PL166481B1 - Method of obtaining novel bezazepine compounds - Google Patents
Method of obtaining novel bezazepine compoundsInfo
- Publication number
- PL166481B1 PL166481B1 PL91295932A PL29593291A PL166481B1 PL 166481 B1 PL166481 B1 PL 166481B1 PL 91295932 A PL91295932 A PL 91295932A PL 29593291 A PL29593291 A PL 29593291A PL 166481 B1 PL166481 B1 PL 166481B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- hydroxy
- benz
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 alkyl enol ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- CPGVEVDFZYFBBP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,3-dione Chemical compound OC1=CC(=O)C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C12 CPGVEVDFZYFBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 claims 2
- VTVZXXVMRONLKL-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 VTVZXXVMRONLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZDKHCCCWHUYAZ-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(Br)C=C21 Chemical class N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(Br)C=C21 NZDKHCCCWHUYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FANSSUFKBOHNSS-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(F)C=C21 Chemical class N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(F)C=C21 FANSSUFKBOHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1 OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- JKMOBOHXNLDVPW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methoxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JKMOBOHXNLDVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MJJCEYDDYVTPBK-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 Chemical class N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 MJJCEYDDYVTPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZHTBMFVPENFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CVZHTBMFVPENFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004550 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- VJXXUIAFRBGYMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-di(propan-2-yloxy)cyclobut-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=C(OC(C)C)C(=O)C1O VJXXUIAFRBGYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUVQTOWLYMDMG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1 WXUVQTOWLYMDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIMAYXKDBHTQHC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 IIMAYXKDBHTQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- BEQQYEMVEPYBQK-UHFFFAOYSA-N C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 BEQQYEMVEPYBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013501 data transformation Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004340 hydroxynaphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- DPKKOVGCHDUSAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 DPKKOVGCHDUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAIXNMRPNEFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;methanamine Chemical compound NC.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O RNAIXNMRPNEFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC(C)OC1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWYSQSQKVAXML-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SJWYSQSQKVAXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSMDHXJQRRVKG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 ITSMDHXJQRRVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHRIABDGPNHSX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC(C)OC1=CC(=O)C1=O RBHRIABDGPNHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNQSROWAIBSRT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-3-propan-2-yloxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CC(=O)C1(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 JCNQSROWAIBSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUHKAAEBQKYPC-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(Br)=CC(Br)=C21 ALUHKAAEBQKYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNSUKUJHWWDIY-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2-propan-2-yloxynaphthalene-1,4-diol Chemical compound FC1=CC(F)=CC2=C(O)C(OC(C)C)=CC(O)=C21 VYNSUKUJHWWDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYGBKWAVAEPEH-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2-propan-2-yloxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(OC(C)C)=CC(=O)C2=C1F QGYGBKWAVAEPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZWADMLNMOQJH-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C(C(=O)N)=CC2=C1 ZOZWADMLNMOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 101000966429 Chlamydomonas reinhardtii Dynein, 70 kDa intermediate chain, flagellar outer arm Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- ZJPOEIQBAPCMMA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 ZJPOEIQBAPCMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 240000002778 Neonotonia wightii Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 238000011556 gerbil model Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N hydroxynaphthoquinone Natural products C1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N moniliformin Chemical compound OC1=CC(=O)C1=O KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- MVDRXYIEGOGRAI-UHFFFAOYSA-N tribromomethylbenzene Chemical compound BrC(Br)(Br)C1=CC=CC=C1 MVDRXYIEGOGRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych zwiazków ben- zazepinowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli albo eterów alkilowo enolowych o wzorze 2, w których to wzorach R1 , R2, R3 i R4 nieza- leznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe (1- 3C)perfluoroalkilowa, atom chlorowca, grupe nitrowa lub cyjanowa, a R5 oznacza grupe (1-5C)alkilowa, pod warunkiem, ze gdy R1 i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R2 i R3 jednoczesnie, niezaleznie, maja inne znaczenie niz atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, ze eter alkilowo enolowy o wzorze 3, w którym R1 , R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfo- nowym lub w stezonym kwasie siarkowym, po czym, jesli pozadany jest zwiazek o wzorze 1, otrzymany zwia- zek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z trójhalogenkiem boru, po czym gdy pozadana jest farmaceutycznie dopu- szczalna sól, zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada, dostarczajaca fizjologicznie dopu- szczalny kation. W ZÓ R 1 W ZÓR 2 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków benzazepinowych, stosowanych do leczenia zaburzeń neurologicznych.
Ogólnie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków benz/b/azepinowych przydatnych w leczeniu zaburzeń neurologicznych u ssaków takich jak człowiek. Bardziej szczegółowo, związki te są przydatne w leczeniu udarów i/lub innych zaburzeń neurozwyrodnieniowych takich jak hipoglikemia, porażenie mózgowe, atak przeeściowego niedokrwienia mózgu, zamartwica przyporodowa, epilepsja, psychoza, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy, zwyrodnienia neurologiczne na tle wirusowym takie jak zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS) i związane z nim otępienie, niedotlenienie tkanek takie jak po utonięciu, urazie
166 481 rdzenia kręgowego i mózgu, zatrucie neurotoksynami zewnątrzpochodnymi i przewlekły ból, przy zapobieganiu objawom związanym z odstawieniem leków i alkoholu oraz do inhibitowania tolerancji i uzależnienia od opiatów przeciwbólowych. Wynalazek w szczególności dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków benz/b/azepinowych przydatnych w redukowaniu zwyrodnień neurologicznych takich jakie mogą być wywołane udarem i w rezultacie związanym z nim upośledzeniem czynnościowym. Leczenie za pomocą związków otrzymanych sposobem według wynalazku może następować poprzez podawanie leku w następstwie przypadku niedokrwienia dla złagodzenia skutków takiego przypadku. Leczenie może być również profilaktyczne lub perspektywiczne przez podawanie związku wyprzedzająco, na przykład przez podawanie pacjentowi o skłonnościach do udaru.
Wiadomo, że przypadki niedokrwienia mogą wywołać dramatyczny wzrost zewnątrzkomórkowych stężeń aminokwasów glutaminianu i asparaginianu, które z kolei mogą powodować przedłużone pobudzenie neuronowe prowadzące do intensywnego dopływu wapnia z obszarów zewnątrzkomórkowych do wewnątrzkomórkowych nerwowych komórek mózgu. Tym sposobem może powstać przeciążenie wapniem, które prowadzi do kaskady przypadków prowadzących do katabolizmu a nawet do śmierci komórki. Przypuszcza się, że kompleks receptora N-metylo-D-asparaginianowego gra znaczącą rolę w kaskadzie zdarzeń prowadzących do martwicy komórki w następstwie wystąpienia niedokrwienia.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być przydatne przy różnych zaburzeniach neurozwyrodnieniowych, ponieważ mają działanie antagonistyczne wobec pobudzenia aminokwasem. Mogą one robić to pośrednio poprzez modulację alosteryczną miejsc przyłączających glutaminian, zwłaszcza działając jako antagoniści receptora strychnina-niewrażliwa glicyna na kompleksie receptora NMDA. Mogą również robić to bezpośrednio przez przyłączanie samych siebie do miejsca glutaminianu w kompleksie receptora NMDA.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których R1 R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (1-3C)perfluoroalkilową, atom chlorowca, grupę nitrową lub cyjanową; R5 oznacza grupę (1-5C)alkilową lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycja farmaceutyczna do traktowania zaburzeń neurologicznych, może zawierać związek o wzorze 1 lub o wzorze 2, określony powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
Niektóre związki o wzorze 1 znane są z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 340 334 i z publikacji Birchalla i Reesa, Can.J.Chem., 52, 6l0 (1974). Jednak nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku obejmują te związki o wzorze 1 i o wzorze 2, w których r2 i r3 (niezależnie od siebie) nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru lub chlorowca, gdy R1 i r4 oznaczają atom wodoru.
Przypuszcza się, że związki o wzorze 2 mogą być przekształcane do pochodnych 3-hydroksy in vivo i że zgodnie z tym mogą działać jako proleki.
W niniejszym opisie określenie alkil obejmuje rodniki zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione, ale należy rozumieć, że określenie takie jak propyl obejmuje tylko rodniki prostołańcuchowe (normalne), izomery o łańcuchu rozgałęzionym takie jak izopropyl nazywane są odpowiednio.
Ogólnie stosowane określenie chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Wiele związków objętych wzorem ogólnym może występować w różnych odmianach tautomerycznych i każde nawiązanie do jakiejś szczególnej struktury oznacza, że obejmuje ona różne postacie tautomeryczne.
Poszczególne znaczenia grupy (1-5C)alkilowej obejmują grupy metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, izopentylową i neopentylową.
Poszczególne znaczenia R*-R4 jako grupy (1-3C) perfluoroalkilowej obejmują grupy trifluorometylową, pentafluoroetylową i heptafluoropropylową.
Poszczególne znaczenia R-R4 jako chlorowca obejmują fluor, chlor, brom i jod.
Bardziej szczegółowe znaczenia grupy (1-5C)alkilowej obejmują metyl, etyl i propyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia grup R-R4 jako (1-3C)perfluoroalkilu obejmują trifluorometyl i pentafluoroetyl.
166 481
Bardziej szczegółowe znaczenia grup R-R4 jako chlorowca obejmują fluor, chlor i brom.
Korzystnymi znaczeniami R1, R, R3 i R4 są wodór i chlorowiec.
Korzystne znaczenia grupy (1-5C)alkilowej obejmują metyl i etyl.
Korzystniejsze znaczenia Rl r3 obejmują wodór, fluor, chlor i brom.
Korzystniejsze znaczenia R2 i r4 obejmują wodór.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
8-chloro-2,5-dih;yd^o^-^,:5-d^ok^^-3-hydr(^l^^^-l H-benz/b/azepina,
8-bromo-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepina,
8-fluoro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepina,
6.8- dichloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepina,
6.8- dibromo-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1 H-ben^/azepina,
6.8- difluoro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1 H-benz/b/azepina, oraz ich etery (1-5C)alkilowo enolowe (tj. związki o wzorze 2, w którym R5 oznacza (1-5C)alkil, zwłaszcza etery metylowo i etylowo enolowe.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków benzazepinowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo eterów alkilowo enolowych o wzorze 2, w których to wzorach R1 R2, r3, r4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że eter alkilowo enolowy o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfonowym lub w stężonym kwasie siarkowym, po czym, jeśli pożądany jest związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z trójhalogenkiem boru, po czym, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
Jeśli nie są dostępne w handlu, potrzebne materiały wyjściowe dla reakcji opisanych powyżej, otrzymuje się sposobami standardowymi w chemii organicznej, które są analogiczne do znanych syntez związków strukturalnie podobnych lub technikami, które są analogiczne do sposobów opisanych w przykładach.
Związki o wzorze 2 wytwarza się przez reakcję odpowiadającego eteru alkilowo enolowego o wzorze 3 z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfonowym lub w stężonym kwasie siarkowym (reakcja Schmidta) w temperaturze od około 0°C do około temperatury pokojowej. Kwas triirl^or<^l^t^t^^r^¢^^l^l^onowy korzystny jest w przypadkach, gdy którykolwiek lub kilka podstawników R1-R4 oznacza chlorowiec. Dla ułatwienia reakcji Schmidta R5 korzystnie oznacza grupę metylową lub etylową.
Eter metylowo enolowy o wzorze 3 można otrzymać przez reakcję odpowiadającego hydroksynaftochinonu o wzorze 4 z odpowiadającym alkoholem o wzorze ROH, takim jak metanol lub etanol, w obecności odpowiedniego kwasu takiego jak bezwodny chlorowodór. Hydroksynaftochinony o wzorze 4 można sporządzić przez utlenienie odpowiadającego tetranolu o wzorze 5 lub wzorze 5a. Korzystnie utlenianie przeprowadza sie jako proces w jednym naczyniu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tert-butanol i w obecności odpowiedniej zasady takiej jak tert-butanolan potasu, przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną pęcherzyki tlenu. Proces może być również przeprowadzony etapowo w wielu naczyniach.
Wiele tetralonów o wzorze 5 i/lub 5a odpowiednich do zastosowania w sposobie według wynalazku jest bądź dostępnych w handlu, bądź może być wytworzonych sposobami znanymi. Na przykład 1-tetralon o wzorze 5 może być sporządzony przez cyklizację odpowiadającego kwasu o wzorze 6 w warunkach kwaśnych, na przykład z kwasem polifosforowym, z zastosowaniem ogrzewania. 2-tetralon o wzorze 5a można sporządzić przez wprowadzenie etylenu do odpowiadającego chlorku kwasu fenylooctowego o wzorze 6a i następną cyklizację ogólną metodą Rosowsky'ego i wsp. J.Org.Chem., 33, 4288 (1968).
Związki o wzorze 6 można sporządzić przez redukcję odpowiadającego ketonu, na przykład przez redukcję związku o wzorze 7 znanymi sposobami np. za pomocą reakcji Wollfa-Kischnera redukcji grup karbonylowych przy użyciu hydrazyny i zasady.
Związki o wzorze 6a można sporządzić przez konwersję alkoholu benzylowego o wzorze 8 (X=OH) do odpowiadającego chlorku benzylowego (X=C1) (np. przez reakcję z odpowiednim reagentem takim jak chlorek tionylu) i następnie przez reakcję tak utworzonego chlorku benzylu
166 481 z odpowiednim cyjankiem metalu alkalicznego (np. cyjankiem potasu) w celu zastąpienia chlorku cyjankiem i utworzenia tym sposobem odpowiadającego cyjanku benzylu (X=CN). Kwas o wzorze 6a można otrzymać znanym sposobem przez hydrolizę cyjanku benzylu w warunkach kwaśnych.
Alternatywnie, kwasy o wzorze 6a można sporządzić przez bromowanie toluenu odpowiadającego wzorowi 8, w którym X=H tworząc odpowiadający bromek benzylowy(X=Br), a następnie przez podstawienie cyjankiem, jak opisano powyżej, do utworzenia kwasu o wzorze 6a.
Należy zauważyć, że wiele eterów enolowych o wzorze 3 można również sporządzić sposobem ujawnionym ogólnie przez S.T. Perri’ego i wsp., Org.Syn., 69, 220 i J.M.Heerdinga i H.W. Moore’a J, Org.Chem., 56, 4048-4050 (1991). Synteza ta jest ogólnie zilustrowana na schemacie 1 i przebiega następująco. Związek litowoorganiczny 10 poddaje się reakcji ze związkiem 12 semiskwaranem lub kwasem semiskwarowym do utworzenia 4-(dwupodstawionego arylo)-3-alkoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenonu 14. Należy zauważyć, że związek semiskwaranowy 12 można łatwo otrzymać, jak podaje Heerding powyżej, przez traktowanie dialkiloskwaranu (takiego jak dietylo, diizopropylo lub dibutyloskwaran, z których wszystkie dostępne są w firmie Aldrich) z odpowiednim środkiem redukującym takim jak tri-tert-butoksyglinowodorek litowy, a następnie przez hydrolizę tak otrzymanego produktu pośredniego 13 w kwasie solnym. Związek 14 można z kolei przekształcić w hydrochinon 16 przez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku takimjak ksylen. Hydrochinon 16 można następnie utlenić (np. chlorkiem żelazowym) do odpowiadającego naftochinonu 18. Jeśli zachodzi potrzeba przeprowadzenia reakcji Schmidta na naftochinonie, naftochinon 18 może być transestiyfikowany na przykład chlorowodorkiem w metanolu, dając tym sposobem metoksynaftochinon 20 o wzorze 3.
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole utworzone z zasadami, które mają fizjologicznie dopuszczalny kation, taki jak metal alkaliczny (na przykład sód lub potas), metal ziem alkalicznych, glin i sole glinu, jak również sole z odpowiednimi zasadami organicznymi, takimi jak trietyloamina, morfolina, piperydyna i trietanoloamina. Należy starannie dobierać kationy, aby uniknąć metali i/lub kompozycji metali, które mogą powodować katalizowany metalem rozkład składnika aktywnego.
Przy zastosowaniu leczniczym w celu interwencji po udarze, benz[b]azepinę o wzorze 1 na ogół podaje się w postaci odpowiednich kompozycji farmaceutycznych, które zawierają benz[b]azepinę o wzorze 1 określonym powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przystosowanych do określonej drogi podawania. Mogą one być otrzymane przy użyciu tradycyjnych sposobów oraz zarobek i spoiw, w różnych postaciach dawek. Mogą, na przykład, mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, postać czopków do podawania doodbytniczego i postać sterylnych roztworów lub zawiesin do podawania drogą iniekcji lub infuzji dożylnych lub domięśniowych.
Podawana dawka związku o wzorze 1, będzie różna w zależności od drogi podawania, ostrości niedokrwienia i wielkości oraz wieku pacjenta. Na ogół, związek o wzorze 1 podawany będzie zwierzętom ciepłokrwistym (takim jak człowiek) tak, aby otrzymana dawka była skuteczna, na przykład dożylnie dawka ta wynosi około 0,1 do około 10 mg/kg wagi ciała.
Jest jasne, że związek o wzorze 1 może być podawany wspólnie z innymi środkami leczniczymi lub profilaktycznymi, które są z nim zgodne od strony medycznej.
Działanie związków o wzorze 1 jako antagonistów przy receptorze glicyny kompleksu receptora NMDA może być wykazane w standardowych próbach takich jak próba wiązania [3H]-glicyny, poprzez czynnościowe próby in vitro takie jak testy mierzenia skurczów jelita krętego świnki morskiej wywołanych glutaminianem oraz za pomocą testów in vivo takich jak niedokrwienie wywołane zamknięciem tętnicy szyjnej na modelu gerbilowym.
W próbie przyłączania [3H]-glicyny, neuronalne błony synaptyczne wypreparowuje się z dorosłych (około 250 g) samców szczurów Sprague-Dawley. Świeżo wypreparowaną korę i hipokarm homogenizuje się w 0,32 m sacharozie (110 mg/ml). Wyodrębnia się synaptosomy przez odwirowanie (1000xg, 10 min.) supernatant granuluje się (20 000 x g, 20 min) i ponownie zawiesza w wodzie podwójnie destylowanej. Zawiesinę odwirowuje się przez 20 minut z
1(66 481 szybkością 8000xg. Otrzymany supernatant i kożuszek’ przemywa się dwukrotnie (48.000 x g, 80 min., ponownie zawiesza się w podwójnie dejonizowanej wodzie). Końcowe granulki szybko zamraża się (łaźnia suchy lód/etanol) w podwójnie dejonizowanej wodzie i przechowuje się w temperaturze -70°C.
W dniu eksperymentu, odmrożone błony synaptyczne homogenizuje się za pomocą homogenizatora tkanek Polytron Brinkmanna (zn.tow.,Brinkmann Instruments, Westbury, N. Y.) w 50 mmolowym cytrynianie tris/hydroksymetylo/aminometanu, pH 7,1. Błony inkubuje się w buforze z 0,04% Sufact-AMPS X 800 (zn. tow.,Pierce, Rockford, II) przez 20 minut w temperaturze 37°C i przemywa sześciokrotnie przez odwirowanie (48.000 x g, 10 min) i ponownie zawiesza w buforze. Końcowe granulki homogenizuje się przy 200 mg mokrej wagi/ml buforu, do próby wiązania.
W celu przyłączenia [3H]-glicyny do receptora N-metylo-D-asparaginowego, inkubuje się 20 mmoli [3H]-glicyny (40-60 C i/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma) z błonami zawieszonymi w 50 mmolowym cytrynianie tris/hydroksymetylo/-aminometanu, pH 7,1 przez 30 minut w temperaturze 4°C. Glicyna, 1 mmol, stosowana jest do oznaczania wiązania niespecyficznego. Związaną [3H]-glicynę wyodrębnia się od wolnej przy użyciu urządzenia do zbierania komórek Brandela (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg,MD) dla filtracji próżniowej na filtrze z włókna szklanego (Whatman GF/B z firmy Bradel, Gaithersburg,MD) nasiąkniętym wstępnie 0,025% polietylenoiminą. Próbki zatrzymane na filtrach z włókna szklanego spłukuje się 3-krotnie, w sumie 2,5 ml lodowo zimnego buforu. Radioaktywność ustala się przez zliczanie scyntylacyjne w cieczy. Wartość IC50 otrzymuje się z regresji metodą naj^i^i<ej.szych kwadratów z transformacji danych logit-log. Typowe wartości IC50 dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku zilustrowane są za pomocą związku z przykładu I (IC50 = 30 nanomola/nmol), przykładu III (IC50 = 97 nmola) i przykładu Ia/IC50 = 1,0 mikromola/pmola).
Dla wywołania glutaminianem skurczów jelita krętego świnki morskiej stosuje się wcześniej opisaną metodologię (Luzzi i wsp., Br.J.Pharmacol, 95,1271-1277 /1989). Mięsień podłużny i związany z nim splot nerwów błony mięśniowej jelita usuwa się i umieszcza w natlenionym zmodyfikowanym roztworze Krebsa-Henseleita (118 mmoli NaCl, 4,7 mmola KCl, 2,5 mmola CaCL, 1,2 mmola KH2PO4, 25 mmoli NaHCO3 i 11 mmoli glukozy). Tkanki zawiesza się na prętach szklanych w kąpieli organów przy napięciu spoczynkowym 0,5 g. Po początkowej depolaryzacji 80 mmolowym potasem w celu usunięcia możliwej blokady kompleksu kanału receptora NMDA magnezem, wywołuje się reakcje drgania za pomocą 100 gmolowego glutaminianu. Izomeryczne reakcje mechaniczne rejestruje się. Tkanki doprowadza się do stanu równowagi na co najmniej 2 godziny przed dodaniem związku.
Sporządza się krzywą reakcji dawki działania badanego związku na wielkość skurczu wywołanego glutaminianem. Skurcze wywołane glutaminianem generuje się w 20 minutowych przedziałach ze związkami badanymi dodawanymi na 5 minut przed glutaminianem. Wielkość skurczu każdej dawki badanego związku wyraża się w stosunku do próby kontrolnej, trzeci skurcz wywołuje się samym 100 gmolowym glutaminianem w tej samejkąpie li tknkkowej. 15060 otrzymuje się z regresji metodą najmniejszych kwadratów z transformacji danych logit-log. Typowe wartości IC50 dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku zilustrowano za pomocą związku z przykładu I (IC50 = 0,11 gmola) i z przykładu III (IC50 =1,0 gmola).
Po ostatnim skurczu dla wykreślenia krzywej dawka-reakcja do kąpieli dodaje się 100 gmoli glicyny w 10 minut po wcześniejszym dodaniu glutaminianu. 10 minut później dodaje się ustaloną dawkę IC50 do IC70 badanego związku i 10 minut później stosuje się glutaminian dla wywołania skurczu. Odwrotne działanie glicyny jest zdolnością glicyny do konkurowania z badanym związkiem i do zapobiegania wywołanemu uprzednio inhibitowaniu dawką badanego związku.
Przy badaniu in vivo z zastosowaniem gerbilowego modelu niedokrwienia, dorosłe samice gerbili mongolskich (50-70 g) usypia się 2-3% halotanem. Odsłania się na szyi obustronne wspólne tętnice szyjne i zamyka za pomocą mikrotętniczej klamerki. Po 10 minutach (o ile nie zaznaczono inaczej) klamerki usuwa się i przywraca się przepływ krwi przez tętnicę szyjną i zaszywa skórę. Badane związki podaje się dootrzewnowo zarówno przed jak i po zamknięciu
166 481 tętnicy szyjnej, na przykład 45 minut i 5 minut po zamknięciu tętnicy szyjnej. Zwierzęta u których symulowano operowanie były traktowane w ten sam sposób, z tym wyjątkiem, że nie zaciśnięto tętnic. Obserwacje ogólnego zachowania wraz z aktywnością ruchową rejestrowano po 2 godzinach pierwszego (24 h) dnia po zamknięciu. Po 4 dniach zwierzęta uśmiercono (dekapitacja), mózgi usunięto, utrwalono i zabarwiono hematoksyliną/eozyną i fioletem krezolowym.
Sekcje mózgu oceniono na uszkodzenia neuronalne w hipokampie przy użyciu następującej skali ocen:
= nieuszkodzony, normalny, = lekkie uszkodzenie (do 25%) - ograniczone granicą CA 1/podpora hipokampa, = umiarkowane uszkodzenie (do 50%) -widoczne uszkodzenie, ograniczone do mniej niż połowa pola CA1, = znaczne uszkodzenie (do 75%) - obejmujące więcej niż połowa pola CA1, = uszkodzenie wychodzące poza pole GA1.
Wyniki mogą być podawane jako % ochrony neuronowej uzyskiwanej przez poszczególną dawkę i reżim dawkowania.
Z każdego mózgu oceniano sekcje (7 mikrometrów). Od czasu do czasu można było zauważyć asymetryczne uszkodzenia a przyznana ocena jest średnim wynikiem z dwóch stron. Rejestrowano uzyskany wynik przeciętnego uszkodzenia mózgu dla każdej grupy i wyniki uszkodzeń grupy traktowanej lekiem porównano z wynikami grupy traktowanej nośnikiem przy użyciu testu Wilcoxcon - Rank Sum.
Typowe wartości w tym teście dla związków objętych sposobem według wynalazku ilustrują następujące wyniki: dla związku z przykładu I 57% ochrona komórek nerwowych (w stosunku do grupy o symulowanym operowaniu) przy dwukrotnym dawkowaniu 20 mg/kg wagi ciała dootrzewnowo /ip/ według powyższego reżimu; 44% ochrona komórek nerwowych przy dawkowaniu 30 mg/kg wagi ciała ip trzykrotnie 15, 30 i 45 minut po wywołaniu niedokrwienia; dla związku z przykładu III 83% ochrona komórek nerwowych przy dwukrotnym dawkowaniu 30 mg/kg wagi ciała ip według powyższego reżimu; dla związku z przykładu Ia 78% ochrona komórek nerwowych przy dwukrotnym dawkowaniu 20 mg/kg wagi ciała ip według powyższego reżimu.
Wynalazek zostanie obecnie zilustrowany za pomocą następujących przykładów, w których, o ile nie zaznaczono inaczej:
/i/ temperatury podano w °C; dla czynności wykonywanych w temperaturze pokojowej lub otoczenia, temperatura wynosiła 18-25°C;
/ii/ odparowanie rozpuszczalnika prowadzono przy użyciu wyparki obrotowej pod obniżonym ciśnieniem (600 - 4000 Pa; 4,5-30 mmHg) przy temperaturze łaźni do 60°C;
/iii/ chromatografię rzutową prowadzono na wypełnieniu 40 gmoli żelu krzemionkowego dla kolumny do chromatografii rzutowej z firmy J.T.Baker; chromatografię cienkowarstowową (TLC) prowadzono na płytkach Analtech 0,25 mm żel krzemionkowy GHLF (Art. 21521) z firmy Analtech, Newark, DE, St. Zjedn.
/iv/ na ogół przebieg reakcji śledzono za pomocą TLC a czasy reakcji podano jedynie dla ilustracji;
/v/ temperatury topnienia są niekorygowane a (rozkł.) oznacza rozkład; podane temperatury topnienia są temperaturami otrzymanymi dla materiałów sporządzonych tak jak opisano; Polimorfizm może spowodować wyodrębnienie materiałów o różnych temperaturach topnienia w niektórych preparatach;
/vi/ wszystkie produkty finalne były zasadniczo czyste wobec TLC i miały zadawalające dane o widmie magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i mikroanalityczne;
/vii/ wydajności podano jedynie dla ilustracji;
/viii/ obniżone ciśnienia podano jako ciśnienia absolutne w Pascalach (Pa); inne ciśnienia podano jak nadciśnienia w barach;
/ix/ symbole chemiczne mają ich zwykłe znaczenie; stosowano również następujące skruty: obj. (objętość), wag. (wagowo), t.t. (temperatura topnienia), 1 (litr/y), ml (mililitry), mmol (milimole), g (gramy), mg (miligramy);
166 481 /x/ stosunki rozpuszczalników podano objętościowo: o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza to objętość/objętość;
/xi/ stosowano tradycyjne skróty takie jak NMR (magnetyczny rezonans jądrowy), THF (tetrahydofuran), DMSO (sulfotlenek dimetylu), DMF (dimetyloformamid), TFA (kwas trifluorooctowy) i tak dalej.
Przykład I. 8-chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz[b]azepina (wzór 1: R1=R2=R4=H; r3=C1).
8-Chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1H-benz[b]azepinę (wzór 2: r1=r2=r4=H, r3=H, r5=CH3) (0,0789 g, 0,332 mmole) dodano do roztworu 1,01 ml (1,0 m, CH2CI2) trójbromku boru w 1,8 suchego chlorku metylenu w atmosferze azotu. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,42 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do 7 ml nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu i mieszano przez 0,25 godziny. Jednorodny roztwór doprowadzono następnie do pH=5 przez powolne dodanie stężonego kwasu solnego. Wytrącone części stałe odsączono za pomocą filtracji próżniowej i przemyto wodą otrzymując 0,0683 g (92%) białego ciała stałego, które rekrystahzowano z 5 ml DMF i 1 ml wody. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej, ciało stałe odebrano za pomocą filtracji próżniowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 100°C i ciśnieniu 15 Pa otrzymując 0,056 g (75%) produktu; t.t. 308,5-310,5 (rozkł.); NMR (DMSO-de, 300 MHz): 11,57 (s, 1H,N-H), 10,86 (szeroki s, 1H, O-H), 8,04(d, 1H, Jorto=8,7 Hz), 7,54(d, 1H, Jmeta=2,0 Hz), 7,31(dd, 1H, Jorto=8,7, Jmeta=2,0 Hz), 6,4 1(s, 1H);
Analiza dla C[0H6ONO3: obliczono: C 53,71, H 2,70, N 6,26, oznaczono: C 53,30, H 2,74, N 6,29.
Przykłady Ia-Ie opisują i ujawniają kolejne etapy syntezy dla wytworzenia produktów wyjściowych stosowanych do wytwarzania związku tytułowego z przykładu I.
Przykład Ia. (postępowanie A). 8-Chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1Hbenz[b]azepina (wzór 2: R =r2=r4=H, R3=Cl, r5=CH3).
7-Chloro-2-metoksy-1,4-naftofinon (wzór 3: R'=r2=r4=H, R 3=C1, R 5=CH3) (0 ,71 g,
3.2 mmola) dodano do 4,1 ml stężonego kwasu siarkowego oziębionego na łaźni lodowej. Zimny czerwony roztwór mieszano w atmosferze azotu i dodano azydek sodu (0,23 g, 3,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną trzymano na łaźni lodowej przez 0,33 godziny, po czym odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i tak trzymano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono na łaźni lodowej i dodano dodatkową porcję azydku sodu (0,21 g, 3,2 mmola). Po 0,33 godziny mieszaninę odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 20 godzin. Ponownie mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i dodano azydku sodu (0,21 g,
3.2 mmola); mieszaninę trzymano na łaźni lodowej przez 0,33 godziny a następnie w temperaturze pokojowej przez 68 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml lodowato zimnego nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą otrzymując po wysuszeniu próżniowym (25°C, 15 Pa) 0,343 g (45%) ciemnego ciała stałego. Ciało to rekrystahzowano z 3 ml DMF i 1 ml wody otrzymując 0,2 g (26%) białego ciała stałego; NMR (DMSO-d6, 250 MHZ): 11,39(s, 1H, N-H), 7,93(d, 1H, Jorto=8,8 Hz), 7,47(d, 1H, Jmeta=1,7 Hz), 7, 28(dd, 1H, Jorto=8,8 Hz, Jmeta— 1,7 Hz), 6,35(s, 1H), 3,80(s, 1H).
Przykład Ia. (Postępowanie B). 8-chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1Hbenz[b]azepina (wzór 2, R=r2=r4=H; r3=C1, r5=CH3).
7-Chloro-2-metoksy-1,4-naftochinon (wzór 3: R=r2=r4=H; r3=C1; r5=CH3.(14,74 g,
66.2 mmola) dodano do kwasu trifluorometanooulfonowego (153 ml) oziębionego na łaźni lodowej w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w atmosferze azotu i dodano azydek sodu (4,74 g, 73,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną trzymano na łaźni lodowej przez 0,33 godziny, po czym pozwolono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i trzymano tak przez 90 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono na łaźni lodowej i dodano dodatkową porcję azydku sodu (2,15 g, 33,1 mmola). Po 0,08 godziny mieszaninę odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano następnie do lodowato zimnego wodnego wodorowęglanu sodu (153 g, 1,82 mola, w 2,31). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą otrzymując po wysuszeniu próżniowym (25°C, 15 Pa) 13,83 g brązowego ciała stałego. Ciało stałe rekrystahzowano z 300 ml gorącego DMF. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej
165481 ciało stałe odsączono, przemyto zimnym DMF a następnie wodą otrzymując po wysuszeniu próżniowym (25°C, 15 Pa) 8,12 g (52%) jasno brązowego ciała stałego; t.t. 340-342 (rozkł.).
Analiza dla C11H8CINO3: obliczono C 55,60; H 3,39; N 5,89 oznaczono: C 55,35; H 3,38; N 6,07.
Przykład Ib. 7-chloro-2-metoksy 1,4-naftochinon (wzór 3; r1=R2=R4=H, r3=CI, R5=CH3).
7-Chloro-2-hydroksy-1,4-naftochinon (wzór 3: R1=R2=r4=R5=H, R3=Cł) (0,73 g, 3,5 mmola) dodano do 14 ml 4% (wagowo) chlorowodoru w metanolu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wytrącił się osad, który odsączono i przemyto metanolem. Po wysuszeniu pod próżnią (25°C, 15 Pa) otrzymano 0,72 g (92%) pomarańczowego ciała stałego; NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 8,10(d, 1H, Jmeta=2,2 Hz), 8,04(d, 1H, Jorto=8,3 Hz), 7,71(dd, 1H, Jorto=8,3; Jmeu=2,2 Hz), 6,19(s, 1H), 3,92fs, 3H).
Przykład Ic. 7-chloro-2-hydroksy-1,4-naftochinon (wzór 4: R =R2=r4=H; r3=C1).
7-Chloro-1-tetralon (wzór 5: r1=r2=R4=H; R3=C1)(27,5ó g, 0,153 mole) rozpuszczony 445 ml suchego tert-butanolu dodano w przeciągu ponad jednej godziny do roztworu świeżo sublimowanego tert-butanolanu potasu (102,7 g, 0,916 mola) w 1,15 l suchego tert-butanolu nasyconego tlenem w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu dodawania przez dwie godziny przepuszczano przez roztwór pęcherzyki tlenu. Mieszaninę przelano do mieszanego lodowatego kwasu solnego (1,9 1, 1n) i wyekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakty eterowe zatężono in vacuo otrzymując żółte ciało stałe, które roztarto z octanem etylu. Ciało stałe przesączono, przemyto wodą i osuszono próżniowo(25°C, 15 Pa). Następnie 10,5 g żółtego ciała stałego rozprowadzono w 0,5 1 gorącego octanu etylu i roztwór zatężono do 50 ml. Krystalizację zapoczątkowano przez ochłodzenie roztworu na łaźni lodowej. Ciało stale odsączono, przemyto zimnym octanem etylu i heksanem. Po wysuszeniu pod próżnią (25°C, 15 Pa) otrzymano 7,10 g (22%) żółtych płytek; t.t.215-216,5°C.
1-tetralony sporządzono metodą Newmana i Seshadri’ego (M.S.Newman i S.Seshadri, J.Org.Chem., 27,76/1962). 2-tetralony sporządzono metodąRosowsky’ego i wsp., J.Org.Chem., 33,4288 (1968). 5,7-dibromo-2-tetralon sporządzono przy użyciu bromku 3,5-dibromobenzylu sporządzonego w sposób następujący.
Bromek 3,5-dibromobenzylu.
3,5-dibromotoluen (78,92 g, 0,316 mola) rozpuszczono w 1,27 l czterochlorku węgla; do tego roztworu dodano N-bromosukcynimid (61,65 g, 0,346 mola) w temperaturze pokojowej. Dodano porcję nadtlenku dibenzoilu (0,6 g, 0,008 równoważnika) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując ciało stałe, które rozpuszczono w 200 ml ciepłego heksanu, przesączono i ochłodzono do temperatury pokojowej. Nastąpiła krystalizacja; kryształy odsączono i przemyto zimnym heksanem i osuszono na powietrzu otrzymując 45,15 g (44%) bromku dibromobenzylu. lH-NMR (CDCla):δ
7,6( 1H), 7,47(2H), 4,36(2H).
Przykład Id. 7-chloro-1-tetralon (wzór 5: R’=R2=r2=H, r3=C1).
Kwas 4-chlorofenylomasłowy (wzór 6: r1=r2=r4=H; R3=Cl)(26,62g, 13-4,0 mmola) dodano do 150 g gorącego kwasu polifosforowego (90°C); mieszaninę utrzymywano w temperaturze 90-95°C przez 0,33 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną dodano mieszając do 400 ml lodowato zimnej wody.
Pozwolono, aby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i odstawiono do wytrącenia. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując 22,3 g (92%) blado żółtego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano z 50 ml toluenu w temperaturze -10°C. Kryształy odebrano i przemyto zimnym toluenem a następnie heksanami otrzymując 18,18 g (75%) blado żółtych kryształów; t.t. 100,3-101,1°C.
Przykład Ie. Kwas 4-chlorofenylomasłowy (wzór 6: r1=r2=r4=H; r3=C1).
Kwas 4-chlorobenzoilopropionowy (wzór 7: r1=r2=r4=H, r3=C1) (49,94 g, 234,9 mmola) rozpuszczono w atmosferze azotu w 320 ml glikolu trretylenowego. Do roztworu mieszanego w temperaturze pokojowej dodano wodorotlenek potasu (44,5 g 794 mmola) a
166 481 następnie 98% wodzian hydrazyny (29,0 g, 580,0 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia (142°C) i utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Wodę i wodzian hydrazyny oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym. Podniesiono temperaturę naczynia do 195-200°C. Po 0,5 godzinie w temperaturze 195-200°C mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono320 ml wody. Roztwór wodny przelano do kwasu solnego (200 ml, 6n) i dalej rozcieńczono 200 ml lodowatej wody. Po odstawieniu utworzyło się ciało stałe, które odsączono, przemyto wodą i osuszono pod próżnią (25°C, 15 Pa) otrzymując 43,61 g (93%) białego ciała stałego.
Przykłady II-VI. Sporządzono szereg 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1Hbenz[b]azepin o wzorze 1 postępując analogicznie do postępowania przedstawionego w przykładzie I. W tabeli 1 zidentyfikowano każdy taki związek przez nazwanie każdego poszczególnego podstawnika R1 (i - oznacza wykładnik cyfrowy odpowiadający oznaczeniu podstawnika we wzorach) i przedstawiono dane analityczne CHN oraz temperatury topnienia dla każdego związku. W tabeli 2 również zidentyfikowano każdy z zsyntezowanych związków i przedstawiono dane NMR.
Przykłady IIa - VIa. PrzykładyIIa-VIa odpowiadają pośrednim eterom metylowym o wzorze 2 stosowanym do wytworzenia każdego z odpowiadających związków z przykładów II-VI; w tabeli 3 zidentyfikowano każdy z pośrednich produktów i przedstawiono dane 1 H-NMR. Każdy z eterów metylowych sporządzono postępując analogicznie do postępowania podanego w przykładzie la, postępowanie A i w przykładzie la, postępowanie B. Zastosowanie postępowania dla każdego produktu pośredniego podano w tabeli 3.
Przykłady IIb-VIb. Przykłady Hb-Vib odpowiadają szeregowi 2-metoksy-l,4-naftochinonów o wzorze 3 stosowanych do wytworzenia każdego z odpowiadających pośrednich eterów metylowych z przykładów IIa-VIa; tabela 4 identyfikuje każdy taki związek i przedstawia dane NMR.
Przykład IIc. Przykład Ilc (tabela 5) identyfikuje 6-chloro-2-hydroksy-1,4-naftochinon stosowany do wytworzenia odpowiadającego eteru 6-chloro-metylowego z przykładu IIb. Związek ten sporządzono prze bezpośrednie zastosowanie metody J.M.Lyonsa i R.H.Thomsona, J.Chem.Soc., 1953, 2910-2915. Należy zauważyć, że Lyons i Thomson przedstawili wytwarzanie różnych izomerów w swoim opracowaniu, ale przypuszcza się, że ich pierwotny opis był błędny.
Przykłady IIIc-VIc. Przykłady IIIc-VIc odpowiadają szeregowi2-hydroksy-l,4-naftochinonów o wzorze 4 stosowanych do wytwarzania każdego odpowiadającego eteru metylowego z przykładów IIIb-VIb; w tabeli 5 zidentyfikowano każdy taki związek i przedstawiono dane NMR.
Przykłady IIId-IVd. Przykłady IIId-IVd odpowiadają szeregowi 1-tetralonów stosowanych do wytwarzania odpowiadających 2-hydroksy-l,4-naftochinonów z przykładów IIIc-IVc; tabela 6 identyfikuje każdy związek i przedstawia dane NMR.
Przykłady Vd-VId. Przykłady Vd-VId odpowiadają szeregowi 2-tetralonów o wzorze 5a stosowanych do wytwarzania odpowiadających 2-hydr^^^^-1,4-naftochinonów z przykładów IIIc-IVc; tabela 7 identyfikuje każdy związek i podaje dane NMR.
Przykład VII. Sekwencja syntezy prowadzącej do wytwarzania związku z przykładu VII (związek zidentyfikowano i podane dane zamieszczone są w tabeli 1 i tabeli 2) jest taka jak na schemacie 1 (R*=R3=F; R2=R4=H, R=izopropoksy) i jest opisana następująco:
5.7- difluoro-2-metoksy-l,4-naftochinon (związek 20).
Roztwór 0,48 g (13,2 mmola) bezwodnego chlorowodoru w 15 ml metanolu zadano 0,175 g (0,694 mmolami) 5,7-difluoro-2-izopropoksy-1,4-naftochinonu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez 0,33 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią otrzymując 0,13 g produktu. *H NMR (DMSO-d^):δ = 7,8(m, 1H) ,7,68(dd, 1H, JH-FOrto = 7, 5 Hz),6,31(s, 1H), 3,86(s, 3H).
5.7- difluoro-2-izopropoksy-1,4-naftochinon (związek 18).
Roztwór 0,55 g (2,1 mmola) 5,7-difluoro-1,4-dihydroksy-2-izopropFksynaftalenu w 20 ml eteru dietylowego dodano w przeciągu ponad 0,05 godziny do mieszanego w temperaturze pokojowej roztworu 4,05 g (25 mmola) chlorku żelazowego w 46 ml wody i 12 ml izopropanolu.
166 481
Mieszaninę mieszano przez 0,75 godziny a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono otrzymując 0,44 g brązowego ciała stałego, które rekrystabzowano z 3 ml ciepłego kwasu octowego i kilku kropel wody. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, ciało stałe odsączono, przemyto acetonitrylem a następnie wodą, po czym wysuszono próżniowo w temperaturze pokojowej otrzymując 0,057 g żółtego ciała stałego; t.t. 172,0-173,2°C; 'H NMR (CDCI3): δ = 7,68(dd, 1H), 7,15(m, 1H), 6,09(s, 1H),4,55(m,1H), 1,45(d,6H).
5,7-difluoro-1,4-dihydroksy-2-izopropoksynaftalen (związek 16).
Roztwór w THF 2-hydroksy-3-izopropoksy-2-(3,5-difluorofenylo)-3-cyklobutenonu, vide infra, rozcieńczono 40 ml p-ksylenu a następnie zatężono do 16 ml. Roztwór p-ksylenowy rozcieńczono następnie do objętości całkowitej 40 ml dodatkowym p-ksylenem i ogrzano w atmosferze argonu do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną na okres 0,42 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując 0,87 g bursztynowego oleju. MS(CI, CH4): m/e = 255 (M++1, pik zasady).
2- hydroksy-3-izopropoksy-2-(3,5-difluorofenylo)-3-cyklobutanon (związek 14).
0,753 g(3,9 mmola) 3,5-difluorobromobenzenu w 24 ml suchego, destylowanego THF ochłodzono w atmosferze argonu do temperatury -75°C i dodano w przeciągu 0,33 godziny 2,34 ml n-butylolitu (1,54 m w heksanie). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze -75 do -70°C przez 0,42 godziny, po czym przeprowadzono za pomocą rurki do roztworu o temperaturze -75°C 0,46 g (3,3 mmola) 3-izopropoksy-3-cyklobuteno-l,2-dionu w 60 ml suchego destylowanego THF, w przeciągu 0,17 godziny. Roztwór trzymano w temperaturze -75°C przez 0,33 godziny i w tym czasie dodano 1,4 ml wody i kontynuowano mieszanie przez 0,17 godziny. Roztwór reakcyjny przelano do mieszaniny lodu i eteru etylowego. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dodatkowym eterem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono otrzymując roztwór produktu w THF. MS (CI, CH4): m/e=255 (M+ + 1, pik zasady).
3- izopropoksy-3-cyklobuteno-1,2-dion (związek 12).
7,38 g (36,9 mmola) 2,3-diizopropoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenonu w 116 ml chlorku metylenu mieszano z 2 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór zobojętniono i osuszono nad węglanem potasu i siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 5,14 g czerwonego oleju. Olej ten chromatografowano rzutowo na SiO2 (kolumna o średnicy 7,5 cm x 10 cm) stosując jako eluent eter etylowy - heksan. Zatężenie głównej frakcji dało 4,14 g (80%) żółtego oleju. *H NMR (CDCI3): δ = 8,48(s, 1H), 5,02(m, 1H), 1,49(d, 6H); MS(CI, CH4): m/e = 141.
/M++1/, 99 (pik zasady).
2,3-diizopropoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenon (związek 13).
Roztwór 10,02 g (50,55 mmola) 3,4-diizopropoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu w 100 ml suchego, destylowanego THF ochłodzono do temperatury -10°C i zadano w przeciągu ponad 0,66 godziny roztworem 16,0 g (63,1 mmola) tr^^(ttert^^l^utc^l<i;^))glinowodorku litowego w 63 ml suchego, destylowanego THF, utrzymując temperaturę wewnętrzną -5 do -10°C. Temperaturę -5°C utrzymywano przez dodatkowe 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszanego, nasyconego wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego i 50 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 8,12 g żółtego oleju. Olej ten chromatografowano rzutowo na SiO2 (kolumna o średnicy 7 cm x 8,5 cm) stosując jako eleuent eter etylowy /heksan (1:1). Stężenie głównej frakcji dało 7,38 g (75%) bezbarwnego oleju.
*HNMR (CDCI3): δ = 4,9 (m, 3H), 2,65(szeroki s, 1H), 1,42(d, 6H), 1,30(m, 6H); MS(CI, CH4): m/e = 201 (M++1), 159 (pik zasady).
Przykład VIII. Przykładowe postacie leków zawierające związek o wzorze 1 lub o wzorze 2, (x).
/a/ tabletki mg/tabletkę związek X 500) mannit(Farmakopea St.Zjedn./USP/) 223,75
166 481 kroskarmeloza sodowa (usieciowana sól sodowa kai^l^ol^s^s^i^t^tt^ll^c^i^l^ulozy) 6,0 skrobia kukuiydziana 15,0 hydroksypropyloceluloza(HPMC),USP 2,25 stearynian magnezu 3,0 /b/ kapsułki związek X 10,0 mannit, USP 488,5 kroskarmeloza sodowa 15,0 stearynian magnezu 1,5
Powyższe preparaty można otrzymać sposobami tradycyjnymi dobrze znanymi w farmacji. Tabletki mogą być w całości powleczone środkami tr^<^^y^;yji^;ymi, na przykład ftalanem octanu celulozy.
Przykład IX. Przykład preparatu do iniekcji zawierającego związek z przykładu I.
Sporządzono szereg wodnych roztworów o różnych stężeniach związku z przykładu I. Wodny roztwór preparatu odpowiedniego do podania dożylnego zawierający 3,5 mg/ml związku sporządzono przez (1) rozpuszczenie megluminy (N-metyloglukaminy) w wodzie w ilości odpowiedniej do sporządzenia roztworu 19,5 mg/ml; (2) rozpuszczenie związku w roztworze w ilości odpowiedniej do uzyskania pożądanego stężenia związku 3,5 mg/ml;i (3) dodanie chlorku sodu lub dekstrozy w ilości dostatecznej do uzyskania izotoniczności. Sporządzono też leki o stężeniach niższych niż 3,5 mg/ml.
Preparaty wytworzono stosując typowe postępowanie przy produkcji produktów pozajelitowych, na przykład przez zastosowanie sonifikacji, aby wspomóc rozpuszczenie się związku.
Tabela 1
Dane analityczne i temperatury topnienia 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz[b]azepin /wzór 1/
| Przykład nr | R1= | t.t. | wzór | C | H | N | |
| II | r‘=R3=R4=H; R2=C1 | 278 | C10H6CINO3 | obliczono: | 53,71 | 2,70 | 6,26 |
| R*=R2=R4=H; R3=Br | oznaczono: | 53,51 | 2,93 | 6,57 | |||
| III | 182-186 | CmH6BrNO3 | obliczono: | 46,84 | 2,86 | 4,97 | |
| r1=r2=r4=H; R3=F | oznaczono: | 47,21 | 2,65 | 5,31 | |||
| IV | 201-203 | C10H6FNO3 | obliczono: | 57,98 | 2,92 | 6,76 | |
| r‘=R3=C1; r2=r4=H | oznaczono: | 57,62 | 2,89 | 6,83 | |||
| V | 194-197 | C10H5CI2NO3 | obliczono: | 46,54 | 1,95 | 5,43 | |
| R1=R3=Br; r2=R4=H | oznaczono: | 46,25 | 1,95 | 5,42 | |||
| VI | 275-276 | C10H5B12NO3 | obliczono: | 34,62 | 1,45 | 4,04 | |
| /rozkł/ | oznaczono: | 34,75 | 1,26 | 4,16 | |||
| VII | r‘=R3=F; r2=r4=H | 159-260 | C10H5F2NO3 |
Tabela 2 *H-NMR 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin w DMSO-d6 (wzór 1)
| Przykład nr | R1 | |
| 1 | 2 | 3 |
| II | r1=R3=R4=H; R2=C1 | 11,70/s, 1H,NH/, 10,77/szeroki s, 1H, OH/, 7,98/d, 1H, Jmeta=2,6 Hz/, 7,72/dd, 1H, J0rt0=8,8 Hz, Jmeta=2,6 Hz/, 7,5/d, 1H, Jorto=8,8 Hz/, 6,44/s, 1H/. |
166 481
Tabela 2 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 |
| III | r’=R2=R4=H; R3=Br | 11,64/s, 1H, NH/, 10,8/szeroki s, 1H, OH/, 7,95/d, 1H, J0rto=8,67/, 7,71/d, 1H, Jmeta=1,65 Hz/, 7,43/dd, 1H, Jorto=8,67 Hz, Jmeta=1,65 Hz/, 6,43/s, 1H/ |
| IV | R1=R2=R4=H; R3=F | 11,69/s, 1H, NH/, 10,82/szeroki s, 1H, OH/, 8,11/dd, 1H/, 7,27/dd, 1H/, 7,14/m,1H/, 6,44/s, 1H/ |
| V | r'=r3=C1; r2=r4=H | 11,43/s, 1H, NH/, 1O,84/sz.eroki s, 1H, OH/, 7,54/d, 1H, Jmeta=1,87Hz/, 7,42/d, 1H, Jmeta=1,87 Hz/, 6,37/s, 1H/. |
| VI | R'=R3=Br; r2=r4=H | 11,37/s, 1H, NH/, 10,83/s, 1H, OH/, 7,79/d, 1H, Jmeta^l Hz/, 7,58/d, 1H, Jmeta=1,1 Hz/, 6,35/s, 1H/, |
| VII | r1=r3=F; r2=r4=H | 11,53/s, 1H, NH/, 10,8/szeroki s, 1H, OH/, 7,15/t, 1H/, 7,02/d, 1H, Joro=10,6Hz/, 6,28/s, 1H/ |
Tabela 3 'Β-NMR 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1H-benz[b]azepiny w DMS0-d6 (wzór 2, r5=CH3)
| Przykład nr | r'= | Postę- powanie | |
| IIa | r1=r3=r4=H; r2=C1 | A | 11,47/s, 1H, NH/, 7,88/d, 1H, Jmeta=2,6 Hz/, 7,69/dd, H, Jorto=8»8 Hz, Jmeta=2,6 Hz/, 7,44/d, 1H, Jorto=8,8 Hz/, 6,38/s, 1H/, 3,82/s, 3H/. |
| ma | r'=r2=r4=H; R3=Br | B | 11,09/s, 1H, NH/, 7,78/d, 1H, Jorto=8,53 Hz/, 7,50/d, 1H, Jmeta=1,65 Hz/, 7,24/dd, 1H, Jorto=8,i^:3 Hz, Jmeta=1,65 Hz/, 6,24/s, 1H/, 3,76/s, 3H/ |
| IVa | r1=r2=r4=H; r3=F | B | 8,06/dd, 1H/, 7,23/dd, 1H/, 7,1 l/m, 1H/, 6,36/s, 1H/, 3,81/s, 3H/, |
| Va | r'=r3=C1; r2=r4=H | B | 11,28/s, 1H, NH/, 7,54/s, 1H/, 7,36/s, 1H/, 6,44/s, 1H/, 3,75/s, 3H/. |
| VIa | r1=r3=Bg r2=r4=H | B | 11,22/s, 1H, NH/, 7,79/d, 1H, Jmeta=1,7 Hz/, 7,54/d, 1H, Jmeta=1,7 Hz/, 6,43/s, 1H/, 3,26/s, 3H/. |
| VIIa | r1=r3=F; r2=r4=H | B | 11,39/szeroki s, 1H, NH/, 7,18/m, 1H/, 6,19/dd, 1H, JHFort<o=10,5 Hz, Jmeta=2,2 Hz/, 6,35 /s, 1H/, 3,76/s, 1H/. |
Tabela 4 'Η-NMR 2-metoksy-1,4-naftochinonu w DMSO-d6 (wzór 3, r5=CH3)
| Przykład nr | r‘= | |
| IIb | r1=r3=r4=H; r2=C1 | 8,08/d, 1H, Jcrto=8,0 Hz/, 8,06/d, 1H, Jmeta=2,i Hz/,7,67/dd, 1H, Jorto=8,0 Hz, Jmett^=^2,1 Hz/, 6,19/s, 1H/ 3,92/s, 3H/. |
| IIIb | r1=r2=r4=H, R3=Br | 8,1 O/d, 1H, Jmeta—1,92 Hz/, 8,06/dd, 1H, 10110=8,26 Hz, Jmeta=1,92 Hz/, 7,91/d, 1H, JortO=8,26 Hz/, 6,39/s, 1H/, 3,9/s, 3H/. |
| IVb | r1=r2=r4=H; r3=F | 8,04/m, 1H/, 7,72/m, 2H/, 6,37/s, 1H/, 3,87/s, 3H/ |
| Vb | r1=r3=C1; r2=r4=H | 8,10/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/, 7,97/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/ 6,37/s, 1H/, 3,86/s, 3H/ |
| VIb | R1=R3=Br; r2=r4=H | 8,30/d, 1H, Jmeta=1,9 Hz/, 8,16/d, 1H, Jmeta=1,9 Hz/ 6,20/s, 1H/, 3,90/s, 3H/ |
166 481
Tabela 5 1 H-NMR 2-hydroksy-1,4-naftoehinonu w DMSO-d6 (wzór 4)
| Przykład nr | R‘= | |
| IIe | R,=R3=r4=H; R2=C1 | 8,08/d, 1H, Jmeta=2,3 Hz/, 8,07/d, 1H, Jorto=7,9 Hz/, 7,68/dd, 1H, Jorto=7,9 Hz, Jmeta=2,3 Hz/, 7,37/szeroki s, 1H, OH/. 6,3 8/s, 1H/. |
| IIIe* | r1=r2=r4=H; R3=Br | 8,08/d, 1H, Jmeia=1,89 Hz/, 8,02/dd, 1H, Jorto=8,25 Hz, Jmeta=1,89 Hz/, 7,87/d, lH,J0rto=8,7 Hz/6,22/s, 1H/ |
| IVe | R,=r2=r4=H; R3=F | 8,O/m, 1H/, 7,68/m, 2H/, 6,17/s, 1H/ |
| Ve | r1=R3=C1; r2=r4=H | 8,09/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/, 7,8/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/, 7,07/s, 1H, OH/, 6,38/s, 1H |
| VIe | R‘=R3=Br; R2=r4=H | 8,29/d, 1H, Jmeta=2,0 Hz/, 8,21/d, 1H, Jmeta=2,0 Hz/ 7,1/s, 1H, OH/, 6,4/s, 1H |
* do DMSO-d6 dodano TFA-d1
Tabela 6
1H-NMR 1-tetralonów w CDCI3 (wzór 5)
| Przykład nr | R‘= | |
| IIId | R,=r2=r4=H; R3=Br | 7,92/d, 1H, Jmeta=2,26 Hz/, 7,73/dd, 1H, J0rto=8,16 Hz, Jmeta=2,26 Hz/, 7,34/d, 1H, J0rt0=8,16 Hz/, 2,91/t, 2H, Jh34=6,01 Hz/, 2,62/t, 2H, 6,16 Hz/, 2,04/m, 2H/ |
| IVd | r1=r2=r4=H; R3=F | 7,54/m, 1H/, 7,42/m, 2H, 2,93/t, 2H, Jh34=5,98 Hz/ 2,61/t, 2H, Jh34=6,19 Hz/, 2,04/m, 2H/ |
Tabela 7 1 H-NMR 2-tetralonów w CDCI3 (wzór 5a)
| Przykład nr | r'= | |
| Vd | r1=r3=C1; R2=R4=H | 7,32/d, 1H, Jmeta=2,0 Hz/, 7,05/d, 2H, Jmeta=2,0 Hz/, 3,57/s, 2H/, 3,19/t, 2H, Jh 34=6,8 Hz/, 2,56/t, 2H, Jh 34=6,8 Hz/ |
| VId | R1=R3=Br; R2=r4=H | 7,65/d, 1H, Jmeta=1,9 Hz/, 7,24/d, 1H, J=1,9 Hz/, 3,57/s, 1H/, 3,18/t, 2H, Jh 34=6,7 Hz/, 2,56/t, 2H, Jh34=6,7 Hz/. |
166 481
OH
166 481
WZÓR 8
16(6481
LTł
OT
Ό
LH
Ln «-Π
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych związków benzazepinowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo eterów alkilowo enolowych o wzorze 2, w których to wzorach R1, R , R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (1-3C)perfluoroalkilową, atom chlorowca, grupę nitrową lub cyjanową, a R5 oznacza grupę (l-5C) alkilową, pod warunkiem, że gdy R1 i R* oznaczają atomy wodoru, to R2 i R3jednocześnie, niezależnie, mają inne znaczenie niż atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, że eter alkilowo enolowy o wzorze 3, w którym R1, R2, r3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfonowym lub w stężonym kwasie siarkowym, po czym, jeśli pożądany jest związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z trójhalogenkiem boru, po czym gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
2. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że reakcji z azydkiem sodu poddaje się związek o wzorze 3, w którym R ‘, r2, r3 i R* niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę trifluorometylową, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową lub atom chlorowca a r5 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, izopentylową lub neopentylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6,8-dichloro2.5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepiny. 6.8-dibromo-2,5-dihydro-2,5-diokso3-hydroksy-1H-benz/b/azepiny, 6,8-difluoro-2.5-dihydro-2.5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/ azepiny i ich eterów (1-5C)alkilowo enolowych stosuje się związki wyjściowe o wzorze 3, w którym podstawniki, odpowiednio mają następujące znaczenie: R1 i r3 oznaczają atomy chloru, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru; R ri r3 oznaczają atomy bromu, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru; R1 i R3 oznaczają atomy fluoru, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, wybranego z 8-chloro-2,5-dihydro-2,5 -diokso-3-hydroksy -1 H-benz/b/azepiny, 8-bromo-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz/b/azepiny, 8-fluoro-2.5-dihydro-2,5-diokso3-hydroksy-1H-benz/b/azepiny, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich eterów (1 -5C)alkilowo enolowych, odpowiadający eter alkilowo enolowy o wzorze 3 poddaje się reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie tril^^^^<^^oI^(^t^ί^no5^L^ll^(^^<^’wym lub w stężonym kwasie siarkowym, po czym jeśli pożądany jest związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z trójhatogenkiem boru, po czym, jeśli pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100028A GB9100028D0 (en) | 1991-01-02 | 1991-01-02 | Compounds |
| PCT/GB1991/002326 WO1992011854A1 (en) | 1991-01-02 | 1991-12-30 | Therapeutic benzazepine compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295932A1 PL295932A1 (en) | 1993-10-04 |
| PL166481B1 true PL166481B1 (en) | 1995-05-31 |
Family
ID=10687882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91295932A PL166481B1 (en) | 1991-01-02 | 1991-12-30 | Method of obtaining novel bezazepine compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5254683A (pl) |
| EP (1) | EP0517876B1 (pl) |
| JP (1) | JP3034604B2 (pl) |
| KR (1) | KR100229049B1 (pl) |
| AT (1) | ATE144423T1 (pl) |
| AU (1) | AU650086B2 (pl) |
| CA (1) | CA2058593A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299292A3 (pl) |
| DE (1) | DE69122858T2 (pl) |
| DK (1) | DK0517876T3 (pl) |
| ES (1) | ES2093246T3 (pl) |
| FI (1) | FI104071B1 (pl) |
| GB (2) | GB9100028D0 (pl) |
| GR (1) | GR3021440T3 (pl) |
| HU (2) | HU212269B (pl) |
| IE (1) | IE920009A1 (pl) |
| IL (1) | IL100484A (pl) |
| NO (1) | NO300497B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ241197A (pl) |
| PL (1) | PL166481B1 (pl) |
| WO (1) | WO1992011854A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9223B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
| GB9212308D0 (en) * | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
| EP0647137B1 (en) * | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
| CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
| US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
| GB9311948D0 (en) * | 1993-06-10 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Substituted nitrogen heterocycles |
| US5801168A (en) * | 1994-06-09 | 1998-09-01 | Zeneca Limited | Substituted nitrogen heterocycles |
| US5476933A (en) * | 1994-11-16 | 1995-12-19 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Azepine synthesis via a diels-alder reaction |
| FR2796552A1 (fr) * | 1999-07-21 | 2001-01-26 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelle utilisation de derives de la beta-naphtoquinone et de leurs sels pour la fabrication de medicaments exercant un effet inhibiteur sur la liberation de glutamate dans le cerveau |
| JP4989830B2 (ja) * | 1999-07-21 | 2012-08-01 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 脳によるグルタミン酸塩の放出に対して抑制効果を示す薬剤を製造するためのベータ−ナフトキノン誘導体の使用 |
| WO2016199789A1 (ja) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | 国立大学法人名古屋大学 | トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1340334A (en) * | 1970-07-06 | 1973-12-12 | Rees A H | Synthesis of benzazetropolones and hence of kynurenic acids |
| EP0072352B1 (de) * | 1981-08-11 | 1986-03-05 | Ciba-Geigy Ag | Benzazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verbindungen zur therapeutischen Verwendung |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4575503A (en) * | 1983-02-10 | 1986-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4477446A (en) * | 1983-07-01 | 1984-10-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses |
| DE3416695A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DK0450097T3 (da) * | 1989-10-20 | 1996-05-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocykliske forbindelser |
| GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
| EP0647137B1 (en) * | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
-
1991
- 1991-01-02 GB GB919100028A patent/GB9100028D0/en active Pending
- 1991-12-24 IL IL10048491A patent/IL100484A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 ES ES92901758T patent/ES2093246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 EP EP92901758A patent/EP0517876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 WO PCT/GB1991/002326 patent/WO1992011854A1/en not_active Ceased
- 1991-12-30 HU HU9202618A patent/HU212269B/hu unknown
- 1991-12-30 KR KR1019920702119A patent/KR100229049B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 AU AU91340/91A patent/AU650086B2/en not_active Ceased
- 1991-12-30 JP JP04502158A patent/JP3034604B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 CA CA002058593A patent/CA2058593A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-30 DK DK92901758.0T patent/DK0517876T3/da active
- 1991-12-30 AT AT92901758T patent/ATE144423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 DE DE69122858T patent/DE69122858T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 PL PL91295932A patent/PL166481B1/pl unknown
- 1991-12-30 GB GB9127498A patent/GB2251616B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-31 US US07/816,327 patent/US5254683A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-02 ZA ZA9223A patent/ZA9223B/xx unknown
- 1992-01-02 IE IE000992A patent/IE920009A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-06 NZ NZ241197A patent/NZ241197A/en unknown
- 1992-08-20 FI FI923759A patent/FI104071B1/fi active
- 1992-09-01 NO NO923413A patent/NO300497B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CZ CS922992A patent/CZ299292A3/cs unknown
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,795 patent/US5446039A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-01 US US08/431,809 patent/US5541319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-26 HU HU95P/P00441P patent/HU211466A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-24 GR GR960402536T patent/GR3021440T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
| KR100298377B1 (ko) | 엔엠디에이(NMDA)수용체길항물질인2,5-디옥소-2,5-디히드로1H-벤즈(b)아제핀 | |
| Cignarella et al. | Synthesis and biological evaluation of substituted benzo [H] cinnolinones and 3H-benzo [6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinones: Higher homologs of the antihypertensive and antithrombotic 5H-indeno [1, 2-c] pyridazinones | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| JP2005529843A (ja) | トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用 | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| FI102754B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino£4,5-b|kinoliini en tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| US5475000A (en) | 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JP3059572B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤 | |
| KR900008550B1 (ko) | 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPH08113574A (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
| JPH0641072A (ja) | 新規なイサチン誘導体又はその塩 | |
| PT100641B (pt) | Processo de tratamento com benzazepinas, composicoes farmaceuticas que contem estas benzazepinas, compostos benzazepinicos e processo para a sua preparacao | |
| JPH01249756A (ja) | 新規なジヒドロピリミジン誘導体 | |
| HU209294B (en) | Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| NZ243928A (en) | Tetrazole-substituted 4-oxo-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0239512B2 (pl) | ||
| JPH0559064A (ja) | テトラヒドロオキサゼピン誘導体 |