JPH04244065A - ３−アミドピラゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

３−アミドピラゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物

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JPH04244065A
JPH04244065A JP3208108A JP20810891A JPH04244065A JP H04244065 A JPH04244065 A JP H04244065A JP 3208108 A JP3208108 A JP 3208108A JP 20810891 A JP20810891 A JP 20810891A JP H04244065 A JPH04244065 A JP H04244065A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３位でアミノ酸かまた
はその誘導体の１つで置換されたアミド基を有し、ピラ
ゾール環の１、２、４または５位で種々に置換された、
新規なピラゾール誘導体、それらの製造方法、並びに上
記のピラゾール誘導体と活性成分として含有する医薬組
成物に関するものである。
【０００２】本発明による化合物は、中枢神経系、冠血
管系または消化器系において活性を示す。
【従来の技術】多くのピラゾール誘導体が文献に報告さ
れている。３位を炭素数２−１６のアルキル鎖で置換し
、種々に、とりわけアミドで置換し、式：
【化１４】 に相当する１，５−ジアリールピラゾール類は、抗炎症
活性および冠血管系に活性を有するとしてヨーロッパ特
許第０２４８５９４号に報告されている。
【０００３】式：
【化１５】 式中、Ｂ２が水素原子またはメチル基を有し、Ｂ３はた
とえばアルキルを示し、Ｂ５、Ｂ’５およびＢ”５は各
々別個にたとえば水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アル
コキシを示すピラゾール誘導体は、英国特許第２１３０
２０５号に、哺乳動物の血中尿酸値を低下させる目的で
使用することができると報告されている。
【０００４】さらに、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ
　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ）２５３２−
２５３４頁（１９７３年）では、２−モルホリノ−５−
フェニル−５−フェニルアゾフラン塩は、式：
【化１６】 の、３位で置換された１，５−ジフェニルピラゾール類
に変化させると報告されている。
【０００５】特許出願ＷＯ第８９／０２４３１号では、
新規な含窒素ヘテロ環状、とりわけ式：
【化１７】 、式中、たとえば： −Ａｒはピラゾリルを示す、 −Ｂは（ＣＨ２）ｍでｍ＝０−４を示す、−Ｚは−Ｃ＝
０でｎ＝１−３を示す、 −ＤはＣＯＲ３を示す、 −Ｒ１およびＲ２は水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルを
示すか、または一緒に環状アミンを形成する、のピラゾ
リル化合物が報告されている。
【０００６】これらのアシルグルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のアミドピラゾールアミド誘導体はコレシスト
キニン阻害特性を有すると報告されている。
【０００７】３−アミドピラゾールの種々置換誘導体が
、中枢神経系および特に神経ペプチド制御系において、
たとえばトリチウム化またはヨード化したニューロテン
シン（ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ）を受容体から引き離す
作用を有することが知られている。
【０００８】
【発明の構成】すなわち、本発明の対象は、その観点の
１つによると、式（Ｉ）または（Ｉ’）：
【化１８】 ［式中、−Ｒ１は、・置換基：
【化１９】 （式中、Ｒ１、Ｒ’１およびＲ”１は各々別個に水素原
子、ハロゲン原子、ヒド　　ロキシル基、直鎖または分
枝したＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基
　　、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基
、ニトロ基、カルボキシル　　基またはアミノ基を表す
）；・アルキル基がＣ１−Ｃ４であるカルボキシアルキ
ル、またはアルコキシカルボニルアルキル基；・アルキ
ル基がＣ３−Ｃ６であるシクロアルキル基；・テトラヒ
ドロナフチル基； ・ピリジル基； ・上記で定義したＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で置換され
たナフチル基； ・上記で定義したＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で置換され
たベンジル基； ・所望により芳香環上でハロゲン、ヒドロキシルまたは
Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されたシンナミル基；・所
望により上記で定義されるＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で
置換されたキノリルまたはイソキノリル基；・２−ベン
ゾチアゾリル基； ・キノキサリニルジオン基； ・１−フタラジニル基； ・ベンゾチアジアゾリル基； ・５または６員ヘテロ環基、たとえばとりわけピリジル
およびチエニルで置換されたメチレン基；−ＲＩａは上
記で定義されたＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で置換された
ベンジル基を表す； −Ｒは水素または、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４ア
ルキル基を表す； −ｎは１、２または３を表す； −Ｘが水素を表し、Ｘ’が水素：直鎖または分枝したＣ
１−Ｃ６アルキル；アリール；Ｃ１−Ｃ４アミノアルキ
ル；Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル；アルキル基がＣ１
−Ｃ４であるカルボキシアルキル；アルキル基がＣ１−
Ｃ４であるアセトアミドアルキルシステイン；アルキル
基がＣ１−Ｃ４であるグアニジノアルキル；アルキル基
がＣ１−Ｃ４であるニトログアニジノアルキル；Ｃ３−
Ｃ７シクロアルキル；アルキル基がＣ１−Ｃ４であり、
アリールが所望によりハロゲンもしくはヒドロキシルま
たはＣ１−Ｃ３アルキル置換されたアリールアルキル；
ヘテロアリールが非置換体またはＣ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換され
たイミダゾリルまたはインドリルを表し、アルキル基が
Ｃ１−Ｃ４であるヘテロアリールアルキル； −かまたは、ｎが０に等しい場合、Ｘは水素を表し、Ｘ
’および当該−Ｎ（Ｒ）−は一緒になって非置換もしく
はヒドロキシル置換の式：
【化２０】 の環、または式：
【化２１】 の環状構造、または式：
【化２２】 の環状構造、またはインドリニル、パーヒドロインドー
ルもしくは４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［２，３−Ｃ］ピリド−６−イル
環状構造を形成する； −または、ＸおよびＸ’は各々別個にＣ１−Ｃ４アルキ
ルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；フェニルを表す
；−または、ＸおよびＸ’は結合し、一緒に、所望によ
りＣ１−Ｃ３アルキルで置換された炭素原子２−１２個
を有するシクロアルキル基を形成する； −または、Ｘ、Ｘ’およびこれらが結合した炭素原子は
、アダマンチル基；１または２個のメチル基またはヒド
ロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはハロゲン原子
で置換されたアダマンチル基；１−アザアダマンチル基
；キヌクリジニル基；所望によりベンジル基でＮ−置換
された４−ピペリジル基；２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジル基；テトラヒドロナフチル基；テトラヒド
ロピラン−４−イルまたはテトラヒドロチオピラン−４
−イル基；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−４
−イル基；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオピラン
−４−イル基；式ａ：
【化２３】 の基［式中ｎ１＝０または１、ｎ’１＝１または２、ｎ
２＝１、ｎ３＝２または３であり、Ｗは炭素原子または
酸素原子を表し、式ａ）の基は、環の１方または他方の
１個の炭素原子を介して上記で定義された−Ｎ（Ｒ）−
および−Ｃ（Ｏ）−Ｚに結合している］、または式ｂ：
【化２４】 の基［式中ｎ４＝２、３または４、ｎ５＝２または３お
よびＷは炭素または酸素原子を表し、式ａ）の基は、環
の１方または他方の１個の炭素原子を介して上記で定義
された−Ｎ（Ｒ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｚに結合してい
る］、上記の基ａおよびｂの環は所望により、環の一方
および／または他方で、１または２個のＣ１−Ｃ４アル
キル基で置換されており、Ｗが酸素を表す場合、アミノ
酸がＷに関してα位になることはできない；ビシクロ［
２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル基；８−オキ
サビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル
基；８−チアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル
基；を形成する。 −または、Ｘは水素を表し、Ｘ’はアダマンチル基；１
または２個のメチル基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アル
コキシもしくはハロゲン原子で置換されたアダマンチル
基；１−アザアダマンチル基；上記で定義された式ａま
たはｂ、これらの環状構造と、−ＣＯＺおよび−Ｎ−Ｒ
のついた炭素との結合は、Ｗが酸素の場合、Ｗに関して
α位になることは不可能である；である。 −Ｚはヒドロキシル基もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基
；たとえばｔ−ブチル、ベンジル、ハロゲン原子で置換
されたベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシもしくはカルボキシル基の
ようなカルボン酸保護基で置換された酸素原子；アミノ
基；直鎖または分枝したＣ１−Ｃ６で置換された窒素原
子、ただし、Ｚが上記で定義したとおりに置換した窒素
原子を表し、ｎ＝０であるとき、Ｘ＝Ｈ、Ｘ’は基：（
ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ ［式中、Ｘ＝１または２、Ｑはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ
６ジアルキルもしくはＣ１−遊離アミノ、またはＣ６ア
ルコキシで置換されたアミノ基である］ではない；を表
す；−ＲＩＶは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−
Ｃ６アルキルを表す。 −ＲＶは、基：
【化２５】 ［式中、Ｒ５、Ｒ’５およびＲ”５は各々別個に水素原
子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４ア
ルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ
、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシアルキ
ルまたはフェニルを表す； −Ｃ１−Ｃ４アルキルで非置換または置換されたナフチ
ル基； −ピリジル基； −Ｃ１−Ｃ４アルキルで非置換または置換されたスチリ
ル基；を表す； −または、当該ＲＩＶおよびＲＶは一緒になって、基：
【化２６】 ［式中、フェニル基は５位でピラゾールを置換し、−（
ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉ＝１−３）の基は、４位でピラ
ゾールを置換し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はベンゼン環を
置換し、独立して水素、ハロゲンまたは水酸基を表す］
を表す；の３−アミドピラゾールかまたは、それと有機
酸もしくは無機酸または有機酸または無機塩基または有
機塩基との可能な塩の１つである。
【０００９】本明細書では、“アリール”は芳香環、た
とえばフェニルを意味する。化合物（Ｉ）または（Ｉ’
）は不斉炭素を含み、エナンチオマーも発明の一部とす
る。
【００１０】式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が式ａ）
またはｂ）の基を含む場合は、環状脂肪族アミノ酸は、
アミン官能基が脂肪族の環状構造に関してエンドの位置
にあるものと、アミン官能基が脂肪族の環に関してエク
ソの位置にあるものの両方を含める。
【００１１】本発明の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の生成
物の可能な塩は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物
が適当に結晶化または分離できる無機酸または有機酸の
両方、たとえばピクリン酸またはしゅう酸、並びに医薬
的に許容し得る塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および２
−ナフタレンスルホン酸塩を含める。
【００１２】式（Ｉ）または式（Ｉ’）の生成物の可能
な塩は、陽イオンのある塩、たとえばナトリウム、カリ
ウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属をも含め、上記の式（Ｉ）または（Ｉ’
）の化合物がカルボン酸の基を含む場合はナトリウム塩
が好ましい。
【００１３】本発明の化合物の特定の種類は、式（Ｉ）
または（Ｉ’）、式中ＲＩは上記で定義されたＲ１、Ｒ
’１およびＲ”１で置換されたナフチル基かまたはフェ
ニル基であり、その他の置換基は上記で定義されたとお
りである、の化合物から成る。
【００１４】その他の、本発明の化合物の基は、式（Ｉ
）または（Ｉ’）、式中ＲＶは上記で定義されるＲ５、
Ｒ’５およびＲ”５で置換されたナフチルまたはフェニ
ル基を表し、その他の置換基は上記で定義されるとおり
である、の化合物であるのが好ましい。Ｒ５、Ｒ’５ま
たはＲ”５は水素またはＣ１−Ｃ４アルコキシであるの
が好ましい。本発明の化合物の他の好ましい基は、式（
Ｉ）または（Ｉ’）［式中、Ｒ、Ｚ、ｎ、ＲＩＶおよび
ＲＶは上記で定義されたと同じであり、Ｘ、Ｘ’および
それらが結合している炭素原子が、アダマンチル基、上
記で定義した式ａ）またはｂ）を形成する］からなる。
【００１５】別の観点によると、本発明は式（Ｉ）およ
び（Ｉ’）の化合物の製造方法に係るものであり、これ
は式（ＩＩ）または（ＩＩ’）：
【化２７】 ［式中ＲＩ、ＲＩＶ、ＲＶおよびＲＩａは上記で定義し
たとおりである］のピラゾールカルボン酸の官能基の誘
導体を、所望により通常のペプチド合成における保護基
で保護されたアミノ酸、式：
【化２８】 ［式中、Ｒ、ｎ、Ｘ、Ｘ’は上記で定義したと同じであ
る］で処理することに特徴がある。
【００１６】式（ＩＩ）または（ＩＩ’）のピラゾール
カルボン酸の官能基の誘導体として、酸塩化物、無水物
、混合無水物、エステル、活性エステル、たとえばｐ−
ニトロ−フェニルエステル、またはたとえばＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾ
ール−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム−ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）で注意深く活性
化された遊離酸を用いることができる。
【００１７】このように製造された化合物（Ｉ）および
（Ｉ’）は、適当なところで脱保護し、対応する遊離酸
を生じることができる。上記で定義されたカルボン酸（
ＩＩ）および（ＩＩ’）の前駆体であるエステル（ＩＩ
ａ）および（ＩＩ’ａ）は、ケミカル・アンド・ファー
マシューティカル・ブチレン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａ
ｎｄ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｂｕｌｌｅ
ｔｉｎ）３２巻４号１５７７頁（１９８４年）に報告さ
れている方法を用いて合成する。
【００１８】エステル（ＩＩａ）および（ＩＩ’ａ）を
経由して（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を合成する方法
は、以下の図に示す：
【化２９】 第１段階ａ）は、エル．クレイセン，ベル（Ｌ．ＣＬＡ
ＩＳＥＮ，Ｂｅｒ）４２巻５９頁（１９０９年）による
と、式１［式中ＲＶおよびＲＩＶは上記で定義するとお
りである］のケトンのエノール酸ナトリウムの製造方法
であり、これは等モル量のしゅう酸エチルと、アルコー
ル、たとえばメタノール中反応させる（段階ｂ））。エ
チルエーテル中沈澱させた後、エノール酸ナトリウム（
ＩＩＩ）を濾過して分離する。
【００１９】このように製造したエノール酸ナトリウム
（ＩＩＩ）および過剰のヒドラジンまたはヒドラジン誘
導体Ｒ１−ＮＨＮＨ２は、酢酸で加熱還流する（段階ｃ
））。ＲＩが置換または非置換ベンジル基ＲＩａを表す
場合、ベンジルヒドラジンで化合物（ＩＩＩ）を縮合中
、ＲＶの置換基の性質および位置により、種々の比率で
、化合物（ＩＩａ）およびその異性体、式（ＩＩ’ａ）
：
【化３０】 ［式中ＲＩａ、ＲＩＶおよびＲＶは上記に定義されると
おりである］の混合物を生じる。
【００２０】２個の異性体（ＩＩａ）および（ＩＩ’ａ
）は、次に、カラムクロマトグラフィーにより分離する
ことができる。エステルをケン化すると、純粋な異性体
の酸が得られ、この酸はたとえば塩化スルフィニルと反
応する。酸塩化物は式（Ｖ）のアミノ酸と縮合し、本発
明による化合物（Ｉ）および（Ｉ’）を生じる（段階ｅ
））。
【００２１】ＲＩがベンジルまたはシンナミル基である
場合、別法として、非置換体ヒドラジンで化合物（ＩＩ
Ｉ）（段階ｃ’））を縮合し、１Ｈ−ピラゾール誘導体
（ＩＶ）を生じさせ、次いで化合物（ＩＶ）はＮａＨま
たはＮａＮＨ２の存在下、基ＲＩＥまたはＲＩａＥ［式
中、Ｅはたとえばハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ（トシルオキシ）またはメタンスルホニルオキシ（
メシルオキシ）のように除去できる基を表す、で置換さ
れる（段階ｃ”））。
【００２２】本発明の対象である３−アミドピラゾール
誘導体（Ｉ）および（Ｉ’）は、ピラゾール酸類から、
エステル誘導体（ＩＩａ）および（ＩＩ’ａ）を対応す
る酸（ＩＩ）または（ＩＩ’）に、アルカリ性試薬、た
とえば水酸化カリウムの作用で変化させ、続いて酸性に
して製造し（段階ｄ）、ついで式（Ｉ）および（Ｉ’）
に相当する化合物は、上記と同ように製造する。
【００２３】アミノ酸が置換体としてヒドロキシル基を
含む場合、後者は通例用いられるＯ−保護基により保護
することができ、常法により脱保護する。
【００２４】式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物が塩基性
の官能基を有する場合、および遊離塩基の形態で得られ
る場合、有機溶媒中特定の酸で処理して塩を生成する。 遊離塩基をたとえばイソプロパノールのようなアルコー
ル中に溶解し、同一溶媒中特定の酸の溶液と一緒に処理
すると、対応する塩が得られ、この塩は通常の技法によ
り単離される。すなわち、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスル
ホン酸塩、メチル硫酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩または２−ナフタレンスルホン酸塩が製造さ
れる。
【００２５】式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が塩基性
の官能基を有し、それの塩の１つの形態、たとえば塩酸
塩またはしゅう酸塩で単離される場合、遊離塩基は上記
の塩をたとえば水酸化ナトリウムもしくはトリエチルア
ミンのような無機または有機塩基、または炭酸もしくは
炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ
金属の炭酸または炭酸水素塩で中性にすることで製造す
ることができる。
【００２６】式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物が酸の基
を含む場合、それによって得られる化合物は、常法によ
り、金属塩、とりわけナトリウム塩のようなアルカリ金
属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩に変え
ることができる。
【００２７】本発明による化合物（Ｉ）または（Ｉ’）
は生化学試験に供した。サダウルＪ．Ｔ．ら、バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　
　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１２０巻３号８１２−８
２９頁（１９８４年）により報告された方法によると、
この化合物（Ｉ）または（Ｉ’）およびこれらの塩は、
モルモットの脳の膜上の受容体から、［ヨード化Ｔｙｒ
３］ニューロテンシンを、１マイクロモル濃度以下の濃
度で置換する。
【００２８】本発明の化合物は毒性が低く、とりわけ急
性毒性が、医薬品としての使用に適合している。医薬用
に式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）またはこれらの医薬的に許
容できる塩の１つを有効量、哺乳動物に投与する。
【００２９】本発明による化合物（Ｉ）または（Ｉ’）
は、ニューロテンシン受容体に結合でき、ドーパミン作
用系の不全を伴う病理学的状態に、たとえば抗精神病薬
として（Ｄ．Ｒ．ハンドリッチら、ブレイン・リサーチ
（Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２３１巻２１６−
２２１頁（１９８２年）およびＣ．Ｂ．ネメロフ、バイ
オロジカル・サイキアトリー（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）１５巻２号２８３−３０２頁
（１９８０年））、および冠血管系または消化器系の障
害に有用である、最初の可能性のある非ペプチド合成医
薬品である。
【００３０】すなわち、本発明の対象は、その他の観点
によると、活性成分として式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）ま
たはそれら医薬的に許容できる塩の化合物を含有する医
薬組成物である。
【００３１】本発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、血管
内、経皮または直腸投与用の医薬組成物では、活性成分
は投与量単位形態で、混合物として、または通常の医薬
賦形剤と一緒に、動物およびヒトに投与することができ
る。適当な投与量単位形態には、経口投与用の形態、た
とえば錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口
用液剤または懸濁剤、舌下および口腔内投与用の形態、
皮下、筋肉内または血管内投与用形態、並びに直腸投与
用形態がある。
【００３２】望ましい効果を得るために、活性成分の量
は、１−１０００ｍｇ／日の間で、好ましくは２−５０
０ｍｇの間で変えることができる。
【００３３】各投与量単位は、医薬用賦形剤と組み合わ
せて、活性成分１−２５０ｍｇ、好ましくは２−１２５
ｍｇを含有することができる。この投与量単位は１日１
−４回投与することができる。
【００３４】固体の組成物が錠剤の形態で調製される場
合、活性成分は医薬用賦形剤、たとえばゼラチン、デン
プン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、アラビアゴムなどのようなものと混合する。錠剤はシ
ョ糖またはその他の適当な物質で被覆することができる
。または活性を維持または遅延させ、活性成分のあらか
じめ決められた量を連続して放出するように処理するこ
ともできる。
【００３５】ゼラチンカプセル製剤は、活性成分を希釈
液と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプ
セルに注入して得られる。
【００３６】シロップまたはエリキシルの形態の製剤は
、活性成分を甘味剤、好ましくはカロリーがゼロの甘味
剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベ
ン、並びに風味および適当な色をつける試薬と一緒に含
有する。
【００３７】水に拡散可能な粉末または顆粒は、拡散剤
または湿式化剤、または懸濁化剤、たとえばポリビニル
ドンのようなもの、および甘味剤または矯味剤と一緒に
混合して得ることができる。
【００３８】直腸投与では、ざ薬が用いられ、直腸温度
で溶融する結合剤、たとえばカカオ脂またはポリエチレ
ングリコールとで調製される。
【００３９】非経口投与では、水性懸濁液、等張生理食
塩水または無菌もしくは注射用の溶液を用い、薬理学的
に適合した拡散剤および／または湿式化剤、たとえばプ
ロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有す
る。
【００４０】活性成分は、所望により１またはそれ以上
の賦形剤、すなわち添加剤と共に、マイクロカプセルの
形態にもすることができる。
【００４１】以下の実施例は本発明を説明するものであ
るが、それを限定するものではない。結晶化した生成物
の瞬間の融点（ｍ．ｐ．）は、コフラー加熱ステージ上
で測定し、セルシウス度で表現する。下表に、用いた略
語を示す： ＣＨ　　　　　　　　　　シクロヘキサンＣＨ２Ｃｌ２
　　　　　ジクロロメタンＥｔＯＨ　　　　　　　エタ
ノール Ｅｔ２Ｏ　　　　　　　　ジエチルエーテルＨｘ　　　
　　　　　　　　ヘキサン Ｐｎ　　　　　　　　　　　ペンタン ｉＰｒ２Ｏ　　　　　　　ジイソプロピルエーテルｉＰ
ｒＯＨ　　　　　　イソプロパノールＡｃＯＥｔ　　　
　　　酢酸エチル ＭｅＯＨ　　　　　　　メタノール Ｃ＊　　　　　　　　　　不斉炭素の位置であることを
意味する以下の略語はＮＭＲスペクトルに用いたもので
ある：Ｍ　　　　　　　　　　　　マルチプレットＳ　
　　　　　　　　　　　シングレットＢＳ　　　　　　
　　　　広域シングレットＤ　　　　　　　　　　　　
ダブレットＨａｒ　　　　　　　　　　芳香性Ｈ Ｏ：オルト；ｍ：メタ
【００４２】合成の中間生成物の製造 Ａ．ヒドラジン誘導体（Ｒ１ＮＨＮＨ２）の製造多くの
ヒドラジン誘導体は市販製品であった。その他のものは
、対応する芳香性アミンをジアゾ化し、続いてジアゾニ
ウム塩を還元し、周知の方法により製造した。すなわち
、以下の製剤について、実施例として記載する：−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルヒドラジン、
Ｒ．フスコら、ガゼッタ・キミカ・イタリアーナ（Ｇａ
ｚｚｅｔｔａ　　Ｃｈｉｍｉｃａ　　Ｉｔａｌｉａｎａ
）１０４巻８１３−８１７頁（１９７４年）による； −８−ヒドラジノキノリン、Ａ．アルバートら、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ）１
５３１−１５４１頁（１９６７年）による； −５−ヒドラジオキノリンおよび５−ヒドラジオイソキ
ノリン、Ｍ．Ｇ．フェルリンら、Ｉｌ　　ファルマコ（
Ｉｌ　　Ｆａｒｍａｃｏ）４４巻１２号１１４１−１１
５５頁（１９８９年）による。
【００４３】Ｂ．ピラゾールカルボン酸（ＩＩ）の製造
：上記の方法により行った。
【化３１】 以下に示した表Ａは、式（ＩＩ）で示される酸の特性を
示すが、これらは例示であり限定するものではない。 表Ａ
【化３２】
【表１】
【００４４】Ｃ．アミノ酸の製造 市販されていない化合物は、ストレッカー合成法（アン
．（Ａｎｎ．）７５巻２７頁（１８５０年））により、
またはＨ．Ｔ．ブッヒャラー、ジャーナル・フュア・プ
ラクティッシェ・ヘミ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｆｕｒ　　
Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｅ）１４１巻５頁
（１９３４年）の合成法により得、続いて加水分解して
アミノ酸を産生する；たとえば２−アミノ−２−アダマ
ンタンカルボン酸は、Ｈ．Ｔ．ナサンタら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）１６巻７号８２３頁（２９７３年）により製造され
る。α−アミノシクロアルカンカルボン酸は、Ｊ．Ｗ．
ツァングら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２７巻２６６３頁（１９８
４年）により製造される。（Ｒ）−および（Ｓ）−シク
ロペンチルグリシンは、ベンジルオキシカルボニルシク
ロペンチルグリシンの光学分割により生成される。
【００４５】１）　　ベンジルオキシカルボニルシクロ
ペンチルグリシンのラセミ体の製造この化合物は下記の
反応式２により製造する。
【化３３】
【００４６】２）　　（ＲＳ）−シクロペンチルグリシ
ン塩酸 ８０％ＮａＨ（１．８ｇ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に
溶解する。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、シクロペンタノン（
４．２ｇ）およびイソシアノ酢酸メチル（５ｇ）の混合
物を、かくはんしながら滴加する。添加が完了すると、
混合物を２時間放置する。５℃まで冷却し酢酸の１０％
水溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと加える。ＴＨＦを減圧
下蒸発させる。水性残留物をクロロホルム（１２０ｍｌ
×３）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧下濃縮する。残留物はペンタンで取り、濾別し、ペン
タンで洗浄する。固形物（７．６ｇ）を酢酸（１００ｍ
ｌ）に溶解する。木炭上のパラジウム（１０％Ｐｄ）（
３ｇ）を加え、混合物は大気圧、室温で水素雰囲気下２
４時間攪拌する（水素１ｌが吸着される）。混合物をセ
ライトで濾過し、酢酸で数回洗浄する。濾液を減圧下蒸
発させる。残留物を５．５Ｎ塩酸（７０ｍｌ）中にとる
。混合物を４時間加熱還流する。これを濃縮乾固し、残
留物をトルエンと数回、共沸蒸留し、減圧下乾燥する。 予期された化合物が得られる。 ｍ＝７．２ｇ ＮＭＲＤ２Ｏ：１．６において８Ｈ（Ｍ、環状ＣＨ２）
；２．２０において１Ｈ（Ｍ、環状ＣＨ）；３．８０に
おいて１Ｈ（Ｄ、Ｊ＝７　　ＣＨＣＯ２Ｈ）；８．６０
において３Ｈ（ＢＳ、ＮＨ３＋）
【００４７】３）　　クロロホルムベンジルのアシル化
（ＲＳ）−シクロペンチルグリシン塩酸塩（７，２ｇ）
を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６５ｍｌ）に溶解する
。クロロホルムベンジル（８．５ｇ）をＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）中に滴加し、５℃まで冷却する。混合物を室温で一
晩攪拌する。氷中冷却する。濃塩酸でｐＨ２（Ｔ＜５℃
）まで酸性にする。 これをクロロホルムで抽出し、有機層を蒸発乾固する。 残留物をペンタンでとる。（ＲＳ）−ベンジルオキシカ
ルボニルシクロペンチルグリシンが得られる。 融点１１０℃
【００４８】４）　　ベンジルオキシカルボニルシクロ
ペンチルグリシンの光学分割 ベンジルオキシカルボニルシクロペンチルグリシン（５
．５４ｇ）を、無水エタノール（６５ｍｌ）に溶解する
。 Ｊ．ウェイジュラードら、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ）７３巻１２１６頁（１９５１年）により製造
した（−）−（１Ｒ，２Ｓ，）−１，２−ジフェニル−
１−エタノール−２−アミンを加える。混合物を加熱し
て溶解する。一晩放置して沈殿させ、濾過する。塩２．
８ｇ（融点１７５℃）が得られる母液はとっておく。
【００４９】得られた塩は水（２０ｍｌ）、ＨＣｌ（３
０ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）に添加する。混
合物を攪拌して溶解する。有機層を沈静した後分離し、
蒸発乾固する。ベンジルオキシカルボニルシクロペンチ
ルグリシンが得られ、即座に濃塩酸（１５ｍｌ）および
酢酸（１５ｍｌ）で処理する。混合物は３時間加熱還流
する。それを蒸発乾固する。残留物は乾燥エーテルでと
り、濾別し乾燥する。（Ｓ）−シクロペンチルグリシン
塩酸が得られる。 ［α］Ｄ２５＝＋１０．４゜　　（ｃ＝０．５、ＮＨＣ
ｌ）ｍ＝０．６ｇ
【００５０】母液を蒸発乾固し、残留物は水（５０ｍｌ
）、ＨＣｌ（６０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（３００ｍｌ）
に添加する。混合物は攪拌し、全て溶解する。エーテル
層は、沈静後分離し、蒸発乾固する。ベンジルオキシカ
ルボニルシクロペンチルグリシン（４．３ｇ）が回収さ
れ、（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１
−エタノール−２−アミン（３．３０ｇ）を含む無水エ
タノール（５０ｍｌ）中に入れる。混合物を加熱して溶
解し、一晩放置し、濾過する。 塩４．１５ｇが得られる。 融点１７５℃
【００５１】この塩を水（２０ｍｌ）、ＮＨＣｌ（４０
ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）に添加する。混合
物を攪拌する。エーテル層は蒸発乾固し、次いで残留物
を濃塩酸（１０ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）で処理
する。混合物を３時間加熱還流し、減圧下濃縮し、残留
物を無水エーテルでとり、（Ｒ）−シクロペンチルグリ
シン塩酸塩が得られる。 ｍ＝１．２ｇ ［α］Ｄ２５＝−１０．５（ｃ＝０．８５　　ＮＨＣｌ
）
【００５２】（Ｒ）−シクロペンチルグリシンの光学
的純度： 上記の塩酸塩０．１０ｇを無水エタノール中に溶解する
。混合物を−４０℃まで冷却し、塩化チオニル０．５ｍ
ｌを加え、混合物を室温で２４時間放置する。これを減
圧下濃縮し、残留物を無水クロロホルム（２０ｍｌ）で
とり、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）および（Ｓ）−
フェニルメチルイソシアネート（０．０７４ｍｌ）を加
える。混合物を２４時間放置し、次にクロロホルムを蒸
発させる。残留物を、溶媒に酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋な分画を濃縮
すると、メチルエステル０．１ｇを生じる。ＣＤＣｌ３
中のＮＭＲスペクトルでは、３．８ｐｐｍ付近で、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ３の２本のシグナルの存在が示される。積分す
ると、弱いシグナルが４％、これよりも強いシグナルが
９６％になることが示される。エナンチオマー過剰率は
、従って９２％である。
【００５３】シクロアルキル−α−アミノ酸のＲまたは
Ｓ体は、Ｊ．ヒルら、ジャーナル・オブ・オルガニック
・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１３２１頁
（１９６５年）により、対応するＮ−アセチル誘導体の
ラセミ体を、立体特異的な酵素により加水分解して製造
することもできる。
【００５４】実施例１ （Ｓ）−２−｛［１−フェニル−５−（４−ピリジル）
−３−ピラゾリル］カルボニルアミノ｝−４−メチルペ
ンタン酸メチルエステル。 （Ｉ）：Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−（ＣＨ３）２；Ｚ＝ＯＣＨ３；ＲＩ＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ
ＩＶ＝Ｈ；
【化３４】 １−フェニル−５−（４−ピリジル）−３−ピラゾール
カルボキン酸０．３５ｇを、ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＰＥＡ）０．４５ｍｌおよびベンゾトリアゾリ
ル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
ム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）０．５９ｇ
存在下、ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解する。（Ｓ
）−ロイシンメチルエステル塩酸塩０．２３ｇ（１当量
）をＤＩＰＥＡ０．４ｍｌに溶解したものを次に加え、
得られた反応混合物を室温で一晩放置する。溶媒を減圧
下濃縮し、残留油状物をジクロロメタンで抽出し、この
溶液を水で、次に炭酸水素ナトリウム溶液で、そして再
び水で洗浄する。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下濃縮す
る。残留物は、溶媒に酢酸エチルを用いたシリカゲルの
クロマトグラフィーにかける。 ｍ＝０．１８ｇ
【００５５】化合物１の１Ｈ　　ＮＭＲのスペクトル：
８．８２において３Ｈ（ＨａｒＯ、ＮおよびＣＯＮＭに
対する）；７．５０において５Ｈ（Ｍ、Ｐｈｅ　　Ｈａ
ｒ）；７．２７において３Ｈ（Ｈａｒ　　ｍ　　Ｎおよ
びピラゾールＨ４に対する）；４．６０において１Ｈ（
Ｍ、α−Ｌｅｕ　　Ｈ）；３．７７において３Ｈ（Ｓ、
ＣＯ２ＣＨ３）；２．００において１Ｈ（Ｍ、ｊ−Ｌｅ
ｕ　　Ｈ）；１．７０において２Ｈ（Ｍ、β−Ｌｅｕ　
　Ｈ）；１．００において６Ｈ（２Ｄ、Ｌｅｕ　　ＣＨ
３）。
【００５６】実施例２ （Ｓ）−２−｛［１−フェニル−５−（２−ナフチル）
−３−ピラゾリル］ーカルボニルアミノ｝−３−フェニ
ルプロパン酸 （Ｉ）：Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−Ｃ
６Ｈ５；Ｚ＝ＯＨ；ＲＩ＝Ｃ６Ｈ５；ＲＩＶ＝Ｈ；
【化３５】 ５−（２−ナフチル）−１−フェニル−３−ピラゾール
カルボニルクロライドの製造 ５−（２−ナフチル）−１−フェニル−３−ピラゾール
カルボン酸５ｇを、トルエン５６ｍｌ中に溶解し、塩化
スルフィニル３．５ｍｌをこの溶液に滴加する。混合物
を９０℃２　　１／２時間加熱し、次に減圧下濃縮する
。残留油状物をトルエン中に２回とり、減圧下濃縮する
。 ｍ＝５ｇ
【００５７】化合物２の製造 （Ｓ）−フェニルアラニン４．９ｇを２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液６０ｍｌに加え、上記で製造した酸塩化物４ｇ
のテトラヒドロフラン６５ｍｌ溶液を、滴加する。反応
混合物を室温で一晩放置し、減圧下濃縮する。残留物を
水にとり、塩酸を加えてｐＨを１に調整する。溶液をジ
クロロメタンで抽出し、有機層は水で洗浄し、塩化ナト
リウム溶液で飽和し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、減圧下濃縮する。残留物はペンタンから再結晶する。 ｍ＝２ｇ 融点２２６℃
【００５８】実施例３ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛［１−フェニル−５
−（２−ナフチル）−３−ピラゾリル］−カルボニルア
ミノ｝−３−フェニルプロパンアミド （Ｉ）：Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−Ｃ
６Ｈ５；Ｚ＝−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２；ＲＩ＝Ｃ６Ｈ５；
ＲＩＶ＝Ｈ；
【化３６】 実施例２により得られた生成物２ｇ、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣＩ）０．８８ｇおよび１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１．１４ｇをテ
トラヒドロフラン６８ｍｌに溶解し、混合物を室温で３
／４時間攪拌する。ジエチルアミン０．４ｇを次に加え
、反応混合物は室温で２４時間放置する。
【００５９】ジシクロヘキシル尿素は濾過により分離し
、母液を減圧下濃縮する。残留物を、溶媒に酢酸エチル
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける純粋
な生成物の分画を減圧下濃縮し、ペンタンから再結晶す
る。 ｍ＝１．４６ｇ 融点７０℃
【００６０】実施例４ （Ｓ）−２−｛（１−フェニル−４，５−ジヒドロベン
ズ［ｇ］インダゾール−３−イル）カルボニルアミノ｝
−４−メチルペンタン酸 （Ｉ）：
【化３７】 Ａ）　　β−ケトカルベトキシ−α−テトラローンナト
リウム塩 この中間物質はＤ．ラメッシュら、インディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２８Ｂ巻７
６−７８頁（１９８９年）により製造される。
【００６１】Ｂ）　　１−フェニル−４，５−ジヒドロ
ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチルエス
テル上記で得られたナトリウム塩８．０４ｇを酢酸１０
０ｍｌに溶解する。フェニルヒドラジン３．３ｍｌを加
え、反応混合物を８時間加熱還流する。冷却した混合物
を氷冷水に注加し、沈殿を濾過により分離し、水で、次
にペンタンで洗浄する。 ｍ＝１０．５ｇ
【００６２】Ｃ）　　１−フェニル−４，５−ジヒドロ
ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸上記で得ら
れた生成物９．５ｇをメタノール１００ｍｌおよび水１
００ｍｌに溶解する。水酸化カリウム４．２ｇを加え、
反応混合物を５時間加熱還流する。混合物を氷冷水に注
加し、次に、得られた化合物を酢酸エチルで洗浄する。 水層に塩酸を加えてｐＨ２まで酸性にし、沈殿物は濾過
して分離し、水で、次にペンタンで洗浄する。 ｍ＝７．３ｇ
【００６３】Ｄ）　　１−フェニル−４，５−ジヒドロ
ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボニルクロライド
上記で得られた酸２．８ｇをトルエン１００ｍｌに溶解
し、塩化スルフィニル２．２ｍｌを次に加え、混合物を
１００℃まで５時間加熱する。溶液は減圧下濃縮し、ト
ルエン２０ｍｌを加え、混合物を減圧下濃縮する。同じ
操作を２回くり返す。
【００６４】Ｅ）　　化合物４ （Ｓ）−ロイシン０．８８ｇを、水酸化ナトリウム１．
３３ｇの水２０ｍｌ溶液に溶解する。この溶液を冷却し
、上記で製造した酸塩化物０．９９ｇをテトラヒドロフ
ラン１６ｍｌに溶解したものを加え、反応混合物を室温
で１８時間攪拌する。溶液を減圧下濃縮し、残留物を氷
中にとり、塩酸を加えてｐＨ２まで酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下濃縮する。残留物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶する。 ｍ＝１ｇ 融点１００℃
【００６５】実施例５ （Ｓ）−２−｛［１−ベンジル−３−（２−ナフチル）
−５−ピラゾリル］−カルボニルアミノ｝−３−フェニ
ルプロパン酸 （Ｉ’）：Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−
Ｃ６Ｈ５；Ｚ＝ＯＨ；ＲＩａ＝−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；Ｒ
ＩＶ＝Ｈ；
【化３８】 Ａ）　　２−ナフトイルピルビン酸メチルと塩酸ベンジ
ルヒドラジンとの反応は、以下のエステルの混合物を生
成する：１−ベンジル−５−（２−ナフチル）−３−ピ
ラゾールカルボン酸メチルエステルおよび１−ベンジル
３−（２−ナフチル）−５−ピラゾールカルボン酸メチ
ルエステル
【００６６】シリカゲルのクロマトグラフィーにより、
２種の異性体が分離できる。１−ベンジル−５−（２−
ナフチル）−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル
は、酢酸エチル／ヘキサン５０：５０（ｖ／ｖ）混合物
で、最初に流出される。２番目の分画として、１−ベン
ジル−３−（２−ナフチル）−５−ピラゾールカルボン
酸メチルエステルが流出される。
【００６７】Ｂ）　　１−ベンジル−３−（２−ナフチ
ル）−５−ピラゾールカルボン酸酸は、上記で得られた
エステルのケン化により製造された。 Ｃ）　　１−ベンジル−３−（２−ナフチル）−５−ピ
ラゾールカルボニルクロライド 酸塩化物は、上記の酸に塩化スルフィニルを作用させて
製造し、これは単離されない。
【００６８】Ｄ）　　化合物５ （Ｓ）−フェニルアラニン０．２８ｇを冷水酸化ナトリ
ウム溶液に溶解する。上記で製造した酸塩化物０．３ｇ
のＴＨＦ５ｍｌ溶液を次に加え、反応混合物を室温で２
４時間放置する。ＴＨＦは減圧下濃縮し、残留物を水中
にとり、濃塩酸を加えて中性にする。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮する。残留物はシクロヘキサンから再結晶する。 ｍ＝１ｇ 融点１００℃
【００６９】実施例６ （Ｓ）−２−｛［１−（４’−メトキシシンナミル）−
５−（４−ピリジル）−３−ピラゾリル］カルボニルア
ミノ｝−４−メチルペンタン酸メチルエステル （Ｉ）：Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−（ＣＨ３）２；Ｚ＝ＯＣＨ３；
【化３９】 Ａ）　　１−（４’−メトキシシンナミル）−５−（４
−ピリジル）−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステ
ル５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸メチルエステル４．６ｇをジメチルホルムアミド
６０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム０．６３ｇの油中
８０％懸濁液を加え、反応混合物を４０℃まで１時間加
熱する。４’−メトキシシンナミル−ブロマイド５．２
ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌ溶液を冷却混合物に
加え、反応混合物は室温で１２時間放置する。ジメチル
ホルムアミドは減圧下濃縮し、残留物は水にとり、酢酸
エチルで抽出し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧下濃縮する。油状残留物は、溶媒に酢酸エチ
ル／シクロヘキサン５０：５０（ｖ／ｖ）を用いて、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物
の分画を減圧下濃縮する。 ｍ＝２．６ｇ 融点１１８℃
【００７０】Ｂ）　　化合物６ 上記で得られた酸０．４ｇを、ＤＩＰＥＡ０．６３ｍｌ
およびＢＯＰ０．５３ｇの存在下、ジメチルホルムアミ
ド１２ｍｌに溶解する。塩酸（Ｓ）−ロイシンメチルエ
ステル０．２２ｇのＤＩＰＥＡ０．６３ｍｌ溶液を加え
、反応混合物を室温で一晩放置する。ジメチルホルムア
ミドを減圧下濃縮し、残留物を水中にとる。生成物を酢
酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧下濃縮する。残留物をジイソプロピルエー
テル中固化する。 ｍ＝０．１５ｇ 融点１７２℃
【００７１】実施例７ （Ｓ）−２−｛３−［１−（４’−メトキシシンナミル
）−５−（４−ピリジル）−３−ピラゾリル］カルボニ
ルアミノ｝−３−フェニルプロパン酸ナトリウム塩（Ｉ
）：Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ
５；Ｚ＝Ｏ−Ｎａ＋
【化４０】 実施例６に記載された方法を用い、（Ｓ）−ロイシンメ
チルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩に置きかえて、メチルエステルを得る
。そのエステルは、９６゜のエタノール１０ｍｌ中０．
９当量の水酸化ナトリウムで、ナトリウム塩に加水分解
する。 混合物を室温で一晩放置し、減圧下濃縮し、残留物をエ
ーテルで洗浄する。濾過後、化合物７が得られる。 融点１３７℃
【００７２】実施例８ ２−｛［１−５−イソキノリル）−５−（２，６−ジメ
トキシフェニル）−３−ピラゾリル］カルボニルアミノ
｝−２−アダマンタンカルボン酸
【化４１】 ２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．７５ｇを
ピリジン２０ｍｌに溶解する。１−（５−イソキノリル
）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾ
ールカルボニル・クロライド１．４ｇ−のジクロロメタ
ン２０ｍｌ溶液を加え、反応混合物を室温で一晩放置す
る。減圧下濃縮し、残留物をｐＨ２の緩衝液でとり、混
合物は攪拌し、沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテ
ルですすぐ。 ｍ＝０．４ｇ 融点＞２６０℃
【００７３】実施例９ ２−｛［１−（５−キノリル）−５−（２，６−ジメト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−カルボニルアミノ
｝−２−アダマンタンカルボン酸
【化４２】 ２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．２３ｇ、
１−（５−キノリル）−５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−３−ピラゾールカルボニルクロライド０．５ｇ
および水酸化カリウム０．７ｇを、アリクアット３３６
（商標）０．１ｇの存在下、ジクロロメタン２５ｍｌに
溶解する。
【００７４】反応混合物を室温で一晩攪拌し、水酸化カ
リウム０．７ｇ加え、混合物を４時間攪拌する。これを
濾過すると、予期される化合物０．２ｇが得られる。 融点＞２６０℃
【００７５】実施例１０ （Ｓ）−２−｛［１−（４−クロロ−１−ナフチル）−
５−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリ
ル］カルボニルアミノ｝ヘキサン酸 （Ｉ）；Ｒ＝Ｈ；ｎ＝Ｏ；Ｘ’＝Ｈ：Ｘ＝（ＣＨ２）３
−ＣＨ３
【化４３】 ２−｛［１−（４−クロロ−１−ナフチル）−５−（２
，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］カルボ
ニルアミノ｝ヘキサン酸０．３ｇを、ジクロロメタン６
．７ｍｌに溶解し、混合物を−７０℃に冷却する。三臭
化ボロン５．７ｍｌのジクロロメタン２０ｍｌ溶液を滴
加し、反応混合物を−７０℃で２時間放置する。室温に
戻し、そして冷却しながら水１２ｍｌ加える。濃水酸化
ナトリウムを加えてｐＨ１４にする。水層をエーテルで
洗浄し、ｐＨ２にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、有
機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。 残留物はジイソプロピルエーテルから再結晶する。 ｍ＝０．１３ｇ 融点＞２６０℃
【００７６】実施例１１ ２−｛［１−（１−ナフチル）−５−（２，６−ジメト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］−カルボニルアミノ
｝−２−アダマンタンカルボン酸
【化４４】 水１．３６ｍｌ、およびテトラヒドロフラン０．５１ｍ
ｌ中の水酸化ナトリウム０．１０７ｇを０℃に冷却する
。２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．５２ｇ
を単一の分画に加え、１−（１−ナフチル）−５−（２
，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボニ
ルクロライド０．５３ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶
液を滴加する。混合物を１０分間放置し、上記の酸塩化
物を同量テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解したものを再
び加え、同時に２Ｎ水酸化ナトリウム１．３２ｍｌを加
える反応混合物を室温で４時間放置し、続いて氷冷水を
加え、濃塩酸を加えてｐＨ１にし、沈殿物を濾別する。 結晶はジイソプロピルエーテルで洗浄する。 ｎ＝０．４８ｇ 融点＞２６０℃
【００７７】実施例１２ ２−｛［１−（１−ナフチル）−５−（２，６−ジメト
キシフェニル）−３−ピラゾリル］カルボニルアミノ｝
−２−アダマンタンカルボン酸メチル
【化４５】 実施例１１で製造された化合物０．５ｇを、無水テトラ
ヒドロフラン３４．６ｍｌおよびジメチルホルムアミド
４ｍｌに溶解する。水３．５ｍｌおよび炭酸カルシウム
０．２０８ｇを加え、反応混合物を室温で１時間放置す
る。これを減圧下濃縮し、トルエンと共沸蒸留する。残
留物をテトラヒドロフラン５ｍｌ中にとる。ヨー化メチ
ル０．６ｍｌを加え、反応混合物を室温で１時間放置す
る。減圧下濃縮し、残留物を水中にとり、混合物を攪拌
し、沈殿は濾過して分離する。沈殿は水およびペンタン
で洗浄する。 ｍ＝０．３８ｇ 融点：２４２−２４４℃
【００７８】実施例１３ ２−｛［１−（７−クロロ−４−キノリル）−５−（２
，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］カルボ
ニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸
【化４６】 実施例８で採用した方法を用い、酸塩化物を１−（７−
クロロ−４−キノリル）−５−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）−３−ピラゾールカルボニルクロライドに置き
かえて、式：
【化４７】 の中間化合物が得られる。融点は２４９℃である。
【００７９】この中間化合物０．１ｇをジクロロメタン
５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、混合
物を室温で３０分間放置する。減圧下濃縮し、予期され
る化合物が得られる。 ｍ＝０．０８０ｇ 融点＞２６０℃
【００８０】実施例１−１３に記載された方法の任意の
１つの方法を繰り返すことにより、以下の表１−１５に
示された化合物が生成された。これらの表中、Ｒ３が用
いられている場合、Ｒ３は基：
【化４８】 を表す。
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）または（Ｉ’）：【化１】 ［式中、−Ｒ１は、・置換基： 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ’１およびＲ”１は各々別個に水素原
    子、ハロゲン原子、ヒド　　ロキシル基、直鎖または分
    枝したＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基
    　　、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基
    、ニトロ基、カルボキシル　　基またはアミノ基を表す
    ）；・アルキル基がＣ１−Ｃ４であるカルボキシアルキ
    ル、またはアルコキシカルボニルアルキル基；・アルキ
    ル基がＣ３−Ｃ６であるシクロアルキル基；・テトラヒ
    ドロナフチル基； ・ピリジル基； ・上記で定義したＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で置換され
    たナフチル基； ・上記で定義したＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で置換され
    たベンジル基； ・所望により芳香環上でハロゲン、ヒドロキシルまたは
    Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されたシンナミル基；・所
    望により上記で定義されるＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で
    置換されたキノリルまたはイソキノリル基；・２−ベン
    ゾチアゾリル基； ・キノキサリニルジオン基； ・１−フタラジニル基； ・ベンゾチアジアゾリル基； ・５または６員ヘテロ環基、たとえばとりわけピリジル
    およびチエニルで置換されたメチレン基；−ＲＩａは上
    記で定義されたＲ１、Ｒ’１およびＲ”１で置換された
    ベンジル基を表す； −Ｒは水素または、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４ア
    ルキル基を表す； −ｎは１、２または３を表す； −Ｘが水素を表し、Ｘ’が水素：直鎖または分枝したＣ
    １−Ｃ６アルキル；アリール；Ｃ１−Ｃ４アミノアルキ
    ル；Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル；アルキル基がＣ１
    −Ｃ４であるカルボキシアルキル；アルキル基がＣ１−
    Ｃ４であるアセトアミドアルキルシステイン；アルキル
    基がＣ１−Ｃ４であるグアニジノアルキル；アルキル基
    がＣ１−Ｃ４であるニトログアニジノアルキル；Ｃ３−
    Ｃ７シクロアルキル；アルキル基がＣ１−Ｃ４であり、
    アリールが所望によりハロゲンもしくはヒドロキシルま
    たはＣ１−Ｃ３アルキル置換されたアリールアルキル；
    ヘテロアリールが非置換体またはＣ１−Ｃ４アルキル、
    ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換され
    たイミダゾリルまたはインドリルを表し、アルキル基が
    Ｃ１−Ｃ４であるヘテロアリールアルキル； −かまたは、ｎが０に等しい場合、Ｘは水素を表し、Ｘ
    ’および当該−Ｎ（Ｒ）−は一緒になって非置換もしく
    はヒドロキシル置換の式： 【化３】 の環、または式： 【化４】 の環状構造、または式： 【化５】 の環状構造、またはインドリニル、パーヒドロインドー
    ルもしくは４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［２，３−Ｃ］ピリド−６−イル
    環状構造を形成する； −または、ＸおよびＸ’は各々別個にＣ１−Ｃ４アルキ
    ルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；フェニルを表す
    ；−または、ＸおよびＸ’は結合し、一緒に、所望によ
    り、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換された炭素原子２−１２
    個を有するシクロアルキル基を形成する；−または、Ｘ
    、Ｘ’およびこれらが結合した炭素原子は、アダマンチ
    ル基；１または２個のメチル基またはヒドロキシル、Ｃ
    １−Ｃ３アルコキシもしくはハロゲン原子で置換された
    アダマンチル基；１−アザアダマンチル基；キヌクリジ
    ニル基；所望によりベンジル基でＮ−置換された４−ピ
    ペリジル基；２，２，６，６−テトラメチルピペリジル
    基；テトラヒドロナフチル基；テトラヒドロピラン−４
    −イルまたはテトラヒドロチオピラン−４−イル基；２
    ，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−イル基；２
    ，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル基
    ；式ａ： 【化６】 の基（式中ｎ１＝０または１、ｎ’１＝１または２、ｎ
    ２＝１、ｎ３＝２または３であり、Ｗは炭素原子または
    酸素原子を表し、式ａ）の基は、環の１方または他方の
    １個の炭素原子を介して上記で定義された−Ｎ（Ｒ）−
    および−Ｃ（Ｏ）−Ｚに結合している）、または式ｂ：
    【化７】 の基（式中ｎ４＝２、３または４、ｎ５＝２または３お
    よびＷは炭素または酸素原子を表し、式ａ）の基は、環
    の１方または他方の１個の炭素原子を介して上記で定義
    された−Ｎ（Ｒ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｚに結合してい
    る）、上記の基ａおよびｂの環は、所望により、環の一
    方および／または他方で、１または２個のＣ１−Ｃ４ア
    ルキル基で置換されており、Ｗが酸素を表す場合、アミ
    ノ酸がＷに関してα位になることはできない；ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル基；８−オ
    キサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イ
    ル基；８−チアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
    ル基；を形成する。 −または、Ｘは水素を表し、Ｘ’はアダマンチル基；１
    または２個のメチル基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アル
    コキシもしくはハロゲン原子で置換されたアダマンチル
    基；１−アザアダマンチル基；上記で定義された式ａま
    たはｂ、これらの環状構造と、−ＣＯＺおよび−Ｎ−Ｒ
    のついた炭素との結合は、Ｗが酸素の場合、Ｗに関して
    α位になることはできない；である。 −Ｚはヒドロキシル基もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基
    ；たとえばｔ−ブチル、ベンジル、ハロゲン原子で置換
    されたベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシもしくはカルボキシル基の
    ようなカルボン酸保護基で置換された酸素原子；アミノ
    基；直鎖または分枝したＣ１−Ｃ６で置換された窒素原
    子、ただし、Ｚが上記で定義したとおりに置換した窒素
    原子を表し、ｎ＝０であるとき、Ｘ＝Ｈ、Ｘ’は基：（
    ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ （式中、Ｘ＝１または２、Ｑはヒドロキシル、遊離アミ
    ノ、またはＣ１−Ｃ６ジアルキルもしくはＣ１−Ｃ６ア
    ルコキシで置換されたアミノ基である）ではない；を表
    す；−ＲＩＶは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−
    Ｃ６アルキルを表す。 −ＲＶは、基： 【化８】 （式中、Ｒ５、Ｒ’５およびＲ”５は各々独立して水素
    原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４
    アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニト
    ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
    ノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシアル
    キルまたはフェニルを表す）； −非置換、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたナフ
    チル基； −ピリジル基； −非置換、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたスチ
    リル基；を表す； −または、当該ＲＩＶおよびＲＶは一緒になって、基：
    【化９】 ｛式中、フェニル基は５位でピラゾールを置換し、−（
    ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉ＝１−３）の基は、４位でピラ
    ゾールを置換し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はベンゼン環を
    置換し、独立して水素、ハロゲンまたは水酸基を表す｝
    を表す］の３−アミドピラゾールまたは、それと有機酸
    もしくは無機酸または無機塩基または有機塩基との可能
    な塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１が、請求項１で定義したと同じＲ
    １、Ｒ’１およびＲ’’１で置換されたフェニルおよび
    ナフチル基を表すものである、式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｘ
    、Ｘ’、ｎ、Ｚ、ＲＩＶおよびＲＶは請求項１に定義し
    たと同じである］の３−アミドピラゾール、またはそれ
    と有機酸もしくは無機酸または無機塩基または有機塩基
    との可能な塩。
  3. 【請求項３】　　ＲＶ、が請求項１で定義したと同じＲ
    ５、Ｒ’５およびＲ’’５で置換されたフェニルおよび
    ナフチル基であり、Ｒ５、Ｒ’５およびＲ’’５が好ま
    しくは、水素またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、式（
    Ｉ）または（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｘ、Ｘ’、ｎ、Ｚ、ＲＩ
    およびＲＩａおよびＲＩＶは請求項１に定義したと同じ
    である］の３−アミドピラゾール、またはそれと有機酸
    もしくは無機酸または無機塩基または有機塩基との可能
    な塩。
  4. 【請求項４】　　Ｘ、Ｘ’およびそれらが結合している
    炭素原子がアダマンチル基、式： 【化１０】 （式中、ｎ１、ｎ’１、ｎ２、ｎ３およびＷは請求項１
    で定義したと同じである）、または式： 【化１１】 （式中、ｎ４、ｎ５およびＷは請求項１で定義したと同
    じである）であり、上記の基ａ）およびｂ）が、２個の
    環の１方または他方の炭素原子を介して、上記で定義し
    たと同じ−Ｎ（Ｒ）−および−Ｃ（Ｏ）−に結合してお
    り、上記の基ａおよびｂの環は、所望により、環の一方
    および／または他方上で、１または２個のＣ１−Ｃ４ア
    ルキル基で置換されており、Ｗが酸素を表す場合、Ｗに
    関してアミノ酸がα位になることはできないものである
    、式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｚ、ｎ、ＲＩＶおよびＲＶは請
    求項１に定義したと同じである］の３−アミドピラゾー
    ル、またはそれと有機酸もしくは無機酸または無機塩基
    または有機塩基との可能な塩。
  5. 【請求項５】　　式（ＩＩ）または（ＩＩ’）：【化１
    ２】 ［式中ＲＩ、ＲＩＶ、ＲＶおよびＲＩａは上記で定義し
    たと同じである］のピラゾールカルボン酸の官能基の誘
    導体を、所望により通常のペプチド合成における保護基
    で保護されたアミノ酸、式： 【化１３】 ［式中、Ｒ、ｎ、Ｘ、Ｘ’は上記で定義したと同じであ
    る］で処理し、得られた化合物を、所望により塩の１種
    に転換することを特徴とする、式（Ｉ）および（Ｉ’）
    の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】　　請求項１−４のいずれか１項記載の化
    合物、または医薬的に許容し得る塩を有効成分として含
    有する医薬組成物。
  7. 【請求項７】　　単位投与形態である、請求項６記載の
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】　　少なくとも１種の医薬賦形剤と混合し
    た有効成分１−２５０ｍｇを含むものである、請求項７
    記載の医薬組成物。
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