PL167099B1 - Method of obtaining novel derivatives derivatives of thioalkyl thiocephalosporin - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalki- lotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupe o wzorze 3, w którym R 4 oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczona t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het ozna- cza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil lub metylo-1,2,4-triazolil ewentualnie zabezpieczone tri- fenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiazanie pojedyncze, R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupe sulfotlenkowa, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a takze farma- ceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ- rym Het, R, R1, R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie, wzglednie jego reaktywna pochodna, poddaje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze Acyl-OH, w którym Acyl ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczajace, takie jak t-butoksykarbonyl i trifenylo- metyl, lub jego reaktywna pochodna, po czym w powsta- lym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace i/lub gdy w powstalym zwiazku o wzo- rze 1 X oznacza grupe sulfotlenkowa, te grupe ewentual- nie przeprowadza sie w atom siarki i/lub gdy w powsta- lym zwiazku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny, stosowanych jako składniki aktywne w środkach antybiotykowych wykorzystywanych w zwalczaniu infekcji bakteryjnych.

Stwierdzono, ze cefalosporyny są użytecznymi antybiotykami o szerokim zakresie działania bakteriobójczego i w związku z tym dotychczas wytworzono i zastosowano szereg różnych pochodnych cefalosporyny. Jednakże z uwagi na pojawienie się mało wrażliwych lub odpornych bakterii, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na ulepszone, użyteczne antybiotyki.

167 099

Przeprowadzono badania w celu opracowania nowych użytecznych antybiotyków i zsyntetyzowano wiele nowych pochodnych cefalosporyn zawierających w pozycji 3 pierścienia cefemu boczny łańcuch tioalkilotiopodstawiony grupą heterocykliczną, a następnie oceniono ich działanie bakteriobójcze. Obecnie stwierdzono, ze pewna grupa tych związków wykazuje silne działanie bakteriobójcze lub przeciwbakteryjne oraz zapewnia wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylotioacetyl, D-α-mandeloil, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol4-ilo)glioksyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-karboksymetoksyiminoacetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)2-[(S)-1-karboksyetoksyimmo]acetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-(1-karboksy-1-metyloetoksyimino)acetyl, (Z)-2-(ammotiazol-4-ilo)-2-(1-karboksywinyloksyimmo)acetyl lub grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, cyklopentyl, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 12,<^^triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,(3,^^tiadiazolil, metylo1.3.4- tii^c^iazool, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C1-C4-alkilenową, R² oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilenową, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, a cechą tego sposobu jest to, ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym Het, R, R\ R², X i Y mają wyżej podane znaczenie, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji z kwasem o ogólnym wzorze Acyl-OH, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl, difenylometyl i trifenylometyl, lub jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

Określenie „grupa C1-C4-alkilenowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu odnosi się do grupy metylenowej, etylenowej, metylometylenowej, itp.

Jakkolwiek wszystkie związki o wzorze 1 nadają się do stosowania, to pewne z nich są szczególnie korzystne, a zwłaszcza związki, w których R¹ oznacza wiązanie pojedyncze, R2 oznacza grupę metylenową, Het oznacza grupę 2-pirydylową, 1,2,3- lub ł^/t-triazolilową albo 1,2,3- lub

1.3.4- tiαdlaoolilową, z których każda jest ewentualnie podstawiona grupą metylową, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom wodoru, a Acyl oznacza grupę (Zj^-^-aminotiazoM-ilo)^hydroksyiminoacetylową.

Grupy karboksylowe, aminowe i hydroksylowe, mogą być w zwykły sposób zabezpieczone odpowiednimi grupami zabezpieczającymi stosowanymi zazwyczaj w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych.

Tak więc jako grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można oprócz difenylometylu stosować grupy wybrane spośród grup powszechnie do tego celu stosowanych, służących do blokowania grupy karboksylowej wówczas, gdy przeprowadza się reakcje w innych centrach cząsteczki. Grupy takie zawierają zazwyczaj mniej niż około 19 atomów węgla i wiążą odwracalnie grupę karboksylową, nie wpływając na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych grup tego typu należą ewentualnie podstawiona grupa C-Ce-alkilowa, np. metylowa, metoksymetylowa, etylowa, etoksymetylowa, jodometylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, etoksyetylowa, metylotioetylowa, metanosulfonyloetylowa, trichloroetylowa, tert-butylowa, itp., ewentualnie podstawione grupy C3-Ce-alkenylowe, np. grupa propenylowa, allilowa, izoprenylowa, heksenylowa, fenylopropenylowa, dimetyloheksenylowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy Cz-C^-aryloalkilowe, np grupa benzylowa, metylobenzylowa, dimetylobenzylowa, metoksybenzylowa, etoksybenzylowa, nitrobenzylowa, aminobenzylowa, fenyloetylowa, tritylowa, ditert-butylohydroksvbenzylowa, ftalidylowa, fenacylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy CeC12-arylowe, np. grupa fenylowa, toluilowa, diizopropylofenylowa, ksylilowa, trichlorofenylowa, pentachlorofenylowa, indanylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy Cł-Cł2-αmmowe, które

167 099 stanowią, np. ester z oksymem acetonu, oksymem acetofenonu, acetaldoksymem, N-hydroksysukcynimidem, N-hydroksyftalimidem itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C-i2-węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, dimetylometoksysililowa, tert-butylodimetylosililowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C12-węglowodorostannylowe, np. grupa trimetylostannylowa itp. Do innych grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą grupy tworzące farmaceutycznie aktywne estry. Do przykładowych grup tego typu należą grupy 1-(oksy-podstawione)-C2C15-alkilowe, np. prostołańcuchowe, rozgałęzione, pierścieniowe lub częściowo pierścieniowe grupy alkanoiloksyalkilowe, takie jak grupa acetoksymetylowa, acetoksyetylowa, propionyloksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, piwaloiloksyetylowa, cykloheksanoacetoksyetylowa, cykloheksanokarbonyloksycykloheksylometylowa itp.; grupy C3-C15-alkoksykarbonyloksyalkilowe, takie jak grupa etoksykarbonyloksyetylowa, izopropoksykarbonyloksypropylowa, izopropoksykarbonyloksyetylowa, tert-butoksykarbonyloksyetylowa, izopentyloksykarbonyloksypropylowa, cykloheksyloksykarbonyloksyetylowa, cykloheksylometoksykarbonyloksyetylowa, bornyloksykarbonyloksyizopropylowa itp.; grupy C2-C6-alkoksyalkilowe, takie jak grupa metoksymetylowa, metoksyetylowa, itp.; grupy C4-Ce-2-oksycykloalkilowe, takie jak grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, itp.; podstawione grupy Ce-Ci2-aryloalkilowe, takie jak np. grupa fenacylowa, ftalidylowa, itp.; grupy C6-Ci2-arylowe, takie jak grupa fenylowa, ksylilowa, indanylowa, itp.; grupy C--Ci2-alkenylowe, takie jak np. grupa allilowa, izopropenylowa, 2-okso-1,3-dioksolil4-ilometylowa, itp. Spośród powyższych grup stosuje się do blokowania grupy karboksylowej w reakcjach te grupy zabezpieczające, które usuwa się zazwyczaj w końcowym etapie reakcji i z tego względu ich budowa nie ma większego znaczenia. W związku z tym, jak to może łatwo ustalić specjalista, grupy zabezpieczające można wybrać spośród różnych równoważnych grup, takich jak ugrupowania amidów, bezwodników kwasowych z kwasem węglowym lub kwasem karboksylowym itp.; o ile właściwa grupa karboksylowa będzie prawidłowo chroniona.

Jako grupy zabezpieczające grupę hydroksylową można oprócz trifenylometylu stosować grupy o 1-10 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać i usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy tworzące łatwo usuwalne estry, np. grupy acylowe pochodzące z kwasów C1-C10-karboksylowych (grupy alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, oraz C7-C10-aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, toluilowa, ksyloilowa), grupy C1-C10-karbonyloacylowe (alkoksykarbonylowa, trichloroalkoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, o-nitrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa); grupy tworzące łatwo usuwalne etery, np. grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa itp.; grupy C3-C18-węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, dimetylofenylosililowa, difenylo-tert-butylosililowa, dimetylo-tert-pentylosililowa, itp. oraz reaktywne grupy C7-Ci₉-aryloalkilowe inne niż grupa trifenylometylowa, itp.

Jako grupy zabezpieczające grupę aminową można oprócz t-butoksykarbonylu stosować grupy o 1-20 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać i usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy C1-Ce-alkilowe, np. grupa tert-butylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa, trichlorometylowa, tetrahydropiranylowa, itp.; grupy C7-C19-aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, itp.; grupy C1-Ce-alkilotio, grupy C6-C12-arylotio, np. grupa nitrofenylotio, itp.; grupy C5-C8-cykloalkilodenowe, grupy C1-C8-acylowe, np. grupy C1-Ce-alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, itp.; grupy C1-C12-alkoksykarbonylowe zawierające jako składnik alkilowy grupę metylową, etylową, propylową, cyklopropylometylową, cyklopropyloetylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, trichloroetylową, pirydylometylową, cyklopentylową, cykloheksylową, itp.; grupy C8-C19-aryloalkoksykarbonylowe zawierające jako część aryloalkilową grupę benzylową, benzhydrylową, nitrobenzylową, itp.; grupy C7-C15-aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, nitrobenzoilowa itp.; grupy C3-C15-acylowe pochodzące od dwukwasu, takie jak grupa sukcynylowa, ftaloilowa, itp.; grupa chlorosulfonylowa, grupy Co-Cm-fosforoacylowe, takie jak grupa dialkoksyfosforylowa,

167 099 dichlorofosforylowa, itp., grupy Ca-Cg-trialkilosililowe, grupy Ca-Cg-alkoksydialkilosililowe, itp.; oraz grupy Ci-C8-alkilidenowe lub Cż-Cm-aryloalkilidenowe, takie jak grupa benzylidenowa, metylobenzylidenowa, nitrobenzylidenowa, itp. Sól addycyjna z kwasem stanowi również związek z zabezpieczoną grupą aminową. Z grupą aminową może być związana jedna lub dwie z wyżej wymienionych grup zabezpieczających.

Amidowanie, w wyniku którego wprowadza się grupę acylową w pozycję 7 pierścienia cefemu prowadzi się poddając kwas karboksylowy o wzorze Acyl-OH lub jego reaktywną pochodną reakcji z 7-aminową o wzorze 2 lub jej reaktywną pochodną. Reakcję amidowania można prowadzić w powszechnie znanych warunkach. I tak aminę poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności środka kondensującego, w temperaturze w zakresie od około -30°C do 50°C, korzystnie od około -10°C do 30°C, przez około 10 minut - 10 godzin, korzystnie około 0,5 - 2 godzin.

Do przykładowych środków kondensujących należą karbodiimidy, takie jak N,N'-dietylokarbodumid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, itp.; związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol, itp.; sól izoksazoliniowa; związek acyloaminowy, taki jak 2-etoksy-1-etoksykarbonylo1,2-dihvdrochinolina; chlorowcowany kwas fosforowy: halogenek sulfonylu; amidowany enzym, np.

Korzystnie aminę poddaje się reakcji z 1-2 molami kwasu karboksylowego w obecności 1-2 moli środka kondensującego, w rozpuszczalniku, który nie zawiera aktywnych wodorów, takim jak dichlorometan, chloroform, octan etylu, acetonitryl itp.

Reaktywne pochodne 7-aminy stanowią związki cefemowe, w których grupa 7-aminowa jest zaktywowana za pomocą różnych grup, np. grupy sililowej, takiej jak grupa trimetylosililowa, metoksydimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa, itp.; grupy stannylowej, takiej jak grupa trimetylostannylowa, itp.; grupy alkilenowej, poprzez którą grupa aminowa łączy się z alkanalem, acetonem, acetyloacetonem, estrem acetylooctowym, acetoacetanilidem, acetonitrylem, cyklopentadienonem, acetylobutylolaktonem, itp., z wytworzeniem enaminy; grupy alkilidenowej, takiej jak grupa 1-chlorowcoalkilidenowa, 1-chlorowcoaryloalkilidenowa, 1-alkoksyalkilidenowa, 1-alkoksyaryloalkilidenowa, 1-alkoksy-1-fenoksyalkilidenowa, alkilidenowa, aryloalkilidenowa, itp.; kwasów, takich jak kwas mineralny, kwas karboksylowy, kwas sulfonowy itp.; grup acylowych, które są łatwe do usunięcia, takich jak grupa alkanoilowa, itp.; lub innych grup C1-C10 przydatnych w takich zastosowaniach. Do reaktywnych pochodnych aminy należą również związki, w których zabezpieczone są grupy funkcyjne inne niż grupa 7-aminowa.

Do przykładowych reaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego o wzorze Acyl-OH należą symetryczne lub mieszane bezwodniki, takie jak mieszane bezwodniki kwasowe z kwasem mineralnym (kwasem fosforowym, kwasem siarkowym, półestrem kwasu węglowego, itp.) lub z kwasem organicznym (kwasem alkanowym, kwasem aryloalkanowym, kwasem sulfonowym, itp.), itp.; wewnątrzcząsteczkowe bezwodniki, takie jak keteny, izocyjaniany, itp.; halogenki kwasowe, takie jak mieszane bezwodniki kwasowe z chlorowcowodorem; halogenki kwasowe; aktywne estry, np. enoloestry, takie jak ester winylowy, ester izopropenylowy, itp., estry arylowe, takie jak ester fenylowy, ester chlorowcofenylowy, ester nitrofenylowy, itp.; estry heterocykliczne, takie jak ester pirydylowy, ester benzotriazolilowy, itp.; estry ze związkiem N-hydroksylowym, estry z diacylohydroksyloaminą, takie jak ester N-hydroksysukcynimidoilowy, ester N-hydroksyftalimidoilowy itp., estry tiolowe, takie jak ester aryloalkilotiolu, ester heterocyklicznego tiolu, itp.; aktywne amidy, takie jak amid aromatyczny wytworzony z imidazolu, triazolu, 2-etoksy-1,2-dihydrochinoliny, itp., albo diacyloanilid, itp.

Wyżej wspomniane reaktywne pochodne aminy i/lub kwasu karboksylowego poddaje się reakcji w obecności reagentów wiążących kwas, np. zasad nieorganicznych, takich jak tlenki, wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych; zasady organiczne, takie jak aminy trzeciorzędowe, aminy aromatyczne itp.; oksirany, takie jak tlenek alkilenu, tlenek aryloalkilenu, itp.; sole pirydyniowe, takie jak trichlorek tripirydyniotriazyny, itp; adsorbenty, takie jak Celite, itp. Korzystnie aminę poddaje się reakcji z 1-2 molami reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze Acyl-OH i 0-2 molami środka wiążącego kwas, w obojętnym rozpuszczalniku nie zawierającym aktywnych atomów wodoru. Reakcja między enzymatycznym estrem i halogenkiem kwasowym przebiega nawet w środowisku wodnym.

167 099

Po zakończeniu reakcji mieszninę reakcyjną zobojętnia się kwasem, ekstrahuje rozpuszczalnikiem i zatęza. Z pozostałości oczyszczanej np. metodą rekrystalizacji z rozpuszczalnika lub chromatografu w kolumnie uzyskuje się zabezpieczony produkt o wzorze 1, który następnie ewentualnie odblokowuje się.

Ewentualną redukcję sulfotlenku o wzorze 1 prowadzi się z zastosowaniem dowolnych środków redukujących powszechnie stosowanych w chemii cefalosporyn, takich jak trójchlorek fosforu, chlorek cynawy, itp.

Odblokowanie zabezpieczonych grup karboksylowych przeprowadzić moŻna w obojętnym rozpuszczalniku. Tak np. jeśli grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca reaktywny ester, można ją usunąć poddając zablokowany związek obróbce kwasem, zasadą, roztworem buforowym, żywicą jonitową, itp. w obojętnym rozpuszczalniku. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca niewystarczająco reaktywny ester, można ją aktywować znanymi sposobami przez odblokowanie. Aktywowanie prowadzi się, w zależności od rodzaju estru, w sposób następujący: na estry trichloroetylowe działa się metalem i kwasem; estry p-nitrobenzylowe uwodarnia się solami kwasu dwutionowego lub za pomocą metalu i kwasu; estry fenacylowe poddaje się obróbce promieniowaniem świetlnym. Aryloalkilowe grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można usuwać na drodze katalitycznego uwodornienia na palladzie, platynie, niklu, itp. Grupy zabezpieczające grupy karboksylowe będące trzeciorzędowymi grupami alkilowymi, grupami cyklopropylometylowymi, 2-alkenylowymi, aryloalkilowymi i sulfonyloetylowymi można usuwać poddając zabezpieczony związek obróbce kwasem, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak anizol, benzenotiol, itp. Do przykładowych kwasów należą kwasy mineralne, kwasy Lewisa, takie jak chlorek glinu, chlorek cynawy, czterochlorek tytanu, itp., kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, itp., mocne kwasy karboksylowe, takie jak kwas trifluorooctowy, itp. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa 2-alkenylowa, można ją usunąć działając na produkt chelatowymi związkami (triarylofosfina)palladowymi. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa fenacylowa, 2-alkenylowa, hydroksyaryloalkilowa, itp., można ją usunąć działając na zabezpieczony związek ługiem lub reagentem nukleofilowym. Dla specjalistów zrozumiałe jest, ze do odblokowania wykorzystać można z powodzeniem inne, równoważne sposoby.

Zabezpieczone grupy hydroksylowe można dogodnie odblokować np. działając silnym kwasem karboksylowym, kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, tlenek bis(alkilostannylu), itp., w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, w celu rozszczepienia wiązania eterowego, działając kwasem lub zasadą w celu przeprowadzenia hydrolizy grupy estrowej, itp. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku, w temperaturze od - 10°C do 50°C przez 30 minut do 10 godzin, w celu uzyskania pożądanego związku hydroksylowego.

Zabezpieczoną aminę można dogodnie odblokować np. w sposób następujący:

a) alkoksykarbonylową (np. tert-butoksykarbonylową itp.) lub mną podobną grupę zabezpieczającą aminę: działając mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas trifluorometanosulfonowy, itp., kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, chlorek cynawy, chlorek tytanu, chlorek cynku, itp., oraz innymi kwasami, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, takiego jak amzol, benzenotiol itp.;

b) aryloalkoksykarbonylową (karbobenzoksylową, metylokarbobenzoksylową, difenylometoksykarbonylową itp.) lub inną podobną grupę zabezpieczającą aminę: w wyniku działania wyżej wspomnianego kwasu Lewisa i środka wiążącego kationy lub za pomocą wodoru, na drodze katalitycznego uwodornienia z zastosowaniem katalizatora palladowego lub niklowego, itp.;

c) niższą grupę alkanoilową, taką jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, itp., grupę tworzącą zasadę Schiffa, taką jak dwuwartościowa grupa węglowodorowa, np. grupa etylidenowa, propylidenowa, benzylidenowa, podstawiona benzylidenowa, itp., grupę aryloalkilową, taką jak grupa tritylowa, podstawiona tritylowa, itp., grupę arylotio, taką jak grupa fenylosulfenylowa, itp., grupę tetrahydropiranylową, grupę sililową lub stannylową, taką jak grupa trimetylostannylowa, trimetylosililowa, itp., działając kwasem, takim jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, itp.

167 099

Ί

d) inne grup y: spos oby specyficzne dla danej grupy zabezpieczającej, np. zastosowanie tiomocznika w przopadks grupy zhl-r-wzyacctolywcj lub N-alkilyditiykarbamiuianowcj; hydrazyny w przypadku grupy azylywcj dwukwaou, pięziychlyrku fosforu i alkanylu w przypadku amidu.

Pywyzozc i innc pydybnc opoooby ydozzzcpiania yrup zgbczblczzgjącyzh ypioanc oą np. w prazy J. F W. MzOmic (wyd.), „Prytcztivc Gryupo in Oryanic Chcmiotry'¹, otr. 183 (1973) PLENUM Prcoo, N. Y.; S. Patai(wyd.), „Thc Chcmiotry yf Functlonal Gryupo (1969), Intcrozicnzc Publ., Jyhn Wilcy and Syno Ltd., London, Flynn (wyd.), „Cephglooporino and Pcnizillmo, Azaaemlc Prcoo, N. Y. (1972) itp.

^^kany wylny kwao o wzyrzc 1 przckoztałza oię naotępnle w razic pytrzcby w farmazcutyczme dobuozczalne oylc, znanymi opooobgml yblognyml pymzcj. Sylc takic mozna wotworzyć z oabowledalej zaoaay otyoywaneJ w cclazh meaocznoch w dzicdzinic antybiotyków zcfalooporonowyd, przy zzym mogą to być oolc litowc, oodowc, potaoowc, maynczowc, wapniowc lub ylinowc, zawleraJące fizJy|yyiZznie tolcrowanc jony. Do ιμο^ korzyotnyd ooli nalczą oolc C1-C12alkiloamomywe, takic jak oól trlmetolyamynlowa, trictoloamoniowa, metolymyrfolmlywa itp.; albo oolc z arymatocznomi zaoadami C4-C9, takic jak oól birodoniywa, kolidoniowa, pikoliniowa, dimolimowa, almctologmliniowa itp. Ponadto bozhoang zcfglooboronowg o wzorzc 1 mozc być zabezbiezzona za pomozą dowolnej z wyzcj wspomnianozh yrup tworzązyzh farmazcutozznic zzynnc cotry C2-C15, wykazując działanic baktcriobójzzc po podawaniu douotnom lub bozajclitowym, zwlaozzza po podaniu dosotnom.

Solc karbokoolanowc wolncyo kwaou o wzorzc 1 mozna wytwarzać w znano opooób bodagjąc rcakzji kwao o wzorzc 1 z zaoadą lub z oolą tcj zaoado zc ołabym kwaocm. Tak np. kwao o wzorzc 1 mozna zobojętniać zaoadą, taką jak wodorotlcnck, węglan lub wodorowęglan mctalu lckkicyo, lub poddać wymienncmu rozkładowi z oolą nizozcgo kwaou karbokonlowcgo, taką jak oztan oodowy, mlc^an oodowy, 2-etnlohckoanian oodowy, itp. Uzyskaną oól mozna wydziclić rozcieńczgpąc micozaninę rcakzojną odpowicdnim rozbsozczalnikiem, w którym produkt rozbuozczg oię trudno lub ołabo albo w wyniku ouozcnia osblimgcojnego.

Rcakeja przcbicga zgzwoczaj do końza w ziągu około 1-10 minut w tcmpcraturzc ponizcj około 50°C. Jcśli nic obocrwujc oię rcakzji sbozznozh, mozna prowadzić rcakzję dłuzcj.

W wyniku działania na oolc karbokoolanowc związku o wzorzc 1 kwaocm uznokujc oię wolny związck o wzorzc 1.

Gdy związck o wzorzc 1 zawicra grupę zaoadową, taką jak grupa aminowa, mozna go poddać rcakzji z kwaocm, np. z kwaocm oolnym lub z kwaocm oztowym uznokująz oól gaaocojuą z kwaocm wopomnianą powyzcj, w opooób powozcchnic otooowany w dzicdzinic zcfałooporou, np. azigłgjąc na związck o wzorzc 1 około 1-2 molami kwaou w tcmpcraturzc około 0-50°C przcz około 10-90 minut.

Wopomnianc wyzcj rcakzjc prowadzi oię zaoadnizzo w tcmpcraturzc w zakrcoic od około -80°C do 100°C, korzyotnic od około -40°C do 50°C, przcz około 10 minut - 20 godzin. Gdy produkt jcot otabilny, zzao rcakzji mozna wydłuzyć. W wyzcj wspomnianozh rcakcjzE cwentualnic wykorzcotujc oię powozczhnic znanc tczhmki, takic jak otooowamc rozbuozczglników rcgkcopuozh, warunków bczwodny^, wprowadzanic gazu obojętncgo, micozamc itp.

Do brzokłaaowozh rozbsozczalników rcakcojnozh otooowgnozh w wyzcj wspomniany^ opooobazh nalczą węglowodory, takic jak pcntan, hekoaa, oktan, bcnzcn, tolucn, koolcn itp.; węglowodory chlorowzowaac, takic jak dizhloromctan, zhloroform, ^^ο^Ιο^ węgla, aichloroetgn, trizhloroctolca, zhlorobcnzcn itp.; ctcry, takic jak ctcr dictnlown, ctcr mctolowo-izobutolown, d^kopn, tctrahodrofuraa itp., kctony takic jak acctoa, metoloetolokctou, coklohckoanou itp.; cotry, takic jak oztan ctylu, oztan izobutolu, bcnzocoaa mctylu, itp.; nitrowęglowodory, takic jak mtromctaa, nitrobcnzcn, itp.; nitrylc, takic jak ρ^ο^^οΙ, bcnzonitrol, itp.; amidy takic jak formamid, azctamid, dimctyloformamid, dimctnloazctamid, hckoamctnlofooforamid, ύρ.; oulfotIcnki, takic jak dimctylooslfotlcack, itp., kwaoy karbokonlowc, takic jak kwao mrówkowy, kwao oztowy, kwao propioaowy itp.; zaoady organi^nc, takic jak dictnloamma, trictnloamma, pirydyna, ^kolina, ^lidona, zhinolma, itp.; alkoholc, takic jak mctanol, ctanol, propanol, hckoanol, oktanol, alkohol bcnzylowy, itp.; woda; oraz innc grupy przcmoołowoch rozpuozzzalników lub id micozamay.

167 099

Pożądany produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w celu usunięcia zanieczyszczeń, takich jak nieprzereagowane substancje wyjściowe, produkty uboczne lub rozpuszczalniki powszechnie znanymi sposobami takimi jak ekstrakcja, odparowanie, przemywanie, zatężanie, strącanie, sączenie, suszenie, itp. Wydzielony produkt poddaje się zwykłej obróbce takiej jak adsorpcja, eluowanie, destylacja, strącanie, rekrystalizacja, chromatografia, itp., albo stosując metody kombinowane.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku poddano badaniom in vitro oraz in vivo w celu określenia ich skuteczności jako antybiotyków. W próbach in vitro stwierdzono, ze związki o wzorze 1 działając bardzo skutecznie na bakterie Gram-dodatnie, np. Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a także na bakterie Gram-ujemne, np. na Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae i Morgania morganii. Z tego względu związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do zwalczania bakterii sposobem polegającym na kontaktowaniu bakterii ze skuteczną ilością związku o wzorze 1.

Szybkość wchłaniania in vivo związku o wzorze 1 po podaniu doustnym określano podając związek wytworzony sposobem według wynalazku myszon i mierząc jego poziom we krwi. Wyniki wykazują, ze związek o wzorze 1 daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym co świadczy o doskonałej szybkości wchłaniania.

Związki o wzorze 1 są skutecznymi antybiotykami do podawania doustnego i pozajelitowego, przydatnymi w leczeniu infekcji powodowanych przez wiele różnych bakterii wrażliwych na związki o wzorze 1.

Sposób leczenia lub zwalczania infekcji bakteryjnych u ludzi, zwierząt, w materiałach łatwo psujących się lub sposób dezynfekcji polega na zastosowaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1.

Środki farmaceutyczne zawierają jako składnik aktywny skuteczną ilość związku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego pochodnej z chronioną grupą hydroksylową i/lub aminową.

W przypadku podawania doustnego związek o wzorze 1 można przyrządzać w postaci standardowych preparatów, takich jak kapsułki, tabletki, granulki, proszki i zawiesiny, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub wypełniaczami. W przypadku podawania pozajelitowego związek o wzorze 1 przyrządza się w postaci iniekcyjnych roztworów lub zawiesin do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego lub dootrzewniowego. Ponadto związek wytworzony sposobem według wynalazku można przyrządzać w postaci maści, czopka, mazidła itp. Odpowiednia dzienna dawka związku o wzorze 1 może wynosić od około 10 do 4000 mg, korzystnie około 100-2000 mg w przypadku podawania doustnego oraz około 10-4000, korzystnie około 50-2000 mg w przypadku podawania pozajelitowego.

Oceny działania fizjologicznego poszczególnych związków dokonywano w sposób następujący:

Działanie przeciwbakteryjne in vitro: Roztwór badanego związku w 0,01 N wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego nanoszono na płytkę agarową metodą dwukrotnych rozcieńczeń, po czym wyznaczano minimalne stężenia inhibitujące wzrost bakterii Gram-ujemnych i Gramdodatnich, zgodnie z wzorcową metodą Japan Society of Chemotherapy.

Poziom we krwi po 15 minutach przy podawaniu doustnym:

Badany związek (40 mg/kg) w postaci 5% zawiesiny w gumie arabskiej podawano myszom o wadze około 25 g przez rurkę do przewodu pokarmowego. Po 25 minutach pobierano krew z jamy sercowej i mierzono stężenie badanego związku metodą hodowli wstępnej z wykorzystaniem Escherichia coli 7437. Wyniki prób konkretnych związków podano w przykładach ich wytwarzania.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I i II dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.

W przykładach zastosowano następujące skróty: Ac = acetyl; At = 2-ammotiazoł-4-il; Bh = = difenylometyl; Boc = tert-butoksykarbonyl, Et = etyl; Me = metyl; Ph = fenyl; PMB = p-metoksybenzyl; Tr = trityl (trifenylometyl).

Przykład I. Wytwarzanie kwasu w łańcuchu bocznym w pozycji 7

167 099 9

1) Kwas (Z^-^-tert-butoksykarbonyloaminotiazoM-ilo^-trityloksyiminooctowy, wytwarzanie zgodnie ze schematem 1.

1. Do zawiesiny 86 g (0,4 mola) estru etylowego kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2hydroksyiminooctowego w 1200 ml dichlorometanu dodano 9,6 g (79 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie wkroplono w temperaturze pokojowej 240 ml (1,04 mola) diwęglanu di-tertbutylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 19 godzin. Z kolei mieszaninę wymieszano z 500 ml 0,5 N kwasu solnego i warstwę dichlorometanową oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość rozcieńczono 200 ml etanolu i zatężono ponownie. Do roztworu pozostałości w 300 ml etanolu wkroplono z chłodzeniem w lodzie roztwór 64 g (1,6 mola) wodorotlenku sodowego w 300 ml wody i mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano ze 140 ml stężonego kwasu solnego i 100 ml wody z lodem, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Uzyskaną krystaliczną pozostałość przemyto wodą, wysuszono i przemyto eterem uzyskując 86,3 g kwasu (Z^-^-tert-butoksykarbonyloaminotiazoM-do^-hydroksyiminooctowego o temperaturze topnienia 170-173°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCI3-CD3SOCD3) ppm. 1,55 (s, 9H), 7,38 (s, 1H).

IR ν (nujol) cm'¹: 3640, 3510, 3125, 2520br, 1730, 1635, 1600, 1530, 1295, 1165, 1000.

Do roztworu 86,u g 60,30 mola) kwask (Z)-2 ((2-t2r(-butoksvkarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2hydroksyiminooctowego w 600 ml dimetyloformamidu dodano 92 g (0,67 mola) węglanu potasowego i 100 g (0,36 mola) chlorku tnfenylometylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 111 ml stężonego kwasu solnego i 1500 ml wody z lodem, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, 2% kwasem solnym 1 solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z dichlorometanu uzyskując 144g (91% wydajności) kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotlazo|t4tllo--2-trltyl6ksylmm6oct6wego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 157°C-158°C.

NMR δ (CDClo-CDoCOCDo- ppm: 1,50 (s, 9H), 7,04 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H).

IR ν (nujol) cm-1: 3200, 1726, 1697, 1563, 1281, 1243, 1155.

2) Kwas (Z-t2-(2-tert-butoksykarbonyloamin6tiarolt4-ilo--2-pentenowy, wytworzony zgodnie ze schematem 2.

1. Do roztworu 700 mg (4,65 mmola) estru metylowego kwasu 4-chl6roacet66ct6wego, 405 mg (6,97 mmola) aldehydu propionowego 1 28 mg (0,47 mmola) kwasu octowego w 3 ml dichloyomet tanu dodano roztwór 24 mg (0,28 mmola) piperadyny w 0,5 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -27°C przez 120 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i wodą 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 15°C uzyskując 818 mg (92% wydajności) estru metylowego kwasu 4rchl6ro-2tpropmliden6acetooctowego.

NMR δ (CDCl3) ppm: 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (t, J == 7^5 Hz, 3H), 2,2-2,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82, (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 1H).

2. Do roztworu 818 mg (4,29 mmola) estru metylowego kwasu 4-chloro-2-propyliden6acet6octowego w 2,1 ml dimetyloformamidu dodano 957 mg (9,3 mmola) bromku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C przez 2 godziny uzyskując roztwór estru metylowego kwasu 4tby6mot2-pyopylldenoacetooct6wego.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,50 (q, J = 7,5Hz, 3H), 2,53 (q, J = 7,5Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90, (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H).

Roztwór ten rozcieńczono 0,7 ml dichlorometanu, wymieszano z roztworem 354 mg (4,65 mmola) tiomocznika w 1,4 ml dimetyloformamidu, po czym mieszano w temperaturze od -15 do 30°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i solanką, zatężono w temperaturze poniżej 15°C pod zmniejszonym ciśnieniem, wymieszano z 1,8 ml acetonu i zobojętniono 35% kwasem solnym. Wydzielone kryształy przemyto acetonem 1 wysuszono uzykując 452 mg (43% wydajności) chlorowodorku estru metylowego kwasu (Z)-2-(2amlnotlarol-4t|l6)t2tpentenowego o temperaturze topnienia 79-80°C (z rozkładem).

167 099

Analiza elementarna dała wyniki odpowiadające wzorowi sumarycznemu C9H12N2O2S · HCl · H2O.

NMR δ (CD3OD) ppm. 1,14 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,6 1 (dd, J 7= 7,6 Η z, 2H ), 8,84 (s, 3H ), 7/71 ( t, J = 7,6Hz, 130, 6,83 (s, 161).

IR ν (CHCl,) cm'! 3370, 3095, 1721, 1735, 1592, 1235.

3. Roztwór 550 mg (2,2 mmola) chlorowodorku estru metylowego kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-pentenowego w 3 ml dichlorometanu wytrząsano z 3,8 ml 7% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono do 1,7 ml. Uzyskany roztwór wymieszano z roztworem 0,53 ml (2,3 mmola) diwęglanu di-tertbutylu i 57 μΐ (0,72 mmola) pirydyny lub 27 mg (0,22 mmola) dimetyloammopirydyny w 0,8 ml dichlorometanu, po czym całość mieszano w temperaturze 25°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1,72 ml 1,7% kwasu solnego i całość mieszano. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym uzyskując 528 mg (71% wydajności) estru metylowego kwasu (Z)-2-(2^l^<ert-butoksykarbonyloaminotiazol-4ilo)-2-pentenowego w postaci oleju.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,10 (t, J=7,^ Hz , 3H, , 1,52 (s, 9H, , ^/^2 ^(^c,, J = 7, )'!% 6^ 3,55 (s, 3H), 7,77 (t, J Tfi Hz , 121) , 6,89 (s, 130.

IR ν (CHCl3) cm-1: 3780, 1723, 1522, 1218.

4. Do roztworu 425 mg (1,4 mmola) estru metylowego kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-pentenowego w 1,3 ml izopropanolu i 3,7 ml wody dodano 173 mg (3,1 mmola) wodorotlenku sodowego i całość mieszano w temperaturze 75°C przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 4,7 35% kwasem solnym i utrzymywano w temperaturze 20°C przez 1 godzinę. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto izopropanolem i wysuszono uzyskując 325 mg (87% wydajności) kwasu 1Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-ίlo)'2pentenowego o temperaturze topnienia 187°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCla) ppm: 1,09 (t, J = 7^ Hz , 3H, , 1,55 (s , 93^, 2,64 (qd , J = /6 Hz. 2^ 6,99 (t, J^7^^:z, 131) , 6,96 (s , łH..

IR v (OTCla) cm-1: 3170, 2548br, 1721, 1785, 1557, 1252, 1157.

Przykład II. Wytwarzanie amin.

1) Wytwarzanie 7^-aminy: 3ei= 1(2,3-triazoł-4'il.

Do roztworu 729 mg ^ηΜίοΙ, estuu dieenylometylo wego kwauu 7/-^6^10306130^0-3-, 1,23 tπazol-4-llo)tlometylotio-3-cefemo-4'karboksylowego w 7 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 162 μΐ (2 mmole) pirydyny i 380 mg (1,8 mmola) pięciochlorku fosforu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Roztwór ten wkroplono do roztworu 0,47 ml 1,3-butanodiolu w 2 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu w łaźni z lodem przez 30 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlotOΜetanem. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/dichlorometan uzyskano 518 mg chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7β-aΜinO'3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tioΜetylotlo-3-cefeΜO-4-katboksylowego w postaci proszku. 100 mg tego proszku zawieszono w dichlorometanie, wytrząsano z 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnienieΜ. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym uzyskując 10 mg (10% wydajności estru difenylometylowego kwasu 7β-amino-3-(1,2,3-triazol-4-tlo)tioΜetylotio-3'CefeΜo-4-karbO' ksylowego.

NMR δ (CDCl3-CD3OD) ppm: 3,71, 3,73 (ABq, J=77 Hz, 2H,, 4,07, 4J4 (ABq , J =14 Hz, 23), 4,74 (s, .1 — 5 Hz , 1H), 4,95 (d , J = 5 Hz, 1H), 5,76, , 13!), 5 On, 00H), 7,76 ss, 1H).

IR ν (^03) cm-1: 1777, 1727.

2) Wytwarzanie 7β-aΜlny: 3et = tntylo-1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 10,0g (15,9 mmola) kwasu 7β-fenyloacetaΜido-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tioΜetylotlo-3-cefeΜO-4-karbok(ylowego w 100 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 1,54 ml (19,1 mmola) pirydyny i 5,32g (19,1 mmola) chlorku tritylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml 1(0%o kwasu

167 099 solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Do roztworu pozostałości w 50 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 2,57 ml (31,8 mmola) pirydyny i 5,96 g (28,6 mmola) pięciochlorku fosforu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Roztwór ten wkroplono do roztworu 8,6 ml (95,9 mmola) 1,3-butanodiolu w 25 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C, po czym mieszano w temperaturze od -20°C do -30°C przez 10 minut i w łaźni z lodem przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość ucierano na proszek w eterze, przemyto eterem, rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu = 2:1) uzyskując 6,70 g (56% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(tntylo-1,2,3-triazol-4ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o blado żółtej barwie.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,62, 3,82, (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,05, 4,16 (ABq, J = 13,4 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,45 (s, 1H).

IR ν (CHCls) cm'1. 3410, 1782, 1731, 1605, 1496, 1450, 1390, 1368. oraz 2,72g (33% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci krystalicznego proszku o barwie blado żółtej, o temperaturze topnienia 112°C-115°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,58, 3,73 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 4,05, 4,14 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97, (s, 1H), 7,25-7,5 (m, 10H), 7,56 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm4 3430, 1780, 1730, 1602, 1495, 1451, 1388, 1362.

Przykład III. Amidowame zgodnie ze schematem 3.

1) Acyl = difluorometylotioacetyl; Het= 1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 550mg (1,08 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7β-amino'3-(1,2,3triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylo wego i 160 mg (1,13 mmola) kwasu diiluorometylotiooctowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 1 : 1) uzyskując 475 mg (69% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β'difluorometylotloαcetαmldo'3'( 1,2,3tnazoM-ilotiometylotiojC-cefemcM-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,56 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,79, (dd, J = 8,7 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,91 (t, J = 56,2 Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

IR v (CHCla) cm^: 3430, 3300brs, 1785, 1690, 1512, 1496, 1454, 1378, 1333.

2) Acyl = N-tert-butoksykarbonylo^-fenyloglicyl; Het = tπtylo-1,2,3-triαzol'4'il.

Do roztworu 914 mg (1,21 mmola) estru diffnylomftylowego kwasu 7β-amlno-3'(tritylo'

1,2,3-tπazol'4'ilotiometylotio)-a-ceffmo'4'karboksylowego i 320mg (1,27 mmola) D-N-tertbutoksykarbonylo-2-fenyloglicyny w 9 ml dichlorometanu, schłodzono do temperatury -30°C dodano 0,31 ml (2,82 mmola) N-metylomorfoliny i 0,22 ml (1,47 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10%o kwasu solnego, rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen: octan etylu =101) uzyskując 501 mg (42% wydajności) estru difenylcmetylowego kwasu 7e-(D-N-tert-butoksykarbonylo-2-fenyloglicyloammo)-3-(trltylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)'3-cefemo-<4karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,42 (s, 9H), 3,22,3,44 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 3,93,3,98 (ABq, 13,3 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,25-7,45 (m, 24H), 7,59 (s, 1H).

167 099

IR v (CHCls) cm‘1. 3420, 1788, 1710, 1697, 1495, 1455, 1448, 1370.

2) Acyl = D-mandeloiil Het = t titylo--,2,3--tiazoll4--i.

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-ammo-3-(tritylo1.2.3- triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego i 242 mg (1,59 mmola) kwasu D-(-)migdałowego w 4 ml dichlorometanu dodano 328 mg (1,59 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu i przesączono w celu usunięcia składników stałych. Przesącz przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie Lobar (toluen . octan etylu = 2 : 1) uzyskując 466 mg (50% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-D-mandelamido-3(trltylo-ł,2,3-trlaool-4-llotlometylotlo)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,57, 3,78 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,06, 4,16 (ABq, 13,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,15, (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05-7,15 m (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 24H), 7,45 (s, 1H).

IR v (CHCls) cm'1: 3600, 3400, 1788, 1725, 1692, 1602, 1509, 1495, 1450, 1375, 1315.

4) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykαrbonyloammoiiazol-4-llo)'αcetyl; Het = tritylo-1,2,3-triaool-4-il.

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e‘ammo-3‘(tritylo1.2.3- triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo‘4-karboksylowego i 287mg (1,11 mmola) kwasu 2-(2tert-butoksykarbonyloamrnotiazol-4-ilo)octowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3.1) uzyskując 812 mg (77% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β'[2'(2-tert' butoksykarboryloammotlazol-4-ilo)acetamido]-3-(trltylo-ł,2,3'trlazol'4'llotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,57 (s, 9H), 3,41 (s, 2H), 3,72, 3,75 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H), 4,02, 4,06 (ABq, 13,6 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,54, (dd, J = 8,0 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,25-7,5 (m, 19H), 7,44 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

IR v (CHCla) cm‘1. 3420, 3340, 3170, 1780, 1718, 1672, 1604, 1545, 1497, 1450, 1372, 1328.

5) Acyl= (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminoiiazo--4-ilo)glioksyl; Het = tritylo-ł,2,3'tπazol-4-il.

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino‘3‘(tritylo‘

1.2.3- trlazol-4-ilotlometylotio)'3'CefemO'4'karboksylowego i 303 mg (1,11 mmola) kwasu 2-(2tcrt-butoksykarbonyloammodazoM-ilojglioksalowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = = 2 : 1) uzyskując 679 mg (64% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e‘[2‘(2-tertbutoksykarbonyloammotlazol-4-llo)glloksyliloamino]-3--trltylo-1,2,3-trlazol'4'ilotiomctylotioy3'CefemO' 4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,55 (s, 9H), 3,67,3,85 (ABq, J = 17,1 Hz, 2H), 4,10,4,21 (ABq, 13,3 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,70, (dd, J = 9,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,2-7,45 (m, 19H), 7,47 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,5-8,6 (brs, 1H), 8,86 (s, 1H).

IR ν (CHCl3) cm‘1 3400, 1788, 1725, 1702, 1672, 1565, 1512, 1495, 1480, 1448, 1372.

6) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarborlyloamlnotiazol-4'ilo)'2'trityloksylminoαcetyl; Het = 1,2,3-tπaool'4‘il.

Do zawiesiny 110 mg (0,2 mmola) chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7βammo-3-(1.2,3-tπazol-4-ilo)tiomctylotiO'3'CcfemO'4'karboksylowego i 122mg(0,1 mmola)kwasu

167 099 (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminooctowego w 3 ml dichlorometanu dodano 72 pi (0,ó- mmol a) N-melytamorfoliny i 3 3 pl (0^ mmol a) dicoiorofosforanu feny lu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu przez 40 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i krystalizowano z toluenu uzyskując 110 mg estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksekαrbynyloαmlnot^azol-4-ilo)-2tntyloksyiminoacetamido]-3-( 1,2,3-triazol-4-lly)tiometelotio-3-defemo-4-karbykfelowegy o temperaturze topnienia 190-200°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,45, 3,03 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,12, 4,15 (ABq, 14,2 Hz,2H), 5,08 (d, J = 5 Hz, 1H),5,88,(d, J = 5 Hz, 1H),0,98(s, 1H),7,08(s, 1H),7,2-7,5 (m, 25H), 7,00 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'1.3390, 3210, 1₈₀₀,_ll25, 1688,1555, 1495, 1449, 1375,1275, 1245, 1225,1155.

7) Acyl = (Z)-2-(2-trltylyamlnotlazol-4-llo)-2-(difenylometoksykarbynylometoksylmino)acetyl, Het = tπtelo-1,2,3-trlazyl-4-ll.

Do roztworu 800 mg (1,00 mmola) estru difenylymetelowegy kwasu 7β-ammy-3-(trltely1.2.3- tπazo[-4-llotlomelyloilo--3-cefemo-4-karboksylywegy i 728 mg (1,11 mmola) kwasu (Z)-2l2-tπtloamιfotlazol-4-₁lo)-2-(difefelometoksekarbofelometoksylmmy)yctowegy w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,40 mmola) N-metelomyrfollny i 0,19 ml (1,27 mmola) dldhlorofysfyranu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 10 .1) uzyskując 1,07 g (73% wydajności) estru direnelymetelywego kwasu 'β-| 2-(2-tπtealnufotla/Όl~4-llo)-2-(dlfearyll)nmaoksγπlllno)ae'etan-ido'|-3--lrltylo-1,2,a-tπazr)l-4-lkrtlometelotlo)-3-cefemy-4-karboksylowegy w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,32, 3,02 (ABq, J = 17,1 Hz, 2H), 4,07, 4,12 (ABq, 13,2 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,93,5,03 (ABq, J = 17,0 Hz, 2H), 5,80 (dd, J = 9,1 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 0,81 (s, 1H), 0,93 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 51H), 7,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H).

IR v (CHCI3) cm’1 3410, 1790, 1740, 1088, 1520, 1498, 1451, 1380.

8) Acyl = (Z)-2-(2-tritelyamlnotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-difenylometokfekarbynelyetykfeiminyacetyl; Het = tritylo-1,2,3-tnazol-4-il.

Do roztworu 800 mg (1,00 mmola) estru dO'enelometelowegy kwasu 7β-aminy-3-(tritelo1.2.3- tπαzol-4-llotiometylot^lo)-3-defemy-4-kαrbyksylowegy i 744mg (1,12 mmola) kwasu (Z)-212-trlteloaminotiazol-4-llo)-2-[(S)-1-difenelometyksekarbonelyetykfeiminy]ydtywego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,4ó mmola) N-metylomorfoliny 1 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofysroranu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu =10:1) uzyskując 1,05 g (70% wydajności) estru dOenelometelowego kwasu 7β-{(Z)-2-(2-trltyloamlnotlαzol-4-ilo)-2-[(S)-1-difenylometykfekαrbyneloetykfelmmoJacetamldy JG-Omylo- 1,2,3-tllazol-4-ilotlymetelotio)-3-cefemo-4-karbykfelywegy w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,41, 3,0ó (ABq, J = 1Ó,8 Hz, 2H), 4,12, 4,10 (ABq, 13,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,20, (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 8,7 Hz, J = 4,0Hz, 1H), 0,77 (s, 1H), 0,85 (s, 1H), 0,87 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 51H), 7,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

IR v (CHCh) cm’! 3400, _Π87, 1730, 1085, 1523, 1493, 1447, 1375.

9) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarboneloammotlazol-4-ilo)-2-(1-dlfenelometyksekαrbynelowlnylokselmmo)acetyl, Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 800 mg (1,00 mmola) estru dlrenelometelowego kwasu 7β-aminy-3-(tritylo-1,2,a-trlαzyl-4-llotlometylotlo)-3-cefemo-4-kαrbykselowego i 786mg (1,12 mmola) kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksykalbynylyamlnotίazol-4-llo)-2-(1-difenelometoksekarbonylowlnylokseimino)octowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,15 ml

167 099 (1,36 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : 1) uzyskując 936 mg (70% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-( 1 -dif enylometoksykarbonylowinyloksyimino)acetamido]-3-(tritylo- 1,2,3-triazol-4ilotiometylotio)3-cefemo4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,33, 3,51 (ABq, J = 18,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 4,8 Ju, J = 9,0 Hz, lH),5,89(s, lH),6,84(s, lH),6,93(s, 1H), 7,0-7,4 (m, 36H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,7-9,1 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm'1. 3400, 1786, 1724, 1695, 1545, 1494, 1445, 1370.

10) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-(1-tert-butoksykarbonylo-1metyloksyimino)acetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(tritylo1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego i 479 mg (1,12 mmola) kwasu (Z)-2(1-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-(1-tert-butoksykarbonylo-1-metyloetoksyimino)octowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny 1 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10%o kwasu solnego, rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 10 : 1-51) uzyskując 855 mg (69% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4ilo)-2-(1-tertbutoksykarbonylo-metyloetoksyimino)acetamido]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,39 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,63, 3,84 (ABq, J= 17,3 Hz, 2H), 4,09, 4,20 (ABq, J = 13,4 Hz, 2H),5,01 (d, J = 4,9 Hz, 1H),5,94, (dd, J = 9,0 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05-7,4 (m, 26H), 7,46 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,1-8,4 (brs, 1H).

IR v (CHCls) cm-1; 3420, 1788, 1725, 1687, 1545, 1495, 1495, 1445, 1371.

Przykład IV. Amidowanie.

Do roztworu 8,02 mg (10,7 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(tritylo1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego i 200 ml benzenu dodano 3,00g (12,8 mmola) 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzaldehydu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 1,5 godziny z destylacją azeotropową, po czym mieszaninę zatężono. Do roztworu pozostałości w mieszaninie 100 ml benzenu 1 70 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C dodano 5,3 g siarczanu magnezowego 1 10,7 g nadtlenku niklu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia składników stałych. Do przesączu w temperaturze -40°C dodano 180 ml metanolu wysuszonego nad sitami molekularnymi 4A i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zatężono ją. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1) uzyskując 8,58 mg (80% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 75-(3,5-ditert-butylo-4-hydroksybenzylideno)amino-7 a-metoksy-3-(tritylo-1,2,3-tnazol-4-ilotiometylotio)3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,46 (s, 18H), 3,57 (s, 3H), 3,52,3,70 (ABq, J = 16,9 Hz, 2H), 4,09,4,11 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 8,55 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm-\ 3630, 1770, 1631, 1600, 1585, 1497, 1447, 1429, 1377.

2. Do rozoworu 8,39 g (8,40 mmokO estru difenylometylowego kwasu 7/^-^(3,5-di-tert-butylo-4hydroksybenzylideno)amino-7 α-metakse-3-(trltylo-1,2,3-iπazal-4-ilotlometylatlo)-3-cefumo-4karboksylowego w mieszanlnlu 40 ml iut3ahed3of93an9 i 160 ml metanolu dodano 2,11 g (12,6 mmola) odczynnika T Girarda, 0,1 ml wody i 0,1 ml kwasu octowego, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono wodą

167 099 z lodcm i wyekstrahowano oztancm ctylu. Ekotrakt przcmyto oolanką, wosuozono nad o^arzzaacm oodowym i zatęzono. Pozootałość ozzyozzzaao mctodą zhromatografii na zclu krzcmionkowym (tolucn : oztan ctylu = 10 : 1 - 3 : 1) szookująz 5,10 g (78% wydajnośzi) cotru difcaylomctylowcgo kwaou 7—-amino-7 a-mctokoy-3-(tritylo-1,2,3-triazoI-4-ilotiomctolotio)-3-zcfcmo-4-karbokoylowcgo w pootazi pianki o barwic blado zółtcj.

NMR δ (CDCla) ppm. 3,50 (o, 3H), 3,48,3,66 (ABq, J = 15,8 Hz, 2H), 4,15 (o, 2H), 4,85 (o, 1H), 6,89 (o, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,50 (o, 1H).

IR ν (CHCI3) zm^_’: 1777, 1705, 1602, 1495, 1446, 1378.

3. Do rozzworu 1,55g (1,92 mmolaj estru diffnylometylowego kwwtu 77-amino-7 a-metoksyc 3-(trityl(^^1,2,3-triazoI-4-iIotiomctylotio)^3-zcfcmo-4-karbokoolowcgo q Wml dizhloromstans w tcmpcraturzc -40°C dodano 0,48 ml (4,37 mmola) N-mctnlom-riolmy i 299 mg (2,11 mmola) kwaou diflsoromstylotlooztowcgo, a naotępais 0,34 ml (2,27 mmola) dlzhlorofooforans fcnylu, po zzym mlsozamaę mlcozaao w tcmpcraturm od -30 do -40°C przcz 1 godzinę. Micozaninę reak^jną wymisozaao z 2 ml 10% kwaou oolasyo, rozzicńzzoao wodą i wyekstrahowano oztancm ctylu. Ekotrakt przcmyto rozclsńzzonym kwaosm oolnym, 5% wodnym roztworcm wodorowęglanu ooaowsgo i o-lanką, wysuozono nad oiarzzancm o-dowom i zatęzono. Pozootałość ozzoozczano mctodą zhromatografii na zclu krzcmionkowcm (tolucn : oztan ctylu = 3:1) uzookuJąc 1,55 g (89% wyaajaości) cotru difcaclomstylowcgo kwaou 7--difhsoromctoIotioacstyloamino-7 a-mct-koc^(tπtyIo-1,2,3-triazoI-4-iIotiomstyIotlo)-3-zcfsmoa4akarbokoolowcgo w protazi biaaki o barwic blado zółtcj.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,47, 3,54 (ABq, J = 15,0 Hz, 2H), 3,60, (o, 5H), 4,05, 4,13 (ABq, J = 13,6 Hz,2H),4,98(o, 1H),6,84(o, 1H),6,94(t, J = 55,8 Hz, 1H),7,05-7,4(m,26H),7,49(o, 1H).

IR v (CHCI3) zm-¹: 3380, 1778, 1696, 1600, 1495, 1447, 1381.

Przykład V. Suf-tlcnck, makcc rsdukzji zgoduis zc ozhcmatcm 4.

1) Rcduk^: Azyl = (Z)-2-(2-tert-bstokoykarbonylogmiaotiaz-l-4aiI-)a2atritoI-kooiminoa azctol; Het= 1-mstylo-1,2,4-trlazol-3ail.

Do roztworu 1,78 g (1,69 mmola) Utlenku cotru difcnylomctnlowcgo kwaou 7—a[(Z)a2-(2-tcrta bsItoksckarboayIoamlnotlazol-4-llo)-2atπtyIokoyimmoazctylogmino]aa-(1-mctolo-1,2,4-trigzola3a llotlomctyIotio)-3-zsfemoa4-karboksylowsgo w 15 ml dimctyloformamidu w tcmpcraturzc -20°C dodano 0,42 ml (4,18 mmola) trójzhlorku fooforu i micozauiuę rnakcojuą minozano w tcj oamcj tcmpcraturzc przcz 20 minut. Micozaainę rsakzojaą wylano do dwuwarotwowcj micozamno zimncgo wodasgo roztworu wodorowęglanu oodowcgo i -danu ctylu. Warotwę orgguiczuą -aazicIouo, przcmyto wodą i o-lanką, woouozono nad oiarzzancm o-d-wom i zatęzono. Pozootałość oczcozczaao mctodą chromatografii na zclu krzcmionkowom (tolucn : octaa ctylu = 2:1) uznokująz 1,59 g (91 % wydajnośzi) cotru dlfcaylomstclowsgo kwaou 7—a[(Z)-2-(2-tert-but-kookarbonoI-a ammotiazoI-4-llo)-2-tritoIokooimlaoazstyloammo]a3-(1-mctolo-1,2,4-triazo|aaailotiomcyolotio)aaa zcfemo^-karbokoclowcgo w protazi pianki o barwic brunatnej.

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,50 (o, 9H), 3,41, 3,49 (ABq, J= 17,8 Hz, 2H), 3,76, (o, 3H), 4,25 (o, 2H), 5,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (o, 1H), 7,00 (o, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (o, 1H), 9,0-9,3 (bro, 1H).

IR ν (CHClj) zm-1: 3410, 1790, 1725, 1690, 1542, 1509, 1496, 1449, 1372.

2) Rcduk^: Azyl = (Z)a2a(2-tert-butokookarbonoloamiaotiazol-4aiIo)a2atritoIokooimiaOa azctol; Hct = 2-metylo-1,2,4atriazol-3-ll.

Do roztworu 1,73 g (1,64 mmola) 1-tlenku cotru difcnol-mntolowcgo kwaou 7—-[(Ζ)-2-(2-^πbstokookarbonyIoammotlazol-4-ilo)-2-tπtyloksyimiaoacctyloamino]a3a(2-metylo-1,2,4-triazola3a ilotlomctylotio)aaazcfcmo-4akarboksylowcgo w 15 ml dimctyloformamidu w tcmpcraturzc -20°C dodano 0,41 ml (4,08 mmola) trójzhlorku fooforu i micozaainę rcakzyjną micozgao w tcj oamcj tcmpcraturzc przcz 20 minut. Mictzaainę makz^ną wołano do dwuwarol^wyw^cj micozamno zimncgo wodncgo roztworu wodorowęglanu todowsgo i oztanu ctylu. Warotwę organizmą oaazica lono, przcmyto wodą i oolanką, wytstzono nad oiarzzaacm o-d-wom i zatęz-n-. P-z-otał-ść oczcozzzaao mctodą zhromatografii na zclu krzcmionkowom (tolucn : octaa ctylu = 2:1) uznokująz 1,60 g (94% wydajnośn) cotru difcaylomstylowcgo kwaou 7—a[(Z)-2-(2-tert-but-kookarb-aoIoa amlaotlazol-4-llo)-2-trltylokoylmm-azstyloamiao]-a-(2-metylo-1,2,4atrlazol-3ailotiomctoI-ti-)a3csfsmo-4-karbokoyl-wcg- w pootazi pianki o barwic brunatny.

167 099

NMR δ (CDCl3) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,37, 3,46 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H), 3,69, (s, 3H), 4,29, 4,48 (ABq, J= 13,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,6Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,6 Hz, 1H),6,93(s, 1H), 6,95 ss , 1H) , 7,--7,5 )ιώ, 25H) , 7,33 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 , 1H) ,9,1--9,3 (bss , 1H).

IR ν (CHCl3) cm-1 3420, 1790, 1724, 1690, 1542, 1497, 1450, 1372.

3) Redukcja. Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamιnotiazot-4-ilo)-2ttrltyl6k)ylmln6acetyl; Het = 4-metylo-1,2,4-triazol-3-il.

Do roztworu 706 mg (0,671 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7/-^)-2-(2terttbut6ksykarbonyloamlnotlazot-4-llo)-2ttrιtyloksyimlnoacetyloamlro]t3t(4tmetylo-1,2,4-trlat zol-3tll6ti6metyl6tlo)-0tcefemot4-karboksyl6wego w 8 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,17 ml (1,69 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonej w lodzie dwuwarstwowej mieszaniny 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego 1 octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskując 404 mg (58% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-but6ksykaybonyl6t amlrotlaz6lt4tll6)t2ttyltyl6ksylmmoacetyloamln6]t3t(4-metylo-1,2,4-tylazolt0tll6tlometylotlo)r3t cefemot4tkayb6ksyl6wego w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR δ (CDCI3) ppm. 1,46 (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 3,43, 3,56 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,34,4,67 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 5,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,7-10,1 (brs, 1H).

IR ν (CHCl3) cm-1: 3410, 1789, 1723, 1689, 1542, 1507, 1495, 1448, 1370.

4) Redukcja: Acyl = (Z^-^-tert-butoksykarbonyloaminotiazoM-ilo^-trityloksyiminoacetyl; Het= 1,2,0ttladlazol-5til.

Do roztworu 1,46 g (1,38 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7/t[(Z)-2-(2-tertbut6k)ykaybonyl6ammotlaz6l-4-ilo)-2-trltyloksyimin6acetylo]amm6-3-(1,2,3-tiadiazol-5-llo)tiometylotl6t0tcefemot4-kayb6ksylowego w 12 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,35 ml (3,48 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 35 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : 1) uzyskując 1,24 g (86% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7/-[(Z)-2-(2-tert-butoksykaybonyl6aπlinotiazot-4-ilo)r2tπtyloksylmlnoacetylo]amino-3-(1,2,3-tladiazo|t5tilo)tiometylotlo-3-cefemo-4rkarboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDClotCDoOD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 4,00, 4,16 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H), 8,51 (s, 1H).

IR ν (CHCl3) cm-¹: 3400, 1789, 1718, 1686, 1543, 1492, 1445, 1369, 1277, 1225, 1154.

5) Redukcja: Acyl = (Z^-^-tert-butoksykarbonyloaminotiazoM-iloj^-trityloksyiminoacetyl, Het= 1,3,4-tiadiazol-2-il.

Do roztworu 760 mg (0,72 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7/4(0-2-(2teyttbut6k)ykayb6nyl6ammotlazol-4-ll6)-2ttyityloksylminoacetyloamido]-3-(1,3,4-tiadlazol-2-ilor tl6metyl6ti6)t3tcefem6t4-karb6ksylowego w 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 180μ1 (1,79 mmola) trójchlorku fosforu (2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 70 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 4 : 1) uzyskując 544 mg (73% wydajności) estru ^fenyl^netylowego kwasu 7/t[(Z)-2-(2-tert-but6ksykayboryloamirotlazol-4rll6)-2-tyityl6ksyimmoacetamid6]llotlometylotlo)t0tcefem6-4-kayboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCl3) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, J= 17Hz, 2H), 4,53, 4,58 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,6 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H).

IR ν (CHCI3) cm-1: 3400, 1787, 1719, 1690, 1544, 1370, 1220, 1155.

167 099 17

6) Redukcja: Acyl = 8Z)'4-(2-tert-butoksykαrbonyloammotlazol-4-ilo)'4-tπtylokeylmmO' acetyl; Het = 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il.

Do roztworu 362 mg (0,339 mmola) 1-tlenku estru dlfenylcmftylowfgo kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2tfrt-rutoksykarbonyloamlnotlazol-4-llo)-2-trltyloksyimlnoacetyloαmldo']-3-(2-metylo-1,3,4-tiαdiazol-5-ilctiometylotlo)-3-cf-fmc-4-karroksylowfgc w 3 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 85μ1 (0,85 mmola) trójchlorku fosforu (2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 25 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen · ottnn ttylu = 4.1 ) uzyskują c 266 mg (99% wydajoości ) ettru d-ennylomtt'lowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-but<cSsySatrcnyloammotiαzol-4-ilo)-2-trltyloksyiminoαąetamldo]3-(2-metylo-1,3,4-tiαdiazol-5-llctlometzlctlc)-3-cefemc-4-karbokszlowfgo w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,50 (s, 9H), 2,69, (s, 3H), 3,53, 3,68 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,50, (s, 2H), 5,07 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,00(dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H),6,97(s, ^),7,03^, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H).

IR ν (CHCls) cm-¹: 3400, 1787, 1720, 1690, 1543, 1369, 1219, 1155.

7) Redukcja: Acyl = 8Z)-2-(2-tert-butoksykαrbonyloαmmotlazo^4-llo)-4-tritylokeyimmO' acetyl; Het= 1-metzlo-5-tftrazchl.

Do roztworu 745 mg (0,706 mmola) 1-tlenku estru di-enzlometzlowfgo kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2tert-rutokeykarbonyloaminottazo44-ilo)-3-tritylokezimlnoαąetylo]αmmo-3-(1-metylo-5-tfttauohlo)tlcmetylotlo-3-ce-emo-4-karboksylowego w 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,18 ml (1,79 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 20 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = = 3:1) uzyskując 608 mg (83% wydajności) estru dlfenzlometzlowego kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2-ΐ^ΡrutcSsySatronyloammotlazol-4-ilo)-2-tπtylokeylmmcacetylo]αmmo-a-(1-metzlo-5-tetrαuohlo)tiomftzlotic-3-ąffemo-4-katboksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,57, 3,73 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 3,81, (s, 3H),

4.56 (s, 2H), 5,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94(s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H).

IR ν (CHCls) cm-1: 3400, 1788, 1717, 1686, 1543, 1492, 1446, 1369, 1279, 1227, 1154.

8) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butokezkatrcnyloammotiauol-4-ilo)-2-tritylokeylmlnoacetyl; Het = 2-metylotetrazol-5-il.

Do roztworu 1,38 g (1,31 mmola) 1-tlenku estru dl-enylometzlowego kwasu 7^-^)-2-(2-:^rutoksykarbonyloamlnottazo44-llo)-2-tjltyloksyiminoacftyloamino]-a-w 15 ml dimetyloformamidu (2-mftyl<ctftrauol-5-ilotiometylotlo)-3-ąf-emc-4-karboksylowego w temperaturze -20°C dodano 0,33 ml (3,28 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej dwuwarstwowej mieszaniny wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : 1) uzyskując 1,20 g (88% wydajności) estru dl-enzlomftzlcwfgc kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykatbonyloammotlazol-4-llo)-2-trltyloksyimlnoacetyloamlno]-3-(2-metylotetrazol-5-ilotlometylotio)-3-ąffemo-4-karrckezlcwego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,00, bbrs, 2H), 4,25, ss, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H),6,89 8s, 1H), 6,98 (s, 1H3)δ^^-7,5 (m, 2HH),

7.57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,7-8,9 (brs, 1H).

IR ν (CHCls) cm-¹: 3420, 1792, 1725, 6900, 1442, 4477, 4500, 1392, 1333.

Przykład VI. Odblokowanie zgodnie ze schematem 5.

1) Acąt = dlf-uucomefytolloacefyt.

167 099

Do roztworu 451 mg (0,710 mmoli) cotru difcnylomctylowcgo kwaou 7—adlflsoromctolotloacctamldo-a-(1,2,3-triazoI-4-llotiomstyIotio)a3-zcfcmoa4-karboksylowsgo w misozammc 3 ml dlchloromslans i 1,2 ml anizolu z zhłodzcnicm w lodzic dodano 3 ml kwaou lriflsorooztowcgo i uzyskaną mlsozamuę mistzaao z zhłoazcmcm w lodzis przcz 1 godzinę. Mlcozaaiaę reak^jną zatęzoao dr oszha, a bozootałość szieraao z ctercm, przcmyto i wosuozouo szyokująz 257 mg (77% wcaaJaoścl) kwaou 7—-difluoromctoIotioazctamido-3-(1,2,3-triazoI-4ailotiomstoIotlo)-3-csfemoa4akarboksylowsgo w pootazi proozku o barwic białcj.

NMR δ ^O-WaH^) ppm: 3,47,3,67 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 3,68, (o, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J = 13,4 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,09 (t, Jhf = 55,4 Hz, 1H), 8,01 (o, 1H).

IR ν (KBr) αηΛ 3400br, 3260, 1765, 1662, 1545, 1360, 1333.

Związck tcn wykazujc oilnc działanic baktcriobójzzc w ototuaku do Staphylozozzuo asrsso Smith (0,1 pg/ml), a boaaato dajc wyooki poziom wc krwi po podamu dosotnym (28 pg/ml: 15 minut, myozy).

2) Azyl = fcacloacstyl; Het = 1,2,3-tnazol-4ail.

Do zawicoinc 186 mg (0,296 mmoli) sotrs dlfsnolomctolowsgo kwaou 7—afcnoloazstol-ammoa-(1,2,3atrlazoI-4-llo)tiomctyIotlo)-3aZcfemoa4-karbokoolowcgo w 3 ml dizhlor-mctans z ΜοΙ^mcm w loazis ΙοΙρπ 0,45 ml puIzoIu i 0,45 ml kwaou trifluorooztowcgo i uzookauą micozaninę mlstzaao w loazls przcz 1 godzinę 40 minut. Micozauinę rcakzyjuą zatęzouo, uzisrano z ctcrcm i przcmyto zztansm ctylu uzyokująz 67 mg (49% wodajnośzi) kwaou 7—-fsnoloazstoloamiuo-3(1,2,3-triazzI-4-ilo)tiometylotio-3-zefemo-4-karb-koyIowcg- w pootazi pr-ozku o barwic białcj.

NMR δ (D2O-NPHCO3) ppm: 3,40, 3,56 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,66, 3,70, (ABq, J = 15 Hz, 2H), 4,07,4,20 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,90 (o, 1H).

IR ν (KBr) zm-1: 3440br, 1775, 1705, 1660, 1540, 1353, 1238.

Związck tcu wykazujc oiluc działanic baktsriobójzzc w otoouuku do Stabholocozcuo aurcuo Smith (0,05 pg/ml) i 209P JC-1 (0,05 pg/ml), a ponadto dajc woooki poziom wc krwi p- b-aaaiu aosotuym (15 pg/ml. 15 minut, myozy).

3) Azyl = D-mauacIolI; Hct = tritylo-1,2,3atriazol-4ail.

Do roztworu 445 mg (0,502 mmoli) cotru aifcnolomctolowcgo kwaou 7—aDamaaanIgmia--3a (tritnlo- 1,2,a-tπazoI-4-llo-tiomctylo)-3-cefemo-4-karb-koolowcg- w micozaninic 3 ml aichlor-mctaas i 0,8 ml anizolu z zhłodzcuism w lodzic d-dano 2 ml kwaou triflu-rooztowsgo i uznokaną minozamuę micozauo z zhłodzcnicm w lodzic przcz 30 minut oraz w tcmpcraturzc b-kop-wnp przcz 20 minut. Micozauinę rcakzojną rozcicńczono 10 ml mctanolu i zatęzono. Pozootałość rozputzzzono w rozzlcńczouym woaaom roztworzc wodorowęglanu oodowcgo, zakwaozon- I0%o kwaocm oolucm i wyekstrahowano -dancm ctylu. Ekotrakt woouozono nad oiarczaacm o-dowom i zatęzouo. Pozootałość ucicraao z ctcrcm uznokująz 59,2 mg (25% wodaja-ści) kwaou 7—-Dmaudslamlao-a-(1,2,3-triazoI-4-ilotiomctolotio)a3-csfsm-a4akarboksoIowcgo w protazi pr-ozku o barwic zółtawo-blałsj.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,39, 3,62 (ABq, J=17,4Hz, 2H), 4,10, 4,21, (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,07, (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,27 (o, 1H), 5,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,46 (o, 5H), 8,02 (o, 1H).

IR ν (KBr) zm-1: 3360^, 1770, 1673, 1520, 1452, 1365.

Związck tcn dajc wyooki poziom wc krwi po poaauis d-sotnom (18,5 pg/ml: 15 minut, mnozy).

4) Azyl = (Z)-2-[2--(ert-butoktykarboayloamiu- do amino)atiazola4-il-]a2abcatan-il; Hct = 1,2,a-triazol-4all.

Do roztworu 537 mg (0,68 mmola) cotru difcnolomstol-wsg- kwaou 7—a[(Z)-2a(2-tcrta bstykoykarboacloammotiazo|a4aiIo)-2-pentauoiloammo]a3-(1,2,3-triazo|a4aiI-ti-mctol-tio)-3aZCfcmo-4-karboksyIowsgo w micozauinic 2 ml anizolu i 8 ml nitromctaau w tcmpcraturzc a30°C dodano roztwór 0,54 g (4 mm-lc) zhlorku glinowcgo w 2 ml anizolu i micozanmę micozaa- przcz 1 godzinę Mlsozauinę makz^ną rozzicńzzono 3 ml mctanolu, womisozano przcz 5 minut zminozgao z 8 ml 1N kwaou oolnsgo i 200 ml wodo, przcmyto oztancm ctnlu i zatęz-uo pod zmnicjoz-uom ziśnicnicm w zclu stsmęzia rcozty rozbsozzzaluików orgamcznoch. Pozootałość w b-otaci woanngo roztworu poddau- chromatografii na k-polimcrzc otyrcndiwinolobcnzcn (mctan-Lw-da = 4:1)

167 099 uzyskując 150 mg (44% wydajności) kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-aminotlazob4-llo)-2-pentefOilyamino]-al1,2,3-trlαzol-4-llotlometelytlo)-3-cefemo-4-kalbykselowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR δ (DsO-NaH^) ppm: 1,07 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 2,24 (quin, J = 7,8 Hz, 2H), 3,50, 3,72 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,37 (t, J = 8 Hz; 1H), 0,50 (s, 1H), 8-3 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm'1: 3400br, 1703, 1655, 1530, 1388, 1348.

5) Acyl = lZl-2-[2-(tert-butoksykarbonylyamlfotiazol-4-ilo]-2-trityloksyiminoacetyl; Het= 1,2,3-trlazyl-4-ll.

Do zawiesiny 9,2 g (9 mmoli) estru dlfenylometelowego kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-tert-butyksykarbonyloamlnotlazol-4-llo)-2-tritelokselmlnoadetamldo]-3-(1,2,a-triazyl-4-llo)tlometelytio-3-cefemo-4-karbokselowego w mieszaninie 18 ml anizolu i 72 ml nitrometanu wkuplono roztwór 9,0 g (9 mmoli) chlorku glinowego w 31 ml anizolu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 1 godzinę reakcję przerwano dodając 25 ml metanolu, mieszanie kontynuwaao przez kilka minut, po czym mieszaninę rozcieńczono 75 ml 1N kwasu solnego i 500 ml wody, a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną oddzielono, zαtężyny w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem steren/dlwinelybenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną 4:1 metanolu i wody uzyskując 4,19g (90% wydajności) kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-amlnotiazol-4-llo)-2-hydroksyirmnoaeetamido]-a-(1,2,a-trlαzob4-llo)tiymetelotlo-3-cefemy-4-karbokfylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (DsO-NaH^) ppm: 3,51,3,75 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,14,4,29 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), ó,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm'1. 3280, 1700, 1000, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175,995.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,0 pg/ml: 15 minut, myszy).

0) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butokfykarbonyloammy do αmino)-tiαzyb4-ilo]-2-metykselmlnoacetyl; Het= 1-tntylo-1,2,3-tnazol-4-il.

Do roztworu 570 mg (0,55 mmola) estru dlfenelometelywegy kwasu' 7e-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonylyaminotiazol-4-ily)-2-metyksylmmoacetylo]amlno-3-(1-trltely-1,2,a-triazob4lly)tlometylotlo)-a-cefemo-4-karbyksylowego w mieszaninie 1,7 ml anizolu i 5 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,51 g (3,83 mmole) chlorku glinowego w 1,8 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 4 ml 1N kwasu solnego i 10 ml octanu etylu, wymieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, wylano do roztwór 3,2 g wodorowęglanu sodowego w 100 ml wody i mieszano przez kilka minut. Po odsączeniu składników nierozpuszczalnych mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu i zatężyny pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze ftyren-diwinelybenzen (metanyl:wyda = 10:1) uzyskując 194 mg (04% wydajności) soli sodowej kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-aminytlazol-4'ilo)-2-metykfelmlfoacetyly]amlno-3-( 1,2,3-tria7.oh4-₁lo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR δ ^O-NaE^) ppm: 3,48, 3,07 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,99, (s, 3H), 4,11,4,23 (ABq, J = 14Hz, 2H), 5,17, (d, J = 5Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3400br, 1753, 1050, 1005, 1390, 1040.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Proteus vulgaris CN329 (0,02 pg/ml) oraz Morgania morgami SR9 (0,1 gg/ ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (15 pg/ml: 15 minut, myszy).

7) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksekarbonyloamify do αmlno)’tiazyl-4’lly]-2-deklopentelykse’ lminoacetyl; Het= 1,2,3-triazol-4-il.

Do zawiesiny 258 mg (0,304 mmola) estru direnelometelowegy kwasu 7e’[(Z)’2-(2-tertbutokfekarbonyloamlnotlazoh4-ίlo)-2-cyklopeftyloksyiminoacetamido]-3-(1,2,a-trlazyl-4’ilotiymetylotio)-3-cefemo-4-karbokselowegy w mieszaninie 1 ml anizolu 14 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,25 g (1,88 mmole) chlorku glinowego w 1 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanolu, wymieszano w tej samej

167 099 temperaturze przez 5 minut, zmieszano z 4 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych, poddano chromatografu na kopolimerze styrcm-dlwinylobcnzer (metanokwoda = 4:1) uzyskując 93 mg (53% wydajności) kwasu 7e-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)‘2-cyklopentyloksyiminoacetamido]-3‘( 1,2,3-triazo-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 1,4-2,0 (m, 8H), 3,50, 3,70 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,13, 4,23, (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H),6,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm‘1. 3300^, 1765, 1665, 1526, 1385, 1343.

Związek ten wykazuje silne działanie bαtcrlobójcoe w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,8 pg/ml) oraz Pseudomonas aerugmosa A25619 (0,8 pg/ml).

8) Acyl = (Z)-2-[2-('tert-butoksykarboryloammo do ammo)-tiazol-4-llo]-2-(2-propcryloksyimmo)acetyl; Het= 1,2,34παζο1-4-ι1.

Do zawiesiny 376 mg (0,46 mmola) estru dlfemylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertblltoksykarbonyloammotlazol‘4-llo)-2-(2-properyloksyimino)acetamido]-3-(ł.2.3-trlazol‘4‘llotiO‘ metylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1,5 ml anizolu i 6 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,37 g (2,8 mmole) chlorku glinowego w 1,5 ml amzolu i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanolu, wymieszano w tej samej temperaturze przez 50 minut, zmieszano z 5 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną poddano chromatografii na kopolimerze styrendiwmylobcrzcn (metanol:woda = 4:1). Eluowany materiał przemyto octanem etylu uzyskując 127 mg (50% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotiαool-4-ilo)-2-(2-propenyloksyimmo)acetamido]-3-( 1,2,3-triαool-4-ilotlometylotlo)-3-cc-cmo-4-kαrboksylowego w postaci substancji staeej o barwie białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,48, 3,67 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,11, 4,24, (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 1,6 Hz, J = 10,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 1,6Hz, J = 17,4Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,6Hz, 1H), 6,07 (ddt, J = 5,6Hz, J=10,6Hz, J= 17,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm‘1: 3450, 3270, 1753, 1653, 1618, 1545, 1532, 1384, 1357, 1021, 1000.

Związek ten wykazuje silne działanie bateriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,4 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml).

9) Acyl = N-tert-buto»ksykarbonyoo22-f^nyllog5^l^c:yl; Het = (tritylo do H)-ł,2,3-triaool-4‘ik

Do roztworu 480 mg (0,487 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7e-(N-tert-butoksykarborylo-2-feryloglicyloamino)-3-(tritylo-1,2,3-trlazol-4-ilometylotio)-3-ccfemo-4-karboksylO‘ wego w mieszaninie 1,2 ml amzolu i 3 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano z wodą z lodem oraz octanem etylu, z chłodzeniem w lodzie. Warstwę wodną oddzielono, zatężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografii kolumnowej z żywicą z kopolimeru styren-diwinylobemoen (metanokwoda = 4:1). Pozostałość ucierano z octanem etylu uzyskując 157 mg (67% wydajności) kwasu 7/3-(2-cmylogllcyloammo)-3-(ł.2.3-trlazol-4-llotlomctylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D2O) ppm. 3,46,3,67 (ABq, J = 17,1 Hz, 2H), 4,25,4,31, (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 5H), 8,07 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm‘1: 3400, 3060br, 1763, 1690, 1595, 1458, 1388, 1345.

10) Acyl = 2-[2-(tert-butoksykarbonyloammo-tiazol-4-ilo]acetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 779 mg (0,784 mmola) estru dlfemylomctylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertbutoks\kalbonyloamln-)t.lilzol-4-ilo)acctamido]-3‘(tritylo-1.2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-ccfcmo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,83 g (6,24 mmole) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6,3 ml 1N

167 099 kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze sie3un-dlwlnylobunzen (metanokwoda = 4:1), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 225 mg (59% wydajności) kwasu 75-[2-(2^aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-( 1,2,3-triazol4-llotlometeloilo)-3-cefemo-4-ka3bokselowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D2O-CD3OD-NaHCO3) ppm. 3,57, (s, 2H), 3,43, 3,60 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,08, 4,20 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H),5,65 (d, J = 4,7Hz, 1H), 6,49 (s, 1H),7,92(s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1. 3510, 3260br, 1759, 1664, 1579, 1551, 1401, 1352, 1326.

Związek ten wykazuje silne działanie baturiobÓJczu w stosunku do Staphylacaccus a93es9 Smith (0,1 pg/ml), Escherichia coli EC-14(0,8pg/m^raz Proteus vulgaris CN-329 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (17,1 pg/ml: 15 minut, myszy).

11) Acyl = 2-[2-(tert-butoksekarbanelaammo do ammo)-tiazol-4-ilo]glioksalil: Het = t3ityla1,2,3—nazol-4-il.

Do roztworu 649 mg (0,644 mmola) estru difunelometelawego kwasu 75-(^)-2-(2-^1buioksykafbony[oammotlazol-4-ilo)ghaksellloamina]-3-(tritylo-1,2,3—πazol-4-llotlometylotlo)-3cefemo-4-ka3bokselowega w mieszaninie 2,5 ml anizolu i 10 ml nitramutanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,69 g (5,19 mmole) chlorku glinowego w 2,5 ml anizolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,2 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze sie3un'dlwlnylabenzun (muianol:woda = 3:2), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 130 mg (40% wydajności) kwasu 75-[2-(2-aminatiazal'4'llo)ghaksylllaamido]-3'( 1,2,3iπazol-4-ilotlametylatio)-3-cul'umo-4-kafboksylowega w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (CD3SOCD3) ppm 3,83, (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,68, (dd, J = 8,2 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,9- 8,1 (brs, 1H), 9,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

IR ν (KBr) οΊ 3300br, 3120, 1764, 1660, 1620, 1519, 1480, 1355.

Związek ten wykazuje silne działanie baturiobÓJCze w stosunku do Eschenchia coli EC-14 (0,4 pg/ml).

12) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-b9takseka3bonyloamino do amino)—iazol'4'ila]'2—rityla'aksy' iminoacetyl; Het = (tritylo do H)-1,2,3-tπazol-4'll.

Do roztworu 29 g (22,9 mmola) estru difenelamutylowego kwasu 75-[(Z)-2-(2—ert-b9taksy' l<a3boneloammoilazol-4-ilo)-2-πtylokseimlnaacetamldo]-3'( 1—myło-1,2i3—riazol-4-ilo)t(omeey(oilo-3-cufemo-4-karbakselowega w miuszaniniu 50 ml anizolu 1 200 ml nitrometanu wkroplono roztwór 20,7 g (156 mmoli) chlorku glinowego w 50 ml anizal9 w temperaturze od -40°C do -30°C, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę razcieńczana 200 ml 1N kwasu solnego 1 wodą, a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem sie3en-dlwmylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano uwodnionym metanolem (4:1) uzyskując 8,07 g (68% wydajności) 75'[(Z)'2-(2-aminatiazol'n'ila)'

2-hed3okselmlnaacutamido]-3-( 1,2,3-trlazol-4-llo)tiometylotio-3-cefema-n-karboksy(owego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm 3,513,75 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,14,4,25 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 5,21, (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3280, 3100, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175,995.

Związek ten wykazuje silne działanie baturiabÓJCze w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Ente3obactuf cloacae SR233 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,6 pg/ml 15 minut, myszy).

13) Wydzielanie w postaci soli disodowej. Acyl = (Z)-2-[2-(trityloamlna do amino)—iazal'n' ilo]-2-(dίfenylometokseka3bonela do ka3bokse)muiokseimlnaacetyl; Het = trityla-1,2,3—riazol-4-il.

Roztwór 1,04g (0,749 mmola) estru difenelomutelowego kwasu 75'[(Z)'2-(2—ritylaamina' ilazal-4-i[o)-2-(dlfenylometoksyl<arbanelometoksyimlno)acetamίdo]-3-(tritylo-1,2,3—riazol'n·'ilo

167 099 tlOΜetylotlo)-3-cefemo-4-katbok(ylowego w mieszaninie 17 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość przemyto eterem, przesączono i wysuszono. Do roztworu tej pozostałości w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu dodano w temperaturze -40°C roztwór 0,50 g mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 3,8 ml 1N kwasu solnego i wodą, a następnie przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór wodny poddano chromatografii na kopolimerze (tyren-dlwinylobenzen (Μetanol.woda = 4:1). Pozostałość przemyto octanem etylu i uzyskany proszek rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego i oczyszczano metodą analitycznej chromatografii na kopolimerze (tyten-diwmylobenzen (woda). Eluat suszono sublimacyjnie i ucierano z octanem etylu uzyskując 121 mg (27% wydajności) soli sodowej kwasu 7/-[(Z)-2-(2aΜlnotlazol-4-llo)-2-(sodlooksykarbontloΜetoksyiΜmo)acetamldo]-3-(1,2,3-ttlazol-4-iloΜetylotlo)-3-cefeΜO-4-katbok(tlowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O) ppn: 3,49,3,70 (ABq, J = 17,4 3z, 23), 4,12,4,24 (ABq, J = 13,8 ta, 23), 4,57, (s, 23), 5,18(d, J = 4,8 ta, 13), 5,82 (d, J = 4,8 ta, 13), 5,82(d, J = 4,8 ta, m^^s, 1H),8,02 (s, 13).

IR ν (KBr) cm-1. 3700-2400^, 1770, 1755, 1595, 1530, 1390, 1350, 1320.

Związek ten wykazuje silne działanie bateriobójcze w stosunku do Proteus mirabilis PR-4 (0,007 //g/nl) oraz Proteus yulgaris CN-329 (0,007 ,ug/nl).

14) Wydzielanie w postaci soli disodowej. Acyl = (Z)-2-[2-(ttityloamino do armno)-tiazol-4llo]-2-[(S)-1-(dlfenyloΜetok(ykatbonylo do katboetoksy)etoksyamino]acetyl; tat = tritylo-1,2,3tria^^ol^4^^^^.

Roztwór 1,01 g (0,720 mmola) estru difenylonetylowego kwasu 7/-{(Z)-2-(2-trityloaninotlazol-4-llo)-2-[(S)-1-dlfenylometok(ykarbonyloetoksylΜino]acetaΜldo'}-3-(tritylo-1,2,3-triazol4-llotiomettlotio)-3-cefemo-4-katbok(tlowego w mieszaninie 17 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 nl wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono, a pozostałość przemyto eterem, odsączono i wysuszono. Produkt rozpuszczono w Mieszaninie 2 nl anizolu 18 nl nitrometanu, schłodzono w temperaturze -40°C, wymieszano z roztworem 0,48 g nmola) chlorku glinowego w 2 ml anizolu, po czym mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3,7 nl 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanen etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostałość w postaci roztworu wodnego poddano chromatografii na kopolimerze (tyren-dlwinylobenzen (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu, rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, oczyszczano netodą analitycznej chromatografii na kopolimerze styren-diwinylobenzen i suszono subliMacyjnie. Produkt suszenia przemyto octanem etylu i roztarto uzyskując 103 mg (23% wydajności) soli sodowej kwasu 7e-{(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-sodiooksykarbonyloetoksyiminoJacetaMido }-3-( 1, 2,3-tiiiiit;ylh3tK3)-3-t^i^iemO'^4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado zółtawo-bialej.

NMR δ (D2O) ppn: 1,47 (d, J = 7,0 3z, 33), 3,48, 3,77 (ABq, J= 17,2ta, 23), 4,11, 4,23 (ABq, J = 13,8 ta, 23), 4,75 (q, J = 7,0 ta, 13), 5,18 (d, J = 4,8 ta, 13), 5,84 (d, J = 4,8 3z, 13), 7,02 (s, ta), 7,98 (s, 13).

IR ν (KBr) cm-1: 3700-2400^, 1770, 1755, 1590, 1528, 1388, 1350.

Związek ten jest silnym środkiem ptzeclwbatetyJnyM w stosunku do Proteus Mirabilis PR4 (0,01 /g/nl), Proteus vulgaris CN-329 (0,007pg/nl) oraz Eschenchia coli EC-14 (0,2,ug^ml).

15) Acyl = kwas (Z))2-[2-(lert-butok(ykatbonyloamino do amino)tiazol)4)ilo]-2-[1-(difenylometoksykarbonylo do katboksy)wintlokstlntno]acetyl; tat = ttitylo-1,2,--triazol-4-il.

Do roztworu 910 ng (0,723 mnola) estru difenylonetylowego kwasu 7β-[(Z))2)(2-tertbutok(ykatbonyloaMlnotlazol)4-llo))2-(1-difenyloMetoksykarbonylowmylok(ytMtno)acetaMtdo])

3-(tntylo-1,2,3-tπazol)4)ilottonettlotio))3)CefeMo-4)katboksylowego w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitronetanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,77 g (5,79 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę Mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 Minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,8 nl 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto

167 099 octausm ^0^ i zatęzouo pod zmuisjozouym clśnisuism w zclu sosnięzia rcozto rozbuozzzaluików oryaalzznyzh. Uzookany woIuc roztwór poddano zhromatografii ua kob-limcrzs ttorcnadiwmolobcuzcu (metanol: woda = 4:1) i otrzymany pr-ozck przcmoto oztaucm ctylu uznokująz 326 mg (77% wyaajuośzi) kwaou 7—-[(Z)-2-(2-ammotiazoI-4aiIo)-2-( 1-karboktywmyl-ktoimmo)azctamido]-a(1,2,a-tπazoI-4-lIotiomctoIotlo)-a-zsfcmo-4akarbokscI-wcgo w pootazi proozku o barwic blado zółto-białcj.

NMR δ (D2OaNaHCO3) ppm. 3,48,3,68 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,11,4,23 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 5,168, (d, J = 1,7Hz, 1H), 5,171 (d, J = 4,8Hz, 1H), 5,32 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21 (o, 1H), 8,00 (o, 1H).

IR ν (KBr) zm-1: 3600-2400br, 1766, 1660, 1630, 1580, 1530, 1390, 1360.

Związck tcu jcot oilnym środkicm przcziwbaktsryjuym w otoounku do Protcuo mirabilio PR4 (<0,003 pg/ml) i Sm-atia marcstcsuo SR 1005 (0,8 pg/ml).

16) Azyl = (Z)-2-[2-(tert-butokoykarbonyloamiuo do amino)atiaz-la4ailo]-2-[(1-tcrt-butoksykarboaylodo-karbokoo)-1-mctoloctoktcimmo]azctyl; Hct = tritylo-1,2,3atriazola4ail.

Do roztworu 822 mg (0,706 mmola) cotru difcnolomctolowcgo kwaou 7—a[(Z)a2-(2atcrtbutokookarbonyloaminotlazol-4ailo)a2-(1-tsrtabutokoykarb-nolo-1amctoloct-koolmino)azctaa mldo]-3-(trltylo-1,2,3-triazoI-4-iIotiomstyIotlo)a3-zsfsmo-4-karbokoyI-wcgo w micozaninis 3 ml ann-lu i 12 ml aitromctaus w tcmpcraturzc -40°C Ι-Ιρπ roztwór 0,75 g (5,64 mmoli) zbiorku gliuowcgo w 3 ml anizolu i uzookauą mlstzaumę micozano w tcmpcraturzc od -40°C do -30°C przcz 1 gg-amr. Mieczza!^ rengcccpa wenηeszzan z 5,71^ IN kwwao lolnangl rozzienńczon ww-d, przcmoto -dancm ctylu i zatęzono pod zmuicjozoucm ziśnicnicm w zclu uounięzia rcozty rozputzzzaluików orgauiczuycb. Uznokauy roztwór poddano zhromatografii na kopolimcrzc otomnaiwmolobsuzsn (metan-Lw-da = 4:1) i otrzymany pr-ozck przcmyto -dancm ctylu uznokująz 29*9 mg (71% wydajuośzi) kwaou 7—a[(Z)a2-(2-ammotiazol-4ailo)-2-(1akarbokoo-1-mctol-ctokooa imiuo)azctamido]aa-(1,2,3-trlazol-4-llo)a3-zsfsmo-4-karboktolowcg- w protazi proozku - barwic blado zółtawo-biatej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm. 1,48, (o, 3H), 1,50 (o, 3H), 3,50, 3,69 (ABq, J = 17,4Hz, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J= 13,9 Hz, 2H), 5,19, (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,9Hz, 1H), 6,99 (o, 1H), 8,01 (o, 1H).

IR ν (KBr) zm⁴ 3600-2400br, 1768, 1670, 1635, 1580, 1535, 1385, 1360.

Związck tcu jcot oilnym środkicm przcziwbaktsryjnom w ot-ounku do Protcuo mirabilio PR4 (0,01 pg/ml), Scra^a marcsozsno A13880 (0,8pg/ml) -raz Poeud-m-aao acrugia-ta A25619 (1,6 pg/ml).

17) Azyl = (Z)-2-[2-(tert-butoktokarb-aoloamiuo d- amin-)atiaz-la4ailo]a2-tritol-a-kooimia-a azstyl; Het= 1-mstylo-1,2,3atriaz-l-4ail.

Do roztworu 708 mg (0,683 mmoli) cotru alfsnolomctolowcgo kwaou 7—a[(Z)a2a(2-tcrtbstoktykarbouyloamin-tlazol-4allo)a2-tntolokooiminoacctamiao]a3-(1amntolo-1,2,aatriaz-la4ail-)a tiomstyIotlo-3-zcfsmo-4akarboksol-wsgo w micozauinic 2 ml aniz-lu i 8 ml nitr-mctgau wkropΙμο roztwór 727 mg (5,47 mmoli) zhlorku gliaowsg- w 2 ml aniz-lu i uzyskaną minozaalaę misozano w tcmpcraturzc od -40°C do -30°C przcz 1 godzinę. Micozaninę rcakcopaą r-zcinńcz-no 5,5 ml 1N kwats o-lncgo oraz wodą, przcmyto -dancm ctylu. Warotwę wodną zatęz-no pod zmuicjoz-uom ziśnicnicm w zclu uounięzia rozbuozzzalników orgaaiczaozh i brzcbutzzz-ao przcz kolumnę z kopolimcrcm otyrsuadlwmolobcnzsn jako aboorbcntcm. Produkt sluowaa- mictzgmaą (mctanol: woda = 4:1) uzyokująz 96,3 mg (27% wodajuośzi) kwaou 7—a[(Z)a2a(2-amia-yiazola4ail-)a 2-bydroktcΊηllaoac’ctamldo]aa-(1-metnlo-1,2,3-trlaz-l-4-lio)tlometoloti--aacefemo-4-karboktoI-a wcgo w protazi pr-ozku o barwic blado zółtcj.

NMR δ (D2OaNaHCO3) ppm: 3,50,3,81 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,11 (o, 3H), 4,12,4,22 (ABq, J= 14,0 Hz, 2H), 5,24, (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (o, 1H), 8,09 (o, 1H).

IR ν (KBr) zm-1: 3252, 2928, 1770, 1650, 1620, 1523, 1404, 1338, 1181, 1019.

Związck tcu jcot oilnym środkicm brzsziwbaktsrojnom w otoounku d- Eozhcrichia zoli 7437 (0,2 pg/ml), Eutsrobaztcr d-azac SR233 (0,8 pg/ml) oraz Hacm-philiuo influcnzac SR3508 (0,1 pg/ml).

18) Azyl = (Z)-2-[2-(tert-butokoykarbonyloamiu- d- amino)atiaz-la4ailo]a2atritol-a-koolmiaoa azctyl; Hct = 2-metylo-1,2,3-tnazol-4ail.

167 099

Do roztworu 1,39 g (1,34 mmoli) estru difefylometelowego kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-telt-butoksykalbyfylyammotlazol-4-ilo)-2-tritylokselminoacetamido]-3-(2-metylo-1,2,3-tπazol-4-llo)tiometylotly-a-defemy-4-karbokfelywegy w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml mtrymetafu wknplono roztwór 1,43 g (10,8 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml anizolu w temperaturze od -40°C. Po mieszaniu w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 11 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatęZofy pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styref-diwmylobefzef jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną (metanol: .woda = 4.1) uzyskując 534 mg (75% wydajności) kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-ammotiazol-4-lly)-2-hydroksylmln<radetamldo'|-a-(2-metylo-1,2,3-tπazol-4-lly)-tiometylytly-3-deremy-4-karboksylowegy w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm. 3,52, 3,80 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,18,4,25 (ABq, J= 13,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), ó,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3288, 1708, 1003, 1600, 1530, 1305, 1255, 1177, 1005.

Związek ten jest silnym środkiem plzeclwbαkteryJnym w stosunku do Eschenchia coli 7437 (0,02 pg/ml).

19) Acyl = (Z)-2-[2-((ert-butoksykarbofyloaminy do amino)-tiazol-4-ilo]-2-tritelo do okfeimmoadetyl; Het = 3-metylo-1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 900 g (0,808 mmoli) estru dlfenylometelowego kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-tert-butoksekarbyfylyammotlazol-4-llo)-2-tπteloksylmlnoαcetamldo]-3-(metelo-1,2,a-triαzol-4’ilo)tlometelotiy-a-cefemy-4-kalboksylowegy w mieszaninie 4 ml anizolu i 10 ml nitrometanu dodano roztwór 924 mg (0,95 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze -40°C i uzyskaną mieszaniną mieszano w temperaturze -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 7 ml 1N kwasu solnego oraz wodą, po czym przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwinylobenzenjako absorbentem. Produkt eluowano mieszaninę metanol:wyda (4:1) uzyskując 300 mg (80% wydajności) kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-amlnotiazyl-4-ilo)’2hydloksylmmoacetamldo]-3-(3-metylo-1,2,3-triazol-4-ily)-tiometelytio-3-cefemy-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ ^O-NaH^) ppm: 3,53,3,78 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,14,4,27 (ABq, J= 14,1 Hz, 2H), 5,23, (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), ó,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3204, 2984, 1708, 1ÓÓ4, 1610, 1529, 1382, 1347, 1202, 117Ó, 1127, 990.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryJnem w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,4pg/ml).

20) Acyl = kwasu (Z)-2-[2--(erl-butoksykarboneloamino do αmino)-tiαzol-4-ilo]-2-triteloyksyimmyacetel; Het = 1-trltelo-1,2,4-trlazol-4-il.

Do roztworu 1,89 g (1,50 mmoli) estru difenelymetelowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykalbonylyammytlazol-4-ily)-2-trityloksyίminoacetamldo]-3-(1-tritylo-1,2,4-triazyl-3-ilo)tiometelytio-a-cefemy-4-kalbokselowego w mieszaninie 7 ml anizolu i 28 ml nitrometanu wkroplono roztwór 1,99 g (15 mmoli) chlorku glinowego w 7 ml anizolu w temperaturze od -40°C do -30°C i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 15 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zαtężyny pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem ftyref-dlWlnylobenzenJako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną metafol:wyda (2:3) uzyskując 418 mg (34% wydajności) kwasu [(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2hedrokselmlnoadetamldo]-3-(1,2,4-tπazol-3-llo)-tiometylotlo-a-ceremo-4-karboksylywego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,52, 3,80 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,18,4,25 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 5,23, (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1. 3288, 1708, 10Ó3, 1000, 1530, 13Ó5, 1255, 1177, 1005.

Związek ten jest silnym środkiem przeclwbaktereJnem w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml).

21) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butokfykarbyfyloamifo do amifo)-tiazol-4-ilo]-2-tπtylo-oksylmmoacetel; Het= 1-metyIo-1,2,4-tnazol-3-il.

167 099

Do roztworu 1,52 g (1,47 mmoli) estru difcmylometylowcgo kwasu 7/3-j(Z)-2-(2-tert-butoksykarborlyloamimotiazol-4-ilo)‘2-trityloksyimimoacetamido]-3-(ł-metylo-ł,2,4-triaool-3-ilotiomctylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nitrometanu dodano roztwór 1,56 g (11,7 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml amioolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 12 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styrcn-diwinylobenoem jako absorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną woda:metanol (1:4). Eluat oatężomo uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 628 mg (81% wydajności) kwasu 7e-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoaeetammo]-3(ł-metylo-1,2,4-triaool-3-ilotiometylotio)-3-ccfemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,55,3,83 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,40 (s, 3H), 5,24 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm‘1: 3200br, 1765, 1660, 1630, 1600, 1520, 1380, 1348.

22) Acyl = (Z)-2-[2^(tcrt-butoksykarbonyloamino do amimo)-tiazol-4-ilo]-2-tritylo-oksylminoacetyl; Het = 2-metylo- 1,2,44παζο1-3-ΐ1.

Do roztworu 1,54 g (1,49 mmoli) estru difemylometylowego kwasu 7^‘[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4‘ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]‘3‘(2-metylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometylo‘ tio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 5 ml amioo1u i 20 ml mitromctamu w temperaturze -40°C dodano roztwór 1,58 g (11,9 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml angolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do 30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 12 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwimy1obemoem jako absorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszansą wodarnetanol (1:4). Eluat zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 654 mg (83% wydajności) 7β-[(Z)-2-(2-aminotiaoo1‘4-ilo)-2-hydroksyimmoaccty1o]‘3‘ (2-metylo l,2,4-triazol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,54,3,81 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,44,4,50 (ABq, J= 14,1 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm‘1: 3200br, 1765, 1655, 1600, 1525, 1473, 1382, 1345.

23) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbomy1oamimo do amimo)‘tiaoo1‘4-i1o]-2-trity1O‘Oksyiminoacetyl; Het = 4-metylo-ł,2,4-triazol-3-i1.

Do roztworu 378 mg (0,365 mmoli) estru difemylomcty1owcgo kwasu 7,fi‘[(Z)-2‘(2-tertbιlt-lksykarbllny1l);immotiazol-4‘i1o)‘2-tπty1oksylminoacetamldo|-3-(4-metylo-1,2,4-triaoo1‘3‘110‘ tiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1 ml amioo1u i 4 ml mitromctamu dodano roztwór 388 mg (2,92 mmoli) chlorku glinowego w 1 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatę/ono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i oczyszczono metodą chromatografii na kopolimerze styren-diwlnylobemzem (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 150 mg (78% wydajności) kwasu 7β‘[(Z)-2-(2-aminotiaool‘4ilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(4-metylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksy‘ lowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,69 (s, 3H), 3,53,3,80 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 4,35,4,50 (ABq, J= 13,4 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’!· 3200br, 1767, 1655, 1630, 1605, 1520, 1377, 1340.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbαktcryjmym w stosunku do Escherichia coli EC‘14 (0,05 pg/ml) i Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml).

24) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloammo do amimo)‘tiaool‘4-i1o]-2-trity1o-oksyimmoacetyl; Het= 1,2,3‘tiadiazol-5-il.

Do roztworu 1,21 g (1,16 mmoli) estru difcmy1omety1owcgo kwasu 7^‘[(Z)-2-(2-tert-butoksy‘ karbonyloamirlotiazol-4‘i1o)-2-trity1oksyimlnoacetamido]-3-(ł,2,3-tiadiazo1-5-ilo)tiomcty1otiO‘3‘ cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 4 ml anizolu i 16 ml mitromctamu dodano roztwór 1,23 g

167 099 (9,25 mmoli) chlorku glinowego w 4 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 10 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych, oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze )tyren-diwinml6benzen (metanol: woda = 4:1) i uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 440 mg (71 % wydajności) kwasu 7βt[(Z)-2t(2taminotiaz6l-4-il6)r2-hydroksyiminoacetamid6]-3-(1,2,4-tiadiaz6lr 5-ilo)tiometylotiOt0tcefemo-4-karb6ksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,58,3,88 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,37,4,48 (ABq, J = 14,1 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3200br, 1760, 1655, 1630, 1600, 1520, 1380, 1340, 1200, 1170.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,4pg/ml), Morgania morganii SR9 (0,05 pg/ml) i Enterobacter cloacae SR233 (0,4,ug/ml).

25) Acyl = (Z)-2-[2-t(erttbιltok.sylk^u'bon\lo^ιmlno do amlno)-tiazol-4-llo]-2tttltylo-oksyiminoacetyl; Het= 1,3,4-tiadiazol-2-il.

Do roztworu 535 mg (0,51 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)r2-(2-tertbutoksykayb6ryloaminotiazol-4-ll6)-2-tyitylok)yiminoacetamid6]r0-(1,2,4-tiadiaz6l-2-ilo)tiometmlotl6-3-cefem6-4-karboksmlowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu dodano roztwór 0,61 g (4,6 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze -30°^ i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem stmyenrdiwinyl6benzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanohwoda (4:1). Eluat zatężono uzyskując 201 mg (74% wydajności) kwasu 7/-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)r2-hydroksyiminoacetamido]-3(1,3,4-tiadiaz6l-2tilotiometylotio)-0-cefemo-4rkarboksmloweg6 w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2OtNaHCOo) ppm: 3,60, 3,89 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,47, 4,64 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3300, 1765, 1665, 1600, 1370.

Związek ten jest silnym środkiem pyzeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli SR377 (0,4,ug/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,4pg/ml) oraz Morgania morgami SR9 (0,1 pg/ml).

26) Acyl = (Z)-242--(ert-butok.)ykarbonyloamino do amin6)rtiaz6l-4ril6]r2-tyitml6-6k)miminoacetyl; Het = 2-rnetylo-1,0,4-tiadiazolr5-il.

Do roztworu 388 mg (0,368 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7βr[(Z)r2-(2-ter·tr butoksykarbonyloamlnotiazol-4-llo)r2-tπtyl6k)mimlnoacetamido]r0-(2-metmlo-1,0,4-tiadiaz6|r5r ll6)tiometylotio-3tcefem6t4-kayb6ksyl6weg6 w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,45 g (9,2 równoważników, 3,4 mmoli) chlorku glinowego w 1,5 ml anizolu, uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-dwinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną (metanol: :woda 4:1). Eluat zatężono uzyskując 149 mg (75% wydajności) kwasu 7/r[(Z)r2-(2-amin6tiaz6lr

4-llo^2-h_vdroksylmlnoacetamldo|-0-(2-metylo-1,3.4-tladlazol-5-ll6)tiometyl6tio-3-cefemo-4r karbo ksylowego.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 2,72 (s, 3H), 3,58, 3,87 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,514,57 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3200, 1772, 1668, 1605, 1515, 1390, 1340.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteyyjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02pg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,8pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,05 pg/ml).

27) Acyl = (Z^-^-Oert-butoksykarbonyloamino do amin6)-tiaz6l-4ril6]-2-tritylo-6k)miminoacetyl; Het = tetrazoHAl.

167 099

Do roztworu 942 mg estru difenylometylowega kwasu 7β'[(Z)-2-(2-tert-butoksyka3bonyla' amlnatlazol-4'ila)-2'tπtylaksyiminoacutamldo]-3'(t'tetrazalila'tiamutylotio-3'Cufumo-4-kafba' ksylowego, zawierającego około 10% produktu ubocznego, w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nltramutan9, schłodzonego do temperatury -40°C dodano roztwór 980 mg (7,37 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 7,5 ml 1N kwasu solnego i wodą, przemyto octanem etylu, zatężana w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i poddano chromatografii na kopolimerze styren'diwlnelobenzen (metanol:woda = 2:3). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 289 mg (28% wydajności) kwasu 7β'[(Z)-2-(2-aminatiazal'4'ila)'2-hydroksy' immoacetamido]-3-(tetrazol-5-ilo)tiometylotio-3-cufuma'4'kafbokselawega (z estru difunylamu' tylowego kwasu 7β'[(Z)'2-(2-tert-buioksykarboneloammotiazol'n'ila)'2-tπtylok.syiminoaceta' mido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemO'4'ka3bokselawega) w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,47,3,65 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,38 4,43 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,6Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6Hz, 1H), 6,99 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3200br, 1765, 1650, 1600, 1525, 1385, 1345, 1175.

Związek ten jest silnym środkiem p3zuciwbaktu3yjnem w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 pg/ml).

28) Acyl = (Z)-2-[2-(tertlb9iokseka3boneloamina do amina)'tiazol-n'ila]'2-trityla'akse' lminaacetyl; Het= 1-metylO'5'tetrazaliL

Do roztworu 576 mg (0,555 mmoli) estru difenylometylawuga kwasu 7β'[(Z)'2'(2-tert' b9ioksykarbonylaammotia/ol-4-ilo)'2-iπiylokseiminaacetamida]'3-(1'mutyla'5-tetfazalllO'tia' metelatio)'3'Cefumo-4-karboksylawego w mieszaninie 2 ml anizal9 i 8 ml nitromutan9, schłodzonego do temperatury od -40°C do -30°C dodano roztwór 591 mg (4,44 mmoli) chlorku glinowego w ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml 1N kwasu solnego i wodą, po czym przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężana pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze sterun'diwinelabunrun (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 200 mg (68% wydajności) kwasu 7β'[(Z)'2-(2-aminotiazol'4-llo)-2-hydroksyimln<.(acetamida]'3-(1'mutyla'5-tutfarolilo)'tia' metylatiO'3'Cefema'4'karbaksylawego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,59,3,90 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,58,4,63 (ABq, J= 13,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3300br, 1765, 1660, 1605, 1525, 1385, 1345, 1170.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakturyjnym w stosunku do Eschufichia coli 7437 (0,02pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,4pg/ml), Enterabactuf cloaGae SR233 (0,8pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml).

29) Acyl = (Z)'2-[2^(teI’t-b9loksekarbonyloamlno do ammo)'tiazal'n'ila]'2't3itela'akse' iminoacetyl; Het = 2-metelO'iutrazol-5-iL Do roztworu 1,16 g (1,12 mmoli) estru difenelometelawega kwasu 7β'[(Z)'2'(2-turt'b9takse' kar‘boneloaminotiazol-4-llo)-2-trίtylokseiminoacetamido]'3'(2-metylotetrazal'5'ilatiametylatia)' 3-cefemo-4-ka3bokselawega w mieszaninie 4 ml anizal9 i 16 ml nitrametan9 w temperaturze od -40°C dodano roztwór 1,19 g (8,95 mmoli) chlorku glinowego w 4 ml anizal9 i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°C do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 9 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu i zatężana w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styrendiwinelobenzen jako absorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną wada:mutanal (1:4) i zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 466 mg (79% wydajności) kwasu 7β'[(Z)-2-(2-amlnotiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamida]'3'(2-metelotutfazal·

5-tiometylotio)'3'Cefema-4-ka3boksylowego.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,58,3,88 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 4,36 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3300br, 1767, 1660, 1630, 1600, 1528, 1387, 1340, 1321.

167 099

30) Acyl = (Z)-2-[2-((ert-butoksykarbonyloamino do amino)-tiazol-4-ilo]-2-ttltylo-oksyiminoacetyl; Het = 2-pltydyl.

Do roztworu 722 mg (0,70 mmoli) estru dlfenylomftylowego kwasu 0β-[(Z)-4-(4-tettbutokszkarronzloamlnotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimlnoacetamido]-3-(2-plrydzlotlometylotio)-a' cffemo-4-katbokeylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu, schłodzono do temperatury -40°C dodano roztwór 744 mg (5,59 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°^ do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego i wodą, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwinylobenuen. Zaadeotbowany produkt eluowano mieszaniną metanol: :woda (4:1). Eluat zatężono. Pozostałość przemyto octanem etylu otrzymując 289 mg (79% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotiazolilo)-2-hydrokeyiminoacetamido]-3-(4-pirydylotiometylotlo)' 3-ąe-emo-4-karbokszlowego.

NMR δ ^O-NaHCOs) ppm: 3,55,3,78 (ABq, J = Hz, 4H), 4,43,4,49 (ABq, J = 14,0 Hz,

2H), 5,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 0,43 (ddd, J = 0,2 Hz, J = 4,9 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,46 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 0,2 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (brd, J = 4,9 Hz, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3320, 2906, 1764, 1665, 1619, 1530, 1415, 1353, 1120.

Związek ten jest silnym środkiem ptzeąlwbαktetyjnym w stosunku do Escherichia coli 04a0 (0,01 ^g/ml), oraz wykazuje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (18,7([^πι1; 15 minut, myszy).

Przykład VII. Zastosowawszy tok postępowania z powyższych przykładów III-VI, wytworzono z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych następujące związki o wzorze 1.

1) Acyl = fenyloacetyl; Het= 1,4,a-triazol-4-il.

Ester difenylometylowy kwasu 0β-fenyloaąetamido-a-(1,4,a-tiazol-4-ilo)-tiometylotiO'a'ąeffmo-4-kαrroksylowego o temperaturze topnienia 169-171°C (z rozkładem).

NMR δ (CDC'la-CD₃OD) ppm: 3,52, a,64 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,64 (s, 4H), 4,07,4,11 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 0,4-0,2 (m, 15H), 0,20 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3400, 3300, 1784, 1700, 1650, 1520, 1302, 1770.

2) Acyl = (Z)-2-(2--ert-butokeykatbonyloammotiazol-4-ilo)-4-pentfnoll; Het= 1,2,a-tria' zd^-il.

Ester difenylometylowy kwasu 0β-[(Z)-4-(2--e]b-butokeykabbonyloaminotiazol-2Hlo)'4'pfntfnoiloαmmc]-a-(1,2,3-triαzol-4-llotlomftylotlo)-3-ąe-emo-2-kαbbokeylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H), 4,55-2,02 (m, 2H), 4,9'a,a (b, 2H), 3,91,4,07 (ABq, J = 12Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,4Hz, 1H),5,5-5,6 (b, 1H), 6,44(t, J = 7,4¾ 1H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 0,4-0,2 (m, 10H), 0,62 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H).

IR ν (CHCls) cm-1: 3420, 3330, 3150, 1712, 1665, 1551, 1218, 1155.

3) Acyl = (Z)-3-(2-tert-butoksykatbonyloaminoriazo--4-ilo)-2-cyklopentzlokezΊmlnoaąftyl; Het= 1,2,3-triazol-4'll.

Ester difenylometylowy kwasu 0β-[(Z)-4-(2-tert-butokeykabbonyloaminottazol-2^-ilo)-4'ąyklO' pentylokszlmmoαąetαmldo]-3-(1,4,a-tiazol-2-ilotiometylotlo)-a'ąf-emo-2-kabbokeylowfgo o temperaturze topnienia 198°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,55 (s, 9H), 1,3-2,0 (m, 8H), 3,56, a,04 (ABq, J = 17 Hz, 2H),

4,15 (s, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 5,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,a-0,2 (m, 11H), 7,60 (s, 1H). '

IR ν (KBr) cm-1: 3330, 3200, 1785, 1698, 1660, 1370, ^ł, 144Q, 1160.

4) Acyl = (Z)-4-(2--ert-butoksykαtbonyloαminotiazo--4-ilo)-4'(4-pbopfnylokeyimmo)aąftyl; Het= 1,4,3-triαzol-4-ll.

Ester difenylometzlowy kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykatbonyloaminottazo--2^-ilo}-4-(4ptopfnylckszimlno)αcetαmido]-3-( 1,4,a-triazol-4-ilotiometylotio)-3-eefemo-2^karboksylowego w postaci bezbarwych kryształów o temperaturze topnienia 167-170^ (z rozkładem).

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,55 (s, 9H), 3,54,3,69 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 4,6Hz, 1H), 2,62 (dd, J= 1,4Hz, J= 10,6 Hz, 1H), 2,a0 (dd,

167 099 29

J = 1,4 3z,J = 17,4 3z, 13), 5,87 (d, J = 4,7 ta, ta),7,04(ddt, J = 5,8 ta, J = 10,7 ta, J = 17,4 ta, ta), 7,97 (s, ta), 7,3-7,5 (m, 113), 7,70 (s, ta).

IR ν (C3Cl3) cm-1: 3400, 3300, 1782, 1717, 1797, 1758, 1534, 1370, 1281, 1240, 1221, 1154.

5) Acyl = 1Z))2-(2-tett)butokstkarbonyloaninotlazol-4)tlo)-2-trltyloksytMlnoacetyl, tat = 1)ttttylo-1,2,3)trtazol)4-tL

Ester difenylonetylowy kwasu 7e-[(Z)-2-(2-)ert-butoksykarbonyloaMmotiazol-4-ilo)'2)tnty) lok(ylMlnoacetaMldo])tπtylo- 1,2,3)tttazol-4)tlo)tiOMetylotto-3)CefeMo-4)karboksylowego w postaci proszku o barwie białej

NMR δ (CDCl,) ppn: 1,50 (s, 93), 3,31, 3,57 (ABq, J= 17 ta, 23), 4,05 (s, 23), 4,97 (d, J = 4,8 3z, 13), 5,84 (dd, J = 4,8 ta, J = 8,7 ta, 13), 7,87 (s, 13), 7,02 (s, 13), 7,05)7,4 (m, 413), 7,45 (s, 13), 8,4'8,7 (brs, 13).

IR ν (C3CU) ομΊ 3400, 1718, 1785, 1541, 1490, 1443, 1378, 1154.

7) Acyl = (Z)-2-(2-tert)butok(tkarbonyloaninotlazol-4-ilo)-2-metoksytMinoacetyl; 3et = 1)trttylo)1,2,-)triazol)4-ll.

Ester difenyloMetylowy kwasu 7β-[1Z)-2-)2-)erttbuloksykarbonyloaninotlazol)4-ilo)-2-netok(ylnlnoacetylo]aMino-3-(1-ttitylo-1,2,3-ttiazol)4-ilo)tioMetylotio-3-cefeMo-4-katboksylowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR δ (CDCl,) ppm: 1,52 (s, 93), 3,75, 3,81 (ABq, J=1l8Hz, 23), 4,10, 4,19 (ABq, J = 12 3z, 23), 5,02 (d, J = 4,8 3z, 13), 5,90 (dd, J = 4,8 3z, J = 8,8 ta, 13), 7,87 (s, 13), 7,0-7,5 (m, 273), 8,8 (brs, 13).

IR ν (C3Cl3) cm-1: 3400, 1780, 1720, 1780, 1540, 1370.

7) Acyl = 1Z))2-(2-tert)butoksykarbc)nyloaMlnotlazol-4)llo)-2-trltyloksyinlnoacetyl; tat = 1)metylo-1,2,3-ttiazol)4)ll.

Ester difenylometylowy kwasu 7β)[(Z)-2-(2-)ert-butoksykarbonyloaMmotlazol-4-ilo)-2-tπtyloksylmlnoacetaMido])3-(1)metylo-1,2,3-tπazol)4)ilo)tioMetylotio---cefeMo-4-katboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCl,) ppn. 1,49 (s, 93), 3,35,3,51 (ABq, J = 17,8 3z, 23), 3,92 (s, 33), 4,08 (s, 23), 5,07 (d, J = 4,7 ta, 13), 5,91 (dd, J = 8,7 3z, J = 4,7 ta, 1H),6,93 (s, 13), 7,99 (s, 13), 7,15-7,50 (m, 273), 7,77 (d, J = 8,7 3z, 13), 8,83 (brs, 13).

IR ν (C3Cl3) cm'1 3390, 1781, 1714, 1784, 1540, 1490, 1443, 1366, 1281, 1218, 165-( 970.

8) Acyl = 17.))2-(2-tert)butoksykarbonyloamtnotiazol-4-ilo))2)trityloksyiMlnoacetyl; tat = 2-netylo-1,2,3-triazol)4-il.

Ester difenyloMetylowy kwasu 7β-[(Z)-2-(2-)ert-butoksykarbonyloaMmotiazol-4'tlo)'2-tritylok(ylnlnoacetyloaMlno]-3-(2-Metylo-1,2,3-tπazol)4-ilo)tίoMetylotto---cefeMo-4-katbok(ylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppn: 1,50 (s, 93), 3,32,3,43 (ABq, J = 16,8 3z, 23), 3,98 (s, 23), 4,10 (s, 33), 5,07 (d, J = 4,9 3z, 13), 5,86 (dd, J = 8,3 ta, J = 4,9 ta, 113), 6,90 (s, 13), 6,99 (s, 13), 7,15-7(45 (m, 253), 7,49 (s, 13), 7,71 (d, J = 8,3 ta, ta), 8,85 (brs, 13).

IR ν (C3Cl3)cm-1: 3402, 1785, 1717, 1686,1543,1493, 1445, 1369,1280,1155,1079,972,910.

9) Acyl = (Z))2-(2-tert)butoksykarbonyloaninotlazol-4-ilo)-2)trity[oksyimtnoacetyl; tat = 1-trttylo-1,2,4-ttiazol---ll.

Ester difenylometylowy kwasu 7e)[(Z)-2-(2-)ert-butoksykarbonyloaMmotiazol-4-ilo))2-trityloksyimlnoacetamίdo]-3^(1-tπtylo-1,2,4-tttazol)3)ίlo)tίoMetylotio--)CefeMo-4-katbok(ylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCl,) ppn: 1,50 (s, 93), 3,30, 3,41 (ABq, J = 17,4 ta, 23), 4,17 (s, 23), 4,95 (d, J = 4,9 ta, 13), 5,90 (dd, J = 4,9 ta, J = 8,5 ta, ta), 6,94 (s, 13), 7,02 (s, 13), 7,05-7,55 (m, 413), 7,89 (s, 13), 8,4'8,7 (brs, ta).

IR ν (C3Cl3) cm-1: 3398, 1781, 1715, 1683, 1540, 1490, 1442, 1367, 1270, 1154.

10) Acyl = 1Z)-2-('2-tett)butoksykarbonyloamlnotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimtnoacetyl; tat = 5)tettazollL

Ester difenylometylowy kwasu 7β)[(Z)-l2-)2-)erttbuUoksykarbonyloaMmottazol-4-ilo))2-ttttylO) ksyininoacetyloJamtnO)3-(tetra/ol-5-llG)tioMetylotlO--)CefeMo-4-karboksylowego w postaci pianki o blado żółtej barwie.

167 099

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,52 (o, 9H), 3,58, 3,71 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,46 (o, 2H), 5,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 6,95 (o, 1H), 7,06 (o, 1H), 7,15-7,50 (m, 25H).

IR ν (CHCla) 3402, 3200br, 1786, 1717, 1672, 1544, 1492, 1446, 1369, 1280, 1154.

11) Azyl = (Z)-2-(2-tert-butokookarbonoIoamiurtlazol-4-ilo)-2atrityloksylmlUoacstyl; Hct = 2-pircayl.

Eotcr aifsnyI-mctcI-Wo kwaou 7βa[(Z)a2-(2-tert-butoktykarbruoIoamin-tiazol-4ailr)a2-trityloa koylmm-acstamlao]a3a(piroda2-ylotl-mntylotlo)-3azcfsmoa4-karbokool-wcg- w pootazi bczbarwncj pianki.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,51 (o, 9H), 3,42, 3,56 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 4,45 (o, 2H), 5,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 4,9 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (o, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,4 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,03 (o, 1H), 7,11-7,53 (m, 28H), 8,41 (Ud, J = 4,9 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,55 (bro, 1H).

IR ν (CHCla) ^: 3402, 1784, 1717, 1686, 1574, 1543, 1514, 1493, 1450, 1369, 1282, 1154.

12) Azyl = (Z)-2-(2-tert-butokoykarb-ayI-amiaotlazol-4-ilo)-2atrltyloksyimiuoacctyI; Hct = tritnlo-1,2,4-triazola3ail.

1-Tlsusk sttrs dimstol-wsgo kwaou 7ea[(Z)-2-(2-tert-but-kookarb-nyloaminottazol-4-ilo)a2a tritylokocimin-azstol-amia-]a3-(trltylo-1,2,4-trlazol-3ailotlomctol-ti-)aaaccfcmoa4akarbokooloa wcgo w protazi pianki - barwic blado brunatnej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,49 (o, 9H), 3,19,3,82 (ABq, J = 18,5 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,16, 4,22 (ABq, J= 13,7 Hz, 2H), 6,19 (dd, J = 4,6 Hz, J= 10,1 Hz, 1H), 6,97 (o, 1H), 7,05-7,5 (m, 41H), 7,90 (o, 1H), 8,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,30 (bro, 1H).

IR ν (CHCb) zm^: 3400, 1804, 1725, 1689, 1543, 1496, 1449, 1371, 1040.

13) Azyl = (Z)a2-(2-tertabutokoykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2atrityloksyimiaoacstyI; Hct = 1amstolo-1,2,4-triazola3ail.

1-TIsusk sttrs aifsnylomctylowcgo kwaou 7βa[(Z)-2-(2-tert-butoktokarb-aoIogmia-tiaz-la4a llr)a2-trltylzktyiminoacetyloamino]a3-(1-mstylo-1,2,4atriazol-3ailotiomntolotio)a3accfem-a4-karboa konl-wcg- w pootazi pianki o barwic zółto-brunatnej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,46 (o, 9H), 3,76 (o, 3H), 3,49,4,12 (ABq, J = 18,4 Hz, 2H), 4,28 (o, 2H), 4,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 6,93 (o, 1H), 6,98 (o, 1H), 7,2-7,55 (m, 25H), 7,91 (o, 1H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,66 (bro, 1H).

IR ν (CHCb) zm^: 3410, 1803, 1724, 1689, 1545, 1510, 1497, 1450, 1372, 1042.

14) Azyl = (Z)-2-(2-tert-butokookarbrnolraηlmotiazol-4-ilo)-2atrityloksyim^lnoacctol; Hct = 2-metylo-1,2,4-triazolaaail.

1-Tlsask cotru dimstolowcgo kwaou 7βa[(Z)-2-(2-tert-butoktokarb-nyl-aminotiazol-4-il-)a2a trltcLlkoc4lηmoacstyloaηHao|aa-(2-metyio-1,2,4-trlazol-3-llιrtiirmetcjoti-)a3accfemo-4-karb-ktyIoa wcgo w bzttacl pianki o barwic zółto-brunatnej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,47 (o, 9H), 3,66 (o, 3H), 3,47, 3,97 (ABq, J= 18,8 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,22, 4,48 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 6,25 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 (o, 1H), 6,97 (o, 1H), 7,2-7,55 (m, 25H), 7,79 (o, 1H), 8,02 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,59 (bro, 1H).

IR ν (CHCb) zm-1: 3400, 1805, 1722, 1688, 1542, 1509, 1496, 1449, 1371, 1041.

15) Azyl = (Z)-2-(2-tert-bstokoykarbrnyloamlnotlazol-4-llo)-2atrityl^ok^syimiaoacctyI; Het= 1,2,3-tiadiazrla5-il.

cotru dimctylowcgo kwaou 7ea[(Z)-2-(2-ten-butokookgrbynylr>amin-)titizol-4aik-)a

2-tritoIoktclmlnoacetyloamlno]-3-(1,2,3-tladiazr|a5-ilo)tlomstol-tio)aaazcfcmoa4-kgrb-ktoIowcgo w pootazi pr-ozku o zabarwicniu białawym.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,48 (o, 9H), 3,23, 3,91 (ABq, J= 17,6 Hz, 2H), 3,91, 4,09 (ABq, J = 14,1 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,31 (dd J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,98 (o, 1H), 7,00 (o, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H), 7,96 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,45 (bro, 1H).

IR ν (CHCb) zm^: 3400, 1804, 1718, 1690, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1226, 1154, 1031.

16) Azyl = (Z)-2-(2-tert-bstoktykarbc>ayloamlaotlazol-4-llo)-2-trityloksyimlaoa^cctyl; Het= 1,a,4-tiadlazol-2-ll.

1βaTlsuck cotru dimctnlowcgo kwaou 7β-[(Z)-2-(tert-but-kookarbonyloaminoftazyl-4-ilo)-2tritoloktclmlnoacstamido]-a-( 1,2,4-tiadtazol-2-IlofiymeCylofio-a3-cefemo-4-karbokcy-owego w protazi pianki r zabarwicniu blado brunatnym.

167 099

NMR δ (CDCl₃) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,74, 3,98 (ABq, J=18Hz, 2H), 4,29, 4,84 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,27 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10 Hz, 1H), 0,98 (s, 1H),7,00 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,80 (d, J= 10 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H), 9,00 (s, 1H).

IR ν (CHCh) cm’1: 3400, 1802, 1718, 1Ó88, 1544, 13Ó9, 1154.

17) Acyl = (Z)-2-(3-tert-butokfekarboneloaminotlazol-4-ilo)-2-trltyloksyiminoadetel; Het = 3-metylo-1,3,4-tladlazol-5-ll.

1^-Tlenek estru dimetelywego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-terl-butoksykarbofyloαmifotlazol-4-ilo)3-tlΊtelr>kfylrnlrroadetanυdrl]-3-(2-metylo-1,3,4-tladiaz<rl-5-ilotiometylotly)-3-defemo-4-karboksylowego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

NMR δ (CDCh) ppm. 1,49 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,70, 3,97 (ABq, J = 19 Hz, 2H), 4,23, 4,75 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,Ó9 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 0,28 (dd, J = 4,0 Hz, J = 10 Hz, 1H), 0,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,89 (d, J= 10 Hz, 1H), 8,5 (brs, 1H).

IR ν (CHCh) cm’1: 3400, 1802, 1718, 108Ó, 1543, 1309, 1218, 1154.

18) Acyl = (Zl-2-(2-tert-butoksekarbonyloαminotiαzol-4-ilo)-2-trltelykfylmifyadetyl; Het = 1-metylo-5-tetrazolil.

1/3Tlenek estru dimetylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-terltbutoksykarbonelyαmmotiazol-4-ilo)3-tπtelokfyimmoacetyly]-3-(1-metelo-5-tetrazylilo)tiymetelotiy-3-deremy-4-kαrbykselowegy w postaci pianki o zabarwieniu brunatnym.

NMR δ (CDCh) ppm. 1,48 (s, 9H), 3,75 (s, 3H), 3,73, 3,89 (ABq, J = 17,0 Hz, 2H), 4,22, 4,70 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 4,ó Hz, 1H), 0,27 (dd, J = 4,ó Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 0,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,50 (m, 25H), 7,73 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 8,48 (brs, 1H).

IR ν (CHCh) cm^: 3400, 1802, 1718, 1Ó80, 1543, 1510, 1493, 1440, 1309, 1275, 1227, 1154, 1031.

19) Acyl = (Z)-3-(2-tert-butoksekarbofeloaminotlazol-4-ily)-2-trityloksyiminyacetel; Het = 3-metylotetrazol-5-iL

1-Tlenek estru dimetylowego kwasu 7β-[(Z)-3-(2-tert-butokfekarbynelyaminotiazol-4-ily)-3tritelykfeiminoaceteloammo]-a-(2-metelytetrαzol-5-ilytlometelotlo)’3-cefemy-4-kαrbokselywego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,47 (s, 9H), 3,50, 4,02 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,24,4,41 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,27 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), ó,95 (s, 1H), ó,99 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,91 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H).

IR ν (CHCh) cm’1' 3410' 1806, 1725, 1090' 1543' 1510' 1496, 1450, 1382, 1372», 1320, 1044.

20) 1-Tlenek estru dimetylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonelyamlnytlazyl-4ilo)-2-tritylokseiminoaceteloαmlny]-3-(1,3,4-triazyl-3-llotiometelotlo)’a-ceremy-4-kαrbykfely’ wego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,58, 4,00 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 0,22 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 0,89 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 25H), 8,01 (s, 1H).

IR ν (CHCh) cm’1: 3380, 3200br, 1803, 1720, 1Ó90, 1547, 1510, 1497, 1450, 1040.

21) Ester dlfenelometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksekαrbynelyαminotiazol-4llwl-2-tπtylwksyimmoαdetamldo]-3-(a-metyl<r-1,2,3-tπazwl-4-llotlometelytlo)’3-deremw-4-kαrbyksylowego.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,43, 3,55 (ABq, J= 17,3 Hz, 2H), 3,87, 3,94 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 3,95, (s, 3H), 5,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,9ó (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15-7,50 (m, 25H), 7,73 (s, 1H).

IR ν (CHCh) cm’1: 3398, 3300, 1784, 1714, 1083, 1540, 1490, 1443, 13ÓÓ, 1277, 1220, 1153, 1114, 1077, 970, 910.

22) 1-Tlenek estru difenelometelowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-terl-butoksykarbyneloαmlnytlαzwl-4-llol-2-trlteloksylmifoaceteloamifo]-3-(4-metely-1,3,4-tliazol-3-ilytiymetelytίo)-a-deremo-4karboksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,12, 4,70 (ABq, J = 14,0 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 0,9ó (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 8,11 (brs, 1H).

IR ν (CHCh) cm’1· 3400, 1805, 1722, 1090, 1545, 1507, 1497, 1450, 1372, 1040.

167 099

23) Acyl = 2-(2-turt'b9toksekarbonyloaminotiazol-4-llo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het= 1,2,3-tπazol'4'll.

1β-Tlunuk estru dimutelowugo kwasu 7β'[(Z)-2-(2-tert-butoksykarboneloaminatiazol-4'llo)'

2- iπielokselmlnoacetamlda]-3-(1,2,3-t3lazol'4'ilo)iiometelotla-3-cefemO'4'ka3bokselowego.

NMR δ (CDCl2) ppm: 1,42 (s, 9H), 3,45, 3,94 (ABq, J=18Hz, 2H), 3,83, 4,09 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 25H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H).

IR ν (CHCl3) cm-1: 3380, 3200, 1799, 1690, 1545, 1370, 1155.

24) Ester difunylomutylowy kwasu 7β'[(Z)'2-(2-tert-b9tokseka3bonelaammotiazol-4-ilo)-2irltelakselmlnoacutamldo]'3-(1-t3ityla-1,2w postaci bezbarwnej pianki. ielatlon'letylotio)-3-cul'emO'4-karboksylowego

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,35, 3,51 (ABq, J= 17,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 4H), 5,04 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05-7,60 (m, 42H), 8,65 (brs, 1H).

IR ν (CHCl3) οΊ 3400, 1784, 1717, 1686, 1542, 1492, 1445, 1369.

25) Kwas 7β'[(Z)-2-(2-aminoiiazal-4'ila)-2-hyd^Γokselminoacetamlda]'3'( 1,2,3-triazoi-4-ilomutelotlo)-3-cefemo-4-ka3boksylawugo w postaci proszku o barwie blado żółto-białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,53,3,78 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 3,7*^, 3,87 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 4,00, 4,03 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3100br, 1760, 1655, 1525, 1385, 1345.

26) Ester difunylomutylowe kwasu 7βifeneloaceteloaminai3i[lfi(1,2,3-triazoli4iilotio)etyloi ilo-3iCufemo-4-karboksylowego.

NMR 6 (CDCI3) ppm: 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,55, 3,80 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,55 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 16H), 7,50 (s, 1H).

27) Ester difenylometylowy kwasu 7βi(3,5-diitertibutyloi4ihydroksybenzeliduno)aminai7αi mutokse-3-(tπtylo-1,2,3-triazoli4illotlometylotia)i3-cefumai4ikafboksylowega w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,46 (s, 18H), 3,57 (s, 3H), 3,52, 3,70 (ABq, J = 16,9 Hz, 2H), 4,09,4,11 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 8,55 (s, 1H).

IR ν (CHCle) cm-1: 3630, 1770, 1631, 1600, 1585, 1497, 1447, 1429, 1377.

28) Ester difenylometelowe kwasu 7βiaminoi7α-metaksei3-(tritylo-1,2,3-triarali4iilatiai mutylotio)-3-cefemOi4-kafboksylawugo w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,50 (s, 3H), 3,48, 3,66 (ABq, J = 15,8 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,50 (s, 1H).

IR ν (CHCle) cm-1: 1777, 1705, 1602, 1495, 1446, 1378.

29) Ester difenylometylowy kwasu 7βidifluarametelotiaacetyloaminoi7αimetaksyi3i(tritelai 1,2,3-trlaral-4-ilotiometelotia)i3-cefumo-4-karbakselowega w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCl₃) ppm: 3,47, 3,54 (ABq, J= 15,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 5H), 4,05, 4,13 (ABq, J = 13,6 Hz, 2H), 4,98 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 7,05-7,4 (m, 26H), 7,49 (s, 1H).

IR ν (CHCla) cm-1: 3380, 1778, 1696, 1600, 1495, 1447, 1382.

30) Kwas 7β-difluo3ometylotioacutylaaminai7α-metoksyi3i( 1,2,3it3iazoli4iilatlometelatio)3- cefemo-4-karboksylowe w postaci pianki o barwie blado żółto.

NMR δ (D2O-NaHCO₃) ppm: 3,55 (s, 3H), 3,36,3,65, (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,11, 4,19 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,11 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 7,98(s, 1H).

IR ν (CHCI3) cm'¹: 3240br, 1770, 1680, 1520, 1365.

-co

R^ON

NH₂

Wzór 3

167 099

Ν—πΐ-COOEt ©ΊΓ?⁰³⁰!

H₂N^S^ fslOH BocM-i ΝΟΗ

Schemat 1

BocNH

C-COOH

II

NOTr

ClCH₂COCH₂COOMe S=C(NH₂)₂ EtCHO

H₂N

N—-mC-COOMe

J ^{11 —}

CHEt

NX~T

BocNHV

C-COOH

II

CHEt

Schemnt 2

O

Acyl-NH ₀A

S SHet COOBh

Acyl-NH\_/Ss^-SHet

COOBh

Schemat 4

AcylNH

0'

^S^SHet

COOBh

Schemat 5

Acyl NH^ xS_qXNx. s^SHet

COOH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3triazolil, metylo- 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil lub metylo- 1,2,4-triazolil ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R¹ oznacza wiązanie pojedyncze, R² oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Het, R, R¹, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji z kwasem o ogólnym wzorze Acyl-OH, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl i trifenylometyl, lub jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylotioacetyl, D-α-mandeloil, (Z)-2-(aminotiazol-4ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)glioksyl, (Z)-2(aminotiazol-4-ilo)-2-karboksymetoksyiminoacetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-karboksyetoksyimino]acetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksyimino)acetyl , (Z--2(aminotiazol-4-ilo)-2-(1-karboksywinyloksyimino)acetyl lub grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, cyklopentyl, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo-1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C1-C4-alkilenową, R2 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilenową, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Het, R, R1, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji z kwasem o ogólnym wzorze Acyl-OH, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl, difenylometyl i trifenylometyl, lub jego reaktywną pochodną, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.