoli) 4’-metylo-2--lH-02,24πazol-14lo)acetofenonu w 5 ml dimetylosulfotlenku, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, wylano ją do 20 ml wody z lodem i ekstrahowano 200 ml octanu etylu. Następnie ekstrakt przemyto dwa razy po 100 ml nasyconego wodnego chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,7 g oleistej substancji. Olej poddano chromatografii kolumnowej na zelu krzemion66
165 743 kowym, s-osując mieszaninę heksanu i octanu etylu w s-osunku objętościowym 1: 1 jako elueni otrzymano 2,3 g (86,3% wydajności) związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 2,37 (3H, singlet), 2,6-2,7 (1H,multiple-), 2,91-2,98 (1H, multiplet), 4,02-4,10 (1H, multiplet), 4,29 (1H, duble-, J= 1-4,7 Hz), 4,52 (1H, dublet, J= 1^,7 Hz), 4,38-4,46 (1H, multiplet), 7,22 (4H, singlet), 7,98 (1H, single-), 8,22 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 229 (M+) 214, 198, 184, 172, 159, 148, 119.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (ciekły film), v max cm- : 3140, 2980, 2950, 1505, ^271.
Przykłady LI-LVII. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie L, otrzymano następujące związki.
W przykładzie LI - 2--4-chlorofθnylo--2-/( 1H-1,2,4--riazol· 1 )|lo)metylo/okseaan o temperaturze topnienia 74-75°C, z wydajnością 61 %.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh) δ ppm: 2,62-2,75 (1H, multiplet), 2,95-3,05 (1H, multiplet), 4,06-4,14 (1H, multiplet), 4,30 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,39 - 4,49 (1H, m multiplet), 4,53 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 7,27 (2H, dublet, J=8,46 Hz), 7,38 (2H, dublet, J=8,46 Hz), 7,98 (1H, singlet), 8,24 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 249 (M+), 169, 139.
W przykładzie LII -2-C2,4-ClΠuorofθnylo)-2-/(1Hc1,2,4-tπazo|c1-1lo)metylo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 45%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 2,66-2,77 (1H, mul-iple-),
2.93- 3,04 (1H, multiplet), 4,15-4,23 (1H, multiplet), 4,34 (1H, dublet, J= 1-4,9 Hz), 4,43-4,52 (1H, multiplet), 4,73 (1H, dublet, J= 14,9 Hz), 6,81-6,93 (2H,multiplet), 7,39-7,48 (1H, multiplet), 7,49 (1H, single-), 8,27 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 251 (M+), 170, 141.
W przykładzie LIII -2--4-lzzoropylofθnylo)-2-C(lH-1,2,4-)πazol-1-llo)metylo/okse-an w postaci oleju, z wydajnością 87%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 1,27 (6H, dublet, J=7,3 Hz), 2,17-2,72 (1H, multiplet), 2,90-3,01 (2H, multiplet), 4,02-4.07 (1H, multiplet), 4,29 (1H, dublet, J= 1 14,7 Hz), 4,38-4,47 (1H, multiplet), 4,52 (1H, duble-, J= 14,7 Hz), 7,27 (4H, singlet), 7,99 (1H, singlet), 8,25 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 257 (M+), 175, 147.
W przykładzie LIV - 2--4-)r·fluorometylolθnylo)-2-/(lH-1,2,4-)riazolc1-1lo)metylo/oksetan w pos-aci oleju, z wydajnością 42%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 2,66-2,72 (1H, multiplet), 3,00-3,11 (1H, multiplet), 4,07-4,15 (1H, multiplet), 4,32 (1H, dublet, J= 1-4,9 Hz), 4,40-4,48 (1H, multiplet), 4,57 (1H, dublet, J= 14,9 Hz), 7,47 (2H, dublet, J=8,1 Hz), 7,68 (2H, dublet, J=8,1 Hz), 7,99 (1H, singlet), 8,27 (1H, single-).
Widmo masowe (m-z) 283 (M+), 201, 173.
W przykładzie LV - 2--4-1fuorofθnylo)-2-C(lH-1,2,4-tπazol-1-ilo)-metylo/oksetan o temperaturze topnienia 65-66°C, z wydajnością 55%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 2,61-2,81 (1H, multiplet),
2.94- 3,04 (1H, multiplet), 4,06-4,16 (1H, multiplet), 4,30 (1H, duble-, J=14,7 Hz), 4,40-4,48 (1H, multiplet), 4,53 (1H, duble-, J=14,7 Hz), 7,06-7,12 (2H, multiplet), 7,27-7,33 (2H, multiplet), 7,99 (1H, single-), 8,25 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 233 (M+), 151, 123.
W przykładzie LVI - 2--4-metoksyfθnylo)-2-) lH-1,2,4--rrazol-i-iojmetylo/oksetan o temperaturze topnienia 66-57°, z wydajnością 46%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 2,61-2 71 (1H, multiplet), 2,90-3,02 (1H, multiplet), 3,82 (3H, singlet), 4,04-4,14 (1H, multiplet), 4,30 (1H, duble-, J= 1-4,7 Hz), 4,44-4,47 (1H, multiplet), 4,51 (1H, duble-, J= 1-4,7 Hz), 6,93 (2H, dublet, J=8,86 Hz), 7,25 (2H, dublet, J=8,86), 7,98 (1H, single-), 8,21 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 245 (M+), 163, 135.
165 743
W przykładzie LVII - 2--4-bhloro-2-buocometylofegylo)-2-/(lH/1,2,4-irlazo|/i--llo)metylo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 59%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 2,66-2,77 (1H, multiplet),
2,94-3,04 (1H, multiplet), 4,08-4,23 (1H, multiplet), 4,34 (1H, dublet, J= 1-4,7 Hz), 4,39-4,51 (1H, multiplet), 4,73 (iH, dublet, J= 14,7 Hz), 7,08-7,18 (2H, multiplet), 7,07-7,40 (1H, singlet), 7,94 OH, -^ι^ιΙ) 8,22 - Hi, ι^εΟ,
Widmo masowe (m/z): 245 (M+), 163, 135.
Przykład LVIII - Sposób wytwarzania 2-/4-metylofenylo-2-/( 1 -(1,2,4-triazol-1 -Πο)εΐ- lo/oksetanu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie L, lecz stosując 4’-metylo-2(iH-i ^O-triazob1 /ilc)proplofegon- otrzymano mieszaninę w przybliżemu 2:1 stereclzomerów (mających różne konfiguracje grupy tπazclowej) związku tytułowego w postaci oleju, z wydajnością 49,3%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm, 133 (dublet, J=7,25 Hz), 2,37 (singlet), 2,44-2,53 (multiplet), 2,70-2,80 (multiplet), 3,98-4,06 (multiplet), 4,37-4,47 (multiplet), 4,74 (kwartet, J=7,25 Hz), 7,20 (singlet), 7,99 (singlet), 8,34 (singlet).
Widmo masowe (m/z): 243 (M+), 228, 213, 147, 119.
Przykład LIX. Sposób wytwarzania 2--2,4--ϋffucrcfegylo/-2-/(iH/i,2,4-trifzol-1/ ilo)metylo/oksetagu
101 mg (4,2 mmole) wodorku sodu (jako 60% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) dodano do 10 ml dimetylosulfotlenku i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Po upływie tego czasu, mieszaninę ochłodzono, dodano do niej 928 mg (4,2 mmola) jodku trimetylosulfoksoniowego i pozwolono temperaturze mieszaniny reakcyjnej wzrosnąć do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym dodano 501 mg (2,11 mmola)2--2,4-diifuorofegylc)-2-/(lH-1,2,4--πllzol/i-iio)metylc/cksiragu i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez dalsze 16 godzin. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do 50 ml wody z lodem i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 2:3 i otrzymano 238 mg (45% wydajności) związku tytułowego w postaci oleju.
Produkt był identyczny pod każdym względem ze związkiem otrzymanym sposobem opisanym w przykładzie LII.
Przykład LX. Sposób wytwarzania 5-oksf-4-benylo-4-/(i,2,4-trifzoi-1-ilc)metylo/spiro[2.3]heksanu
33,2 mg (0,496 mmola) wodorku sodu (w postaci 60% wag./wag. dyspersji w oleju mineralnym) dodano podczas chłodzenia lodem do roztworu 69,8 mg (0,207 mmola) 1-/1(metagcsulfogyloksymetylc)cyklcpropfg/1 -ylo/-1 -fenylb-b(1 H Η-1,2,btrriaooi- - -ϋo)etgno1 u w dimetyloformamidzie i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężcgo przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1: 1. Otrzymano 5 mg (9,9% wydajności) związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,3-0,9 (4H, multiplet), 4,37 (1H, dublet, J=5,46 Hz), 4,44 (1H, dublet, J= 14,80 Hz), 4,54 (1H, dublet, J=5,46 Hz), 4,85 (1H, dublet, J=14,80 Hz), 7,19-7,41 (5H, multiplet), 7,88 (1H, singlet), 8,32 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 242 (M+), 188, 172* 1:59. *
Przykład LI. Sposób wytwarzania (2R*,0S*,4S )-2--2-bhlocofegylo)-3,4-dimetylo-2/(1H/1,2,4-/πazol-1 -llc)metylo/oksetagu mg (1,003 mmola) wodorku sodu (w postaci 60% wag./wag.dyspersji w oleju mineralnym) dodano podczas chłodzenia lodem do roztworu 200 mg (0,59 mmola) (2R*,3S ,4S*)-2-(468
165 743 chlorofenylo)-3-metylo-4-eηηraαosull'onyloksy-1-elH-1,2,4-triazol-I-iIo)pentanolu w 5 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną traktowano w podobny sposób do opisanego w przykładzie LX i otrzymano 32,3 mg (19,7% wydajności) związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,73 (3H, dublet, J=7,64 Hz), 106 (3H, dublet, J=6,04 Hz), 2,66 (1H, kwintet, J=7,25 Hz), 4,26 (1H, multiplet), 4,31 (1H, dublet, J= 1-4,9 Hz), 7,30 (2H, dublet, J=8,66 Hz), 7,40 (2H, dublet, J=8,66 Hz).
Widmo masowe (m/z): 278/(M+1)+/, 262, 195, 139.
Przykłady LXII do LXVI. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie LXI, otrzymano następujące związki:
W przykładzie LXII - (2R*,3R*,4S*)-2--4-ehlorofenylo)-3,4-dimetylo-2-e(lHe1,2,4-trIfl· zol-1-i1o)merylo/okserfn, o temperaturze topnienia 75-1 180C, z wydajnością 8,0%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1,39 (3H, dublet, J=6,04 Hz), 1,42 (3., dublet, J=4,88 Hz), 3,14 (1., kwintet, J=7,66 Hz), 4,60 (1H, dublet, J= 1^4,5 Hz), 4,74 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,92 (1H, kwintet, J=6,54 Hz), 7,10 (1H, dublet, J=8,46 Hz), 7,26 (1H, dublet, J=8,46 Hz), 7,83 (1H, singlet), 8,13 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 277 (M+- 666., 195 , 139).
Przykład LXIII - ^R^R ,4R ^--(--Μοϋΐε nylo)-3,4-dimetyloe 1 1H-1,2,4-^^01-iio)metylo/oksetan o temperaturze topnienia 113- nUC, z wydajnością 70%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 137 (3H, dublet, 1=5,64 Hz), 138 (3H, dublet, J=7,65 Hz), 139 (3H, dublet, J=2,01 Hz), 2,77 (1H, kwintet, J=7,65 Hz), 4,51 -4,64 (1H, multiplet), 4,59 (1H, dublet, J= 1 4,3 Hz), 4,93 (1H, dublet, J= 14,3 Hz), 7,08 (2H, dublet, J=8,46 Hz), 7,78 (1H, singlet), 8,05 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 278 -(M+1)*/, 262, 195, 139
W przykładzie LXIV - (2R*,3S*,4R*)-6--4-errmofenylo)-3,4-dimetylo-2/(lHe-,2,4-rΓifl· zol-liiojmetylo/oksetan w postaci oleju, z wydajnością 62,3%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,70 (3H, dublet, J=7,66 Hz), 116 (3H, dublet, J=6,44 Hz), 3,16 (1H, kwintet, J=7,66 Hz), 4,38 (1H, dublet, J=14,5 Hz), 4,40 - 4,54 (1H, multiplet), 4,72 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 7,19 (1., dublet, J=8,66 Hz), 7,52 (1., dublet, J=8,66 Hz), 7,95 (1H, singlet), 8,30 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 322 /(M+1)*/, 303, 266, 241, 185.
W przykładzie LxV - (2R*,3S*,4R )-2--4-tπΠuoromerylofenylo)-3,4-dimerylo-2-e(lH1,2,4-triazol-I-1io)merylo(okseran w postaci oleju, z wydainością46%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl·?) δ ppm: 0,71 (3H, dublet, J=7,7 Hz), 117 (3H, dublet, J=6,4 Hz), 9,23 (1H, kwintet, J=7,7 Hz), 4,40 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,49-4,48 (1H, multiplet), 4,75 (1., dublet, J=I4,4 Hz), 7,44 (2H, dublet, J=8,1 Hz), 7,65 (2H, dublet, J=8,1 Hz), 7,95 (1H, singlet), 8,30 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 312 /(M+1)+, 229, 173.
W przykładzie LXVI - (2R*,3S*)-2-(4-ehloro-2-etuorometylofenylo--3,4-d1metylo-2((IH-12,4-lriif:ol-I-lIo)metylo(oksetan o temperaturze topnienia 115-116°^ z wydajnością 93%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1,30-1,41 (6H, multiplet), 6,72-2,84 (1H, multiplet), 4,44-4,8 (1H, multiplet), 4,65 (1H, dublet, J= 13,31 Hz), 4,95 (1H, dublet, Hz), 6,98-7,38 (3H, multiplet), 7,72 (1H, singlet), 8,07 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 296 /(M+1)+- ^^6- 240- 21 5- 159.
Przykład LXVII. Sposób wytwarzania (2R ^S*,4R-)-2--4-ehlorofenylo)-9,4-dimetylo-’-/1H-1,2,4-tria zo-1 -llo)mrJulo/oksefnn mg (0,950 mmola) wodorku sodu (w postaci 60% wag./wag. dyspersji w oleju mineralnym) dodano w temperaturze 0°C do zawiesiny 107 mg 1 mmola) 6-(4-chlorofenylo)-3,4-dimerylo-e-mηraaosutUony loksymerylokseranu, 51,5 mg (0,746 mmola) 1H-1,2,4err1azolu 145,6 mg (0,304 mmola) jodku sodu w 10 ml dimetyloimidazolidynonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie w temperaturze 90°C przez dalszych 12
165 743 godzin. Po upływie tego czasu, do uzyskanej mieszaniny dodano wodny roztwór tiosiarczanu sodu, po czym mieszaninę ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i heksanu w stosunku objętościowym 11. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:1 i otrzymano 76,3 mg (78% wydajności) związku tytułowego.
Tak otrzymany związek był pod każdym względem identyczny ze związkiem wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie XX.
Przykład LxVIiI. Sposób wytwarzania azotanu (2R*,3S*,4Rł)-2-(4-chloΓofenylo)3,4-dimetylo-2-/( 1H-1 ,2,4-10^01 1 -llo)meteloCkkseIguu
0,19 ml stężonego wodnego roztworu kwasu azotowego (około 61 %) dodano do roztworu 300 mg (1,08 mmola) (2R*,3S*,4R*)-2-(4-cClocoCenylo)-3,4-dimetylc-2-((lH(1,2,4-triazcl-1ilo)metylc/oksetanu (otrzymanego w sposób opisany w przykładzie XX) w mieszaninie 5 ml eteru etylowego i 1 ml metanolu. Z otrzymanej mieszaniny usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość zmieszano z mieszaniną eteru etylowego i heksanu. Kryształy, które wytrąciły się zebrano przez odsączenie otrzymując 351 mg (95,4% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 129-142°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C14H17CIN4O4: C 49,35% H 5,03% Cl 10,40% N 16,44% znaleziono: C 49,28% H5,15% Cl 10,32% N 16,64%
Przykład LXIX. Sposób wytwarzania szczawianu (2R*,3S ,4R’)-2--4-chlorofenylo)3,4-dimetylo-2-/( 1H-1,2,4-triazol-1 -lio)metelo/kkseIgnu
Roztwór 97,2 ml kwasu szczawiowego w octanie etylu wkrcplcgc do roztworu 300 mg (1,08 mmola) (2R ,3S ,4R )-2-(4-chlorofegylo)-3,4-dimetylo-2-/(1H-1,2,4-triarol-1-llo)metylc/cksetłnu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie XX) w 5 ml octanu etylu i wytrącone kryształy zebrano przez filtrację. Po wysuszeniu otrzymano 229 mg (57,7% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 135-144°C.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (KBr) Vma cm'1: 3424, 3119, 2908, 2516, 1967, 1731, 1610.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (heksadeuterowany dimetylosuffotlenek) δ ppm: 0,61 (3H, dublet, J=7,25 Hz), 109 (3H, dublet, J=6,45 Hz), 3,18 (1H, kwintet, J=7,65 Hz), 3,37 (szeroki singlet), 4,51 (1H, triplet, J=7,25 Hz), 4,60 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 4,89 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 7,34 (2H, dublet, J=8,86 Hz), 7,41 (1H, dublet, J=8,86 Hz), 7,88 (1H, snglet), 8,34 (1H, singlet).
Przykład LXX. Sposób wytwarzania 2-(2,4-dizhlorofenylc)-3,3,4-(rlmetylo-2/(lH1^^-mazol-1 (|lo)metylo/oksetłnu mg (2,1 mmole) wodorku sodu (w postaci 60% wag./wag. zawiesiny w oleju mineralnym) dodano do roztworu 400 mg (0,95 mmola) 2-(2,4-dichlorofenylo--3,3-dimetylo-4-meryloksy-1--1 H-1,2,4-(πazol-1-ilo)-2-pentanolu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, po czym wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto heksanem otrzymując 262,4 mg surowego produktu, który następnie oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:1. Otrzymano 220,7 mg (71,4% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 118--25^. Związek stanowi stereoćzomer izomeryczny w pozycji C4, związku otrzymanego w przykładzie XLII.
Widmo masowe (m/z): 328, 326, 290, 256, 243, 173.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC!) δ ppm: 1,06 (3H, singlet), 1 ,-42 (3H, singlet), 1,49 (3H, dublet, J=6,3 Hz), 4,36 (1H, kwartet, J=6,3 Hz), 4,83 (1H, dublet, J= 1-4,2 Hz), 5,36 (1H, dublet, J= 1-4,2 Hz), 7,10 (1H, dublet z dubletów, J= 2,2 i 8,4 Hz), 7,28 (1H, dublet, J=8,4 Hz), 7,35 (1H, dublet, J=2,2 Hz), 7,63 (1H, singlet), 7,99 (1H, singlet).
165 743
Przykład LXXI. Sposób wytwarzania (2R*,3S’,4R’)-2-(4-chlorofegylo)-0,4-dimetylo-2-/( 1H--1,2,4-trifzoi-1 -llo)meteloCkk)efgnu mg (0,38 mmola) 1H-1,2,4-triazolu i 26 mg (0,19 mmola) węglanu potasu dodano do roztworu 245 mg (1 mmol) 2-chlcrometylc-2-/4-bhloroCenylo)-3,4--ϋmety loksetanu (mieszanina izomerów 4S* i 4R w stosunku 3:1) i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez 5 godzin. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyj ną pozostawiono do ochłodzenia, po czym wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 260 mg pozostałości. Następnie pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym otrzymując 56,2 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 111-1 180C.
Widmo masowe (m/z): 278/^+1)+, 222, 195, Κ1.
Przykłady LXXII do LXXV. Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie IV otrzymano następujące związki. * * *
W przykładzie LXXII - wodoroszczawlfg (2R ,0S’,4S’)-2--2,4-diifucrofegylo--4-lzopr<— pylo-3-metylo-2-/(iH/i,2,4-tπazo|/1-ilo)-metylo/oksetagu o temperaturze topnienia 140145°C, z wydajnością 5%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,69 (3H, dublet, J=7 Hz), 0,88 (3H, dublet z dubletów, J=2,5 i 7 Hz), 0,90 (3H, dublet, J=7 Hz), 1,25 (1H, multiplet), 2,79 (1H, multiplet), 3,61 (1H, dublet z dubletów, J=7,5 i 9,5 Hz), 4,40 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), 4,78 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 6,8-7,0 (2H, multiplet), 7,60 (1H, triplet z dubletów, J=7 i 9 Hz), 7,87 (1H, singlet), 8,19 (1H, singlet). * * *
W przykładzie LXXIII - wodoroszczawian (2R ,3R ,4S )-2--2,4-diifucrofegylo--4-izcb prcpylo-0-metylo-2-/(lH/1,2,4-/rlazol-1-ilo)-metylo/oksetagu o temperaturze topnienia 151154°C, z wydajnością 5%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,81 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 102 (3H, dubeŁ, J^^,5 Hz), 147 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 2,29 (1H, multiplet), 3,19 (1H, multiplet), 4,17 (1H, dublet z dubletów, J=8,5 i 10,5 Hz), 4,65 (1H, dublet, J= 13 Hz), 4,92 (1H, dublet, J=13 Hz), 6,7-7,2 (3H, multiplet), 7,52 (1H, singlet), 8,13 (1H, singlet).
W przykładzie LXXIV - (2R*,3R*,4R )-2--2,4-biffuorofegylo--4-izopropylo-3-metylo-2/(1 H-1,2,4briazol-1-iio)metylc(cksetag w postaci oleju, z wydajnością 35%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,77 (3H, dublet, J=7 Hz), 0,93 (3H, dublet, J=7 Hz), 1-40 (3H, dublet z dubletów, J= 1 i 7,5 Hz), 1,76 (1H, multiplet), 2,84 OH, multiplet), 4,09 (1H, dublet z dubletów, J=7 i 8 Hz), 4,67 (1H, dublet z dubletów, J= 1,5 i 14 Hz), 4,90 (1H, dublet, J= 14 Hz), 6,6-6,8 (2H, mukiplet), 7,,07 (1H, triplet z -ι^ιι^Ιι^Ιι^'^, J=6,5 i 8,5 Hz), 7,66 (1H, singlet), 8,03 OH,-singlet).(
W przykładzie LXXV --2R*,3S ,4R*)-3,4-dlmetylcb2-fegylo-2-/0H-12,4-triarol-1llo)metylo(cksetfg w postaci oleju, z wydajnością 27%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,61 (3H, dublet, J= 7,4 Hz), 1,08 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 3,09 OH, multiplet), 4,28 OH, dublet, J=14,7 Hz), 4,32 (1H, multiplet), 4,67 (1H, dublet, J= 1-4,7 Hz), 7,21-7,34 (5H, multiplet), 7,85 OH, singlet), 8,15 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 244 (M+1)+, 227, 188, 161.*
Przykład LXXVI. Sposób wytwarzania- (3S*',4R*)-4-/2,4-diifuorofegylo)-3-metylc-5/ (1H-1 ,2,4-nazol-1 -ilo)-1,4-pemanodiolu i 12R*,0S*)-2-/2,4-blfluorofegylc)-3-metylo/1 -1H1,2,4--rlazcl-1 -ilo)-2,4-^(^ntanodioki
2,2 ml (4,4 mmola) 2M roztworu kompleksu boranu i dimetylosiarczku w tetrίaAydrofuragie dodano podczas chłodzenia lodem i mieszania, do roztworu 200 mg (0,72 mmola) (2R’,3s*)-2-(2,4dlfeuorotegylo)-3-metylo-1 -1 H-1,2,4-inia^ol-1 -ilc)-4-pegteg-2-olu (któiy- syntetyzowano sposobem opisanym w japońskiej tymczasowej publikacji patentowej nr Sho 60-36468) w 5 ml tetraiydrofuranu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją w temperaturze takiej przez 15 minut i następnie w temperaturze 50°C przez 20 minut. Po upływie tego czasu, ponownie mieszaninę ochłodzono lodem i dodano do niej 1 ml 15% wag./obj. wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 1 ml 30% wag./obj. wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Następnie
165 743 mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie w temperaturze 50-60°C przez 2 godziny, po czym rozcieńczono ją octanem etylu i następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu, z mieszaniny usunię-o rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenmieszaniny oc-anu e-ylu i heksanu w zakresach objętościowych 5:1 do 10:1. Otrzymano 30 mg drugiego z wymienionych w -ytule związków w pos-aci oleju. Analiza magnetycznego rezonansu jądrowego związku wykazała, ze stanowi on mieszaninę w przybliżeniu 1:1 izomerów A i B w pozycji C4.
Izomer A (główne piki)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,80 (3H, duble- z dubletów, J=7 i 3,5 Hz), 1,18 (3H duble-, J=6 Hz), 4,90 (2H, single-), 5,97 (1H, singlet), 7,79 (1H, singlet), 8,05 (1H, singlet).
Izomer B (główne piki)
Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (CDCb) δ ppm: 0,76 (3H, dublet z duble-ów, J=7 i 1,5 Hz), 127 (3H, dublet, J=6 Hz), 5,47 (1H, single-), 7,70 (1H, singlet), 7,93 (1H, singlet).
Następnie kolumnę eluowano octanem e-ylu i 1 % obj. metanolu w octanie etylu otrzymując 139 mg -wiąąku -ytutoweeg wymieeńoneeo jaao pierwszzy który krystalizzwano z mieezzmny octanu e-ylu i heksanu. O-rzymano czys-ą próbkę o temperaturze topnienia 121-122°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,78 (3H, duble- z duble-ów, J=7 i 1 Hz), 1,6-2,0 (2H, multiplet), 2,4 (1H, multiplel), 3,3-4,0 (3H, multiplet), 4,62 (1H, dublet, J= 14 Hz), 4,93 (1H, dublet z dubletów, J= 14i 1 Hz), 5,52 (1H, szeroki), 6,5-7,0 (2H, multiplet), 7,43 (1H, -riplet z duble-ów, J= 9 1 7 Hz), 7,73 (1H, single-), 7,97 (1H, single-).
Przykład LXXVII. Sposób wytwarzania (2R ,3S*,4κ)-2-(2,4-difluoyofeyyioC-4(mθtanosulfoeyloksy)-3cmθ-yloc 1-- 1H-1,2,4-tnazol-1 cilo)-2-peytanolu (a) (2R’,3S’,4S’)-2--2.4-din uorofeny lo)-4,5-epoksy-3-merytoc1 -- 1H-1,2,4-triazob 1 -ilob 2-pentneol
11360 g (6,19 mmoli) kwasu 3-eh loronadt.lθnobenzoesowθgo (o czystości 80%) dodano w temperaturze 0°C do roztworu 960 mg (3,44 mmoli) (2R ,3S )-2-C2,4-dinluorofθyylo--3-metylo-1-- 1H-1,2,4-tyrazolic 1 cilo)-4-pθnten-2-olu (który syntetyzowano w sposób ujnwniony w j apońskiej tymczasowej publikacji patθntowθa nr Sho 60-36468) w 30 ml chlorku metylenu. Pięć minut po dodaniu, miezzaeieę miθzzneo 1 miθzkaeiθ kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie miezzneieę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, po którym przemyto z kolei wodnym roztworem siarczynu sodu, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu miθzknyiyy, usunięto z niej rozpuszczalnik przez destylację pod kmniθaszoeym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując miezzaeinę octanu etylu i heksanu w stosunku objętościowym 1:2 jako elum-. Otrzymano 320 mg stereoizomeru A związku tytułowego (mającego mniejszą polarność) o temperaturze -opnieeia 160-ł80°C i 206 mg żądanego s-ereoizomeru B związku -y-ułowego (mającego wyższą polnryość) w postaci oleju.
Stereoizomer A (2R ,3S ,4R ):
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,82 (3H, dublet, J=7,3 Hz), 1,74 (1H, Uwintθt, J=7,3 Hz), 2,54 (1H, dublet z dubletów, J=4,0 i 2,8 Hz), 2,89 (1H, triplet, J=4,4 Hz), 3,3-3,4 (^multiple-), 4,90 (2H, dublet AB, J= 1-4,5 Hz), 5,06 (1H, szeroki ziyglet), 6,6-6,8 ^^multiplet), 7,79 (1H, single-), 7,80 (1H, singlet).
Stθreoizomθr B:
Widmo magnetycznego rθkonnezu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, dublet, J=6,9 Hz), 186 (1H, kwintθ-, J=6,9 Hz), 2,74 (1H, dublet z duble-ów, J=4,8 i 2,8 Hz), 2,95 (1H, -riple-, J=4,8 Hz), 3,2-3,3 (1H, multiplet), 4,80 (2H, duble- AB, J= 13,7 Hz), 4,92 (1H, single-), 7,6-7,8 (2H, mul-lplθ-)l 7,3-7,5* (1H, multiplel), 7,78 (1H, single-), 7,86 (1H, single-).
(b) (2R ,3S*l4S*)-2--2,4-diΠuorofθnsΊo)-3-merylo-i-ClHc1l2l4--πazo|c1-iio)-2l4-peotaeodiol mg (2,16 mmole) glieowodorku li-u dodano w atmosferze azotu do roztworu 320 mg (1,08 mmola) (2R*,3S*,4S )-2-)2,4-Cii^uoIΌfθeylo)-4,5-epoUzy-3-merylo-1- 1H-1,2,4-trrazol-1 72
165 743 llo)-2-penianolu (stereoizomer A) /otrzymanego sposobem opisanym w etapie (a)/ w 20 ml eteru etylowego, podczas chłodzenia lodem i mieszania. Dziesięć minut później mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Po upływie tego czasu mieszaninę ochłodzono i powoli dodano 2 ml wody. Następnie mieszaninę mieszano przez 10 minut. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację stosując wkładkę filtracyjną z celitu i następnie pozostałość przemyto octanem etylu. Połączone przesącz i przemywki wysuszono i usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu, chloroformu i heksanu w stosunku objętościowym 5:5 :1, otrzymując 240 mg związku tytułowego.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,80 (3H, dublet z dubletów, J=6,9 i 3,0 Hz), 2,00 (1H, kwartet z dubletów , J=6,9 i 1,6 Hz), 3,86 (IH, kwartet z dubletów, J=6,9 i 1,6 Hz), 4,62 (1H, dublet, J= 14 Hz), 4,93 (2H, smglet), 6,7-6,9 (2H, multiplet), 7,50 (1H, triplet z dubletów,, J=8,9 i 6,5 Hz), 7,82 (1H, smglet), 8,13 (1H, smglet).
(c) (2R*,3S’,4S*)-2--2,4--iffuogofeny1o)-4--metanosulfggy1okey)-3-metylo-1-- 1H-1,2,4triazol-1 -llo)-2-pegtagol
140 mg (1,22 mmola) chlorku metano^^lfonylu dodano w temperaturze 0°C do roztworu 213 mg (0,72 mmola) (2R*,3S*, 4S )-2--2,4--lfluorofegylo)-3-mety1o-1-( 1H-1,2,4-tnazo1-1ilo)2-pentanodiolu /otrzymanego sposobem opisanym w etapie (b)/ w 4 ml pirydyny i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Po upływie tego czasu, pirydynę usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zmieszano z rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 270 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3) δ ppm: 0,79 (3H, dublet z dubletów, J=6,5 i 0,8 Hz), 1 ,-49 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 2,6-2,8 (1H, multiplet), 3,08 (3H, single!, 4,85 (2H, dublet AB, J= 13,9 Hz), 5,3-5,4 (1H, multiplet), 6,6-6,8 (2H, multiplet), 7,2-7,4 (1H, multiplet), 7,76 (1H, smglet), 7,81 (1H, singlet). . *
Przykład LXXVIII. Sposób wytwarzania (2Rł,3R*)-2--2,4-difluorofegyio--4,5-epoksy-3-metylo-1-( 1H-1,2,4-trlasgl-1-'lo)-2-pentanglu
650 mg (3,13 mmole) kwasu 3--hloronadtlegobegzoesowego (o czystości 85%) dodano do roztworu 514 mg (1,84 mmola) (2R*'3R )-2-Λ-Ίorc^ł^enylo)-?-mety 1 o-1 - 1H-1,0,4-triasgl-1 -'io)-4-->anten -2-olu (który otrzymano sposobem ujawnionym w japońskiej tymczasowej publikacji patentowej nr Sho 60-36468) w 15 ml chlorku metylenu. Po upływie pięciu minut, temperaturze reakcji pozwolono wzrosnąć do temperatury pokojowej i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno wodnym roztworem siarczynu sodu, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Następnie warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku objętościowym 2:1 i otrzymano 427 mg związku tytułowego w postaci stałej substancji.
Stwierdzono, ze produkt stanowił mieszaninę 3:1 dwóch stereoizomerów w pozycji C4. Krystalizacja z mieszaniny octanu etylu i heksanu dała główny izomer o temperaturze topnienia 106-109°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1,30 (3H, dublet, J=6 Hz), 1,90 (1H, szeroki kwintet), 2,00 (1H, dublet z dubletów , J=4 i 3 Hz), 2,35 (1H, triplet, J=4 Hz), 2,85 (1H, multiplet), 4,53 (1H, dublet, J= 14 Hz), 4,89 (1H, dublet z dubletów, J= 14 i 1,5 Hz), 4,9 (tH, seztrgif, 6,,^--,0 (2H, mul(tpletr. 7,3--,7 (łH, muktplel, 7,79 OH, (ί^εΐ, 7,91 OH, ^ngk!. , , ,
Przykład LXXIX. Sposób wytwarzania (2R ,3R ,4S )-2--2,4--iffuorofenylo--3-metylo-11- 1H-1 ,2,4-trazol- 1 -llo)2,4-pegtanodlolu mg (1,40 mmola) glinowodorku litu dodano w atmosferze azotu, do roztworu 207 mg (0,70 mmola) (2R‘,3Rł)-2--2,4--^iffugrgfenylo--4,5-epoSey-3-mety1o-1-OH-1,2,4-triazo1-1165 743 ιlo)-2-(—nttanolu /mieszanina około 3:1 izomerów w pozycji C4, otrzymana sposobem opisanym w przykładzie LXXVIII/ w 4 ml eteru etylowego, podczas chłodzenia lodem 1 mieszania. Po upływie 10 minut mleekrαπnę reekcyyją ogrrzwaao w temjpeaturze wrreeńa pod chłodnńcą zwrorną pirzz godzinę. Po zakończeniu tego czasu, mieszaninę ochłodzono i powoli dodano 1 ml wody, po czym mieszaninę mieszano przez 10 minut. Nierozpuszczalne substancje usunięto stosując wkładkę filtracyjną z Cehtu i pozostałość przemyto octanem etylu. Połączone przesącz i ptzemywCi wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i toepuszyzalnlC usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę octanu etylu chloroformu i heksanu w stosunku objętościowym 5:5:1 jako eluent. Otrzymano 160 mg związku tytułowego.
Stwierdzono, że produkt stanowi mieszaninę około 3:1 dwóch st^i^i^e^i^omerów w odniesieniu do atomu węgla w pozycji C4. Krystalizacja z mieszaniny benzenu i heksanu dała główny izomer o temperaturze topnienia 145-146”C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 1,05 (3H, dublet, J= 6,5 Hz), 1,25 (3H, dublet, J=6,5 Hz), 2,20 (1H, kwartet z dubletów, J=6,5 i 1 Hz), 3,03 (1H, szeroki singlet)), 3,74 (1H, szerokt kwartet, J=6,5 Hz), 4,51 (1H, dublet, J= 14 Hz), 4,77 1H, dublet z dubletów, J= 14 i 1 Hz), 5,33 (1H, singlet), 6,8-7,0 (2H, multiplet), 7,1-7,6 (1H, multiplet), 7,65 (1H, singlet), 7,89 (1H, singlet).
Przykład LXXX. Sposób wytwarzania (2R*,3R')-3--4,4-4inhlorofenyio--3-hydroksy2-metylo-4-(lH-1,2,2-triazol-1-llo)butanob i (2S ,3Rł)-3--4,4-4ichlorofenylo(-3-hydroksy-2metylo-4-( 1 H-1,2,4-trlazo1-1 -lio)butanob
290 mg (1,32 mmola) metknadjodanu sodu i 1 mg tetrattenku osmu dodano do roztworu 139 mg (0,45 mmola) mieszaniny 1:1 (2R ,3S*)-4-(4,4-4icylorofenylo)-3-metylO(1(1H-1,2,26^0! 1 -llo)-2(penten-2-olu - jego izomeru (2R ,3R ) (którą otteymkno sposobem ujawnionym w japońskiej tymczasowej publikacji patentowej nr Sho 60-36468) w 2,8 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i wody w stosunku 5:2 objętościowo i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i roephkzyeαlnlk usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na 4 g żelu krzemionkowego, stosując mieszaninę octanu- etylu i heksanu w stosunku objętościowym 4:5 jako eluent. Otrzymano 27 mg izomera (2R ,3R ), 25 mg mieszaniny izomeru (2R ,3R*) i izomeru (2S*,3R*) i 31 mg izomeru (2S*,3R*) kolejno.
Krystalizacja izomeru (2R ,3R ) z benzenu dkła czystą próbkę o temperaturze topnienia 180-151oC. Krystalizacja izomeru (2S ,3R ) z mieszaniny benzenu i octanu etylu dała czystą próbkę o temperaturze topnienia 155-157°C.
Izomer (2R*,3R*):
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (CHCb) Vmx cm'1: 3400, 1715.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,96 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,47 (1H, kwarta z dubletów, J=7 - 3 Hz), 4,64 -1H, dubte! J=t 1 Hz), 5,30 -1H, szeeokO 5,42 (1H, dublet, J= 1-4 Hz), 7,11 (1H, dublet z dubletów, J=8 1 2 Hz), 7,31 (1H, dublet, J=2 Hz), 7,52 (1H, dublet, J=8 Hz), 7,77 (1H, singlet), 7,85 (1H, singlet), 9,88 (1H, dublet, J=3 Hz).
Izomer (2S ,3R ):
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 1,40 (3H, dublet, J=7 Hz), 3,52 (1H, kwartet z dubletów, J=7 i 1,5 Hz), 4,50 (1H, dublet, J= 14 Hz), 5,42 (1H, dublet, J= 1-4 Hz), 8,8 (1H, szeroki), 7,1 1 (1H, dublet z dubletów, J=8 i 2 Hz), 7,35 (1H, dublet, J=2 Hz), 7,82 (1H, dublet, J=8 Hz), 7,77 (1H, singlet), 7,86 (1H, singlet), 9,39 (1H, dublet, J=1,5 Hz). t ,
Przykład LXXXI. Sposób wytwarzami (2S*,3R )-3-(4,4-dinhlorofenylo--2-metylo4-( 1H-1,2,4-trlkeo41 -lio--, ,3-butanodiob 1 (2R*,3κ(-3-(2,2-dichlorfenyylo)-4-metylc44(1 H H1,2,2-(Γiazol-1 -ilo)-1,3-butanodiolu mg borowodorku sodu dodano podczas chłodzenia lodem i mtekeknlk do roztworu 85 mg mieszaniny 1: 1 (2R*,3R’);3--2,4-dichlotofenylo)-3-hydrokky-2-metylo-4-- lH-02,2-(rik:ol-1ilo)butanolu i jego izomeru (2S ,3R ) (otrzymanej w sposób opisany w przykładzie LXXX) w 1,5
165 743 ml metanolo Po opływie 10 minot, mieszanine reakcyjną rozcieńczono octanem etylo, po czym przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorko sodo. Z warstwy organicznej osonieto rozposzczalnik przez destylacje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymojąc sorowy prodokt. Prodokt ten poddano chromatografu kolomnowej na 3 g żelo krzemionkowego, stosojąc jako eloent octan etylo i otrzymano 31 mg izomero (2R*,3R*) związko tytołowego. Krystalizacja z mieszaniny benzeno i heksano dała czystą pnóbke o temperatorze topnienia 120-122°C.
Nastepnie kolomne eloowano octanem etylo zawierającym 7% objetościowych metanolo i otrzymano 33 mg izomero (2S ,3R ) związko tytułowego. Krystalizacja z mieszaniny benzenu i heksano dała czystą próbke o temperatorze 176- 177OC.
Izomer (2R ,3R ):
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCI3) δ ppm: 139 (3H, doblet, J=7 Hz), 2,85 (m, mulItplutΓ, 2,44 ((H,s mnliO. 3,45( (H,s mnlu0.455) ( (Η, dubte^ J = 1 1 PH^k,31 OH, doblet, J= 14 Hz), 7,05 (1H, doblet z dobletów, J=8 i 2 Hz), 7,25 (1H, doblet, J=2 Hz), 7,52 (1H, dub1eΓ, J=8 Hz), 7,66 (1H, singlet), 7,91 (1H, singlet;..
Izomer (2S ,3R ):
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (nojol) Vnax cm'1 3400, 3140.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCI3: CD 3OD (1:1 obj.)) δ ppm: 0,77 (3H, doblet, J=7 Hz), 2,9 (1H, moltiplet), 3,6-4,3 (2H, moltiplet), 4,74 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 5,44 OH, dubkl d=1 1,5 H,! (,00 OH, (ΙΜιΙ d duObutew, d=7 ί 2 77^0 OH, dubkl d=2
Hz), 7,48 (1H, doblet, J=9 Hz), 7,67 (1H, singlet), 8,07 (JH, singlet).
Przykład LXXXII. Sposób wytwarzania (2R*,3S’)-2--2,4-dichlornfenylo--4-(metynosolfonylnksy)-1 - 1H-11 -iIo)-2-botanolo mg (0,61 mmola) trietyloaminy 164 mg (0,56 mmola) chlorko metanosulfonylo dodano w temperatorze 0°C, podczas mieszania do roztwono 74 mg (0,231 mmola) (2S’3R’--3-(2,4-dichlorofen yio(-2-metyio-4-( 1H-1,2,4-eniazo-1 -Ho--1,3-b^titiir^c^doiod w 2 m 1 chtorku . Pd opływie 15 minot, mieszanine reakcyjną zmieszano z rozcieńczonym wodnym roztworem wodoroweglano sodo i ekstrahowano octanem etylo. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorko snUo i rozposzczalnik osonieto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymojąc 92 mg sorowego pnodokto.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,70 ^H, doblet, J=7 Hz), 3.07 (3H, ^^ΙβΟ, 2,9-3,4 (1H, moltiplet), 4,22 (1H, doblet z dobletów, J= 10 i 5 Hz), 4,59 (1H, doblet, J= 14,5 Hz), 4,71 (1H, doblet z dobletów, J= 10 1 7 Hz), 5,18 (1H, szeroki), 5,51 (1H, doblet, J= 1-4,5 Hz), 7,04 (1H, doblet z dobletów, J=8 i 2 Hz), 7,27 (1H, doblet, J=2 Hz), 7,43 (1H, Uoblet, J=8 Hz), 7,73 (1H, singlet), 7,81 (1H, singlet). *
Przykład LXXXIII. Sposób wytwarzania (2R*,5R*)-2--4-fhloroCenyIo)-2-etoksykarborylo-0.5-dlmetylokserano
2-boten barbotowano do 200 ml benzeno w temperatonze 0°C, aż roztwór benzeno zwiekszył swoją początkową objetość do około 1,25 raza. Nastepnie 24,3 g (114,09 mmole) 4-fhlorofenyIo glioksylano etylo i ozyskaną mieszanine napromieniowano 450 watową średmociśniemową lampą rtędową (Hannovea Co., Inc.) w temperatorze 15°C pnzez 3 godziny. Po upływie tego czaso, mieszanine reakcyjną zateżono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i ozyskaną pozostałość poddano chromatografii kolomnowej na żelo krzemionkowym, stntuJąc jako eloent mieszanine heksano i octano etylo w stosunko 10:1 objetościowo. Otrzymano 23,4 g (76% wydajności) związko tytułowego o temperatorze wrzenia 1411420C/0,05 kPa.
Widmo magnetycznego rezonanso jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,76 (Uoblet, J=7,66 Hz), 1,23-1,31 (moltiplet), 1,05 (doblet, J=6,04 Hz), 2,83 (kwintet, J=7,25 Hz), 3,55 (kwintet, J=7,25 Hz), 5,16-4,32 (moltiplet), 4,56 (kwintet, ==6,45 Hz), 5,06 (kwintet, J=7,25 Hz), 7,26 -7,45 (molripler).
Widmo masowe (m/z). (M+, 224, 213, 195, 178, 167.
165 743
7’
Przykład LXXXIV. Sposób wytwarzania (2R*, 3S*,4R*)-2-(4-chlorofenylo--3,4-dimerylo-2-eydroksymerylokseranu i (2R ,3R ,4R )-2--4-ehlorofenylo)-3,4-dImetylo-2-hydrce ksymetyloksetanu
3,2 ml C,’ mmole) IM roztworu glinowodorku litu w tetrahydrofuranie wkraplano w temperaturze 0°C do roztworu 920 mg (3,42 mmole) mieszaniny 1: 1 (2R ,3R ,4R*)-2-(4-chlorofenylo)-3,4-dimetylo-6-eroksykarbonyloksetanu i jego izomeru (2R ,3S ,4R ) (otrzymanej sposobem opisanym w przykładzie LXXXIII) w 7 ml rerrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po upływie tego czasu, dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu i 1N wodny roztwór kwasu solnego kolejno. Surowe produkty otrzymane przez ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej octanem etylu, poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 5:1. Otrzymano 336,4 mg izomeru A związku tytułowego mającego konfigurację (2R ,3S ,4R ) i 349,5 mg izomeru B związku tytułowego mającego konfigurację (2R*,3R*,4R*).
Izomer A:
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,70 (3H, dublet, J=7,66 Hz), 1,24 (3H, dublet, J=6,44 Hz), 3,93 (1H, dublet, J=7,66 Hz), 3,63 (1H, dublet, J= 12,08 Hz), 3,87 (1H,dublet, J= 12,08 Hz), 4,96 (1H, dublet z kwartetów, J=6,44 i 7,66 Hz), 7,2’ (2H, dublet, J=8,46 Hz), 7,35 (2H, dublet, J=8,46 Hz),
Widmo masowe (m-z): 623, 19’, 181, 167, ^, 139.
Izomer B:
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 136 (3H, dublet, J=6,04 Hz), 1,36 (3H, dublet, ^,’’ Hz), 2,18 (1H, szeroki dublet z dubletów, J=5,49 i 7,25 Hz), 2,65 (1H, kwintet, J=7,65 Hz), 3,71 (1H, dublet z dubletów, J=5,49 i 12,09 Hz), 4,02 (1H, dublet z dubletów, J=7,24 i 12,09 Hz), 4,56 (1H, dublet z kwartetów, J=6,04 i 7,25 Hz), 7,24 (2., dublet, J=8,46 Hz), 7,33 (2H, dublet, J=8,46 Hz).
Widmo masowe (m/z): 195, 167, 139, 129, 12’, Π’.
Przykład LXXXV. Sposób wytwarzania 6-e4-ehlorofenylo)-3,4-d1merylo-2-metfnosulfonyloksymetyloksetanu
0,13 ml (1,68 mmola) chlorku metanosulfonylu, następnie 0,24 ml (1,708 mmola) trietyloaminy dodano w temperaturze 0°C do roztworu 123 mg (0,443 mmola) 2-(4-ehlorofenylo)9,4-dlmetylo-2-hydroksymetyloksetanu w 10 ml chlorku metylenu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny, podczas których pozwolono, aby temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Po upływie tego czasu, do mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano ją chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu 1 octanu etylu w stosunku objętościowym 10:1. Otrzymano 107 mg (6’% wydajności) związku tytułowego.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) 8 ppm: 0,72 (3H, dublet, J=7,64 Hz), 121 (3H, dublet, J=6,44 Hz), 3,02 (3H, singlet), 9,25 (1H, kwintet, J=7,24 Hz), 4,33 (1H, dublet, J= 11,68 Hz), 4,60 (1H, dublet, J= 11,68 Hz), 5,04 (1H, dublet z kwartetów, J=6,44 i 7,25 Hz), 7,28 (1H, dublet, J=8,86 Hz), 7,37 (’Η, dublet, J=8,86 Hz).
Przykład LxXxVI. Sposób wytwarzania (6R*,4R*)-6-chlorometylo-2-(4-chlorofenylo)-9,4-dimeryloksetanu
2-Buten barbotowano do 180 ml benzenu w temperaturze 0°C, aż roztwór benzenu zwiększy do około U’’ razy swoją początkową objętość. Następnie do roztworu dodano 15 g (79,34 mmoli) chlorku 4-chlorofenαcylu, po czym mieszaninę napromieniowano 450 watową średniociśnieniową lampą rtęcćową (Hannovea Co., Inc.) przez 1’ godzin. Po zakończeniu tego czasu, mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 15,24 mg (78,4% wydajności) związku tytułowego o temperaturze topnienia 132--^^3(^^^0,42 kPa. Z widma NMR wynika, ze związek stanowi mieszaninę około 13 α i β Homerów w pocy-ji C3Widmo masowe (m/z): 246 ((M+6)+(, 244 (M+, 19’, 191, 190, 16’, 151, 141, 139.
165 743
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC1) δ ppm: 0,72 (dublet, J=7,00 Hz), 124 (dublet, J=6,40 Hz), 1,33 (dublet, J=7,00 Hz, 1,34 (dublet, J=6,40 Hz), 2,74 (dublet z kwartetów, J= 7,00 i 7,00 Hz), 3,24 (dublet z kwartetów, J=7,54 i 7,54 Hz), 3,82 (dublet, J= 11,62 Hz), 3,90 (dublet, J= 11,62 Hz), 3,91 (dublet, J= 11,62 Hz), 4,00 (dublet, J= 11,62 Hz), 4,55 (dublet z kwartetów. J=6,40 i 7,00 Hz), 5,05 (dublet z kwartetów, J=6,40 i 7,00 Hz), 7,23-7,40 (multiplety). *
Przykład LXXXVII. Sposób wytwarzania (2R*,3R )-2--4-(Clorofenylo)-3-metylo-2(tri mety losii lloksy)-1-- 1H-1,2,4-triłzo|( 1 -ilo)-4-pegtegu
2,47 ml (19,4 mmoli) chlorku trimetylosililu i 17 g (24,3 mmoli) dodano do roztworu 900 mg (3,24 mmole) (2R*,3R )-3-meIylo-2-(4-(hlocnCenylo)--lH-1,2,4-tnazol-1ilo)-2-peinanolu w 20 ml N,N-dimetylofoπnamidu i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 50°Ο przez 4 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 13 g związku tytułowego w postaci surowego oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC1) δ ppm: 0,17 (9H, singlet), 0,88 (3H, dublet, J=6,7 Hz), 2,7 -2,8 (1H, multiplet), 4,47 (1H, dublet, J= 1-4,7 Hz), 4,82 (1H, dublet, J=14,7 Hz), 5,05-5,2 (2H, multiplet), 5,5-5,7 (1H, multiplet), 7,2-7,3 (4H, multiplet), 7,54 (1H, singlet), 7,78 (1H, singlet). * *
Przykład LXXXVIII. Sposób wytwarzania (2R,3R)-2--4-cClecofenylc)(3-metylo-2trimetylosilioloksy-1- 1H-1 ^^-drazol-1 -ilo)-butanotu
Ozon barbctcwłgo do roztworu 190 mg (0,54 mmola) (2R*,3R*)-3-metylo-2-(4-chlorofegylo)-2-(tπmetylosililcksy)-1-(1H-12,4-triazol-1-'lo)-4-pentegu w 10 ml metanolu, podczas chłodzenia suchym lodem. Punkt końcowy reakcji potwierdzono przez chromatografię cienkowarstwową, po której do mieszaniny reakcyjnej dodano odpowiednią ilość jodku potasu. Następnie do mieszanmy dodano wodny roztwór węglanu sodu, następnie ekstrahowano ją octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno 10% wag./obj. wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i wodą wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 140 mg (74%) związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC1) δ ppm: 0,17 (9H, singlet), 1,28 (3H, dublet, J=6,9 Hz), 3,04 (1H, kwartet, J=6,9 Hz), 4,48 (1H, dublet, J= 15 Hz), 4,67 (1H, dublet, J=15 Hz), 7,04 (2H, dublet, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, dublet, J=8,6 Hz), 7,55 (1H, singlet), 7,88 (1H, singlet), 9,325 (1H, dublet, J=26 Hz). . *
Przykład LXXXIX. Sposób wytwarzania (2Rł,3R*)-2--4-(hlorofenylo--3-metylo-2trimetylcsililcksy-1-- 1H-1,2,4-triazol 1 (ilo)-4-pegtanolu
0,45 ml (0,38 mmola) chlorku dietyloglinu (w postaci 0,84 molowego roztworu w heksanie) dodano do roztworu 111,1 mg (0,316 mmola) (2R*,3R*)(3-metylc-2-(4-chlorofegylc)-2-(lrimeIyloslilloksy)-1 -- 1H-12,4-criazo|(1-'io)butanalu w 10 ml tetrahydrofuranu i następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury wewnątrz -78°C suchym lodem w acetonie. Do mieszaniny dodano 139 ml (1,14 mmola) bromku metylomagnetowego (w postaci 0,82 molowego roztworu eteru etylowego) i mieszano przez 3 godziny w tej samej temperaturze. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 85,4 mg (73%) związku tytułowego w postaci oleju. Na podstawie widma NMR produktu, stwierdzono, że stanowił on mieszaninę izomerów C4 w stosunku 1:5.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC1) δ ppm: 0,087 (singlet), 0,284 (singlet), 0,77 (dublet, J=6 Hz), 0,94 (dublet, J=6,5 Hz), 1,08 (dublet, J=6 Hz), 1,28 (dublet, J=6,9 Hz), 2,0-2,1 (multiplet), 3,5-3,65 (multiplet), 4,14 (dublet, J= 13,8 Hz), 4,69 (dublet, J= 13,8 Hz), 4,7-4,85 (multiplet), 6,74 (dublet, J=8^7 Hz), 7,2-7,35 (multiplet), 7,88 (singlet).
Przykład XC. Sposób wytwarzania (2R*,3R*)-2-(4-chlorofenylc)-3-metylO(1--1H1,2,4-(riazc|( 1 -ilo)-2,4-pegtagcdiolu
165 743
0,35 ml (0,35 mmola) fluorku tetrabuty loamonuwego ( w postaci 1 molowego roztworu w tetrahydrofuranie) dodano do roztworu 85,4 mg (0,233 mmola) (2R*,0R*)-0-metyio-2-(4-chlorofegylo)-2--lrlmetylosilιlok.sy)-1-/lH-1,2,4-nazol- 1blo)-4-penlanoIu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie LXXXII w 2,5 ml tetrahydrofurfgu, i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 64 mg (93%) związku tytułowego. Na podstawie widma
NMR stwierdzono, ze związek stanowił mieszaninę 5:1 izomeru (2R*,3R*,4S*) i izomeru # « _* (2R ,3R ,4R )
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,81 (dublet, J=7 Hz), 1,01 (dublet, J= 7 Hz), 112 (dublet, J=7 Hz), 1,25 (dublet, J=7 Hz), 199 (kwartet, J=7 Hz), 3,68 (kwartet, J=7 Hz), 4,44 (dublet AB, J= 15 Hz), 4,75 (dublet AB, J= 15 Hz), 7,1-7,4 (multiplet),
7.68 (singlet), 7,74 (singlet), 8,00 (singlet).
Przykład XCI. Sposób wytwarzania 3--4-bhlorofegylo)-2,2-dlmetyio-3-hydroksy-4(1H-1,2,4-nazol-1 -llo)prcpfgokarboksy łanu ety hi l (30 mmoli) chlorku dietyloglinu (w postaci 1,0 molowego roztworu heksanowego) dodano do zawiesiny 2,0 g (30 mmoli) cynku i 0,14 g (1mmol) bromku miedziawego w 30 ml tetrahydrofuranu.
Następnie do mieszaniny wkroplono roztwór 133 g (6 mmoli) 4’-chlcro-2-/ IH-1,2,4-triazol-1-ilo)fcetofegogu i 6,7 g (30 mmoli) 2-bromoizomaślanu etylu w 30 ml tetrahydrofurfgu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po upływie tego czasu, do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodny roztwór kwasu solnego w celu wytrącenia osadu, który odsączono stosując filtr Celitowy i przemyto octanem etylu. Przesącz i przemywki połączono i przemyto z kolei 1N wodnym roztworem kwasu solnego, wodnym roztworem chlorku amonu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Następnie roztwór wysuszono i zftężogc przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:4. Otrzymano 189 g (93%) związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo masowe (m/z): 337 (M+, 292, 252, 222, 139.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 1,21 (3H, singlet), 1,21 (3H, triplet, J=7 Hz), 123 (3H, singlet), 4,10 (2H, kwarter, J=7 Hz), 4,63 (1H, dublet, J= 14 Hz), 5,13 (1H, dublet, J= 14 Hz), 5,37 (1H, szeroki singlet), 7,05-7,40 (4H, multiplet), 7,65 (1H, singlet), 7,92 (1H, singlet).
Przykłady XCII-CVII. Postępując w podobny sposób do opisanego w przykładzie XCI, otrzymano następujące związki:
W przykładzie XCII -3-/2,4-bifluorofegylc)-0-hydroksy-4-OH-12,4-triazol/i-ilo)propagckfrboksylag oktylu w postaci oleju, z wydajnością 42%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,50-1,70,2,65 (1H, dublet, J= 15 Hz), 3,21 (1H, dublet, J= 15 Hz), 3,95 (2H, triplet, J=6 Hz), 4,36 (1H, dublet, J= 13 Hz),
4.68 (1H, dublet, J= 13 Hz), 5,10 (1H, szeroki singlet), 6,55-7,00 (2H,multiplet), 7,10-7,80 (1H, multiplet), 7,81 (1H, singlet), 8,15 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 395 (M+, 313, 201, 183.
W przykładzie XCIII -3--2,4-blifuorofenylo)-3-hydroksy-2-metylo-b(l H-1,2,4-nazcl-1llo)propfgokarboksylfg oktylu w postaci oleju z wydajnością 42%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC1) δ ppm: 0,70-1,95 (15H, multiplet), 3,28 (1H, kwartet, J=7 Hz), 4,15 (2H- triplet- J=6 Hz)- 4,46 (1H- dublet- J= 13 Hz)- 4,85 (1Hdublet), 5,18(1 H,single) - 6,50-6,95 (2H,mukiplet) - 7,10-7,65 (1H- rn^Llitpekt))l 818 (1H - singee)).
Widmo masowe (m/z): 409 (M+, 327, 224, 215, 197.
W przykładzie XCIV -3-/2,4-dlflhorofegylo)-3-hydroksy-4--1H/12,4—riazcl-1/ llc)propagokarbcksylfg etylu w postaci oleju, z wydajnością 62%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 110 (3H, triplet, J=7 Hz), 2,65 OH, -υΜε) 4=ł 1^), 8,22 OH, -^Ιι), J=1 1 Hz), - (H, -warte! Hz), 4,33 OH,
165 743 dublet, J= 14 Hz), 4,68 (1H, duble-, J= 14 Hz), 5,25 (1H, szeroki single-), 6,50-7,00 (2H, multiplet), 7,15-7,75 (1H, multiplet), 7,76 (1H, single-), 8,12 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 312 (M+), 229, 182, 141.
W przykładzie XCV -3--2,4-Ciifuorofθeyio--3-hydroUsy-2-mθtylo-4-( 1 HI-1 ^Λ-ΐπ^ο-1 llo)propneokarbokzylne e-ylu w poz-nci oleju, z wydajnością 58%.
Widmo magee-sckeθgo rezonansu jądrowego (CDCl3) δ ppm: 0,90 (3H, dublet, J=7 Hz), 123 (3H, -riple-, J=7 Hz), 3,19 (1H, kwar-e-, J=7 Hz), 4,13 (2H, kwartet, J=7 Hz), 4,41 (1H, duble-. J= 13 Hz), 4,77 (1H, duble-, J= 13 Hz), 5,10 (1H, szeroki single-), 6,45-7,00 (2H, multiplet), 7,20-7,65 (1H, multiplel), 7,66 (1H, single-), 7,95 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 325 (M+), 243, 224, 197, 182, 241.
W przykładzie XCVI -3--2,4-Cii^uorofθnylo)-2-etyIo-3-hydroksy-4--iH-1,2,4-triako1-iilo)propaeokarbokzylne e-ylu o temperaturze -opeieeia 100- ł05°C, z wydajnością 57%.
Widmo mngee-yczeθgo rezonansu jądrowego (CDCI3): δ ppm: 0,78 (3h, -•iple-, J=7 Hz), 1,32 (3H, -riplet, J=7 Hz), 1,00-2,10 (2H,muItipIet), 3,07 (1H, dublet z dubletów, J=4 i 10 Hz), 4,22 (2H, Uwartel, J=7 Hz), 4,30 (1H, dublet, J=14 Hz), 4,84 (1H, dublet, J=14 Hz), 5,10 (1H, szeroki single-), 6,47-6,92 (2H, mul-iplel), 7,10-7,60 (1H, multiplet), 7,61 (1H, singln), 7,92 (1H, single-). Widmo masowe (m/z): 339 (M+, 297, 257, 224, 211, 182, 141.
W przykładzie XCVII -3--2,4-CieluorofθeyIo)-3-hydroUzył2,2-dimetylo-4ł( 1H-1,2,4-lriazoI-i-lio)propaeoknrboUsyInn e-ylu o temperaturze topnienia 90°C, z wydajnością 70%.
Widmo mageθtyczeego rezonansu jądrowego (CDCl) δppm: 1,20 (3H, duble-, J=2,0 Hz), 1,25 (3H, ti^·!?^-, J=7,3 Hz), 1,30 (3H, 5ΖοοΙθ1), 4,γ7 (2H, dublet z kwartetów, J= 12 i 7,3 Hz), 4,65 - 1H, kuWee z kuuietów, k=l ,8 i 124, Hz), -,,6 - 1H, kuuiee z kubletów, -=2,, 1 -24 Hz), 5,42 (1H, single-), 6,59-6,82 (2H, multiplet), 7,55-7,64 (1H, multiplet), 7,73 (1H, single-), 8,02 (1H duble-, J=1,6 Hz).
Widmo masowe (m/z): 339 (M+, 294, 257, 224, 241.
W przykładzie XCVIII -3-ł2,4-CieluorofθnyIo)-3-hsdroksy-2-fenyIo-4--1H-1,2,4-triakol1-1iolpropneokarboksylae etylu w pos-aci oleju, z wydajnością 9%.
Widmo mngee-yczeego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1,20 (3H, -riplet, J=7 Hz), 4,10 (2H, kwartet, J=7 Hz), 4,38 (iH, single-),4,78 (2H, singlet), 6,00 (iH, multiplet), 6,20-7,30 (3H, multiplel), 7,08 (5H. szeroki single-), 7,70 (lH, single-), 8,05 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 387 (M+, 342, 305, 231, 224, 141.
W przykładzie XCIX -3-ł4-chlerofenyIo)ł3-hydrΌksy-2-meryIo-4--1Hł1,2,4-łrrinkoI-1lIo)propaooknrboUsyIno etylu o temperaturze topnienia 75-90°C, z wydajnością 57%.
Widmo mnoeetyczeego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: i ,03 ^H, triplet, J=7 Hz), 130 (3H, -riplet, J=7 Hz), 2,98 (1H, kwartet, J=7 Hz), 4,16 (2H kwartet, J=7 Hz), 4,35 (1H, dublet, J= 13 Hz), 4,65 (1H, duble-, J= 13 Hz), 5,00 (1H, szeroki single-), 7,00-7,30 (4H, multiplel), 7,70 (iH, single-), 7,81 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 323 (M+), 276, 241,222.
W przykładzie C -3-ł4-chlorofenylo)-2-etyIo-3-Cydroksy-4--1Hł 1,4-t-taiaz-1i iIo)propneoUnrboUsyIae e-ylu w postaci oleju, z wydajnością 91%
Widmo mngnθtyczeθgo rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,82 (3H, triplet, J=7,6 Hz), 122-1,39 (2H, mul-iplθt), 1,31 (3H, -Kplet, J=7,i Hz), -63-1,77 (1H, multiplet), 4,18-4,29 (ΖΗ^Ι-ιρΙ^), 4,39 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 4,64 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 7,20-7,28 (4H, multiplel), 7,75 (1H, single-), 7,93 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 337 (M+, 255, 222, 239.
W przykładzie CI -3--4-Πuorofeeylo)-2-θtyIo-6-hydroksy-4ł1 i H-i ,2,4-triazoł-i' iIo)propneoUnrboUsyIan etylu w postaci oleju, z wydajnością 35%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,82 (3H, triplet, J=7,5 Hz), i ,32 (3H, triplet, J=7,1 Hz), 0,94-1,77 (2H, mul-iplθt), 2,80 (1H, kwartet, J=3,6 Hz), 4,16-4,33 (2H, multiplel), 4,41 (1H, dublet, J=14,i Hz), 4,56 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 6,89-7,02 (2H, multiplel), 7,22-7,29 (2H, mul-iplθt). 7,77 (1H, singlet), 8,02 (1H, single-).
Widmo masowe (m/z): 321 (M+), 303, 276, 239.
W przykładzie CII -3-ł4-fleorofenylo)-3-hydroksy-2,2-ClmetyIo-4-łlH-12,4-triazoI-1iIo)propneoknrboUsyIae e-ylu w poz-nci oleju, z wydajnością 87%.
165 743
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1’0-1,28 (9H, multiplet), 4,07-4,19 (2H, multiplet), 4,71 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 5,14 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 6,89-7,38 (4H, multiplet), 7,75 (,H, singlet), 8,04 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 321 (M+, 276, 239, 206.
W przykładzie CIII -2-erylo-e-eyJroksy-e--4-mηrylbfenylo)-4--1 Η-, ,’,4-tnazol-1llo)prowanokarboksylan etylu w postaci oleju, z wydajnością 75%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,81 (3H, triplet, 5=7,3 Hz), 0,94-1,03 (1H, multiplet), 1,31 (3H, taplet, J=7,9 Hz), 1,23-1,41 (1H, multiplet), 1,63-1,7’ (1H multiplet), 4,19-4,27 (2H, multiplet), 4,39 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 4,62 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 7,0’-7,63 (4H, multiplet), 7,76 (,H, singlet), 7,83 (,H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 3,7 (M+, ’Ί, 202.
W przykładzie CIV -3-eydroksy-2,2-eimerylo-3--4-mηrylofenylo)-4--lH-12,4-1ritfzole|Ilo)wropanokarboksylan etylu w postaci oleju z wydajnością 82%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: -,60-1,68 (9H, multiplet), ’,’7 (3H, singlet), 4,09-4,19 (2H, multiplet), 4,7, (1H, dublet, J=,4,1 Hz), ’,12 (1H, dublet, J= ,4,1 Hz), 7,03 (2H, dublet, J=8,1 Hz), 7,76 (1H, singlet), 7,99 (,H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 3,8 (M++,), 676, ’Ί, 202.
W przykładzie CV -3-eydroksy-e-(4-izopropwJofenylo)-2,2-dimetylo-4--1 He16,4-tr1azol-1eIo)pΓopanokαrboksylαn etylu w postaci oleju, z wydajnością 85%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl?) δ ppm: 117-1,23 (1’H, multiplet), ’,7’-2,88 (1H, multiplet), 4,0’-4,16 (’H, multiplet), 4,73 (1H, dublet, J= 1-4,5 Hz), ’,09 (,Η, dublet, J= ,4,5 Hz), 5,18-’,’4 (1H, szeroki singlet), 7,07-7,09 (’H, multiplet), 7,25-7,28 (2H, multiplet), 7,74 (,H, singlet), 7,96 (,H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 34’ (M+, 669, ’30.
W przykładzie CVI -3-eydrokso-3--4-mηroksyOenylo)-6,6-dimerylo-4-(1H-1,6,4-triazol,-iIo)propanokαrboksylan etylu w postaci oleju, z wydajnością 9’%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl?) δ ppm: 121-1,26 (9H, multiplet), 3,75 (3H, singlet), 4,07-4,2, (’H, multiplet), 4,70 (1H, dublet, J=14,’ Hz), 5,10 (1H, dublet, J= 1,4,5 Hz), ’,08-’, ,3 (,H, szeroki singlet), 6,73-6,79 (2H, multiplet), 7,25-7,30 (2H, multiplet), 7,74 (1H, singlet). 7,97 (,H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 334 (M++,), 251, ’18.
W przykładzie CVII -2-erylo-3-eydΓoksy-3-efnylo-4-elH--,2l4-triazole--ito)wropfnokarboksylan etylu o temperaturze topnienia 72-79°C, z wydajnością 44%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,81 (3H, triplet, J=7,5 Hz), 133 (3H, triplet, J=7,l Hz), 1,32--,44 (,H, multiplet), 1,94-2,04 (1H, multiplet), 2,86 (,H, kwartet J=3,6 Hz), 4,18-4,96 (2H, multiplet), 4,4’ (1H, dublet, J=14,1 Hz), 4,66 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 7,16-7,33 (5H, multiplet), 7,7’ (,H, singlet), 7,84 (,H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 303 (M+, ’58, ’’,, 188.
Przykład CVIII. Sposób wytwarzania 9--4-ehlorofenylo)-2,2-dimetylo-4-elH-I,6,4triazol-1 -io)-1 ^-buuanodiolu , ,9 g (’0,’ mmola) borowodorku sodu dodano do roztworu 175 g (’,’ mmola) 3-(4<hlorofenylo)-’,2-dimetylo-3-hydroksye--( 1H-1 ,’,4-triazol-1 -llo)propanoktrboksylanu ^Οο^Η- w 25 m - metanolu i następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, po czym wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,’ g (98%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 120--35°C.
Widmo masowe (m/z): 29’ (M+, ’’’, 139, 83.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl?) δ ppm: 0,8’ (3H, singlet), 0,90 (3H, singlet), 3,29-3,90 (3H, multiplet), 4,56 (1H, dublet, J=14,7 Hz), ’,27 (,H, dublet, J=14,7 Hz), ’,49 (,H, singlet), 7,’4-7,48 (4H, multiplet), 7,70 (,H, singlet), 8,2’ (,H, singlet).
Przykłady CIX-CXIX. Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie CVIII, otrzymano następujące związki:
165 743
W przykładzie LEX -,--2.4-diftlJOIΌfenylc)-4--1 H(1,2,4--riazc!1 -io)-1,3-butanodiol o temperaturze topnienia 89-102°C, z wydajnością 89%.
Widmo magnetycznego rercgłgsu jądrowego (CDCl) δ ppm: 1,80-2,60 (2H, multiplet), 3,35-3,90 (2H, multiplet), 4,50 (4H, szeroki singlet), 6,50-6,95 (2H, multiplet), 7,15-7,85 (1H, multiplet), 7,65 (1H, singlet), 8,00 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 270 (M++1), 253, 224, 187, 141.
Przykład CX. 3--2,4-dii^uorcfegylo--2-metyk^-4-( 1H-1,2^-triami, - ι^-- 1J-bateriodiol o temperaturze topnienia 93-113°C, z wydajnością 89%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,84 (3H, dublet z dubletów, J= 1,2 i 7,3 Hz), 2,17-2,38 (1H, multiplet), 2,50 (1H, szeroki singlet), 3,82 (1H, dublet z dubletów, J=5,2 i 11,3 Hz), 3,98 (1H, dublet z dubletów, J=2,8 i 11,3 Hz), 4,77 (1H, dublet, J= 14,1 Hz),
4.96 (1H, dublet z dubletów, J= 1,6 i 14,1 Hz), 5,30 (1H, szeroki singlet), 6,68-6,79 (2H, multiplet), 7,35-7,46 (1H, multiplet), 7,75 (1H, singlet), 7,92 (1H, singlet).
W przykładzie CXI -3--2.4-nlftuorcfrnylo)-2-etylo-4--lH(12,4-trlłzol1-lio)-1,3-butłgodiol w postaci bezpostaciowego proszku, z wydajnością 94%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb) δ ppm: 0,83 (3H, triplet, J=7,5 Hz), 0,90-1,53 (3H, multiplet), 3,96 (1H, dublet z dubletów, J=4,4 i 11,7 Hz), 4,11 (1H, dublet z dubletów, J=2,0 i 11,7 Hz), 4,78 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz), 4,95 (1H, dublet z dubletów, J= 1,2 i 14,1 Hz), 5,20 (1H, szeroki 8π^1ε0, 6,68-6,80 12H, multiplet), 7,31--,40 11H, multiplet), 7,74 (1H, singlet), 7,90 (1H, singlet).
W przykładzie CXII -3--2,4-niifuorofrgylo)-2,2-dimrty lo—^4-- lH-1,2,4-(riazol1-iio)- 1,3-butanodiol o temperaturze topnienia 94 - 104°C, z wydajnością 92%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3)δ ppm: 0,93 (3H, dublet, J=2,0 Hz), 113 (3H, dublet, J=2,0 Hz), 3,49 (1H, dublet, J=11,5 Hz), 3,55 (1H, dublet, J=11,5 Hz), 4,60 (1H, dublet z dubletów, J=2,0 i 13,9 Hz), 5,30 (1H, dublet z dubletów, J=2,8 i 13,9 Hz), 5,82 (1H, szeroki singlet), 6,60-6,85 (2H, multiplet), 7,60-7,67 (1H, multiplet), 7,72 (1H, singlet), 8,02 (1H, smglet).
Widmo masowe (m/z): 298 (M++1), 224, 182, 141.
W przykładzie CXIII -3-(2,4-niituorofegylo)-2-frgylo-4-(lH(1,2,4-(rlazol1-iio)-13-butłgodiol w postaci oleju, z wydajnością 95%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC!) δ ppm: 2,70-4,60 (5H, multiplet), 4,88 (1H, szeroki singlet), 5,25 (1H, dublet z dubletów, J=4,8 1 7,2 Hz), 6,50-7,60 (3H, multiplet), 7,20 (5H, szeroki singlet), 7,70 (1H, singlet), 7,95 (1H, singlet).
W przykładzie CXIV -3--4-izooropy lofenylc)-2,2-dimetylo-4-(H-1,2,4--nazol 1 (ilo)-1,3butanodiol w postaci oleju, z wydajnością 98%.
W idmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC!) δ ppm: 110-1,23 (12H, multiplet), 2,04-2,90 (1H, multiplet), 3,44 (1H, dublet, J= 13,1 Hz), 3,48 (1,, dublet, J= 13,1 Hz), 4,66 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz), 4,98 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz) 7,06-7,30 (4H, multiplet), 7,72 (1H, singlet),
7.96 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z). 304 (M+, 230, 221.
W przykładzie CXV -3--4-mnroksyfenylo)-2,2-dimetylo-4--1H-1,2,4--Γlazcl1-lio)-1,3butagodicl w postaci oleju, z wydajnością 61%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl 3) δ ppm: 0,81 (3H, singlet), 1,21 (3H, singlet), 3,54 (1H, dublet, J=11,5 Hz), 3,66 (1H, dublet), J=11,5 Hz), 3,78 (3H, singlet), 4,60 (1H, dublet, J=14,3 Hz), 4,98 (1H, dublet, J= 1-4,3 Hz), 6,72-6,82 (2H, multiplet), 7,15-7,20 (2H, multiplet), 7,72 (1H, singlet), 8,05 (1H, singlet).
W przykładzie CXVI -2-nrylo-3-nenylo-4-(lH-12,4nπazol1-iio)-13-butanodiol w postaci oleju, z wydajnością 24%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl) δ ppm: 0,84 (3H, triplet, J=7,5 Hz), 122-1,-40 (2H, multiplet), 1,73- 187 (1H, multiplet), 3,80 (1H, dublet z dubletów, J=4,4 i 5,6 Hz), 4,58 (1H, dublet, J= 14,1 Hz), 4,80 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 7,19-7,38 (5H, multiplet), 7,98 (1H, singlet), 8,09 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 261 (M+, 240, 207, 188.
165 743
W przykładzie CXVII -3--2--hlogofeny1g)-2-mety1o-4--lH-1,2,4--πazol-1-'lo)-1,3-buranodiol w postaci oleju, z wydajnością 34%.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, triplet, J=7,1 Hz), 2,08 (1H, dublet z tripletów), J=3,3 i 7,0 Hz), 2,30-3,20 (2H, szeroki), 3,64 (1H, dublet z dubletów, J=6,8 i 11,1 Hz), 3,85 (1H, dublet z dubletów, J=3,3 i 11,1 Hz), 4,56 (1H, dublet, J= 14,2 Hz), 4,79 (1H, dublet, J=14,2 Hz) 7,21-7,31 (4H, multiplet), 7,84 (1H, singlet), 8,09 (1H, smglet).
W przykładzie CXVIII -3--4--c horofeny lo--2-ety 1(--4-( 1H-1,2,4-triazol-1-1I0)-1 J-bumn-s diol w postaci oleju, z wydajnością 26%.
Widmo magnetycznego rezogageuJądrowegg (CDCI3) δ ppm: 0,82 (3H, triplet, J=7,6 Hz), 1,23-1,39 OH, multiplet), 162-1,74 (1H, multiplet), 4,19-4,3θ (2H, multiplet), 4,41 (1H, dublet), 7,22-7,28 (4H, multiplet), 7,78 (1H, singlet), 8,05 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 295 (M+, —, 213.
W przykładzie CXIX -2--tolo----4--ujgogenylo)-4--1H-1,2,4--πazgl-1-lo)-1,3-butangdiol o temperaturze topnienia 65-75°C, z wydajnością 58%.
Widmo magnetycznego rezogagsujądrowegg (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, triplet, J=7,5 Hz), 1,30-1,37 (2H, multiplet), 1,70-1,85 (1H, multiplet), 3,51-3,69 (2H, multiplet), 3,77-3,84 (1H, multiplet), 4,02-4,07 (IH, multiplet), 4,57 (1H, dublet, J=14,1 Hz), 4,77 (1H, dublet, J= 1-4,1 Hz), 6,92-7,90 (4H, multiplet), 8,04 (1H, singlet), 8,26 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 279 (M*), 206, 197.
Przykład CXX. Proszek swllżalgy
Mieszaninę zawierającą 10% (2R*,3S*)-2--2.0--iffeogofeny1g)-3,4-dimety1g-2-(lH1 ,2,4-ο^1π^οΙ-h-ii^ojmetylo/oksetanu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 0,5% Emulgen 810™ (Środek powierzchniowo czynny, Kao Corporation), 0,5% Demol N™ (Środek powierzchniowo czynny, Kao Corporation), 20% Kunilite 201 (ziemia okrzemkowa, Kunimie Co., Ltd.) i 69% Zeeklite CA (glina, Zeeklite Mining Co.) wymieszano homogenicznie i sproszkowano do utworzenia proszku zwilżalnego.
Przykład CXXI. Proszek zwilżalny
Mieszaninę zawierającą 25% (2R ,3S*)-2--2,4-dlfluorgfegyio--3,4-dimetylo-2-((1H1.2.4- trlazo1-l-ilo)mety1o(gksetanu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 2,5% dodecylobegzengsulfoglagu sodu, 2,5% ligno^^lfomanu sodu i 70% ziemi okrzemkowej zmieszano i sproszkowano do utworzenia proszku zwilżalnego.
Przykład CXXII. Koncentrat do emulgowania
Mieszaninę zawierającą 15% (2R ,3S )-2--2,0--Iffeogofenylg)-3,4-dimery|g-2--( 1H1.2.4- -rlazo1-1-'lo)mety1o(oSsetanu otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 35% cykloheksanom, 11% po1lokeyety1egowego eteru nonylofenolu i 35% metylonaftalem zmieszano homogeniczne z utworzeniem koncentratu do emulgowania.
Przykład CXXIII. Koncentrat do emulgowania
Mieszaninę zawierającą 30% (2R ,3Sł)-2--2,4--ifluorofeny1g)-3,4-dimery(g-2-/(1H1.2.4- -riazol-1-'lo)metylg(gkeetagu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 10% środka emulgującego /Sorpol SM 100 ™ (środek powierzchniowo czynny firmy Toho Chemical Inc.)/1 60% ksylenu dobrze wymieszano do utworzenia koncentratu do
Przykład CXXIV. Granulki * *
Mieszaninę zawierającą 5% azotanu (2R ,3S )-2--2,4--ilfuorofeny1o)-3,4-dlmetyio-2((lH-1,2,4--rlazol-1-lo)metylg(gSsetagu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 2% dgdecy1oeιarcsanu sodu, 5% lignosulfonianu sodu, 2% soli sodowej SarboSsymety1oce1uiozy i 86% gliny wymieszano homogenicznie i sproszkowano. Następnie do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej dodano 16 części wody do 100 części mieszaniny. Mieszaninę zagnieciono, granulowano za pomocą granulatora przez wytłaczanie, wysuszono 1 przesiano przez .sito 14 mesh i 32 mesh, otrzymując granulki.
Przykład CXXV. Granulki * *
Mieszaninę zawierającą 5% azotanu (2R ,3S )-2--2,0--ilΊllorofegy1o)-3,4-dlmetyio-2((lH-1,2,4--rlazo1-1-'lo)mety1o(gksetagu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 30% bentonitu, 62% talku, 2% llgnosulfomagu sodu i 1% dgdecylobegzegosulfgmam sodu
165 743 wymieszano homogenicznie i sproszkowano. Nastepnie 18 cześci wody dodano Uo 100 cześci ozyskanej mieszaniny. Mieszanine zagnieciono, granolowano stosojąc granolator z wytłaczaniem, wysoszono i przesiano pnzeposzczając je przez sito 14 mesh i 32 mesh, otrzymując granulki.
Przykład CXXVI. Granolki ł *
Mieszanine zawierającą 4% azotanu (2R ,3S )-2-(2,4-dl1fuoIΌfery1o)-3,5-dimejylo-2/(1H-1,2,5-riizol -1-11o)mety1n/orsetaru (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 30% bentonim, 63% ralko, 1% pnlialkoholu winylowego i 2% alkilobenzeroso1forlano snUu wymieszano homogenicznie i sproszkowano. Nastepnie 20 cześci wody dodano do 100 cześci uzyskanej mieszaniny. Mieszanine zagnieciono, granolowano st^s^jąc granolator z wytłaczaniem, wysuszono i przesiano przeposzczając przez sito 14 mesh i 32 mesh, otrzymooąc granolki.
Przykład CXVII. Granolki * *
Mieszanine zawierającą 4% azotanu (2R ,3S )-2--2,4-difluoιΌfenyIo)-3,4-Uimetyio-2/(lH(12,5-(riazo1-1-1o)mery1n/nkserano (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 35% bentonito, 58% ralko, 2% alrilorafralerosulforiano sodo i 1% solfobonszryniano diokeylo homogeniczne wymieszano i sproszkowano. Nastepnie dodano 20 cześci wody do 100 cześci uzyskarej mieszaniny i mieszanine zarobiono, graro1owarn stosojąc granolator z wytłaczaniem, wysuszoro i przesiano przeposzczając je przez sito 14 mesh i 32 mesh, otrzymojąc granolki.
Przykład CXXVIII. Granolki
Mieszanine zawierającą 5% azotano (2R ,3S )-2--2,4-dlfluorofenyIo)-3,5-dimetylo-2/(lH-12,5-tπazoI-1-11o)mery1n/nrsetaro (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 1% białego wegla, 5% lignosolfoniano sodo, 84% gliny i 5% soli sodowej karbnksymetylocelolozy dokładnie sproszkowano i zmieszano. Nastepnie 17 cześci wody dodano Uo 100 cześci ozyskanej mieszaniny i mieszanine zagnieciono, granolnwano stosując granolaton z wytłaczaniem, wysoszono i przesiano przeposzczając je przez sito 14 mesh i 32 mesh, otrzymojąc granolki.
Przykład CXXIX. Pyły t .
Mieszanine zawierającą 2% azotano (2R ,3S )-2-(2,4-diifuorofenyIo)-3,4-dimetylo-2/(lH-12,5-ri&)o1-1-lio)metyIo/okserano (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 5% ziemi okrzemkowej i 93% gliny wymieszano homogenicznie i sproszkowano, otrzymując pyt
Przykład CXXX. Proszek zwilżalny
Mieszanine zawierającą 80% azotano (2R',',0S*)-2-(2,0-—lifιloroferyIo)-3,4-U1metylo-2/(lH-12,5-(riazo|(1-io)metyIo/okseraro (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 2% alkilonafra1enosolfonianu sodu, 2% lignosolforiaro sodo, 3% syntetycznej bezpostaciowej krzemionki i 13% ran1imto wymieszano, sproszkowano stosując młyn młotkowy, ponownie wymieszano i pakowano.
Przykład CXXXI. Granulki
Mieszanine zawierającą 15% proszku zwilżalnego otrzymanego jak opisano w przykładzie CXXX, 69% gipsu i 16% siarczanu potaso zmieszano w mieszarce rotacyjnej lub w mieszarce necznej i granulowano spryskując wodą. GUy wiekszość granulek osiągneła wielkość 0,42-1,0 mm, granolki przebrano i wysoszono i zebrano te, które miały średnice 0,42-1,0 mm, przepuszczając je przez sito.
Przykład CXXXII Koncentraty o dużym stężeniu
Mieszanine zawierającą 98,5% azotanu (2R ,3S )-2--2,4-dlfluoroferyIo)-0,5-dimetyCo-2/(lH(12,5-ria)oI-1-11o)mery1n/nksetaro (otrzymanego sposobem w przykładzie I), 0,5% aerożelu krzemionkowego i 1,0% syntetycznej, bezpostaciowej i subtelnie rozdrobnionej krzemionki zmieszano i sproszkowano stosując młyn młotkowy, otrzymując koncentrat o dużym steżeniu, który prawie cały mógł przejść przez siro mające otwory o średnicy 0,044 mm.
Przykład CXXXIII. Zawiesina wodna
Mieszanine zawierająca 25% azotanu (2R',3S')-2--2,4-diffuorofenyIo—3,5-UlmetyCo-2/(lH-12,5-(riazoI-1-1io)meryIo/orseraro (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 3% uwodnionego atapolgito, 10% sorowego lignosulfonianu wapnia, 0,5% UwowoUorono.froaa165 743 nu sodu i 61,8% wody sproszkowano w młynie kulowym, młynie piaskowym lub w młynie walcowym, aż średnica cząstek obniżyła się do nie mniej niż 10 μ, otrzymując zawiesinę wodną.
Przykład CXXXIV. Płyn * .
Mieszaninę zawierającą 30% (2Rt,3S*)-2--4,4-4if1uorofenylo)-3,2-dimetylo-2-((lH1,2,2-(πazol-l4lo)metylo/okketknu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I) i 70% dimetyloformamidu zmieszano do otrzymania płynu.
Przykład CXXXV. Koncentrat do emulgowania
Mieszaninę zawierającą 15% (2R*,3S’)-2--2,4-4if1uorofenylo)-3,4-dlmetylo-2/( 1 H(1,2,2( ttιαzol-l4lo)metylo/oksetknu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I), 25% mieszanki sulfonianu wapnia i niejonowego środka powierzchniowo czynnego oraz 60% ksylenu toepukeceono mieszając, aż otrzymano koncentrat do emulgowania przeznaczony do stosowania w rolnictwie. *
Przykład CXXXVI. Sposób wytwarzania (2R ,3S*,2R*)-2-(4-fuorofenyro(-3,4-d1metyio-2-/( 1H-1,2,4-^^01-14io)reetyio/ckeetauu
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie LXXI, otrzymano 110 mg (38,3% wydajności) związku tytułowego w postaci oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCI3) δ ppm: 0,70 (3H, dublet, 1=7,65 Hz), 1,17 (3H, dublet, J=6,44), 3,18 (1H, kwintet, J=7,56 Hz), 4,38 (1H, dublet, J= 14,81 Hz), 4,39-4,52 (1H, multiplet), 4,73 (1H, dublet, J= 1 -4,51 Hz), 7,08 (2H, triplet, J=8,66 Hz), 7,22-7,32 (2H, multiplet), 7,95 (1H, singlet), 8,30 (1H, singlet).
Widmo masowe (m/z): 262 (M+1)+, 244, 218, 206, 179.
165 743
O-C-R
H-C—N-CR8R9'C - C-R'
Ί I II
N'C-N
Ar R
WZÓR 1 RlCb
R3 R fi Q 1 1 1
H-C-N-CR Ry - C-C - C-Y
N^N l
H
Ar R
WZÓR 2 R1
I 2
O-C-R
Y-CR8R9-C - C-R3 1 <4
Ar R4
WZÓR 3
H-C—N-H 1' I NVN
I
H
WZÓR 4
H-C -N-CR8R9- C^°
ŃVn
WZÓR 5
R RJ
W 2/ V
WZÓR 6
165 743
H-C-N-CR®R9-C —C-R3
NV'N
Ar
WZÓR 7 cH2x
WZÓR 13
H-C - NII I Νχ<Ν
R1 1 2 O-C-R 1 1 3
H-C—N -CHO - C- C-R
WZÓR 23 li
N 1 1 / Ar R4
WZÓR 1-1
O-C-(CH2)n
I I / z H-C-N-CH9-C - C
II I ż I I .
N'cN
A
I I Ar R’
WZÓR 1-2 ,1
R 1 2 O-C-R I I
H-C - N-CH--C - C, ‘ 2 ' l\
WZÓR 1-3
Ar (CH2)m
165 743
HO R3 R1 8 g ' ' '
H-C- N-CR R-C-C -C=CH9 H I 1 1A |\MN Ar R4
I
H h-c-n-cr8r9-c=o -,_ηΔ1 |l | | etap
N-c> Ν Ar ι
Η
WZÓR 8 WZÓR 9
Rl0>0 R3 R1 o □ 1 1 1 etap A2 H-C-N-CR R - C — C-C^CHj etapA3
-C-- ι, ι I lA -N N Ar R
I
H
WZÓR 10
SCHEMAT I-i
R10O R3 R1 λ I l I
-N-CR8R9-C-C -C= 0 etapAÓ h-c-n-cr8R9-c-c-c -
ι ι i l c-xN Ar R4 HI '1/12 N-C>N Ar R4 R
1 H 1 H
WZÓR 11 WZÓR 12
R10 0 R3 R1
etap A 5 _ r_ rp8p9_ r_r _ r _v
1' i N^ C • '/ '2 Ar R4 R
1 H WZÓR 2 a
SCHEMAT 1-2
165 743
HO R3 R1 ιθο9 _
Triz - CR R
I I I C - C - c = ch2 etap BI
Ar R
WZÓR 9
HO R3 R1
O Q 1 1 I
Tnz-CR°Ry-C-C-C-CH.
I I , \ / 1 Ar Ir O
WZÓR U etap B 2
HO R3 R1
9 1 1 1
Triz-CR R- C-C-C-OH 1 L 112
Ar R4 RIZ WZÓR 12 b etap B3_» WZÓR 2 a SCHEMAT 2
Triz-CR8R9-C=O I
Ar
WZÓR 8 etap C2
HO R3 R fl 9 1 1 1 etap Cl Triz-CR°R -C-C-C=O
-” 1 1 A
Ar R4
WZÓR 15
HO R3 R q I I I
Triz-CR R - C-C- C-OH 1 >a 1
Ar R4 H
WZÓR 12c
SCHEMAT 3
165 743 (Y RJ OR
I · / c- c-c
Ar rA ^0 WZÓR 16 etap Dl h2c
R3 —
Ar O
WZÓR 17
OR
R8OH R3 I I I etap D2r Tnz-C-C - C-C .OR
Ar - H
R9Ar R4 WZÓR 18 etap D3
SCHEMAT 4 etap El etap E 2
HO R H O C I I I
Tnz-CR°RJ-C-C-C 1 '4 1
Ar R l·
WZÓR 12d
R8 I ci-c - c r9 Ar WZÓR 19
-OH
Triz-CR8R9- C=0 I
Ar
WZÓR 8
SCHEMAT 5
-65 743
Ο ο II II c- c
RO Ar
WZOR 20 etap F 1
RO
O R1
II I 2
C O-C-R / \l I etap F 2
R
I 2 H O-C-Rz I f I
HO-C-C- C-R3 1 1 'a
H Ar R4
WZÓR 22
SCHEMAT 6 etap F 3
C - C-R3 1 'a
Ar R4 WZÓR 21
R1 i :
H O-C-R
I I I Y-C —C-C-R 1 1 1 A
H Ar R4 WZOR 3 a
R8 O
I #
Ci -C- C R9 'Ar WZOR 19
R3 R2 etap G
WZOR 6
R 1 2
O-C-R
Cl-CR8R9-C - C-R3 1 IA Ar R4 WZOR 3b
SCHEMAT 7
165 743
Triz
r8oh r3 r1 1 1 1 I
liii C-C-C-C= CH? IQ 1 !/ Z R9Ar R4 WZÓR 19 etap H
HO R3 R1
O Q 1 1 1
Triz-CRttRy - C-C -C-OH 1 'ń 1 Ar R4 CH3
WZÓR 12e
SCHEMAT 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Środek grzybobójczy zawierający substancję czynną i środki pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R 'i R2są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1do 6 atomów węgla, lub R 'i R* razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, R31 R4 są takie same lub różne i każdy atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla lub grupę fenylową, lub R3i r4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, lub R' i R3 i atomy węgla, do których są one przyłączone, razem tworzą grupę cykloalkilową zawierającą 5 do 6 atomów w pierścieniu i skondensowaną z pierścieniem oksetanu, Ar oznacza grupę fenylową podstawioną podstawnikami R’, R6 i R7, które są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, chlorowcowaną grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla lub chlorowcowaną grupę alkoksylową zawierającą 1 do 6 atomów węgla i R8 R9 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, lub jego sól.
PL90288141A 1989-12-07 1990-12-07 Srodek grzybobójczy PL PL PL165743B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31854589 1989-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288141A1 PL288141A1 (en) 1992-06-26
PL165743B1 true PL165743B1 (pl) 1995-02-28

Family

ID=18100324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90288141A PL165743B1 (pl) 1989-12-07 1990-12-07 Srodek grzybobójczy PL PL

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5134152A (pl)
EP (1) EP0431968B1 (pl)
KR (1) KR910011847A (pl)
CN (1) CN1027538C (pl)
AT (1) ATE119900T1 (pl)
AU (1) AU632877B2 (pl)
CA (1) CA2031635A1 (pl)
DE (1) DE69017855D1 (pl)
FI (1) FI906021A7 (pl)
HU (1) HU208472B (pl)
IE (1) IE904398A1 (pl)
NO (1) NO905271L (pl)
NZ (1) NZ236396A (pl)
PL (1) PL165743B1 (pl)
RU (1) RU2044736C1 (pl)
ZA (1) ZA909795B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0768251B2 (ja) * 1991-10-09 1995-07-26 三共株式会社 含ケイ素アゾール化合物
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
BR0213586A (pt) * 2001-09-27 2004-10-26 Monsanto Technology Llc Composições fungicidas e suas aplicações em agricultura
RU2326878C1 (ru) * 2006-11-17 2008-06-20 Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) Замещенные 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-6-бензилиден-1,4-диоксаспиро[4.5]деканы, способ их получения, фунгицидная композиция на их основе
RU2442329C1 (ru) * 2010-06-02 2012-02-20 Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран N-координированный метилиодидом 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан - водорастворимое средство с фунгицидной активностью
CA2878361C (en) 2012-08-07 2020-09-22 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the manufacture of isavuconazole or ravuconazole
WO2014095555A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides
RU2537387C2 (ru) * 2013-04-26 2015-01-10 Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") Способ определения элементного состава полимеров и олигомеров на основе 3,3 бис (азидометил) оксетана (бамо) методом ик-спектроскопии

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111238A1 (de) * 1981-03-21 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
DE3378764D1 (en) * 1982-09-30 1989-02-02 Pfizer Ltd Triazole anti-fungal agents
GB8312624D0 (en) * 1983-05-07 1983-06-08 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8306512D0 (en) * 1983-03-09 1983-04-13 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU2811689A (en) * 1987-11-20 1989-06-14 Schering Corporation Tri-and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR910011847A (ko) 1991-08-07
CN1052853A (zh) 1991-07-10
FI906021A0 (fi) 1990-12-05
PL288141A1 (en) 1992-06-26
RU2044736C1 (ru) 1995-09-27
ZA909795B (en) 1992-08-26
IE904398A1 (en) 1991-06-19
DE69017855D1 (de) 1995-04-20
CN1027538C (zh) 1995-02-01
NO905271L (no) 1991-06-10
CA2031635A1 (en) 1991-06-08
AU632877B2 (en) 1993-01-14
EP0431968B1 (en) 1995-03-15
HU208472B (en) 1993-11-29
FI906021A7 (fi) 1991-06-08
ATE119900T1 (de) 1995-04-15
HUT55601A (en) 1991-06-28
NO905271D0 (no) 1990-12-06
US5134152A (en) 1992-07-28
EP0431968A1 (en) 1991-06-12
AU6786390A (en) 1991-06-13
NZ236396A (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2309051C (en) Sulfamoyl compounds and agricultural and horticultural fungicides
HU198118B (en) Plant growth regulating and fungicidal compositions comprising azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol derivatives as active ingredient and process for producing the compounds
EA023393B1 (ru) Производные азола, способы их получения, промежуточные продукты, средства для сельского хозяйства и садоводства
EA024953B1 (ru) Производное азола, способ его получения, химический агент, предназначенный для применения в сельском хозяйстве и садоводстве, и агент для защиты промышленных материалов
US9732048B2 (en) N-(isoxazol-3-yl)-aryl-carboxylic acid amides and use thereof as herbicides
US9758494B2 (en) N-(oxazol-2-yl)-aryl-carboxylic acid amides and use thereof as herbicides
CZ291959B6 (cs) Benzylsulfidový a benzofenonhydrazonový derivát, způsob výroby benzylsulfidového derivátu a pesticid obsahující benzylsufidový derivát
PL165743B1 (pl) Srodek grzybobójczy PL PL
JPS6026110B2 (ja) 新規アゾリル−カルボン酸誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する殺菌剤組成物
US5726126A (en) 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
CA1106386A (en) Metal salt complexes of 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl derivatives and their use as fungicides
NZ212285A (en) Fungicidal compositions containing two or more heterocyclic compounds
JPS61152661A (ja) １，２，４‐トリアゾール誘導体
US6333413B1 (en) Production of pyridazine herbicides
JPH05170763A (ja) ２−置換オキセタン誘導体
KR19990044698A (ko) 피라진-2-온 유도체, 그의 용도 및 그를 제조하기 위한 중간물
FI74281C (fi) 2-azolylmetyl-1,3-dioxolan- och dioxanderivat, foerfarande foer framstaellning av dem och anvaendning av dem som fungicider.
WO1998056766A1 (en) Benzoylpyrazole derivatives having specified substituents and herbicides
JP3040811B2 (ja) オキセタン誘導体
JPS61122279A (ja) トリアゾリルメチルカルビノール‐アリールアセタール類
AU2017333782A1 (en) Novel 5-substituted imidazolylmethyl derivatives
JPS6219584A (ja) キノリン−８−カルボン酸アゾリド、その製法及び該化合物を含有する除草剤
JPS6219574A (ja) 新規トリアゾ−ル化合物
JPS62155266A (ja) ３，３−ジメチル−１−（４−メトキシイミノメチルフエノキシ）−１−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−ブタン−２−オ−ル類のジアステレオマ−
JPS61221180A (ja) トリアゾール誘導体