PL169085B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu PL PL

Info

Publication number
PL169085B1
PL169085B1 PL91291463A PL29146391A PL169085B1 PL 169085 B1 PL169085 B1 PL 169085B1 PL 91291463 A PL91291463 A PL 91291463A PL 29146391 A PL29146391 A PL 29146391A PL 169085 B1 PL169085 B1 PL 169085B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
pattern
formula
och3
substituted
Prior art date
Application number
PL91291463A
Other languages
English (en)
Other versions
PL291463A1 (en
Inventor
Robert Boigegrain
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL291463A1 publication Critical patent/PL291463A1/xx
Publication of PL169085B1 publication Critical patent/PL169085B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1, R 1 ’ i R 1” niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorow­ ca, prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -C4-alkilowa, grupe C 1 -C4-alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe trójfluorometoksylowa, grupe nitrowa, gru­ pe aminowa, wzglednie R1 oznacza grupe C1-C6-cykloalkilowa, grupe tetrahydronaftylowa, grupe pirydylowa, grupe naftylowa podstawiona ato­ mem chlorowca, grupe chinolilowa lub izochinolilowa, ewentualnie podsta­ w io n a atom em chloro w ca, grupe b e n z o tia z o lilowa-2, grupe benzotiadiazolilowa, grupe ftalazynylodionowa, R1 a oznacza grupe benzylo­ wa podstawiona atomem chlorowca, RIV oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, RV oznacza grupe o wzorze 8, w którym R 5, R 5’ i R5” niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -C4-alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe C 1 - C4-alkoksylowa, trójfluoro­ metoksylowa lub grupe fenylowa, albo R V oznacza grupe naftylowa, grupe pirydylowa, grupe styrylowa ewentualnie podstawiona C 1 -C4-alkilem, wzglednie R IV i R V wspólnie oznaczaja grupe o wzorze 9, przy czym fenyl podstawia pirazol w pozycji 5 a grupa (CH 2)1 - , w której i oznacza liczbe 1 do 3. podstawia pirazol w pozycji 4; R oznacza atom wodoru lub prosta albo rozgaleziona grupe C 1 -C4-alkilowa, Z oznacza grupe hydroksylowa, grupe C 1 -C6-alkoksylowa, albo grupe aminowa, X oznacza atom wodoru, i X ’ oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -C6- aikilowa, (cyklo- alkilo)alkil, w którym cykloalkil zawiera 3 - 6 atomów wegla a alkil zawiera 1 - 4 atomów wegla, fenyl, grupe amino-C1 -C4-alkilowa, hydroksy-C1 - C4-al- kilowa, karboksy-C1 -C4-alkilowa, grupe acetamido-C1 -C4-alkiiotiometylo- wa, grupe guanidyno-C1 -C4-alkilowa, grupe C 3-C7-cykloalkilowa, grupe fenylo-C1 -C 4-alkilowa, w której fenyl jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, grupe heteroarylo-C1 -C4-alki lowa, ewentualnie soli tych zwiazków z kwasami organicznymi lub nieorganiczny­ mi albo z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, znamienny tym, ze funkcyjna pochodna kwasu pirazolokarboksylowego o ogólnym wzorze 14 lub 14’, w których to wzorach R I, RIV, RV i R Ia maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminokwasem o ogólnym wzorze 15, w którym R, X, X ‘ i Z maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie zabezpieczonym grupami ochronnymi zazwyczaj stosowanymi w syntezie peptydów, po czym ewentu­ alnie przeprowadza sie powstaly zwiazek w jego sól W zór 1 W zór 1 ' PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu, mających grupę amidową podstawioną ugrupowaniem aminokwasu lub jego pochodnej w pozycji 3 oraz różnie podstawionych w pozycjach 12,4 lub 5 pierścieniapirazolowego. Związki te wykazują działanie na ośrodkowy układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy lub układ żołądkowo-- c Hto wy.
W literaturze opisane są liczne pochodne pirazolu.
1,:5^-^\^uίπp^l^>pirazole o wzorze 10, podstawione w pozycji 3 łańcuchem alkilowym o 2-16 atomach węgla i różnie podstawione, zwłaszcza grupą amidową, opisano w europejskim opisie patentowym nr 0248594. Mają one działanie przeciwzapalne oraz oddziaływują na układ sercowo-naczyniowy.
Pochodne pirazolu o wzorze 11, w którym B2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, B3 oznacza np. grupę alkilową, a B5, B5’ i B5” niezależnie oznaczają np. atom wodoru lub chlorowca albo grupę C1-C3-alkoksylową, opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 2130205. Mogą być one stosowane do zmniejszenia poziomu kwasu moczowego we krwi ssaków'.
W Journal of the Chemical Society 1973,2532-2543 podano, że sole '2-morfolino-5-fenyio-^^ff^nyJlazTi^iri^^nu ulegają przegrupowaniu w podstawione w pozycji 3 1,5-dwufenylopirazole o wzorze 12.
W zgłoszeniu patentowym WO 89/02431 przedstawiono nowe związki N-heterocykliczne, zwłaszcza pirazolowe o wzorze 13, w którym np. Ar oznacza pirazolil, B oznacza (CH2)m, przy czym m = 0 do 4, Z oznacza -C = 0, n = 1do 3, D oznacza COR3, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, C1-C8-aakil lub razem uzupełniają cykliczną aminę. Takie pochodne amidopirazolu i amidu kwasu acyloglutaminowego lub asparaginowego mają działanie inhibitujące cholecystokininę.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że różnie podstawione 3-amidopirazole wykazują działanie na ośrodkowy układ nerwowy, a w szczególności na układy regulacji neuropeptydów, np. wypierając trytowaną lub jodowaną neurotensynę z jej receptora.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne 3-amidopirazolu o ogólnym wzorze 1 lub 1’, w których to wzorach Ri oznacza grupę o wzorze 2, w którym R1, R1 i Rf’ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, prostą lub rozgałęzioną grupę C1--©-alkilową, grupę Cl-C4-alkoksylową, grupę trójfluorometylową, grupę irójfluoromeioksylową, grupę nitrową, grupę aminową, względnie Ri oznacza grupę C3-Có-cykloalkilową, grupę tetrahydronaftylową, grupę pirydylową, grupę naftylową podstawioną atomem chlorowca, grupę
169 085 chinolilową lub izochinolilową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę benzotiazolilową-2, grupę benzotiadiazolilową, grupę ftalazynylodionową, Ru oznacza grupę benzylową podstawioną atomem chlorowca, Riv oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, Rv oznacza grupę o wzorze 8, w którym R5, R5’ i R5’ ’ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-C-ralkiiową, grupę hydroksylową, grupę Ci-(©-alkoksylową, trójfluorometkksylkwą lub grupę fenylową, albo Rv oznacza grupę naftylową, grupę pirydylową, grupę styrylową ewentualnie podstawioną C--C^-atk i lem, względnie Rrv i Rv wspólnie oznaczają grupę o wzorze 9, przy czym fenyl podstawia pirazol w pozycji 5 a grupa (CH2)i-, w której i oznacza liczbę - do 3, podstawia pirazol w pozycji 4, R oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę C--C4-ałkilową; Z oznacza grupę hydroksylową, grupę Cl-C6-ałkoksylkwą, albo grupę aminową; X oznacza atom wodoru i X’ oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-CG-ałkilową, (cykloalkilk)alkil, w którym cykloalkil zawiera 3-6 atomów węgla a alkil zawiera 1-4 atomów węgla, fenyl, grupę amino-Cl-C4-ałkilkwą, hydroksy-Cl-C4-ałkilkwą, karbkksy-Cl-C4-ałkilową, grupę acetamido-Cl-C4-ałkilotikmetylową, grupę guanidynk-Cl-C4alkilową, grupę C3-C7-cykloałkilową, grupę fenylk-Cl-C4-ałkilową, w której fenyl jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, grupę heteroaι’ylk-C--C4-alldlkwą, w której heteroaryl stanowi imidazolil lub indolil ewentualnie podstawiony Ci-C^-aUdlem, grupę adamantylową, lub X oznacza atom wodoru a X’ i R razem z atomem azotu, do którego jest przyłączony, tworzą ewentualnie podstawiony hydroksylem pierścień o wzorze 3, w którym m oznacza liczbę - lub 2, lub pierścień indolowy lub 4, 5, 6, 7,-tetrahydrotienk-[2,3]piiydylkwy; względnie X i X’ niezależnie oznaczają grupę Cl-C4-ałkilkwą, C3-C6-cy]ldoałkilową lub fenylową, albo X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę C3-C-2-cykloalkilową, ewentualnie podstawioną Ci- C3-i^hkale^u, albo X, X’ wraz z atomem węgla, z którym są związane tworzą grupę adamantylową, grupę chinuklidynylową; grupę piperydynylową-4, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu grupą benzylową; grupę tetrahydronaftylową; grupę tetrahydropiranylową-4, grupę 2,3-dihydro-[4H]benzotikpiranylkwą-4; grupę o wzorze 6, w którym n’ oznacza liczbę - lub 2; lub grupę o wzorze 7; lub ewentualnie s<oli tych związków z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi albo z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi.
Sposób według wynalazku polega na tym, że funkcyjną pochodną kwasu pirazolokarboksylowego o ogólnym wzorze -4 lub -4’, w których to wzorach Ri, Riv, Rv i Ria mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z aminokwasem o ogólnym wzorze -5, w którym R, X, X’ i Z mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie zabezpieczonymi grupami ochronnymi zazwyczaj stosowanymi w syntezie peptydów, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek w jego sól.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się funkcyjną pochodną kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze -4, w którym Ri oznacza grupę fenylową podstawioną podstawnikami R- R- i R-’ określonymi w zastrzeżeniu - lub grupę naftylową podstawioną atomem chlorowca. W sposobie według wynalazku stosuje się funkcyjną pochodną kwasu pirazklokarboksylowegk o wzorze -4 lub - 4’, w których to wzorach Rv oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami R5, R5’ i R5” określonymi w zastrzeżeniu -, które korzystnie oznaczają atom wodoru lub grupę C--C^-aakoksyIową lub Rv oznacza grupę naftylową.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o wzorze -5, w którym X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę adamantylową, grupę o wzorze 6 lub grupę o wzorze 7, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze , w którym R, oznacza grupę naftylo wą- -, chloro-4-naftylkwą-1, izochinolilową^, chinolilową-5, chinklilkwą-3, 7-chlorochinklilkwą-4 lub 2,-,3-benzotiadiazolilkwą-4 a R5 i R5’ oznaczają, odpowiednio, grupę 2-metoksylkwą lub
6-m<^tt^l^:^^d(^u^'ą, ewentualnie soli tych związków z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi albo z zasadami organicznymi, stosuje się związek o wzorze -4, w którym
Ri ma wyżej podane znaczenie, Riv oznacza atom wodoru a Rv oznacza grupę fenylową podstawioną podstawnikami R5 i R5’, oznaczającymi, odpowiednio grupę 2-metoksylową lub 6-metoksylkwą.
169 085
W przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę 7whlorochinolilnwą-4, Riv oznacza atom wodoru, Rv oznacza 2,6-dwumetoksyfenylen, R oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę hydroksylową, a X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą grupę adamantylową, ewentualnie w postaci soli z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi albo z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, związek o wzorze 14, w którym Ri, Riv i Rv mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 15, w którym R oznacza atom wodoru, a X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę adamantylową. W niniejszym opisie określenia 'grupa arylowa oznacza pierścienie aromatyczne, takie jak np. fenyl.
Gdy związki o wzorze 1 lub 1 ’ zawierają asymetryczny atom węgla, to enancjomery są też objęte zakresem wynalazku.
Gdy związki o wzorze 1 lub. 1’ zawierają grupę o wzorze 6 lub 7, cykloalifatyczne aminokwasy obejmują zarówno związki w których funkcja aminowa jest w pozycji endo w stosunku do cyklicznego układu alifatycznego, jak i związki w których funkcja aminowa znajduje się w pozycji egzo w stosunku do cyklicznego układu alifatycznego.
Sole związków o wzorze 1 lub 1 są to sole z kwasamd nieorganicznymi lub organiczny'm.i, umożliwiającymi rozdział lub odpowiednią krystalizację związków o wzorze 1 lub 1’, takimi jak kwas pikrynowy lub szczawiowy , orze tworzącymi soee famnakologizzme dopusczzailne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwsdorosifrcrfn, meta^sulfonian, mety^iam^^ maleinifn, fumaran, i 2-naftalenosulfozian.
Sole związków o wzorze 1 lub 1’ są to również sole z kationami, np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, przy czym korzystne są sole sodowe, gdy związek o wzorze 1 lub 1 ’ zawiera ugrupowanie kwasu karboksylowego.
Szczególną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowią związki o wzorze 1 lub 1’, w których to wzorach Ri oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami R1, R1, R1” określonymi powyżej, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie lub grupę naftylową podstawioną atomem chlorowca.
Inną korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku tworzą związki o wzorze 1 lub 1’, w których to wzorach Rv oznacza grupę naftylową lub fenylową, podstawioną podstawnikami R5, R5’ R5” określonymi powyżej, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Korzystnie R5, R5’ lub R5” oznaczają atom wodoru lub grupę C 1-(/4-dkoksylową, Jeszcze inną korzystną grupę związków o wzorze 1 lub 1’, stanowią związki, w których X, X’ i atom węgla, z którym są związane, tworzą grupę adamantylową, grupę o wzorze 6 lub grupę o wzorze 7, określone powyżej. Jako funkcyjną pochodną kwasu pirazolskarbsasylowego o wzorze 14 lub 14’ można stosować chlorek kwasowy, bezwodnik, bezwodnik mieszany, ester, zaktywowany ester, ester p-nitrofenylowy lub wolny kwas odpowiednio /'aktywowany, np. N,N-dwucykloheksylskarbodwuimidem albo sześcioίΊuoasfssfsrαzem benzotriazslils-N-oOsytris(dwumeiylosminolfΌsfomowym(BOP).
Z wytworzonych związków o wzorach 1 i 1’ można ewentualnie sdsrązepić grupy zabezpieczające i otrzymać odpowiednie wolne kwasy.
Estry o wzorach 14 i 14’ będące prekursorami określonych powyżej kwasów karboksylowych o wzorach 1 i 1’, zostały wytworzone metodą opisaną w Chem. Pharm. Bull., 1984, 32,4, 1577.
Sposób wytwarzania estrów o wzorach 14 i 14’ oraz związków o wzorach 1 i 1’ przedstawiono na schemacie 1.
Pierwszy etap a) polega na wytworzeniu enolanów sodowych ketonu o wzorze 16, w którym Rv i Riv mają wyżej podane znaczenia, na które działa się rOwzomslową ilością szczawianu etylu (etap b) w alkanolu, takim jak np. metanol, według L. Claisena, Ber., 1909, 42, 59. Po strąceniu w eterze etylowym em^ny s^^owe o wzorze 17 oddziela się przez odsączenie. Uzyskane enolany sodowe o wzorze 17 oraz nadmiar hydrazyny lub pochodnej hydrazyny o wzorze R1-NHNH2, w kwasie octowym ogrzewa się w stanie wrzenia w warunkach powrotu s^^c^^lin (etap c).
169 085
W przypadku gdy Ri oznacza podstawioną grupę benzylową lub niepodstawioną grupę Ria, podczas kondensacji benzylohydrazyny ze związkami o wzorze 17 powstaje mieszanina o zmiennych proporcjach (w zależności od charakteru i pozycji podstawników Rv) związku o wzorze 18 i jego izomeru o wzorze 18’, przy czym Ria,Riv i Rv mają wyżej podane znaczenie.
Oba izomery o wzorze 18 i 18’ można rozdzielić metodą chromatografii kolumnowej. Przez zmydlenie estrów otrzymuje się czyste izomery kwasów, które poddaje się reakcji np. z chlorkiem sulfinylu. Chlorki kwasowe kondensuje się z aminokwasami o wzorze 15 i otrzymuje się związki o wzorach 1 i 1’ (etap e).
W przypadku gdy Ri oznacza grupę benzylową lub cynamylową, niepodstawioną hydrazynę poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze 17 (etap c’), a uzyskaną pochodną (lH)pirazolu o wzorze 19 podstawia się w obecności NaH lub NaNHfe ugrupowaniem o wzorze RiE (etap c”), w którym E oznacza grupę odszczepialną taką jak atom chlorowca, grupa p-toluenosulfonyloksylowa (tosyloksylowa) lub metanosulfonyloksylowa (mezyloksylowa).
Pochodne 3-amidopirazolu o wzorze 1 i 1’ otrzymuje się z kwasów pirazolowych o wzorze 14 lub 14’, które otrzymuje się z pochodnych estrowych o wzorze 18 lub 18’ (etap d), działając środkiem zasadowym, takim jak np. wodorotlenek potasowy i następnie zakwaszając. Odpowiednie związki o wzorach 1 i 1’ wytwarza się tak jak to opisano powyżej.
Jeżeli aminokwas zawierajako podstawnik grupę hydroksylową, to możnają zabezpieczyć za pomocą zwykle stosowanej grupy O-zabezpieczająceJ, a następnie odszczepić tę grupę znanymi metodami.
Jeżeli produkt o wzorze 1 lub 1 ’ wykazuje funkcję zasadową i został otrzymany w postaci wolnej zasady, to sól wytwarza się działając wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Działając na wolną zasadę, rozpuszczoną np. w takim alkoholu jak izopropanol, roztworem wybranego kwasu w tym samy rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się znanymi metodami. W ten sposób wytwarza się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorosiarczan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran, 2-naifaaenosulf'onian.
Jeżeli związek o wzorze 1 lub 1’ wykazuje funkcję zasadową i został wyodrębniony w postaci jego soli, np. chlorowodorku lub szczawianu, to wówczas wolną zasadę można wytworzyć zobojętniając tę sól zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodowy lub trójetyloamina, albo zasadowym węglanem lub wodorowęglanem, takim jak węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy.
Jeżeli produkt o wzorze 1 lub Γ zawiera grupę kwasową, to związek ten można znanymi metodami przeprowadzić w sól metalu, zwłaszcza metalu alkalicznego, takąjak sól sodowa, albo metalu ziem alkalicznych, taką jak sól wapniowa.
Związek o wzorze 1 lub 1’ były przedmiotem prób biochemicznych. Związki o wzorze 1 lub 1 i oraz ich sole w stężeniu poniżej n^kcr^omoia wypierają nenrotensynę jodowaną Tyr3) z jej receptora na błonach mózgu świnki morskiej według metody opisanej przez J.L. Sadoula i innych, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, 12θ, 3, 812 - 819.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są mało toksyczne. W szczególności toksyczność ostra daje się pogodzić z zastosowaniem ich jako leku. Do takiego zastosowania poddaje się ssakom skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub 1 i albo jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.
Związki o wzorze 1 lub 1’ są pierwszymi, nie peptydowymi, potencjalnymi lekami syntetycznymi, zdolnymi łączyć się z receptorem neurotensyny i mogą być użyteczne w stanach patologicznych związanych z zaburzeniami działania układów dopaminergicznych, np. jako leki antypsychotyczne (D.R. Handrich i inni, Brain Research, 1982,231216 - 221 i C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15-2, 283 - 302), w zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego lub żołądkowo-jelitowego.
Związki o wzorze 1 lub 1 i oraz ich farmakologicznie dopuszczalne soee mogą stanowić substancję czynną preparatów farmaceutycznych.
W preparatach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, poprzez skórę lub doodbytniczego substancje czynne mogą być podawane zwierzętom i ludziom w postaci jednostek dawkowanych, w mieszaninie lub w
169 085 połączeniu ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi. Jednostki dawkowania można stosować do podawania doustnego, w takiej postaci jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny, do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz podawania doodbytniczego.
Aby uzyskać pożądany skutek, dawka substancji czynnej może wynosić 1 - 1000 mg na dzień, korzystnie 2 - 500 mg.
Każda jednostka dawkowana może zawierać 1 - 250 mg korzystnie 2 - 125 mg substancji czynnej, w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym. Taką jednostkę dawkowaną można podawać 1 - 4 razy dziennie.
Gdy preparat stały wytwarza się w postaci tabletek, to wówczas substancję czynną miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska itp. Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami albo jeszcze można je traktować tak, żeby miały działanie przedłużone lub opóźnione i w sposób ciągły uwalniały określoną ilość substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek otrzymuje się mieszając substancję czynną z rozcieńczalnikiem i wiewając uzyskaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie , bezkalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako środkiem przeciwzakaźnym jak też ze środkiem smakowym i odpowiednim barwnikiem.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną zmieszaną ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo środkami tworzącymi zawiesinę, takimi jak poliwinylopirolidon itp., jak też ze środkami słodzącymi lub polepszaaącymi smak.
Do podawania doodbytniczego służą czopki, które wytwarza się z użyciem substancji wiążących , topiących się w tempraaturee odbytnicy , np . masaa kakaowego lubpolietylenogli koli.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izntoeicree roztwory soli albo jałowe i dające się wstrzykiwać roztwory, które zawierają farmakologicznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub zwilżające, takie jak np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancję czynną można formułować również w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub, środkami pomocniczymi.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Temperaturę topnienia (t.t) produktów wykrystalizowanych produktów natychmiast mierzono na ogrzewanym stoliku Koflera. W poniższych tabelach stosowano następujące skróty:
CH - cykloheksan, CITCk - dwuchlnrometan, EtOH - etanol, Et2O - eter etylowy, Hx heksan, Pn - pentan iPr2O - eter izopropylowy, iPrOH - izopropanol, AcOEt - octan etylu i MeOH - metanol, a C oznacza konfigurację asymetrycznego atomu węgla.
W widmach NMR stosowano następujące skróty:
M - multiplet, S - singlel, SE - aieglet rozszerzony, D - dublet, Har - H aromatyczny, o orto, m - meta. .
Przykład I. Ester metylowy kwasu (S)-2-{3-[1-lenykt-5-lpirydykt-4)pirazolilo-3']kar·bneyloamino}-4-metylowaleriannweoo (związek nr 1; wzór 1: R = H, n = O, X’ = H, X = -CH2_CH--CH3)2, z = OCH3, Ri = C6H5, Riv = H, Rv = wzór 20)
0,35 o kwasu 1-fenyln-5--pirrdyto-4))pirrarnykaaboksytoweoo -3 rozpuszczono w 5 ml dwumetyloformamidu w obecności 0,45 ml dwuizopropyloetyloaminy (DlPEA) i 0,59 g sześciofluorofosfnraeu beezotriazoliln-N-oksyteisawumetytoaminotΌsfΌniowego (BOP). Do roztworu dodano roztwór 0,23 g (1 równoważnik) chlorowodorku estru metylowego (S)-leucyny w 0,4 ml DIPEA i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej.
Rozpuazcz.aleiki odparowano pod próżnią, a oleistą pozostałość wyekstrahowano dwuchlorometanem, po czym roztwór ten przemyto wodą a następnie roztworem wodorowęglanu sodowego i jeszcze ran wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krremioeknwcm, stosując jako eluent octan etylu. Otrzymano 0,18 g żądanego produktu.
169 085
Widmo hNMR: 8,82 (M, 3H, Hor o N i CONH), 7,50 (M, 5H, Har Phe); 7,27 (3H. Har m N i H4 pirazolu), 4,60 (M, iH, H α Leu); 3,77 (S, 3H, CO2 CH3), 2,00 (M, iH, H γ Leu), i,70 (M, 2H, H β Leu), L00 (2D; 6H, CH3 Leu).
Przykład II. Kwas (S)-2-(3-(1-aεnylo-5-(nn0fy1o-2-(-aitaootiło-a]kzrUony1oamina}3-fenylopropionowy (związek nr 2; wzór i: R = H, n = O, X’ = H, X = -CH2-C6H5, Z = oH, Ri = C6H5, Riv = H, Rv = wzór 2i)
Wytwarzanie chlorku kwasu i-aenyla-5-(na0fy1o-2-()airuootoksoboksyloweya-3.
Z 5 g kwasu i -aenylo-5--nafty1o-a)pirraolokarboksylowego-3 sporządzono roztwór w 56 ml toluenu i do roztworu wkroplono 3,5 ml chlorku sulfinylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90° przez 2 i/2 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość dwukrotnie potraktowano toluenem i zatężono pod próżnią. Uzyskano 5 g produktu.
Wytwarzanie związku nr 2.
Do 60 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego dodano 4,9 (S)-fenyloaloniny i do mieszaniny wkroplono roztwór 4 g otrzymanego powyżej chlorku kwasowego w 65 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość zadano wodą i odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = i dodając kwas solny. Roztwór wyekstrahowano dwuchlorometanem i fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z pentanu. Otrzymano 2 g produktu o t.t. 226°C.
Przykład III. (S)-N,N-Dwuetyto-2-{3(1i-aenylo-5-(nafty]a-2)-pirazolilo-3]kαubanyloamino}-3-aeny1opropionamid (związek nr 3; wzór i: R = H, n = O, X’ = H, X = -CH2-C6H5, Z = -^^5)2, Ri = C6H5, Riv = H, Rv = wzór 2i).
gproduktu otrzymanego wndługprzykładu!!,0,88 g 0w8cykloheysylokarbodwuimidu (DCCI) i i,i4 g i-hydroksybenzotriazolu (HOBT) rozpuszczono w 68 ml tetrahyZuofhuαnu i mieszaninę mieszano przez 3/4 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 0,4 g dwuetyΙ()0πιπιυ mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Dwueyklahdksylomaezmk odsączono, a roztwór macierzysty zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu Zuzdmlonkowym, stosując jako eluent octan etylu. Fuakejd czystego produktu zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano Zuys^i^l^^ae^ji z pentanu. Otrzymano i,46 g produktu o t.t. 70°C.
Przykład IV. Kwas (S)-2-{3-1i-aenylo-4,5-athydrobenzo/g)inZozoIilo-3]koubonyloαmma}(4-mery1owαldrianawy (związek nr 4; wzór 22)
A) Sól sodowa β-ketokaubodtaksy-αaerralonu.
Związek ten wytworzono metodą opisaną przez D/Ramesba i innych, Indian lownal of Chemis^i 1989, 28 B, 76 - 78.
B) Ester etylowy kwasu la'eny1o-a,5-aihydro-aeeno))indazolaZaubaksyIowdgaa3.
8,04 g uprzednio otrzymanej soli sodowej rozpuszczono w i 00 ml kwasu octowego. Do roztworu dodano 3,3 ml fenylohydrazyny i mieszaninę reakcyjną retfhZsowano przez 8 godzin. Ochłodzoną mieszaninę wlano do wody z lodem, osad odsączono, przemyto wodą i następnie pentanem. Otrzymano 10,5 g produktu.
C) Kwas i-aenylo-4,5-athydro-aedno(głinda:olakarboksylowy-3.
9,5 g otrzymanego powyżee produkku rozpuszczono w 100 ml mekinolu 8 100 ml wody. Do roztworu dodano 4,2 g wadauotldnkh potasowego i mieszaninę refluksowano przez godzin. Mieszaninę wlano do woZy z Ι^Ζπ i przemyto oetondm etylu. Fozę wodną zakwaszono do pH = 2 dodając kwas solny i osad odsączono, puzemyto wodą i następnie pentanem. Otrzymano 7,3 g puoduktu.
D) Chlorek kwasu laeny1o-a.5-aihyyro-aeenotgłindazoloZaubtZsyIowdyoa3.
2,8 g otrzymanego powyżej kwasu rozpuszczono w i00 ml toluenu, to roztworu ZoZano 2,2 ml chlorku sulfinyln i mieszaninę ogrzewano w temperaturze i00°C puzez 5 godzin. Roztwór zatężana pot próżnią, to pozostałości ZoZano 20 ml toluenu i mieszaninę zatężono pot próżnią. Taką operację powtórzono dwukrotnie.
169 085
E) Związek nr 4
0,88 g (S)-leucyny rozpuszczono w roztworze 1,33 g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody. Roztwór ten ochłodzono, po czym dodano doń roztwór 0,99 g otrzymanego powyżej chlorku kwasowego w 16 ml teti^i^dr^idnDfuranu i mieszając pozostawiono mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość zadano lodem i mieszaninę zakwaszono do pH = 2 dodając kwas solny i następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Otrzymano 1 g produktu o t .t. 100°C.
Przykład V. Kwas (S)-2-{5-[1-benzylo-3--naftylo-2)-pirazolilo-3] karbonyloamino}3-feny kiprop ponowy (związek nr 5; wzór 1: R = H, n = O, X’ = H, X = -CH2-C6H5, Z = OH, Rii = -CH2-C6H5, Riv = H, Rv = wzór 21).
A) W reakcji 2-naatoilopirogromianu metylu z chlorowodorkiem benzylohydrazyny otrzymano mieszaninę następujących estrów:, estru metylowego kwasu 1-benzylo-5-(naftylo-2)pirazolokarboksylowego-3 i estru metylowego kwasu lfbenzyk)-3-(nafiyk>-2)pirazolokarbcf ksylowego-5. Chromatografia na żelu krzemionkowym umożliwiła rozdzielnnie obu izomerów. Ester metylowy kwasu lfbenzylo-5-(naftylo-2)--Piaaoiokarboksylowego-3 wyeluowano jako pierwszy mieszaniną octanu etylu i heksanu 50/50 (objętościowo). Ester metylowy kwasu l-bnnzylo-3--naatyJo-22pirazolokarboksylowego-5 wyeluowano w drugiej frakcji.
B) Kwas 1-benzyki-f-fnaltyki--f)pirazoiokaaboksykiwy-5.
Kwas ten wytworzono przez zmydlenie otrzymanego powyżej estru.
C) Chlorek kwasu 1-benzylo-3-fnaatylo-f2pii·azoiokarboksylowego-5.
Chlorek kwasowy wytworzono działając chlorkiem sulfinylu na poprzedni kwas i nie został on wyodrębniony.
D) Związek nr 5.
0,28 g (S)-fenyloalaniny rozpuszczono w ochłodzonym roztworze wodorotlenku sodowego. Do roztworu dodano roztwór 0,3 g otrzymanego uprzednio chlorku kwasowego w 5 ml ietrahydrr)iuranu (THF) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej na 24 godziny. THF odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór zobojętniono stężonym kwasem solnym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym, i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z cykloheksanu. Otrzymano 1 g produktu o t.t. 100°C.
Przykład VI. Ester metylowy kwasu (S)-2-{3-[1-(4’-metoksycynamyio--5-(pπ·ydylo-4)pirazoiilo-3]karbonyloamino}f4-metylowalerianowego (związek nr 6; wzór 1: R = H, n = O, X’ = H, X = -CH2-CH--CH3)2, Z = OCH3; Ri = wzór 23, Riv = H, Rv = wzór 20).
A) Ester metylowy kwasu 1-(4’-metoksycynamylo)-5-(pirydylOf4)pirazolokarboksylowego-3.
4,6 g estru metylowego kwasu 5--pirydylo-4)-1H-pirazolokarboksylowego-3 rozpuszczono w 60 ml dwumetyloformamidu. Do roztworu dodano 0,63 g 80% zawiesiny wodorku sodowego w oleju i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Do ochłodzonej mieszaniny dodano roztwór 5,2 g bromku 4’-mctoksycynamylu- 1w 60 ml dwumetylofonmamidu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Dwumetyloformamid odparowano pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w wodzie, roztwór wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem s^^owym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu 50/50 (objętościowo). Frakcję czystego produktu zatężono pod próżnią. Otrzymano 2,6 g produktu o t.t. 118°C.
B) Związek nr 6
0,4 g otrzymanego powyżej kwasu rozpuszczono w 12 ml dwumetyloformamidu w obecności 0,63 ml DIPEA i 0,53 g BOP. Do roztworu dodano roztwór 0,22 g chlorowodorku estru metylowego (S)-leucyny w 0,63 ml DIPEA i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Dwumetyloformamid odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadano wodą. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną
169 085 wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Otrzymano 0,15 g produktu o t.t 172OC.
Przykład VII. Sól sadowa kwasu 2-{3-[1-l4’-metoksycceamyloΊ-5-(pirydylo-4l-pirarnliln-3]karboeylnamieo}-3-feitylnpropioenweon (związek nr 7; wzór 1: R = H, n = O, X’ = H, X = -CH2-C6H5, Z = O’Na+, R = wzór 23, Riv = H, Rv = wzór 20).
Postępując jak w przykładzie VI i zastępując chlorowodorek estru metylowego (.8)4οΐϋ^^ chlorowodorkiem estru metylowego otrzymano ester metylowy, który poddano hydrolizie do soli sodowej za pomocą 0,9 równoważnika wodorotlenku sodowego w 10 ml 96% etanolu. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, pod próżnią i przemyto eterem. Po odsączeniu otrzymano związek nr 7 o t.t 137OC.
Przykład VIII. Kwas 2l{3-[l--izochimlilo-5(-5--2,6-dwumetoksyfenylo)pirazoliln3]karbonylaminn}adamantanokarboksylowy-2 (związek nr 8; wzór 1: R = H, n = O, X-C-X’ = wzór 24; Z = H, Ri = wzór 25, Riv = H; Rv = wzór 26).
0,75 g kwasu 2-amίnoadamaetanokarboksclnwego-2 rozpuszczono w 20 ml pircdyec. Do roztworu dodano roztwór 1,4 g chlorku kwasu 1--iznąhieolito-5)-5-(2,6-dwumetoksyfeeclo)pn'azolokarboksylowego-3 w 20 ml dwuchlorometaeu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość potraktowano roztworem buforowym o pH = 2, mieszam, osad odsączono i przemyto eterem izopropylowym. Otrzymano 0,4 g produktu o t.t. > 260OC.
Przykład IX. Kwas 2-{ 3-[1-lGhimlilo-5)-5--2,6-dwumetoksyfenylo)-pirazoilto-3]karboeclamino}adamanIanokarbok.aclowy-2 (związek nr 9; wzór 1: R = H, n = O, X-C-X’ = wzór 24), Z = OH, Ri = wzór 27; Riv = H; Rv = wzór 26).
0,23 g kwasu 2-amienadamaetaeokarbokayloweoo-2, 0,5 g chlorku kwasu 1--chimliln5)-5--2,6-dwumetoksyCenyto)pirazolokarbnksylowego-3 i 0,7 g wodorotlenku potasowego rozpuszczono w 25 ml dwuchlorometanu w obecności 0,1 g Aliquatu 336. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i po dodaniu 0,7 g wodorotlenku potasowego mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono i uzyskam 0,2 g produktu t.t > 260OC.
Przykład X. Kwas (S)-2-{3-[l-l4-cąloronaftylo-1)-5--2,6-dwuhydrnksyfencln)pirazoli^^^-Slkarl^^r^^^o^imii^^} kapronowy (związek nr 10; wzór 1: R = H, n = O, X’ = H, X = (Ctyk, Z = OH, Ri = wzór 28, Riv = H, Rv = wzór 29).
0,3 g kwasu 3-[1--4-cąloronaftylOl1)-5-l2,6-dwumetoksyfeeclo)pir£rtoiltol-2-karbnnyloamimkaprnmwegn rozpuszczono w 6,7 ml dwuchlorometanu i roztwór ochłodzono do temperatury -70°C. Po wkropleniu roztworu 5,7 ml trójbromku boru w 20 ml dwuchlorometanu mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny w temperaturze -70°C. Po podniesieniu się temperatury do temperatury pokojowej dodano, chłodząc, 12 ml wody, po czym dodano stężony NaOH aż do pH = 14. Fazę wodną przemyto eterem i doprowadzono do pH = 2, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Otrzymano 0,13 g produktu o t.t. > 260OC.
Przykład XI. Kwas 2-{3-[l-(naftclOl1)-5-l2,6-dwumetoksyfeeclo)pirazoiilo-3]karbt)eylamino}adamanIanokarboksylowy-2 (związek nr 11; wzór 1: R = H, n = O, X-C-X’ = wzór 24, Z = OH, Ri = wzór 30, Riv = H, Rv = wzór 26).
0,107 g wodorotlenku sodowego w 1,36 ml wody i 0,51 ml tetrahydrofuram ochłodzom do temperatury 0OC. Do mieszaniny dodano w jednej porcji 0,52 g kwasu 2-amimadamantamkarboksylowego© i następnie wkroplono roztwór 0,53 g chlorku kwasu 1--naftyln-1 )-5-(2,6dwumetokscl'enclo)pirazotokarboksyto\vego-3 w 3 ml eetrahydrofuraeu. Mieszaninę pozostawiono na 10 minut i ponownie dodano do niej taką samą ilość poprzedniego chlorku kwasowego w 3 ml tetrahydrofuraeu i jednocześnie dodano 1,32 ml 2n wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 4 dni w temperaturze pokojowej; kolejno dodano wodę z lodem i stężony kwas solny aż do pH = 1 i odsączono osad. Kryształy przemyto eterem izopropylowym. Otrzymano produkt o t.t. > 260°C.
Przykład XII. Ester metylowy kwasu 2-{3-[1 --naftylo-1 Eó-tyó-dwumetoksyfenyln)piraznlilo-3]karbonytamino}—damaetamkarbnkaylowego-2 (związek nr 12; wzór 1: R = H n = O, X-C-X’ = wzór 24, Z - OCH3; Ri = wzór 30, Riv = H, Rv ' = wzór 26).
169 085
0,5 g związku otrzymanego w przykładzie XI rozpuszczono w 34,6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 4 ml dwumetyloformamidu. Do roztworu dodano 3,5 ml wody i 0,208 g węglanu cezu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, po czym zatężono pod próżnią i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość zadano 5 ml tetrahydrofuranu i po dodaniu 0,6 ml jodku metylu mieszaninę reakcyjna, pozostawiono przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość zadano wodą, mieszano, a osad odsączono i przemyto wodą i pentanem. Otrzymano 0,38 g produktu o t.t. 242 - 244°C.
Przykład XIII. Kwas 2-{3-[1-(7-chlolocł^inolilo-4)-5--2,6-clwun^eioksyf'enylo)piΓίl/Olilo©]kaabonylamino}adaiTiantanokairboksyiow'y-2 (związek nr 13; wzór 1: R = H, n = O, X-C-X’ = wzór 24, Z = OH, Ri = wzór 31, Riv = H Rv = wzór 26).
Postępując według przykładu VIII i zastępując chlorek kwasowy chlorkiem kwasu 1-(7chloIΌchlnolilo-4)-5-(2,6-d’d'urrlτi.oksyl'enylolpirazolokarboksylow'ego-3 otrzymano związek o wzorze 32 (t.t. 249°C). 0,1 g tego związku rozpuszczono w 5 ml dwuchlorometanu i do roztworu dodano 5 ml kwasu trójfluorooctowego. Mieszaninę pozostawiono na pół godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano 0,080 g żądanego produktu o t.t. > 260°C. Powtarzając postępowanie opisane w przykładach I - XIII wytworzono związki przedstawione w poniższych tabelach 1-15. W tabelach tych R3, jeśli występuje, oznacza grupę o wzorze 33. W ostatniej kolumnie tych tabel oprócz temperatury topnienia podano rozpuszczalnik stosowany w procesie krystalizacji.
Tabela 1
Związki o wzorze 34
Związek nr -NRR3 C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
1 2 3 4
14 -NH-CH2-CO2H - 170 iPr?O
15 -NH-CH2-CO2Et - 116 iPr2O
16 -NH-(CH2)2-CO2H - 170 iPr2O
17 wzór35 S 70 CH
18 wzór 36 S 152 iPr2O
19 wzór 37 s 214 iPr2O
20 wzór 38 s 79 CH
21 wzór 39 s 242 iPr2O
22 wzór 40 s 150 iPr^CHi)
23 wzór 41 s 125 CH(HCl)
24 wzór 42 s 100 iPr2O
25 wzór 43 s 212 iPr2O
26 wzór 44 s 207 iPr2O
169 085
c. d. tabeli i
i 2 3 4
27 wzór 45 S 90 iPrOH
28 wzór 46 S 220 EtOH,H2O
29 wzór 47 r,s 84 Pn, Et2O
Tabela 2
Związki o wzorze 48
Związek nr Ri R’i R5 R’5 R5 Z T.t (°C) Rozpuszczalnik
i 2 3 4 5 6 7 8
30 H H 4-CH3 H H ONa i40 EtOH
3i H H 4-NO2 H H OCH3 69 Hx
32 H H 4-C6H5 H H OH i04 iPr2O
33 H H 2-Cl 4-Cl H OH i08 iPr2O
34 H H 2-CH3 4-CH3 6-CH3 OH i20 iPr2O
35 H H 2-OCH3 6-OCH3 H OH 99 iPr2O
36 4-F H 2-F H H OH 203 iPr2O
37 4-F H 4-Cl H H OH 90 Pn
38 4-F H 2-CH3 H H OH 208 iPr2O
39 4-F H 4-OCH3 H H OH 92 iPr2O
40 4-Cl H 4-Cl H H OH 98 Pn
4i 4-CH3 H 4-OCH3 H H OH 94 iPr2O
42 4-OCH3 H 4-Cl H H OH 84 Pn
43 4-OCF3 H 2-F H H OH 86 iPr2O
44 2-Cl 4-Cl 4-Cl H H OH ii0 Pn
45 2-Cl 5-Cl 4-CIh H H OH 90 Pn
46 2-CH3 2-F 2-Cl H H OH i00 Pn
47 3-Cl 4-Cl H H H OH 83 Hx
169 085
c. d. tabeli 2
- 2 3 4 5 6 7 8
48 3-Cl 4-Cl 4-CH3 H H OH H)0 Pn
49 4-t-Bu H H H H OH 88 CH
50 4-NO2 H H H H OCH3 69 Hx
5- 4-NH2 H H H H OCH3 97 Hx
52 4-NH2 H H H H ONa -55 H2O
Wszystkie związki w tabeli 2 mają konfigurację S.
Tabela 3
Związki o wzorze 49
Związek nr Rt RT R Z R6 Pozycja naftylu C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
53 H H H OH H - s 22- iPt2O
54 H H H OH H 2 R 224 iPr2O
55 H H CH3 OH H 2 S 84 Hx
56 H H H OH Cl - R,S 2-2 iPr2O
57 H H H OH Cl 2 R,S -96 iPr2O
58 H H H OH OH 2 S 96 Hx
59 H H H OCH3 H 2 s 69 Pn
60 2-Cl 5-Cl H OH H - s --5 Hx
6t 2-Cl 5-Cl H OH H 2 s K)5 Hx
62 2-Cl 5-Cl H OH Cl - R,S -39 Hx
63 2-Cl 5-Cl H OH Cl 2 R,S 22- iPr2O
64 3-Cl 4-Cl H OH H - S 224 iPi2O
65 3-Cl 4-Cl H ONa H 2 S -40 EtOH
169 085
Tabela 4
Związek nr Ri 1 Z XX V c* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
66 H H OH wzór 51 s 86 Hx
67 H H OH wzór 26 s 107 Hx
68 H H OH wzór 52 s 96 CH
69 H H OH wzór 20 s 165 Hx (HC1)
70 4-F H OH wzór 53 s 174 iPr20
71 4-F H OH wzór 54 s 92 Hx
72 4-F H OH wzór 55 s 96 Hx
73 4-C1 H OH wzór 54 s 89 Hx
74 4-t-Bu H OH wzór 56 s 88 CH
75 2-C1 5-C1 OH wzór 51 s 225 iPr2O
76 3-C1 4-C1 OH wzór 56 s 72 Hx
77 3-C1 4-C1 OH wzór 51 R 98 Hx
78 3-C1 4-CI OH wzór 51 s 94 Pn
79 3-C1 4-C1 OH wzór 30 s 135 Hx
80 2-C1 5-C1 OH wzór 21 s 225 Hx
Tabela 5
Związki o wzorze 57
Związek nr Ri R’l Rv T.t.(°C) Rozpuszczalnik
1 2 3 4 5
81 H H wzór 26 161 iPr2O
82 H H wzór 52 201 AcOEt
83 H H wzór 30 190 iPr2O
84 4-F H wzór 55 99 Hx
85 4-C1 H wzór 54 100 Hx
169 085
c.d. tabeli 5
i 2 3 4 5
86 4-Bu H wzór 56 88 Hx
87 3-Cl 4-Cl wzór 56 83 Hx
88 3-Cl 4-Cl wzór 30 90 Hx
Związki nr 8i -88 mają kanfiyuuαeję S.
Tabela 6
Związki o wzorze 58
Związek nr R3 R5 Pozycja naftylu C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
i 2 3 4 5 6
89 wzór 59 H 2 S i70 AcOEt
90 wzór 60 H i S 88 Hx
9i wzór 6i H i S 206 1Pu2O
92 wzór 62 H i S i98 1^20
93 wzór 63 H i R,S 92 CH
94 wzór 63 H i R i90 1Pu2O
95 wzór 64 H i R,S 226 lPr2O
96 wzór 65 H i S 230 lPr2O
97 wzór 62 6-OCH3 2 S 92 Hx
98 wzór 63 6-OCH3 2 S 98 CH
99 wzór 66 6-OCH3 2 S 95 Hx
i00 wzór 60 6-OCH3 2 s 95 Hx
i0i wzór 60 H 2 s i00 Hx
i02 wzór 67 H 2 s i20 CH
i03 wzór 68 6-OCH3 2 s 95 Hx
i04 wzór 69 H 2 s i75 AcOEt
i05 wzór 70 H 2 s ii0 CH
i06 wzór 71 H 2 s 220, AcOEt
169 085
c.d. tabeli 6
1 2 3 4 5 6
107 wzór 72 H 2 S 217 EtOH
108 wzór 73 H 1 S 100 Hx
Tabela 7
Związki o wzorze 74
Związek nr R1 R6 Riv R5 C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
109 H Cl Cl Cl r,s 120 Hx
110 F H Cl Cl S 110 Hx
111 F Cl Cl Cl r,s 100 Hx
Tabela 8
Związki o wzorze 75 lub 76
Związek nr Ri Rla -1NRR3 Rv C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
112 wzór 77 - wzór 78 wzór 79 S 158 iPr2O
113 - wzór 77 wzór 80 wzór 79 s 130 iPr2O
114 - wzór 77 wzór 36 wzór 21 s 80 Hx
115 - wzór 77 wzór 47 wzór 21 r,s 120 CH
116 - wzór 77 wzór 43 wzór 21 s 60 Hx
117 wzór 77 - wzór 35 wzór 26 s 69 Hx
118 - wzór 77 wzór 35 wzór 26 s 150 Hx
119 - wzór 81 wzór 82 wzór 26 s 214 CH
120 wzór 81 - wzór 82 wzór 26 s 94 CH
121 wzór 77 wzór 47 wzór 26 r,s 109 Hx
122 wzór 77 wzór 47 wzór 26 r,s 173 Hx
169 085
Tabela 9
Związki o wzorze 83
Zplązdk nr -R3 C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
i23 wzór 66 S 200 lPr2O
i24 wzór 68 S ii0 1^20
Tabela i0
Związki o wzorze 84
Związek nr -NRR3 T.t (°C) Rozpuszczalnik
i25 wzór 85 ii5 Pn
i26 wzór 36 ii0 Hx
i27 wzór 86 90 Pn
i28 wzór 87 i00 Hx
i29 wzór 35 95 Pn
i30 wzór 37 i00 Pn
Związki i25 - i30 mają konfigurację S.
Tabela ii
Związki o wzorze 88
Związek nr -NRR3 Ri R5 R'5 R5 C* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
1 2 3 4 5 6 7 8
i3i wzór 36 H H H H S i30 Hx
i32 wzór 35 H H H H S i00 Pn
i33 wzór 87 H H H H S 220 Pn
i34 wzór 37 H H H H s ii0 Pn
i35 wzór 35 H 2-OCH3 6-OCH3 H s ii3
i36 wzór 47 H 2-OCH3 6-OCH3 H s 250 Pn
i37 wzór 47 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S i36 Pn
i38 wzór 85 H 2-OCH3 6-OCH3 H S i25 iPr2O
169 008
c.d. tabeli 11
1 2 3 4 5 6 7 8
139 wzór 89 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 122 Hx
140 wzór 90 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
141 wzór 37 H 2-OCH3 6-OCH3 H S 112 iPr2O
142 wzór 91 H 2-OCH3 6-OCH3 H S 110 iPr2O
143 wzór 92 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 116 iPr2O
144 wzór 93 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
145 wzór 94 H ii 2-OCH3 A_nra> H - >260 Hx
146 wzór 95 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 Hx
147 wzór 96 H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
148 wzór 47 H 2-OCH3 5-OCH3 H R,S 99 iPr2O
149 wzór 47 H 2-D^lH3 4-OCH3 H R,S 110 iPr2O
150 wzór 96 H 2-OCH3 5-OCH3 H S 223 iPr2O
151 wzór 96 H 2-OCH3 4-OCH3 H s 109 iPr2O
152 wzór 47 H 2-OCH3 6-OCH3 H R 247 iPr2O
153 wzór 97 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 128 Hx
154 wzór 98 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 132 iPr2O
155 wzór 99 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 114 Hx
156 wzór 100 H 2-OCH3 6-OCH3 H S 149 iPr2O
157 wzór 101 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr2O
158 wzór 102 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 106 Hx
159 wzór 95 H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
160 wzór 95 H 2-OCH3 6-OCH3 H R >260 Hx
161 wzór 103 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 174 Hx
162 wzór 104 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 EtOH
163 wzór 105 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr2O
169 085
c.Z. tabeli i i
i 2 3 4 5 6 7 8
i64 wzór 96 H 2-OC2H5 6-OC2H5 H S 222 Hx
i65 wzóri06 H 2-OCH3 6-OCH3 H - i90 Et2O
i66 wzór i07 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S i70 CH2Cl2
i67 wzór i08 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 280 Et2O
i68 wzór i09 H 2-OC2H5 6-OC2H5 H - 260 1Pu20
i69 wzór ii0 H 2-OCH3 2-OCH3 H - >260 H2O
i70 wzór iii H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 260 CHfeCfc-EfeO
i7i wzór i i2 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 1Pu2O
i72 wzór 43 H 2-OCH3 6-OCH3 H S i20 Pn
i73 wzór ii3 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 8i Pn
i74 wzór i i4 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 lP2O
i75 wzór ii5 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 2i7 Hx
i76 wzór i i6 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 lPr2O
i77 wzór ii7 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S i30 lPr2O
i78 wzór 47 H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 R,S 229 iPr2O
i79 wzór 96 H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 S >260 lPr2O
i80 wzór 47 4-Cl 2-OCH3 6-OCH3 H R,S i25 Hx
i8i wzór 35 4-Cl 2-OCH3 6-OCH3 H S i20 Hx
i82 wzór 43 4-0 2-OCH3 6-OCH3 H S i40 CH
i83 wzór i09 H 2-CH.3 6-CH3 H - 280 Et2O
i84 wzór ii8 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 225 Hx
i85 -NH-CH2-CO2H T.T 11 2-CCH3 6-OCH3 U XX - 206 iPr2O
i86 wzór i wzór i09 4-Cl 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 lPr2O
i87 wzór ii9 H 2-OCH3 6-OCH3 H - i80 MeOH-HłO
i88 wzóri20 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 Et20
169 085
c. d. tabeli 11
1 2 3 4 5 6 7 8
189 wzór 121 H 2-OCH3 6-OCH3 H S 109 CH
190 wzór 122 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 130 CH
Tabela 12
Związki o wzorze 123
Związek nr R1 R’1 R1 -NRR3 R5 R’5 R5 C* T.t. (0C) Rozpuszczalnik
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
191 H H H wzór 35 3-OCH3 4-OCH3 H S 79 Rx
192 H H H wzór 35 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 S 69 Hx
193 H H H wzór 35 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 S 90 Hx
194 H H H wzór 124 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 94 Hx
195 3-Cl 4-Cl H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 94 Hx
196 3-Cl 4-Cl H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 100 CH
197 2-Cl 6-Cl H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 223 Pn
198 2-Cl 5-Cl H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 90 Pn
199 3-Cl 4-Cl H wzór 38 H H H S 85 CH
200 3-Cl 4-Cl H wzór 35 H H H S 78 Hx
201 3-Cl 4-Cl H wzór 47 H H H R,S 84 Hx
202 4--^-3u H H wzór 35 H H H S 85 Hx
203 H H H wzór 125 H H H S 66 Hx
204 3-Cl 4-Cl H wzór 126 2-OCH3 6-OCH3 H s 146 H2O
205 3-Cl 4-Cl H wzór 35 2-OCH 4-OCH3 6-OCH3 s 98 CH
206 2-^Cl 5-Cl H wzór 127 2-OCH3 6-OCH3 H s 64 Pn
207 2-Cl 3-Cl 4-Cl wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 120 CH
208 2-Cl 3-Cl 4-Cl wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 219 Pn
209 2-Cl 4-Cl 6-Cl wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 220 Pn
169 085
c. d. tabeli i2
i 2 3 4 5 6 7 8 9 i0
2i0 2-Cl 4-Cl 6-Cl wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H r,s 2i0 CH
2ii 3-CF3 5-CF3 H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 79 Pn
2i2 3-CF.3 5-CF3 H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H r,s i8i Hx
2i3 2-Cl 3-Cl H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H R,S ii2 Hx
2i4 2-Cl 3-Cl H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S i08 Pn
2i5 2-Cl 5-Cl H wzór i28 4-NO2 H H r,s ii5 Hx
2i6 2-Cl 3-Cl H wzór 43 2-OCH3 6-OCH3 H S ii4 Hx
2i7 3-CF3 5-CF3 H wzór 43 2-OCH3 6-OCH3 H s 94 Hx
2i8 3-CF3 5-CF3 H -N-CH3- CH2-CO2H 2-OCH3 6-OCH3 H s 70 CH
2i9 2-Cl 4-Cl 6-Cl wzór 43 2-OCH3 6-OCH3 H s ii0 Hx
220 3-Cl 4-Cl H wzór i0i 2-Cl 6-Cl H - 240 iPr2O
22i 3-Cl 4-Cl H wzór 35 2-Cl 6-Cl H s 98 Pn
222 3-Cl 4-Cl H wzór 85 2-Cl 6-Cl H s i20 CH
223 3-Cl 4-Cl H wzór 47 2-Cl 6-Cl H R,S 2i2 Pn
224 2-Cl 4-Cl H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H r,s i24 Hx
225 2-Cl 4-Cl H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S i96 Hx
226 3-Cl 4-F H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H r,s ii0 CH
227 3-Cl 4-C.l H wzór 47 2-F 6-F H R,S 86 iPr2O
228 3-14 4-Cl H wzór 35 2-F 6-F H S 76 Hx
229 2-Cl 5-Cl H wzór i2i 2-OCH3 6-OCH3 H S 86 iPr2O
230 2-Cl 6-Cl H wzóri2i 2-OCH3 6-OCH3 H s 268 iPr2O
23i TT T7L H H wzór 35 2-OCH3 4-OCH3 H c 0 76 Hx
232 H H H wzór 37 4-NO2 H H s i00 Hx
233 4-Cl H H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H r,s ii6 CH
234 4-Cl H H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H s i69 Hx
169 085
c. d. tabeli -2
- 2 3 4 5 6 7 8 9 w
235 2-Cl H H wzór 47 2-OCH3 H H R,S 90 CH
236 2-Cl H H wzór 35 2-OCH3 H H S 87 Hx
237 3-Cl 4-Cl H wzór 47 2-OCH3 H H R,S -00 Hx
238 3-Cl 4-Cl H wzór 35 2-OCH3 H H S 85 Pn
239 2-Cl 5-Cl H wzór 43 2-OCH3 6-OCH3 H S -07 Hx
240 3-Cl 4-F H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 96 iPr2O
24- Z-Tl 3 /C! H H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H R,S -03 CH
242 3-Cl H H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 83 CH
243 3-Cl 4-Cl H wzór 47 2-CH3 H H R,S 86 Hx
244 3-Cl 4-Cl H wzór 35 2-CH3 H H S 85 Pn
245 3-Cl 5-Cl H wzór 47 2-OCH3 6-OCH3 H R,S -09 Hx
246 3-Cl 5-Cl H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H S 97 Pn
.247 3-Cl H H wzór 35 2-OCH3 6-OCH3 H s 92 Pn
Tabela -3
Związki o wzorze -29
Związek nr R5 R’5 R(i) -NRR3 C* T.t (°C) Rozpuszczalnik
- 2 3 4 5 6 7
248 2-OCH3 6-OCH3 wzór 3 - wzór--3 R,S H07 Pn
249 2-OCH3 6-OCH3 wzór 3- wzór 47 R,S -3- iPr2O
250 2-OCH3 6-OCH3 wzór -30 wzór H3 R,S m Pn
25- 2-OCH3 6-OCH3 wzór-3- wzór 47 R,S U2 iPr2O
252 2-OCH3 6-OCH3 wzór -30 wzór 96 S H7 iPr2O
253 2-OCH3 6-OCH3 wzór -3- wzór 96 s -42 iPr2O
254 wzór - 2-OCH3 6-OCH3 wzór-32 wzór -09 - 200 iPr2O
255 2-OCH3 6-OCH3 wzór -32 wzór 96 s 260 iPr2O
169 085
c.d. tabeli 13
1 2 3 4 5 6 7
256 2-OCH3 6-OCH3 wzór 133 wzór 47 r,s 118 Pn
257 2-OCH3 6-OCH3 wzór 133 wzór 43 S 128 Pn
258 2-OCH3 6-OCH3 wzór 133 wzór 35 S 110 Pn
259 2-OCH3 6-OCH3 wzór 134 wzór 96 s >260 iPr2O
260 2-OCH3 6-OCH3 wzór 134 wzór 109 - >260 iPr2O
261 2-OCH3 6-OCH3 wzór 135 wzór 109 - >260 iPr2O
262 wzór 1 2-OCH3 6-OCH3 wzór 136 wzór 109 >260 iPr2O
Tabela 14
Związki o wzorze 137
Związek nr R3 C* T.t(°C) Rozpuszczalnik
263 wzór 68 S 105 Pn
264 wzór 138 s 80 Pn
Tabela 15
Związki o wzorze 139
Związek nr -NRR3 c* T.t. (°C) Rozpuszczalnik
265 wzór 35 s 110 iPr2O
266 wzór 47 r,s 120 iPr2O
267 wzór 43 S 125 CH
Przykład XIV. Wytwarzanie związków wyjściowych do syntezy
A. Wytwarzanie pochodnych hydrazyny (R1NHNH2).
Liczne pochodne hydrazyny są produktami handlowymi. Inne zostały wytworzone znanymi metodami przez dwuazowanie odpowiedniej aminy aromatycznej a następnie redukcję soli związku dwuazoniowego. Przykładowo można tu wymienić wytwarzanie 5,6,7,8-tetrahydronafiylo-1-hydrazyny według R. Fusco i innych, Gazz. Chim. Ital., 1974, 104, 813 - 817; 8hydrazynochinoliny według A. Alberta i innych, J.Chem. Soc., 1967, 1533 - 1541; 5-hydrraynochinoliny oraz 5-hyιΙ^ι-υnoóizochinoliny według M.G.Ferłina i innych, II Farmaco, 1989, 44 (12), 1141 - 1155.
B. Wytwarzanie kwasów pirazolokarboksylowych o wzorze 14.
Związki te wytworzono sposobem opisanym powyżej. W tabeli 16 podano przykładowe związki o wzorze 140 i ich temperaturę topnienia.
169 085
Tabela 16
Związki o wzorze 140
Ui 1 R5 R5’ T t * ·ν V '-'S
wzór 135 OCH3 OCH3 202
wzór 30 CH3 CH3 >260
wzór 30 OCH3 OCH3 211
wzór 30 OC2H5 OC2H5 262
wzór 28 OCH3 OCH3 220
wzór 130 OCH3 OCH3 241
wzór 31 OCH3 OCH3 >260
wzór 31 OCH3 OCH3 >260 /rozkład/
C. Wytwarzanie aminokwasów.
Produkty nie będące w handlu wytworzono według syntezy Streckera (Ann, 75,27,1850) lub według syntezy H.T. Bucherera i innych, J^ractChem. 1934, 141, 5 z następującą potem hydrolizą dla przeprowadzenia uzyskanych związków w aminokwasy; np. kwas 2-aminuαdamαztαnskarboksylowy-2 wytworzono według H.T. Nasanta i innych, J.Med. Chem., 1973, 16 (7), 823.
Kwasy α-amizocykloalkαnokarboksylswn wytworzono według I.W. Tsanga i innych,
J.Med. Chem, 1984, 27, 1663.
Cyklopeztyloglicyzy R i S otrzymano przez rsrdzielezie bezryloksykarbonylscyklspentylogliąyzy.
1. Wytwarzanie racemicznej bezzyluksykarbunylocyklopentyluglicyzy. Związek ten wytworzono sposobem zilustrowanym schematem 2. Wyjściowy cyklopei^-anum opisano w JOC. 1988, 53, 4606.
2. Chlorowodorek (R,S)-ąyklopeztylugliąyny 1,8 g 80%o NaH rozpuszczono w 50 ml bezwodnego THF (tetrahydrofuranu). Mieszając roztwór wkroplono doń mieszaninę 4,2 g cyklopentanonu i 5 g izocyjanosątazu metylu w 50 ml THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, a następnie sąhłsdzszo ją do 5°C i powoli dodano do niej 50 ml 101% wodnego roztworu kwasu octowego. THF odparowano pod próżnią, a pozostałość wyekstrahowano (3 x 120 ml). Ekstrakty wysuszono nad Na2SOą i zatężono pod próżnią. Pozostałość zadano pentanem, przesączono i przemyto pentanem. Substancję stalą (7,6 g) rozpuszczono w 100 ml kwasu octowego. Do roztworu dodano 3 g 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru prrer 24 godziny (pobrany został 1 litr wodoru). Mieszaninę przesączono prrer celit, przemyto kilkakrotnie kwasem octowym i odparowano pod próżnią. Pozostałość zadano 70 ml 5,5 z kwasu solnego i mieszaninę refluksswαns przez 4 godziny, po czym zatężono ją do cucha. Pozostałość poddano kilkakrotnie destylacji αrnstrspowej z toluenem i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 7,2 g żądanego produktu.
NmR D2O: 1,6 (M, 8H, CH? pierścienia); 2,20 (M, 1H, CH pierścień), 3,80 (D, 1H, J = 7, CHCO2H), 8,60 (SE, 3H, NH3+.
3. Acylowanie chloromrówczazem benzylu.
7,2 g chlorowodorku (R,Si-cySlopεntylonItcysy ąozperurzuno w'65 ml 2n Tezty/roz wodorotlenku sodowego. Do roztworu kkrupluzo 8,5 g chloromrówczanu benzylu w 30 ml THF chłodząc do 5°C. Mieszaninę puzustawiuzo na noc mieszając w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono lodem, zakwaszono stężonym HCl aż do pH = 2 (t < 5°C) i wyekstrahowano ąhloaufurmnm. Ekstrakty wysuszono i odparowano, a pozostałość zadano pentanem. Otrzymano R,S-benzyloksykarbonylocyklopeztylugliąnę o t.t. 110OC.
4. Rozdzielanie benzyluksykarbonylucyklupentyloglicyzy.
5,54 g benzyloksykaabunylucyklopnntylugliąyzy ruzpuszczuzu w 65 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodano (-) (-R,2S)(1,Z-dwufenyloetanolu-1-amizy-2 wytworzonej według J. Weijarda i innych, J.Am.Chem.Soc. 1951, 73, 1216. Mieszaninę ogrzewano aż do
169 085 rozpuszczenia, pozostawiono Zo stącenlo na noc i przesączono. Otrzymano 2,8 g soli (t.t. i75°C); i pozostawiono roztwór macierzysty. Uzyskaną s<ól potraktowano 20 ml wody, 30 ml HCl i 100 ml eteru i mieszaninę mieszano Zo rozpuszczenia. Fozę organiczną zZekantowano, wysuszono i odparowano. Uzyskaną benzylaksykoubanylaeyklapdntyloylieynę natychmiast potraktowano 15 ml stężonego HCl i 115 ml AcOH. Mieszaninę reflu Zs<awono przez 3 godziny i następnie odparowano do sucha. Pozostałość potraktowano przesączonym i wysuszonym eterem. Otrzymano 0,6 g chlorowodorku (S)-cyktopentyloyIieyny. 1α]25) = +10°, 4 (c = 0,5, n HCl).
Roztwór macierzysty odparowano Zo sucho i pozostałość potraktowano 50 ml H2O, 60 ml HCl i 300 ml EuO. Mieszaninę mieszono oż Zo całkowitego rozpuszczenio. Fozę eterową zdekontowono, wysuszono i odparowano. OZzyskono 4,3 g bdnzyloksyZoubonyloeySlO)pdnlΛa layIieyny i rozprowadzono ją Zo 50 ml absolutnego etanolu z 3,30 g (+) (1S, 2R)-12--Zwu^c^nylaetonalu-1 -aminy. Mieszonlnę ogrzewano oż do rozpuszczenia, pozostawiono no noc i przesączono. Otrzymano 4,15 g soli (t.t. 175°C). Sól tę potraktowano 20 ml woZy, 40 ml n HCl i 200 ml etern i całość mieszono. Fozę eterową wysuszono, odparowano, o pozostałość taruoZrawono 10 ml stężonego HCl i 100 ml Zwisu octowego. Mieszonlnę uefIuksowono przez 3 godziny, po czym zoRŻOno pot próżnią i tatroktowona bezwodnym eterem. Otrzymano 1,2 g chlorowodoukh (R)-cyklotdntyloglieyny.
[α]2^ = -10,5 (c = 0,85, n HCl).
Czystość optyczno (RjcyZlatdntyk)ylieyny: 0,10 g powyższego chlorowodorku rozpuszczono w bezwodnym metanolu. Roztwór oziębiono do -40oC, ZoZano Zoń 0,5 ml chlorku bonilu i pozostawiono mieszonlnę no 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią, o pozostałość potraktowano 20 ml bezwodnego chloroformu, dodano 0,2 ml υδί^γΌ)omlny i 0,074 ml (Sj-zocyjoniann fdnylamdtylu. Cołość pozostawiono no 24 godziny i odparowano chloroform. Pozostałość poZZono chromatografii no żelu ZuzemltnZowym, stosując jako eluent octan etylu. Po zatężmin czystych frakcji otrzymano 0,1 g estru metylowego.
WiZmo NmR w CDCI3 wykazuje wokół 3,8 ppm obecność dwóch sygnałów Zlo -CO2CH3. Całkowanie wykazuje, że nojsłobszy sygnoł stanowi 4% o najsilniejszy sygnał 96%. Nodmlor dnoncjamdryezny wynosi więc 92%. Możno również wytworzyć eyZlaalZikt-«-amintkwosy o konfiguracji R lub S przez stereo specyficzną, enzymatyczną hydrolizę odpowiednich racemi^^z^nych pochodnych N-acetylowanych według J. Hilla i innych, J.Crg.Chem. 1965, 1321.
169 085
Q f?
Η,ν -_Λ> N -(CH?) n- C- Cró
Η iT 'I
Rv AN^ X 0
R| Wzór 1
Wzór 4 Wzór 5 Wzór 8
CH2-CH-C =
CH
CH2-CH-(CH2)n<
Wzór 6
CHo- CH-CH? r i i ch2 c= ch2 Ii I ch2-ch~ch2
Wzór 7
169 085
-IJJ—ęHHzC^CH^
Wzór 3
F i
HN-C-C-Z
Wzór 15
Wzór 12 AV
Wn r</R1 ©2
Rfi 0
Wzór 13
169 085
R„
COOH t-N
Ri
Wzór 14
Wzór 27
169 085
Wzór 28 %
jkj -(ou-ac-z . i J-L
X1 0
ch3- (ch2)3-ch-co2h
-FslH
Wziór 35 (CH3)2-CH-CH-CO2H
-riiH
Wzór 36
C6H5-CH2-CH-C02H
-NH
Wzór 37
C6H5-(CH2)2-ęH-CQ,H
-NH
Wzór 38
HO-CH2-CH-CO2H NHo-iCH^-CH-COzH
-NH -NH
Wzór 39 w°u 40
HNa,
H/4^
C-NH-tCH^-CH-CC^H ©H
Wzór 41
169 085 hc^c-IchI-ch-co^
-NH
Wzór 43
Wz<ór 42
CH2-CH-CO2H
-NH
H Wzor 44 .CH^CH-ęąCHj Ok^ŃH
Wzór 45
CH2-CH-CO2H ©H
Wzór 46
hn CO2H ' Wzór 47
R'c
9 //~\ pyC-N-CH-CH^J
NP1
N
R1
Ri
Wzór 48 coz
O H
C-N-ęH-CHyfjR,.
COZ ^C-N-CH-CHs-CH
Wzór 49 /CHg
R1 ch3 ^_©och3
Wzór 51 OCA3
Wzór 52
COZ
Wzór 50 0CH3s
L>
Wzór 53
z/ \yn
Wzór 54 CH3
Wzór 55
O
Wzór 56
169 085
HO-CH2-CH-CO2H
Wzór 59 (CH3) 2~CH CH-CO2H pi] Wzór 60 yn3
CHy-CHo-CH-CH-CO2H
Wzór 61
CHo- (CHJo-CH-COzH '2'2 , Wzór 62
CH3-(CbX-CH-C02H ιυι .2/3· Wzór 63
-ch-co2h
Wzór 64 (CH^-C-CH-CC^H
Wzór 65 (CH3)2-CH-CH — CCbH
Wzór 66
C^-fCty-CH-C^H
Wzór 67
C6H5-CH2-CH-C02H HN Wzór 68
C-NH-(CH2)3~CH-CO2H Hf© 1
Νθ2 Wzór 69
HN<. , '
Mli » 1 ł r\t 1
NO2 Wzór 70
Wzór 71
169 085
-CH-CH2-S-CH2-^H -0Η<Η2<Η2mru. m u
WkJ2l I
Wzór 73
Wzór 72
O H
Ć-N-CH-CF^-^^^-Rg
Wzór 74
Wzór 75
I-N ©f©*\
Rv V R,a /
\r
Wzór 76 ch2
CgHs-CH-^Na
-Λη
Wzór 77 Wzór 78
-NH
C6H5-CH2-CH
F
Wzór 79
Wzór 80
CO2Na
CH:
/—\ _N_ęH_O co2h μ Wzór 82
Wzór 81
OŃ-Rr
Wzó' 83 g p
Wzór 84
C-N-R3 c^h5-ch-co2h
NHWzór 85
CH3 (CH2)2-CH-C02H NHWzór 86 (CH3)2-CH-CH2-CH-C02H
NHWzór 87
169 085
Wzór 89 co2h
H ń/D co2h
Wzór 90
H CHq
-ń-ć©] co2h
W zór 92
-h-CH-C^-CO^
ĆO2H
Wzór 93 Wzór 94
H-ΣΕ
-CH
CO2H
Wzór 95 rTęHyjccys
Wzór 96
7© CO2H
Wzór 97
-N
CO^H
Wzór 99
HCH-C-CCH^
CO2H
Wzór 100 ęH-(CH2)5“CH3
ĆO^H
Wzór 102
H -N-C
'zór 104
-ΌΗ3 , ^ch3
COzH
Wzór 101
7(3^2)11 CCMiór 103
Wzór 105
DrokO
Wzór 106
169 085
CU2H
Wzór 107
H
Λ
C02H
Wzór 109
CO^H
Wzór 111
ΖΊ N5HO
CĄCHj
Wzór 113 ~©CH©1 conh2
Wziór 114 ch3 ©CH CO2H
Wzór 115
Wzór 119
CO2H
Wzór 118
-n-ch-ch2ćo2h
Wzór 121 :o2h
NHWzór 122
R
Wzór 123
169 085
C6H5-CH-C02H (CH^-CH-CH;
r'! i k ii i οπτ-ινπWzór 124
CH3-(CH2)ręHNaOOC Wzór 126 ttNi r\ r> ii npiN-c-cn 11 i
NHWzór 125
H ©(pH-(CH2)3-CH3
CO2CH3
Wzór 127
H
169 085
Ο
R/Gn,
Wzór 16
α) Να
0® Na® I 0
P X
R,
R i vty___pC2C Hq
Ti
R, bjCCbEt, CH^OH COyEt
R,NHNH2 H +
R, la
1) NaH lub NaNH2 25 R|E lubR(aE /
Kv d!
IV ro2cH3
Wzór 17 tyk , H2O H+
R
Wzór 18' yN
H Wzór 19
RvAH''R,a wzór if Schemat 1 związek o wzorze 1 lub 1'
^H5-CH2-O-ę-NH-^\CO2H O R's
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu o ogólnym wzorze 1lub 1’, w których to wzorach Ri oznacza grupę o wzorze 2, w którym Ri, Ri ’ i Ri ” niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, grupę Ci-Ch-alkoksylową, grupę trójfluorometylową, grupę trójfluorometoksylową, grupę nitrową, grupę aminową, względnie Ri oznacza grupę C3-C6-cykioalkilową, grupę tetrahydronaftylową, grupę pirydylową, grupę naftylową podstawioną atomem chlorowca, grupę chinolilową lub izochinolilową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę benzotiazolilową-2, grupę benzotiadiazolilową, grupę ftalazynylodionową, Rii oznacza grupę benzylową podstawioną atomem chlorowca, Riv oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, Rv oznacza grupę o wzorze 8, w którym R5, R5’ i R5” niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-(łZ4—al^iiową, grupę hydroksylową, grupę Ci-Ca-akoksylową, trójfluorometoksylową lub grupę fenylową, albo Rv oznacza grupę naftylową, grupę pirydylową, grupę styiylową ewentualnie podstawioną Ci-CCą-dl^ilem, względnie Riv i Rv wspólnie oznaczają grupę o wzorze 9, przy czym fenyl podstawia pirazol w pozycji 5 a grupa (CH2)i-, w której i oznacza liczbę - do 3, podstawia pirazol w pozycji 4; R oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę Ci-(^?4-dl^il^ową; Z oznacza grupę hydroksylową, grupę Ci-Có-aUkoksylową, albo grupę aminową; X oznacza atom wodoru, i X’ oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cl-C6-alkilową, (cykloalkilo)alkil, w którym cykloalkil zawiera 3-6 atomów węgla a alkil zawiera 1 - 4 atomów węgla, fenyl, grupę amino-Ci-C4-alkilową, hydroksy-Ci-C4-alkilową, karbok.sy-Cl-C4-alkiiową, grupę acetamido-Ci-C4-alkilotiometylową, grupę guanidyno6ό-(04-ιΆϋ(ην<ρ grupę C3-C7-cykioalkilową, grupę fenylo-Ci-C.-t-a^ową, w której fenyl jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, grupę heteroarylo-^łl-(C4-lll<iiową, w której heteroaryl stan owi imidazolil lub indolil ewentualnie podstawiony Ci-(Ó4-dl^ilem, grupę adamantylową lub X oznacza atom wodoru a X’ i R razem z atomem azotu, do którego jest przyłączony, tworzą ewentualnie podstawiony hydroksylem pierścień o wzorze 3, w którym m oznacza liczbę - lub 2 lub pierścień indolowy lub 4, 5, 6, 7-^e^ti^a!^j^(^i^(^^i.eno[2,3-^]]3iir^(^;ylowy; względnie X i X’ niezależnie oznaczają grupę C1-C4-dkflową, C3-C6-cykioakilową lub fenylową, albo X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę C3-Ci2-cykloalkilową, ewentualnie podstawioną Ci-C^-akilem, albo X, X’ wraz z atomem węgla, z którym są związane, tworzą grupę adamantylową, grupę chinuklidynylową; grupę piperydynylową-4, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu grupą benzylową; grupę tetrahydronaftydową; grupę tetrahydropiranylową-4; grupę 2,3-dihydro[4H]benzotiopiranylową-4; grupę o wzorze 6, w którym n’ oznacza liczbę i lub 2; lub grupę o wzorze 7; lub ewentualnie soli tych związków z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi albo z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, znamienny tym, że funkcyjną pochodną kwasu pirazolokarboksylowego o ogólnym wzorze i 4 lub i4’, w których to wzorach Ri, Riv, Rv i Ria mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminokwasem o ogólnym wzorze i5, w którym R, X, X’ i Z mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie zabezpieczonym grupami ochronnymi zazwyczaj stosowanymi w syntezie peptydów, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek w jego sól.
2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się funkcyjną pochodną kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze i4, w którym Ri oznacza grupę fenylową podstawioną podstawnikami Ri, Ri’ i Ri” określonymi w zastrzeżeniu i lub grupę naftylową podstawioną atomem chlorowca.
3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się funkcyjną pochodną kwasu pirazylokarboksylowego o wzorze i4 lub i4’, w którym to wzorach Rv oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami R5, R5’ i R5” określonymi w zastrzeżeniu i, które korzystnie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-<©4-lub Rv oznacza grupę naftylową.
169 085
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 15, w którym X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę adamantylową, grupę o wzorze 6 lub grupę o wzorze 7, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1”, w którym Ri oznacza grupę naftylową-1, chloro-4-n<rftylową-1, izochinolilową-5, chinolilową-5, chinolilową-3,7-chlorochinolilową-4 lub 2,1,3-benzotiadiazolilową-4 a R5 i R5’ oznaczają, odpowiednio, grupę 2-metoksylową lub 6-metoksylową, ewentualnie soli tych związków z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi albo z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 14, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, Riv oznacza atom wodoru a Rv oznacza grupę fenylową podstawioną podstawnikami R5 i R5’, oznaczającymi, odpowiednio, grupę lub 6-metoksylową.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę 7-chlorochinolilową-4, Riv oznacza atom wodoru, Rv oznacza 2,6-dwumetoksyfenylen, R oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę hydroksylową, a X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą grupę adamantylową, ewentualnie ii lub nieorganicznymi albo :
w postaci soli z kwasami orga
Zacadorni ηΓσαηίργηντηϊ kwuwiiliii viLunivóll » 1111 lub nieorganicznymi, znamienny tym, że związek o wzorze 14, w którym Ri, Riv i Rv mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 15, w którym R oznacza a.om wodoru, a X i X’ wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę adamantylową.
PL91291463A 1990-08-20 1991-08-19 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu PL PL PL169085B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010486A FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1990-08-20 Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL291463A1 PL291463A1 (en) 1992-07-13
PL169085B1 true PL169085B1 (pl) 1996-05-31

Family

ID=9399742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91291463A PL169085B1 (pl) 1990-08-20 1991-08-19 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (6) US5420141A (pl)
EP (1) EP0477049B1 (pl)
JP (1) JP2694932B2 (pl)
KR (1) KR100223074B1 (pl)
AR (1) AR248133A1 (pl)
AT (1) ATE187167T1 (pl)
AU (1) AU646683B2 (pl)
BR (1) BR9103550A (pl)
CA (4) CA2049514C (pl)
CZ (1) CZ281864B6 (pl)
DE (1) DE69131813T2 (pl)
DK (1) DK0477049T3 (pl)
ES (1) ES2142798T3 (pl)
FI (1) FI104170B1 (pl)
FR (1) FR2665898B1 (pl)
GR (1) GR3032732T3 (pl)
HU (2) HU217435B (pl)
IE (1) IE912932A1 (pl)
IL (1) IL99225A (pl)
LT (1) LT3520B (pl)
LV (1) LV10434B (pl)
MX (1) MX9203576A (pl)
MY (1) MY121908A (pl)
NO (1) NO300212B1 (pl)
NZ (1) NZ239476A (pl)
PL (1) PL169085B1 (pl)
PT (1) PT98717B (pl)
RU (1) RU2066317C1 (pl)
SG (1) SG52322A1 (pl)
TW (1) TW366337B (pl)
ZA (1) ZA916583B (pl)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
JPH08502973A (ja) * 1992-11-02 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69422306T4 (de) * 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA9711102B (en) * 1996-12-16 1998-08-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd N-[(substituted 5-membered heteroaryl)carbonyl] guanidine derivative
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
JP4510156B2 (ja) * 1997-03-03 2010-07-21 サノフィーアベンティス 難溶性薬剤物質を含有する医薬製剤
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
IL152097A0 (en) 2000-05-19 2003-05-29 Applied Research Systems Use of pyrazole derivatives for treating infertility
CN100525768C (zh) 2000-10-23 2009-08-12 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
EP1444207A2 (en) 2001-09-19 2004-08-11 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl-compounds for the treatment of inflammation
WO2003027075A2 (en) 2001-09-19 2003-04-03 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
WO2003026649A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
WO2004016741A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
AU2003265395A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US20040077650A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-22 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7622471B2 (en) * 2003-02-07 2009-11-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
RU2375349C2 (ru) * 2004-02-20 2009-12-10 Астразенека Аб Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
CN1980912A (zh) * 2004-07-01 2007-06-13 第一制药株式会社 吡唑衍生物
JP2008525404A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 治療剤
RU2425677C2 (ru) * 2005-01-21 2011-08-10 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1928859A1 (en) * 2005-06-17 2008-06-11 Carex SA Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2007106721A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
JP2009543771A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
GB0619611D0 (en) * 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
CA2673177A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Modulators of cb1 receptors
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
US20110009463A1 (en) * 2007-10-17 2011-01-13 Yuri Karl Petersson Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
MX387055B (es) * 2014-06-06 2025-03-19 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos.
WO2017100558A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
EP3279197A1 (en) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
EP3778593A4 (en) 2018-04-04 2021-12-22 Japan Tobacco Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUND AND ITS MEDICAL USE
KR20220054391A (ko) * 2019-08-29 2022-05-02 리서치 트라이앵글 인스티튜트 아펠린 수용체 작용제에 대한 방법 및 용도

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
ES513375A0 (es) * 1981-06-26 1983-04-01 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar derivados de dialcohilpirazol".
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
KR920003893B1 (ko) * 1984-10-29 1992-05-18 스미또모가가꾸고오교 가부시끼가이샤 피라졸 카르복스아미드 유도체의 제조방법
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0322126A1 (en) * 1987-11-30 1989-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic pyrazoline carboxanilides
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO1990014347A1 (fr) * 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'indole et medicament

Also Published As

Publication number Publication date
PT98717A (pt) 1992-07-31
PL291463A1 (en) 1992-07-13
DE69131813T2 (de) 2000-05-31
FI913917A0 (fi) 1991-08-19
MY121908A (en) 2006-03-31
DK0477049T3 (da) 2000-04-25
LV10434A (lv) 1995-02-20
US5744491A (en) 1998-04-28
SG52322A1 (en) 1998-09-28
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
AR248133A1 (es) 1995-06-30
US5616592A (en) 1997-04-01
US5744493A (en) 1998-04-28
FI104170B (fi) 1999-11-30
IL99225A (en) 1995-10-31
KR920004354A (ko) 1992-03-27
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01
HU211970A9 (en) 1996-01-29
IE912932A1 (en) 1992-02-26
HU217435B (hu) 2000-01-28
ZA916583B (en) 1992-05-27
ATE187167T1 (de) 1999-12-15
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
CA2166901A1 (en) 1992-02-21
CS257491A3 (en) 1992-06-17
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
AU8259691A (en) 1992-02-27
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
CA2166903C (en) 1998-09-01
IL99225A0 (en) 1992-07-15
CA2049514A1 (en) 1992-02-21
MX9203576A (es) 1992-07-01
CA2166901C (en) 1999-01-26
CA2166903A1 (en) 1992-02-21
JPH04244065A (ja) 1992-09-01
PT98717B (pt) 1999-01-29
LT3520B (en) 1995-11-27
US5635526A (en) 1997-06-03
NO913234D0 (no) 1991-08-19
JP2694932B2 (ja) 1997-12-24
TW366337B (en) 1999-08-11
US5607958A (en) 1997-03-04
NZ239476A (en) 1993-11-25
HUT59106A (en) 1992-04-28
KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
NO913234L (no) 1992-02-21
FI913917A7 (fi) 1992-02-21
FR2665898A1 (fr) 1992-02-21
NO300212B1 (no) 1997-04-28
FI104170B1 (fi) 1999-11-30
HU912750D0 (en) 1992-01-28
HK1005136A1 (en) 1998-12-24
CA2049514C (en) 1997-02-25
BR9103550A (pt) 1992-04-07
LV10434B (en) 1995-10-20
CA2166902C (en) 1999-01-19
RU2066317C1 (ru) 1996-09-10
US5420141A (en) 1995-05-30
AU646683B2 (en) 1994-03-03
CZ281864B6 (cs) 1997-03-12
LTIP656A (en) 1995-01-31
DE69131813D1 (de) 2000-01-05
ES2142798T3 (es) 2000-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169085B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amidopirazolu PL PL
US6043246A (en) Urea derivatives
EP0625977B1 (en) Piperazine derivatives as 5-ht1a antagonists
PL178131B1 (pl) Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli
CA2247940A1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
US4885302A (en) 2-((4-Piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy
US5486518A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
WO2001032173A1 (en) Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors
US5519025A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
EP1966146A1 (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
IL103229A (en) Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1675833B1 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA1294274C (en) Method of treating muscle tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy-azetidinecarboxamides
NZ231634A (en) Tetrahydrothiopyrano- and pentahydrothiepino-(2,3,-b)indole derivatives and pharmaceutical compositions
JPH11510177A (ja) 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン誘導体
EP0427860A1 (en) New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
PH26820A (en) Substituted tetrahydro-benzimidazole derivatives
HK1005136B (en) Amido-3-pyrazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2009522245A (ja) ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピンの光学異性体及びその立体選択的合成
HK1099688A1 (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
HK1099688B (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
HK1143819A (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080819