PL169572B1 - Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin i ich soli PL - Google Patents

Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin i ich soli PL

Info

Publication number
PL169572B1
PL169572B1 PL92302568A PL30256892A PL169572B1 PL 169572 B1 PL169572 B1 PL 169572B1 PL 92302568 A PL92302568 A PL 92302568A PL 30256892 A PL30256892 A PL 30256892A PL 169572 B1 PL169572 B1 PL 169572B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indeno
general formula
hydroxyethyl
tumor
animals
Prior art date
Application number
PL92302568A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiri Michalsky
Jiri Hrbata
Jiri Krepelka
Milan Melka
Milan Miko
Milan Hruby
Milan Ferenc
Eva Skacelova
Irena Kejhova
Ruzena Reichlova
Anna Kargerova
Jitka Sediva
Alois Kolonicny
Josef Urbanec
Original Assignee
Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vyzk Ustav Farm Biochem Sp filed Critical Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Publication of PL169572B1 publication Critical patent/PL169572B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2- -c]izochinolin takich jak 6[X-(2-hydroksyetylo)ami- noalkilo] 5-, 1 1 -dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2- c]izochinolin o ogólnym wzorze 1 , w którym X ozna­ cza liczbe atomów wegla od 0 do 5 w grupie aminoal- kilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej struktury indenoizochinoliny, znamienny tym, ze 11-oksy-11H-indeno[1,2-c]izokumaryne o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z N-(hydro- ksyetylo)alkilenodwuamina o liczbie atomów wegla w lancuchu alkilowym od 0 do 5 w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika aprotycznego, ko­ rzystnie dwumetyloformamidu, i w podwyzszonej temperaturze. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych indenoU^-cbzochinolin takich jak 6[X-(2-hydroksyetylo)aminoalkilo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza liczbę atomów węgla od 0 do 5 w grupie aminoalkilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej stiriktury indenoizochinoliny, i ich soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Omawiane związki o ogólnym wzorze 1 (na przykład zasady związków o ogólnym wzorze 1), ich sole lub pochodne z kwasami akceptowalnymi, odpowiednio, farmaceutycznie i farmakologicznie, posiadają użyteczną aktywność antynowotworową i mogą być stosowane w monoterapii i/lub w kombinacji z innymi lekami antynowotworowymi w leczeniu odpowiednich podmiotów biologicznych, w szczególności ssaków.
Literatura przedmiotu opisuje pewne pochodne indeno-[1,2-ccizochinolmy jako produkty rozkładu alkaloidu kryptopiny [Perkin W.H.: J. Chem. Soc. 109, 815 (1916); ibid. 115, 713 (1919); Dyke S.F., Brown D.W.: Tetrahedron 24,1455 (1968)]. 11H-indeno[1,2-c]]zochlnolina i/lub 5-hydroksy-11H-indeno[1,2-ccizochinolino-N-tlenek zostały spreparowane przez reakcję 11H-indeno[1,2-cizokumaryny z, odpowiednio, amoniakiem etanolowym i/lub hydroksyloaminą [Chatterjea J.N, Mukherjee H.: J. Indian Chem. Soc. 37, 379 (1960)]. Opisano również 5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochinolinę utworzoną przez reakcję 11-oksy-11H-indenonWcizokumaryny z amoniakiem etanokwym pod wysokim ciśnieniem [Wawzonek S., Stowell J.K., Karll R. E.: J. Org. Chem. 31, 1004 (1966)]. Spreparowano również analogi indenoizochinolinowe wysoce toksycznych nitydyny i fagaroniny [Cushman M., Mohan P., Smith E. C.R.: J. Med. Chem. 27, 544 (1984); Cushman M., Mohan P.: J. Med Chem. 28, 1031 (1985)]. Wymienione związki indenoizochinoliny nie wykazały żadnej pożytecznej aktywności biologicznej za wyjątkiem indenoizochinolinowych analogów fagaroniny i nitydyny, które wykazały słabe działanie antynowotworowe.
Związki według wynalazku, 6[X-(2-hydroksyetylo)aminoalkllo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-cizochinoliny o ogólnym wzorze 1., w którym X oznacza liczbę atomów węgla od 0 do 5 w grupie aminoalkilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej struktury indenoizochinolinowej (np. zasady związków o ogólnym wzorze 1) i ich sole z kwasami, odpowiednio, akceptowalnymi farmaceutycznie i farmakologicznie, stanowią nową,
169 572 dotychczas nieopisaną klasę związków, które nieoczekiwanie wykazały wyróżniającą się aktywność antynowotworową in vitro i in vivo, jakiej nie opisano dotychczas. Główną zaletą nowych związków jest duża skuteczność nawet po podaniu doustnym, niska toksyczność i, w porównaniu ze środkami interkalującymi (antybiotykami), łatwość syntezy.
Istota przedstawionego według wynalazku sposobu otrzymywania 6-[X-(2-hydiOksyet.ylo)aminoalkilo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza liczbę atomów węgla od 0 do 5 w grupie aminoalkilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej struktury mdenoizochmoliny polega na tym, że 11-oksy-11H-indeno[1,2-c]izokumarynę o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z N-(hydroksyetylo)alknenodwuaminą o liczbie atomów węgla w łańcuchu alkilowym od 0 do 5 w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika aprotycznego, korzystnie dwumetyloformamidu, i w podwyższonej temperaturze. Jako substancji wyjściowej użyto łatwo dostępną 11-oxy-11H-indeno[1,2-ccizokumarynę o ogólnym wzorze 2 - patrz Pailer M., Worther H., Meller A.: Mh. Chem. 92, 1037 (1961). Istota przedstawionego według wynalazku sposobu otrzymywania soli 6[XA2--^;^<^i^(^lks^^'^^ylo)ami^r^c^alkilo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-ąjizoch'inolin o ogólnym wzorze 1, polega na tym, że 6[X-(2-hy droksy eey lo)aimnoalkilo]-5,11 -dioksy-, ,6-dihydro-11 Hi n den o['l ,2-c]izochi nolinę o ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi; kwasami nieakceptowalnymi są na przykład kwasy toksyczne.
W wyniku obszernych badań stwierdzono, że nowe 6[X-(2-hydroksyetylo)ammoalki)o]5,11~dloksy-5,6-dihydIΌ(11H-inden))[1,2--0izochinoliny o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza liczbę atomów węgla od 0 do 5 w grupie aminoalkilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej struktury lndenzizzchinolinzwej i ich sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, mają użyteczną aktywność antyIlzwotwzrową i mogą być używane w monoterapii i/lub w kombinacji z innymi lekami antynowotworowymi w leczeniu odpowiednich podmiotów biologicznych, szczególnie ssaków.
Aktywność antynowotworowa związków według wynalazku została przebadana poprzez testowanie związków tej grupy chemicznej in vivo przeciwko nowotworom eksperymentalnie wywołanym u gryzoni takim jak stała postać nowotworu Ehrlicha (STE, wyjściowo gruczolakorak sutka), nowotwór HK (również przeszc’zepialny, wyjściowo gruczolakorak sutka), wysiękowy nowotwór Krebsa (Kr2), mięsak wysiękowy S37, chłoniak Nemetha-Kellera (NK), wszystkie wywołane u myszy H, mięsak tkanki chłonnej Gardnera (LsG, wywołany u myszy D3H), białaczka P388 i/lub L1210 (wywołana u myszy DBA2), przerzucający się czerniak B16 (wywołany u myszy C57BI/6) i wysiękowy siatkow^o-mięsak Yoshidy (Y, wywołany u szczurów rasy Wistar), w doświadczeniach wg Jelineka, V. [Neoplasma 12,469 (1965); ibid. 7, 146 (1960)], oraz w doświadczeniach in vito’ przy użyciu radioaktywnych prekursorów kwasów nukleinowych i protein, według Miko, M. i współpr. [Cancer Res 39, 4242(1979); Neoplasma 26, 449 (1979); ibid. 16, 161 (1969)] z niewielkimi modyfikacjami [Mattern, J.Studies on the Drug Sensitivity of Short Term Cultured Tumour Cell Suspensions, w: Human Tumours in Short Term Culture (Dendy, P.P. ed.), str. 301, Academic Press 1976]. Do oceny przeżywalności i obliczenia optymalnej dawki posłużono się modelem proporcjonalnych zagrożeń Coxa, zgodnie z pracą Carter W.H. i współpr. [patrz Cancer Res. 42, 2963 (1982)]
Efekt terapeutyczny, dla celów tego wynalazku, oznacza zahamowanie charaktery s tycznych objawów choroby u podmiotów biologicznych - nosicieli nowotworów, szczególnie zahamowanie takich objawów jak wzrost guzów, skrócenie okresu przeżycia podmiotu biologicznego i rosnąca liczba lub wzrost komórek nowotworowych. Wzrost nowotworów można obserwować klinicznie lub w doświadczeniach in vivo, to jest na zwierzętach doświadczalnych, lub in vitro, na przykład, w kulturach tkankowych przygotowanych z nowotworów. Ocenę wzrostu nowotworów można dokonywać mierząc ciężar masy nowotworu lub, bardziej efektywnie, mierząc radioaktywność po wbudowaniu do niego pewnych substancji pochodzenia naturalnego takich jak aminokwasy (na przykład walina, leucyna, mieszanina naturalnych aminokwasów), zasady nukleinowe (na przykład adenina), nukleozydy (tymidyna, urydyna), ich analogi (5--ododeoksyurydyna) itd., znaczonych atomami radioaktywnymi takimi jak 14C, 3H itd. Takie terapeutycznie użyteczne działanie związków według wynalazku udowodniono w
169 572 eksperymentach z wysiękową formą mięsaka 37 (S37), gruczolakoraka HK i/lub stałą postacią nowotworu Ehrlicha po doustnym lub pozajelitowym podaniu związków tej grupy chemicznej. W porównaniu z iiieleczonymi zwierzętami kontrolnymi, zaobserwowano znacznie nizsze średnie masy nowotworów w leczonych grupach zwierząt (patrz przykłady). Ponadto, związku według wynalazku są użyteczne w zwiększaniu czasu przeżycia właściwych podmiotów biologicznych, szczególnie myszy i szczurów noszących nowotwory S37, HK, STE, LsG i Y i/lub białaczki P388 i L1210, szczególnie po podaniu doustnym; ze względu na letalny charakter zastosowanego układu testującego, działanie antynowotworowe tych związków ilustruje równoległe porównanie czasu przeżycia zwierząt leczonych (tych które przeżyły przez dłuższy czas) z grupą kontrolną zwierząt nie leczonych. W typowym doświadczeniach (patrz przykłady) grupy doświadczalne zawierały po dziesięć zwierząt i grupy zwierząt leczonych przeżywały przez dłuższy czas niż nie leczone grupy kontrolne. Po podaniu dożylnym chlorowodorku 6-[2-(2-hydiOksyetylo)aminoetylo']-5,n-dioksy-5,6-dihydro-1 lH-indeno[1,2-c]izc«łunoliny, typowego związku tej grupy chemicznej, udowodniono wysoce znaczący wzrost przeżycia myszy DBA2 z białaczką p388. Omawiane związki i ich sole wykazały bezpośrednią cytotoksyczność przeciw komórkom nowotworowym nowotworów Yoshidy, Ehrlicha i Gardnera, i białaczce L1210 i jej odpornej odmianie, która rozwinęła się po leczeniu mitoksantronem. Związki według wynalazku są również silnymi inhibitorami biosyntezy DNA, RNA i białek przez komórki nowotworowe. Wniosek ten jasno wynika z przykładów. Zahamowanie jakiejkolwiek ważnej biosyntezy wymienionej powyżej jest osiągane w wyniku antynowotworowej aktywności leków cytostatycznych. Opisane tutaj związki można podawać, ze względu na ich terapeutyczne działanie antynowotworowe, odpowiednim podmiotom biologicznym, szczególnie ssakom, wyłącznie konwencjonalnymi sposobami podawania, ale najlepiej jako składniki aktywne z jakimkolwiek konwencjonalnym, odpowiednim, nietoksycznym nośnikiem farmaceutycznym, rozpuszczone lub w postaci zawiesiny, na przykład w wodzie, fizjologicznym roztworze soli, alkoholach polietylenowym lub polipropylenowym itd. Podawanie powinno następować najkorzystniej drogą doustną. Podawana dawka będzie zależeć od typu nowotworu, który che się leczyć, typu danego podmiotu biologicznego, ciężaru, powierzchni ciała, umiejscowienia guza, jego typu morfologicznego, częstości leczenia itd; test biologiczny wykazał, że tolerowana dawka doustna wynosiła do 400 mg/kg (1200 mg/m2). ED 95 wyniosła 225 mg/kg p.o. (675 mg/m2) zasady typowego związku u myszy DBA2 nosicielek L1210. Dawki dożylne stanowią około połowę dawek doustnych, jak również dawek powtarzanych, podawanych doustnie przez pięć dni. Omawiane związki cechuje niska toksyczność, wartość LD 50 u myszy wynosi około 700 mg/kg p o. Jest więc sprawą jasną, że po podaniu takich dawek, które są całkowicie nietoksyczne dla odpowiednich organizmów ssaków, można oczekiwać użytecznych terapeutycznie efektów Z testów biologicznych płynie następujący wniosek: można spodziewać się, ze pojedyncza dawka wynosząca 675 mg/m2jest tolerowana i skuteczna dla człowieka.
Sposób otrzymywania omawianych związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1, jak i wybrane wyniki badań biologicznych nad nimi są ilustrowane następującymi nie ograniczającymi przykładami. Temperatury topnienia, określone w bloku Kofera, nie są skorygowane, wydajności wyrażono w stechiometrii teoretycznej.
Przykład I. fjP-CŻ-hydrokkyeLyloóaimnoetyloi-S,n-dioksy-5,6-dihydro-11H-indenon^-clizochinolina o ogólnym wzorze 1; X=2
Do zawiesiny 5 g H-oksy-1 H-(ndenc[1,2-hłizokuInaryny (2, t.t. 250°C) w 60 ml dwumetdloformamldu dodano 3 g N-(2-hydro0kyeLyloCeLylenodwuamind, całą ilość od razu, a mieszaninę mieszano ogrzewając do 110°C. Po ogrzewaniu przez godzinę, klarowny czerwony roztwór schłodzono do temperatury otoczenia, a wytrącony produkt odsączono przez odsysanie po odstaniu przez 12 godzin, przemyto 60 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 60°C, osiągając 6,0 g (89% wydajności) produktu topiącego się w 184°C. Oczyszczenie omawianej lndencizochinoliny o ogólnym wzorze 1, X=2, przeprowadzono przez krystalizację z mieszaniny dwumetdlofcrmamidu i etanolu. Związek ma postać niewielkich pomarańczowych igieł topiących się w 184°C.
169 572
Przykład II. Chlorowodorek 6[2-(2-hydroksyetylo)airanoetylo]-5,11-dioksy-5,6-dihydTO-11H-mdeno|'1,2-c]izochinoliny o ogólnym wzorze 1; X=2
Do 120 ml wody destylowanej podgrzanej do temperatury 75-80°C dodano 6 g zasady substancji o ogólnym wzorze 1 (X=2) i po krótkim mieszaniu dodano do mieszaniny 30 g stężonego kwasu chlorowodorowego. Po 5 minutach mieszania dodano 300 ml etanolu ogrzanego do temperatury 50-60°C. Zawiesinę utrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut i po rozpuszczeniu szybko przefiltrowano i pozostawiono do krestaIizacji w temperaturze 20°C przez 20 godzin. Wydajność wynosiła 6,1 g (91% teoretycznej).
Przykład III. Ilustracja aktywności antynowotworowej 6-[2-(2-hydrok5yetylk)aminoetylo]-5,1l-dioksy-5,6-dihydrk-11H-indeno[1,2-c]]zochinoliny (substancja według ogólnego wzoru 1; X=2) u myszy po doustnym podaniu leku
Osiemdziesiąt żeńskich myszy H ważących w przybliżeniu 20 g podzielono na cztery grupy: jedną grupę kontrolną i trzy grupy doświadczalne, po 20 zwierząt w każdej. Wszystkim zwierzętom wszczepiono dootrzewn^wo letalną dawkę płynu mięsaka wysiękowego Sa37 Zwierzęta z grup testowych były leczone przy użyciu zawiesiny związku w wodzie. Zawiesina zawierała substancję w takim stężeniu, że dawka 0,6,0,4 i/lub 0,2 ml zawiesiny p.o. równała się odpowiednio dawce 240,160 i/lub 80 mg/kg p.o. Lek podano zwierzętom doświarczalne,mjeden raz, dzień po przeszczepieniu nowotworu. W dziesiątym dniu po przeszczepieniu nowotworu, zabito połowę zwierząt w każej grupie przez anestezję eterową, wysięk usunięto po laparatomii, i oznaczono ciężar nowotworu u wszystkich zwierząt z różnicy ciężaru przed i po laparotomii i usunięciu wysięku. W płynie wysiękowym określono objętość komórek nowotworowych. Pozostałe zwierzęta pozostawiono do obserwacji, badano czas śmierci i czas przeżycia. U zwierząt leczonych zaobserwowano statystycznie znacząco niższe średnie, wartości ciężaru nowotworu, jak również średnie wartości ułamka komórek nowotworowych w płynie wysiękowym (np. całkowity ascdtokrdt), w porównaniu z nie leczoną grupą kontrolną (test t Studenta, p< 0,001). Zaobserwowano również, że leczone zwierzęta przeżywały dłużej niż nie leczone zwierzęta kontrolne. Średnie wartości czasu przeżycia grup leczonych były znacznie (test t Studenta, p< 0,01) wyższe w porównaniu z grupą kontrolną zwierząt nie leczonych.
Wyniki doświadczenia są podsumowane w następującej tabeli 1:
Tabela 1
Aktywność antynowktworowa6[2--2-hhdroksyetylo)ίa[ninketylk]-5,11-dlokse-5,6-dlhydrk-11H-lneenk[1,2-h]]zokłynollnd (substancji o ogólnym wzorze 1, X=2) u myszy nosicieli mięsaka S37
Substancja Dawka (mg/kg) p o. Waga nowotworu (T/K,%) Czas przeżycia (T/K,%) Całkowity ascdtkkryt (T/K,%)
240 42c) 119b) 47c)
wz 1 160 59c) 111 65^
(X=2) 80 61c) 107 64c)
b) p = 0,01
c) p = 0,001
Przykład IV. Ilustracja aktywności anty-nowotworowej 6-[2--2-hydroksyetylk)anlinoetylo]-5,11-dioksd-5,6-dihddro-11H-inreno[1,2-c]lzσchinolind (substancji I, X=2) i 6-[3-(2hddroksdetylo)aminopropylo]-5,11-dikksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]]zokhinolind (substancji o ogólnym wzorze 1; X=3) u myszy po doustnym podaniu leku
W analogicznym doświadczeniu przepIΌwiadzoneπl na zwierzętach z wszczepionym mięsakiem Sa37, podano substancję o ogólnym wzorze 1 (X=2) w siedmiu dziennych dawkach, i substancję o ogólnym wzorze (X=3) w ciągu czterech dni. Wyniki doświadczenia zebrano w następującej tabeli 2.
169 572
Tabela 2
Aktywność antynowotworowa6-[2--2-2yyroksyetyk>)aminoetylo]-5,Π-dloksy-5,6-dlhydro-11H-indeno[1,2-2]lzoelunollny (substancji o ogólnym wzorze 1; X=2) i 6-[3-22-2yyro0syetylo)amlnopΓopylo]-5,11-dioksy-5,6-dlhydrΌ-11H-mdeno[1,2-c]izoc]^nollzy (substancji o ogólnym wzorze 1; X=3) u myszy nosicieli S37
Substancja Dawka (mg/kg) p.o. Waga nowotworu (T/K,%) Czas przeżycia (T/K,<%) Całkowity ascytokryt (T/K,%)
30 32b) 86 47b)
wz.1 20 64b> 129a) 73a)
(X=2) 10 66b) 129 73b)
30 35b) tox 43b)
wz.1 20 56c) 99 62c)
(X=3) 10 70b) 119 o oo
a) p < 0,05
b) p < 0,01
c) p < 0,001 tox - dawka toksyczna
Przykład V. Ilustracja aktywności antynowotworowej 6-[2-(2-2hdroksyetylo)aminoetylo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]]zochinollny (substancji o ogólnym wzorze 1; X=2) u myszy po doustnym podaniu leku
Sześćdziesiąt żeńskich myszy H ważących w przybliżeniu 20 g podzielono na trzy grupy; jedną grupę kontrolną i dwie grupy doświadczalne, po 20 zwierząt w każdej. Wszystkim zwierzętom wszczepiono dootrzewnie letalną dawkę homogenatu nowotworu Ehrlicha. Zwierzęta z grup testowych były leczone przy użyciu zawiesiny związku w wodzie. Zawiesina zawierała substancję w takim stężeniu, że dawka 0,4 i/lub 0,2 ml zawiesiny p o równała się dawce 400 i/lub 200 mg/kg p.o. Lek podano zwierzętom doświadczalnym jeden raz, piątego dnia po przeszczepieniu nowotworu. W czternastym dniu po przeszczepieniu nowotworu, zabito połowę zwierząt w każdej grupie przez anestezję eterową, a nowotwory usunięto i zważono. Pozostałe zwierzęta pozostawiono do obserwacji, badano czas śmierci i przeżycia. U zwierząt leczonych zaobserwowano statystycznie znacząco niższe średnie wartości ciężaru nowotworu w porównaniu z nie leczoną grupą kontrolną (test t Studenta, p < 0,01). Zaobserwowano również, ze leczone zwierzęta przeżywały dłużej niż nie leczone zwierzęta kontrolne. Średnie wartości czasu przeżycia grup leczonych były znacznie (test t Studenta, p < 0,05) wyższe w porównaniu z grupą kontrolną zwierząt nie leczonych. Wyniki doświadczenia podsumowuje następująca tabela 3.
Tabela 3
Substancja Dawka (mg/kg) p.o. Waga nowotworu (T/K,%) Czas przeżycia (T/K,%)
wz 1 400 3lb) 152a)
(X=2) 200 79a) 111
a) p = 0,05
b) p = 0,01
Przykład VI. Ilustracja aktywności antynowotworowej 6-[2-(2-2hdroksyetylo)aminoetylo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c|izochinoliny (substancji o ogólnym wzorze 1; X=2) u szczurów po doustnym i pozajelitowym podaniu leku
Siedemdziesiąt młodych samic szczura rasy Wismar ważących 63,0-64,8 g podzielono na siedem grup: jedną grupę kontrolną i sześć grup doświadczalnych, po 10 zwierząt w każdej.
169 572
Wszystkim zwierzętom wszczepiono dootrzewnie letalną dawkę płynu siatkowiako-mięsaka wysiękowego Yoshidy. Zwierzęta z grup testowych były leczone przy użyciu zawiesiny związku w wodzie. Zawiesina zawierała substancję w takim stężeniu, że dawka 0,6; 0,4 i/lub 0,2 ml zawiesiny równała się, odpowiednio dawce 200; 100 i/lub 50 mg/kg p.o., lub 40, 20 i/lub 10 mg/kg s.c. Dawki leku podawano zwierzętom doświadczalnym raz dziennie, przez pięć kolejnych dni, zaczynając od pierwszego dnia po przeszczepieniu guza. U wszystkich zwierząt badano czas przeżycia. Zaobserwowano, że leczone zwierzęta przeżywały dłużej niż nie leczone zwierzęta kontrolne. Średnie wartości czasu przeżycia grup leczonych były znacznie (test t Studenta, p<0,01) wyższe w porównaniu z grupą kontrolną zwierząt nie leczonych Wyniki doświadczenia są zestawione w następującej tabeli 4 i przedstawione na rysunku.
Tabela 4
Substancja Sposób podania Dawka (mg/kg) Czas przeżycia (% kontroli)
po. 200 2]9b,d)
wz 1 100 230 b’e)
(X=2)
50 132
s c. 40 86
20 139a)
10 203b)
a) p = 0,05
b) p = 0,01
d) 3 LTS (długo przeżywające)
e) 1 LTS
f) T/C, %
Rysunek pokazuje krzywe dawka-odpowiedź dla typowego związku o ogólnym wzorze 1, w którym X = 2, u szczurów nosicieli wysiękowego nowotworu Yoshidy.
Przykład VII. Ilustracja aktywności antynowotworowej 6[2-((^^-iy^t^irjl^.s;y(ełt/ko)amino]-5,11-dioksy-5.6-dihydro-11H-indeno[1,2-cjizochinoliny (substancji o ogólnym wzorze 1; X=0) u myszy
W doświadczeniu przeprowadzonym na zwierzętach z przeszczepionym mięsakiem Sa37, podano substancję o ogólnym wzorze 1 (X=0) w ośmiu dawkach dziennych (analogicznie jak w doświadczeniu 4). U zwierząt leczonych, zaobserwowano statystycznie znacząco niższą średnią wartość ciężaru guza, jak i niższą średnią wartości ułamka komórek nowotworowych w płynie wysiękowym (np. całkowity ascytokryt), po dawkach 50 mg/kg p.. (odpowiednio 601 68%) i/lub 20 mg/kg s.c. (odpowiednio 68 i 71%) w porównaniu z nie leczoną grupą kontrolną (test t Studenta, p<0,01.
Przykład VIII. Ilustracja aktywności antynowotworowej 6[2-(2-hydroksyetylo)aminoi-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izoclunoliny (substancji o ogólnym wzorze 1; X=0) u myszy po doustnym podaniu leku
W doświadczeniu z nowotworem Ehrlicha (stała postać, patrz przykład V) lek podany zwierzętom doświadczalnym jednorazowo w pojedynczej dawce 100 mg/kg p.o znacznie obniżył średnią wagę nowotworu (72% u leczonych zwierząt w porównaniu z nie leczoną grupą kontrolną). Lek podany osiem razy, zaczynając pierwszego dnia po przeszczepieniu nowotworu, obniżył średnią wagę nowotworu o 13%, znacząco (p<0,05), przy dawkach 50 mg/kg p.o. x 8. Średni czas przeżycia był wyższy (115%, p<0,05), w porównaniu z nieleczona grupą kontrolną, po podaniu ośmiu dziennych dawek 25 mg/kg p.o.
Przykład IX. Cytotoksyczność soli substancji o ogólnym wzorze 1 (X=2) w porównaniu z lekami użytecznymi klinicznie
Jako miarą cytotoksyczności posłużono się stopniem wpływu na wbudowanie [3H] tymidyny i [UC] urydyny do frakcji komórek wysięku Yoshidy nierozpuszczalnych w kwasie trójchlorooctowym. Wielkość IC50 odpowiada stężeniu cytostatyka, który obniża wbudowanie
169 572 atomów 3H i 14C do 50% w porównaniu z komórkami kontrolnymi nie poddanych oddziaływaniu leku. Wyniki doświadczalne zestawiono w następującej tabeli 5.
Tabela 5
Wpływ chlorowodorku substancji o ogólnym wzorze 1 (X=2) na komórki nowotworu wysiękowego Yoshidy
Substancja MW Prekursor IC 50 (pmole 1'1)
W7 1 (X=2) 370,9 [6-3H]Tymidyna 5
Chlorowodorek [Uracyl-U-14C]Urydyna 7
DOXORUBICIN 548,0 [6-3H|Tymidyna 16
[Uracyl-U-14C]Urydyna 8
MITOXANTRON 517,4 [6-3H]Tymidyna 25
[Uracyl-U-14C]Urydyna 23
Przykład X. Cytotoksyczność substancji o ogólnym wzorze 1 (X=2) in vitro przeciwko komórkom białaczki L1210 i jej odmiany L1210/MX wykazującej odporność na mitoksantron
W doświadczeniach analogicznych do opisanych dotychczas, posłużono się stopniem wpływu na wbudowanie mieszaniny aminokwasów [14C] do komórek białaczki L1210 i/lub L1210/MX, frakcji nierozpuszczalnej w kwasie trójchlorooctowym, jako miarą krzyżowej odporności pomiędzy substancją o ogólnym wzorze 1 (X=2) i mitoksantronem. Wyniki doświadczalne podsumowano w następującej tabeli 6.
Tabela 6
Substancja Nowotwór Prekursor IC 50 (pmole 1'1)
wz 1 (X=2) Zasada L1210 [U- 14C]mieszanina aminokwasów 78
wz.1 (X=2) Zasada L1210/MX [U-14C]mieszanina aminokwasów 119
Z przedstawionych wyników jasno wynika, że odporność krzyżowa jest tylko częściowa. Substancje z zakresu stosowania wynalazku mogą być użyteczne klinicznie w przypadku odporności nowotworu na mitoksantron.
Kompozycje i leki antynowotworowe zawierające substancje według wynalazku otrzymuje się poprzez przetworzenie terapeutycznie skutecznej ilości 6[X-(2-hydroksyetylo)amincalkilo]-5,11-(dok.sy-5,6-dihydiO-11H-indenoi1,2-ccizochinoliny o wzorze ogólnym I, w którym X oznacza liczbę atomów węgla od 0 do 5 w grupie aminoalkilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej struktury indencizochinoliny, lub ich soli, z farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnym nośnikiem, rozczynnikiem lub rozpuszczalnikiem.
169 572
-(CH2)x\
WZÓR 1
II o
WZÓR 2
169 572
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin takich jak 6[X-(2-hydroksyetylo)aminoalkilo]5-, 11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]]zochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza liczbę atomów węgla od 0 do 5 w grupie aminoalkilowej usytuowanej przy atomie azotu w pozycji 6 podstawowej struktury indenoizochinoliny, znamienny tym, że 11-oksy-11H-indeno[1,o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z N-(hydroksyetylo)^kilenodwuaminą o liczbie atomów węgla w łańcuchu alkilowym od 0 do 5 w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika aprotycznego, korzystnie dwumetyloformamidu, i w podwyższonej temperaturze.
  2. 2. Sposób otrzymywania soli 6[X-(2-dydroksyetylo)amirloalkilo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-cbzochinolin o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, ze 6[X-(2-hydroksyetylo)ammoalkllo]-5,11-dioksy-5,6-dihydro-11H-indeno[1,2-c]izochπlolinę o ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
PL92302568A 1991-08-29 1992-08-27 Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin i ich soli PL PL169572B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS912669A CZ281473B6 (cs) 1991-08-29 1991-08-29 Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby
PCT/CS1992/000026 WO1993005023A1 (en) 1991-08-29 1992-08-27 6((2-hydroxyethyl)amino alkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-h-indeno(1,2-c)isoquinoline and their use as antineoplastic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169572B1 true PL169572B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=5364459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92302568A PL169572B1 (pl) 1991-08-29 1992-08-27 Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin i ich soli PL

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0643699B1 (pl)
JP (1) JPH07500581A (pl)
AT (1) ATE144499T1 (pl)
AU (1) AU663729B2 (pl)
CA (1) CA2116680A1 (pl)
CZ (1) CZ281473B6 (pl)
DE (1) DE69214842T2 (pl)
DK (1) DK0643699T3 (pl)
FI (1) FI107256B (pl)
HU (1) HU217551B (pl)
NO (1) NO180194C (pl)
PL (1) PL169572B1 (pl)
RU (1) RU2120939C1 (pl)
SK (1) SK266991A3 (pl)
WO (1) WO1993005023A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3141148B2 (ja) * 1995-08-08 2001-03-05 大鵬薬品工業株式会社 縮合インダン誘導体及びその塩
AU765135B2 (en) * 1998-10-14 2003-09-11 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Novel indenoisoquinolines as antineoplastic agents
US20030096833A1 (en) 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
EP1603567A4 (en) * 2003-02-28 2006-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corp TETRACYCLIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND METHOD OF USE THEREOF
US20050228007A1 (en) 2004-02-26 2005-10-13 Prakash Jagtap Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
JP2008531562A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 四環アミノ化合物および四環カルボキサミド化合物およびこれらの使用法
CN101316592A (zh) 2005-08-24 2008-12-03 伊诺泰克制药公司 茚并异喹啉酮类似物及其用法
KR20090115879A (ko) 2007-02-28 2009-11-09 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법
CN102250000A (zh) * 2010-05-17 2011-11-23 中国人民解放军第二军医大学 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途
TWI642658B (zh) * 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI107256B (fi) 2001-06-29
EP0643699B1 (en) 1996-10-23
AU2583592A (en) 1993-04-05
DE69214842T2 (de) 1997-02-27
CA2116680A1 (en) 1993-03-18
WO1993005023A1 (en) 1993-03-18
NO940542D0 (no) 1994-02-17
HU217551B (hu) 2000-02-28
FI940895A0 (fi) 1994-02-25
NO180194C (no) 1997-03-05
RU2120939C1 (ru) 1998-10-27
DE69214842D1 (de) 1996-11-28
SK278794B6 (sk) 1998-03-04
AU663729B2 (en) 1995-10-19
ATE144499T1 (de) 1996-11-15
CZ266991A3 (en) 1993-03-17
JPH07500581A (ja) 1995-01-19
DK0643699T3 (da) 1997-04-28
NO940542L (no) 1994-02-17
NO180194B (no) 1996-11-25
EP0643699A1 (en) 1995-03-22
HUT70396A (en) 1995-10-30
HU9400563D0 (en) 1994-05-30
SK266991A3 (en) 1998-03-04
FI940895A7 (fi) 1994-02-25
CZ281473B6 (cs) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5597831A (en) 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
AU2004275770A1 (en) Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
Krapcho et al. Synthesis and antitumor evaluations of symmetrically and unsymmetrically substituted 1, 4-bis [(aminoalkyl) amino] anthracene-9, 10-diones and 1, 4-bis [(aminoalkyl) amino]-5, 8-dihydroxyanthracene-9, 10-diones
PL169572B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin i ich soli PL
EP0305093B1 (en) Imidazo(1,2-b)pyridazine derivatives
JPH04505932A (ja) 三つの新規非ポリグルタマートのデアザアミノプテリンと合成方法
HRP970239A2 (en) Process for the preparation of sulfonyl-pyrimidine derivatives with antitumor activity
HU219232B (en) Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
CN109384788B (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
RU2138495C1 (ru) Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью
HU203225B (en) Process for producing condensed quinoline and acridine derivative and pharmaceutical compositions comprising same
Fleysher et al. Some short-chain N6-substituted adenosine analogs with antitumor properties
TWI308569B (en) Bis-(n,n&#39;-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents
US4720497A (en) 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof
JPH0441145B2 (pl)
WO2025127203A1 (ko) 면역항암제가 결합된 금속-유기 골격체를 포함하는 항암용 조성물 및 이의 용도
KR830000709B1 (ko) 9-(하이드록시알킬) 푸린류의 제조방법
US20060135545A1 (en) Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one cinnamate compounds
CZ20022083A3 (cs) Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují
KR20000010992A (ko) 디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스제제로서의 이들의 용도
KR20020074568A (ko) 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염
MXPA97009773A (en) Inhibitors of adenosin cinasa oralmente acti