PL170135B1 - Sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowe - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania solisodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylotcnylo)propionowego wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90%, polegający na zobojętnieniu kwasu 2-(4- izobutylofenylo)propionowego w obecności układu rozpuszczalników, znamienny tym, że zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50% lub więcej enancjomeru za pomocą zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia układu rozpuszczalników, po czym przeprowadza się krystalizację i oddziela się uzyskaną stałą sól sodową enancjomeru od układu rozpuszczalników i/albo rekrystaiizuje się otrzymaną sól; albo przekształca się tę stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i powtarza się etapy zobojętniania, krystalizacji i oddzielania stałej soli od układu rozpuszczalników.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4izobutylofenylo)propionowego, znanego jako ibuprofen, wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90%, o działaniu przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwbólowym, i jej stosowania jako półproduktu do wytwarzania S( + )-ibuprofenu o wysokiej czystości enancjomerycznej oraz nowej postaci soli.

Kwas (+ )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, ibuprofen jest silnym i dobrze tolerowanym związkiem przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Mieszanina racemiczna zawiera 2 enancjomery, kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy czyli S( + )-ibuprofen oraz kwas R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowy czyli R(-)-ibuprofen. Wiadomo, że S( + )-ibuprofen jest związkiem aktywnym oraz, że R(-)-ibuprofen zostaje częściowo przekształcony w S( + )ibuprofen w organizmie człowieka. Lek dostępny jest dotychczas w postaci mieszaniny racemicznej, z tym, że w pewnych przypadkach pożądane może być podawanie S( + )-ibuprofenu. Jednakże przy próbach wytwarzania środków farmaceutycznych z S( + )~iuuprofenu pojawiająsię problemy związane z jego niską temperaturą topnienia, 51°C.

170 135

W opisie patentowym DE 3922441 przedstawiono problemy wytwarzania środków farmaceutycznych związane z niską temperaturą topnienia S( + )-ibuprofenu oraz zaproponowano rozwiązanie tych problemów poprzez stosowanie soli wapniowej S( + )-ibuprofenu, samej lub w mieszaninie ne 7wia7lfiem wvhranvm 7 σηιην sń! ęodnuyo nntacnu/fl i amnnnwa A------- __ _ -------- j· j — “ o—rJ ’J~* —ą-z'·’ '-p —~~ 'τ, n -+\ . _f ibuprofenu, ibuprofeii oraz S( + )-ibupiOfcn. Ujawniono, że środek farmaceutyczny musi zawierać sól wapniową jako zasadniczy składnik, gdyż sole S( + )-ibuprofenu z metalami alkalicznymi, np. sól sodowa, są zbyt higroskopijne, aby umożliwić prawidłowe tabletkowanie.

Obecnie otrzymano i zbadano sól sodową S( + )-ibuprofmu i nieoczekiwanie stwierdzono, że wykazuje ona korzystne właściwości umożliwiające wytwarzanie środków farmaceutycznych. Sól sodowa S( + )-ibuprofenu wykazuje ujemną skręcalność optyczną -4,3° i w związku z tym prawidłowo określa się ją jako S(-)^^^((f^ii^c^ł^t^1^;^ll^l^i^i^;^lo){^]^<^]piiDnian sodowy.

Wytwarzanie soli sodowej S( + )-ibuprofenu w bezwodnej postaci do stosowania jako zasady, jako alternatywa do stosowania pirydyny, w racemizacji S( + )-ibuprofenu, opisane jest w opisie patentowym USA nr 4 946997. W publikacji tej nie podano szczegółów odnośnie właściwości fizycznych uzyskanego materiału i nie zasugerowano możliwości jego zastosowania farmaceutycznego.

Opisano podawanie S( + )-ibuprofenu w postaci roztworu w rozcieńczonym wodorotlenku sodowym zwykłym osobnikom w próbie na grupie ochotników (Lee i inni, J. Pharm. Sci. 73, 11, 1542-44 (1984)). Jednakże smak takiego środka był nie do zaakceptowania przez większość pacjentów.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90% polegającego na zobojętnianiu kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego w obecności układu rozpuszczalników, charakteryzującego się tym, że zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50% lub więcej enancjomeru za pomocą zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia układu rozpuszczalników, po czym przeprowadza się krystalizację i oddziela się uzyskaną stałą sól sodową enancjomeru od układu rozpuszczalników, i/albo rekrystalizuje się otrzymaną sól; albo przekształca się tę stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i powtarza się etapy zobojętniania, krystalizacji i oddzielania stałej soli od układu rozpuszczalników.

S(-) 2-((^-ii<obutylofenylo)pro|3ionian sodowy wykazuje szereg zalet przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych w porównaniu z S(4-pibuprofenem. Z S()--2-(4-izobutylfeenyloppropionianu sodowego można łatwo sprasowywać tabletki, nawet w długich cyklach prasowania, gdy temperatura formy na tabletki wzrasta. W podobnych warunkach S( + (iibuprfeen będzńi wyszywać skłonność do przyklejania się i zazwyczaj wykazuje złą charakterystykę płynięcia. S^)^icobutylofenylo)propionian sodowy można łatwo mleć tak, aby uzyskać najodpowiedniejszą wielkość cząstek. Tych zalet nie można było oczekiwać na podstawie znanego stanu techniki (DE 3922441, wspomniany wyżej).

Wysoka temperatura topnienia S(^i^i^^-(4i^c5l^utt^t<^f^i^I^tol)^I^<^^i^niaeu sodowego, 220 -222°C, umożliwia suszenie półproduktów przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych, np. granulek, w wyższych temperaturach w porównaniu z odpowiednimi półproduktami zawierającymi S( + )-ibuprofen. Wysoka temperatura topnienia zapewnia również większą stabilność fizyczną ostatecznych środków zawierających S(-T2--cKiobutytofenyto)propioman sodowy w czasie przechowywania, np. w gorących klimatach, w porównaniu z ostatecznymi środkami zawierającymi S( + )-ibuprofen, które mogą rozpadać się przy przechowywaniu w temperaturach zbliżonych do temperatury topnienia S( + (iibuprf emu.

S(-)-2-(Tizobutylofenylo)propioelae sodowy wykazuje większą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z S( + ΕΛυρπ:>emmm i w związku z tem ńsst badzeci pmy wytwaczeniy środków farmaceutycznych zawierających wodę. Środki takie wytwarzać można tak, aby były jasne, klarowne i miały estetyczny wygląd.

170 135

Dodatkową zaletą przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych jest to, że S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionian sodowy jest odporny na estryfikację przez dodatki zawierające grupy hydroksylowe, np. alkohole mono-, di-, tri- i polihydroksylowe. Stanowi to np. problem występujący przy wytwarzaniu srodkow farmaceutycznych z S(+ j-ibuprofenu przy stosowaniu ciekłych wypełniaczy, np. estryfikowanych naturalnych olejów roślinnych, które mogą zawierać alkohole.

Czystość enancjomeryczna S(-^.)-^:^-^((^-izf^t^LU^^fldt^rr^yo){pt^opionianu sodowego stosowanego w środkach farmaceutycznych według wynalazku wynosi 90 -100%. Korzystnie czystość enancjomeryczna S(()-2-(4-(zobutylofenylo)propionianu sodowego wynosi ponad 95%, jeszcze korzystniej wynosi ponad 98%, a najkorzystniej czystość enancjomeryczna wynosi ponad 99%. W szczególnie korzystnym wariancie według niniejszego wynalazku czystość enancjomeryczna wynosi ponad 99,5%, np. ponad 99,9%. Stwierdzono, że S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy może występować w postaci trwałego dwuhydratu będącego nowym i cennym związkiem do stosowania przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych. W poniższym szczegółowym opisie środków według wynalazku określenie S(-)-^:^^-(K2^c^l^i^t;^ll^l^f^i^n^lo)j^i^^pioman sodowy obejmuje postać bezwodną oraz postaci uwodnione. Korzystnie stosuje się dwuhydrat.

Dwuhydrat S(-)-2-(^z^izobutylofenylo)propionianu sodowego może występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej, przy czym wynalazek niniejszy obejmuje każdą taką postać krystaliczną oraz ich mieszaniny.

Przy stosowaniu leczniczym S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propioeian sodowy podawać można doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, a korzystnie doustnie lub miejscowo. Odpowiednie środki farmaceutyczne mogą przyjmować postać dowolnych znanych środków farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytowego, pozajelitowego lub miejscowego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do stosowania w takich środkach są dobrze znane w farmacji. Środki te mogą zawierać 1 - 99% wag. S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionineu sodowego. Wytwarza się je zazwyczaj w postaci dawekjednostkowych. Korzystnie dawka jednostkowa S(-)^^^'4^]^;^obutylofenylo)propionianu sodowego wynosi 10 - 1200 mg, przy czym jego ilość wylicza się tak, aby uzyskać dawki odpowiadające wagowo dawce S( + )-ibuprofenu np. 100, 200, 400 lub 800 mg.

Poniżej opisane zostaną sposoby wytwarzania S(()-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego. W poniższym opisie tych sposobów określenie S(-)-2-(4-izobutylofenylo)proeionian sodowy odnosi się zarówno do postaci bezwodnej jak i do postaci uwodnionych, np. do dwuhydratu.

S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propioźlnn sodowy wytwarzać można w wyniku zobojętniania kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego zasadą zawierającą sód. Wydawałoby się, że w celu uzyskania S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego w postaci enancjomerycznie czystej, np. o czystości ponad 90%, należy stosować kwas S( + )(2-(4-izobutylofenylo)propionowy o czystości ponad 90%. Jakkolwiek taki sposób postępowania można wykorzystać, to wytwarzanie kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenyio)propionowego o czystości enancjomerycznej ponad 90% jest czasochłonne i drogie. Zazwyczaj racemiczny ibuprofen rozdziela się stosując S(-)-1-fenyloetyloaminę, jak to opisano w Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, 26. Półprodukt w postaci soli, S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propiomznu SD-l-fenyloetyloamoniowego wymaga szeregu krystalizacji, aby podwyższyć czystość enancjomeryczną S( + --ibuproeenu uzykkaneoo w wyniku hydrolizy soli do wielkości ponad 90%. Stosowana amina jest droga, a teoretyczna wydajność uzyskiwanego S( + --ibuproeenu nie moee przkkrazzać 5098 . Niepoządnyy R----ibuproeen monna racemizować, z następnie procedurę rozdz-elnn-n powtórzyć w celu uzyskania większej ilości S(+) (-ibuproeeuu , z tym, ee góólnć e proees żkko zatoćć ees t drogu ćeśli weźrmesię pdd uwggęsiłę roboczą, materiały i zpzpzturę.

Wiadomo, że ibuprofen krystalizuje raczej jako związek pzcemiarnz, z nie jzko mieszaninz eezecjomepów, w związku z tym krystalizacja selektywna nie stanowi wydajnego sposobu usuwaniz eiewielkiah ilości R(()-ibuprofeeu z próbki S( + --ibuproeenu.

Nieoczekiwanie przy wytwarzaniu stałego S(-)-2-(4-i-obutylofcnylolpropiomneu sodowego stwierdzono, że sól tą możnz oczyszczać eeaecJomepyczeie na drodze krystal-rncji oraz, że tnką e-eoareklwneą właściwość wykorzystać możnn w skali przemysłowej uzyskując prosty, wydajny i bardzo tani sposób wytwarzania Ξ(-)-2-(4-ίζοόυtylofenylojpropioniznu sodowego o wysokiej czy170 135 stości enancjomerycznej oraz uzyskując sposób wytwarzania S( + )-ibuprofenu o wysokiej czystości enancjomerycznej. Sposób ten można wykorzystać również do wytwarzania R( + )-2-(4izobutzloOenzlojpropionianu sodowego o wysokiej czystości eeaecjomerycceeJ oraz ewentualnie do wytwarzania S(-)-ibuproOenu o wysokiej czystości enancjomerycznej.

W związku z tym wynalazek eieieJszy dotyczy sposobu wytwarzania soli sodowej pożądanego enancjomeru kwasu 2)(4-izobutzlo0feylo)propioeowego, która to sól wykazuje czystość feaecJomeryczną ponad 90%, czyli 90-100%, polegającego na tym, że:

a) zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylo0eeylo)propionowy zawierający 50% lub więcej pożądanego enancjomeru za pomocą zasady zawierającej sód, w obecności układu rozpuszczalników;

b) przeprowadza się krystalizację w celu uzyskania stałej soli sodowej pożądanego enancjomeru;

c) oddziela się wymienioną stałą sól od układu rozpuszczalników; oraz albo

d) rekrystalizuje się wymienioną sól; albo

e) przekształtca się wymienioną stałą sól w kwas 2-(4-izobutylo0eeylo)propionowy i powtarza się etapy a, b i c.

Sposób ten jest o tyle zaskakujący, iż powszechnie wiadomo, że czyste enancjomery kwasów aryloproploeowych mogą ulegać racemizacji podczas ogrzewania w obecności zasady.

Odpowiedni stosowany kwas 2-(4-izobutylo0enylo)proploeowy zawiera 70% lub więcej pożądanego enancjomeru, korzystnie 80% lub więcej pożądanego enancjomeru, a jeszcze korzystniej 85% lub więcej pożądanego enancjomeru.

Zgodnie z jeszcze korzystniejszym wariantem wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania S(-)-2-(4-)-obutylofenylo)propioeiaeu sodowego o czystości eeaecJomfryczeeJ ponad 90%, polegającego na tym, że:

a) zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylr0eezlr)prrpionowy zawierający 85% lub więcej S( + )eeaecjrmeru z zasadą zawierającą sód, w obecności układu rozpuszczalników;

b) przeprowadza się krystalizację uzyskując stały S(-)-2-(4-)zobutyloOenylo)pΓopioelae sodowy oraz

c) oddziela się wymieniony stały produkt od układu rozpuszczalników:

S(-)-2-(4-)zobutylofenylo)propioeiae sodowy można ewentualnie rekrystalizować. Dodatkowo Sj-jfoTT-izobutyk.Oenylojpropioman sodowy można zakwasić uzyskując kwas 2-(·4-izobutyloOfnylo)) propionowy o czystości eeancJomeryczeej wyższej niż kwas stosowany jako substancja wyjściowa.

Korzystnie sposobem według wynalazku uzyskuje się S(-j^^^((^^)i^^cr:b^U^t^lll·r0^i^J^lts)J^I^<rploeiae sodowy o czystości enaecJomeryczeej ponad 95%. Jeszcze korzystniej sposobem według wynalazku uzyskuje się S(-)-2-(4-izobutylrOenylo)prrpionian sodowy o czystości eeaecJomeryczeej ponad 98%. Najkorzystniej sposobem tym uzyskuje się S(-)-2^((^^)i<cr^utyllr^0^ie^Il.r)J^l^^spioeiae sodowy o czystości enancjomet^ycznej ponad 99%. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem uzyskuje się czystość enancjomeryczną ponad 99,5%, np. ponad 99,9%.

Zgodnie z najkorzystniejszym wariantem wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania S(-)^)^^((^-)^c^ł^utt^l¢^f¢^iaJ^lls)]^^rrpioeiaeu sodowego o czystości eeancjomfryczeeJ ponad 99%, polegającego na tym, że:

a) zobojętnia się kwas 2-(4)izobutylr0eezlr)proploeowy zawierający 95% lub więcej S( + )eeaecjrmeru z zasadą zawierającą sód, w obecności układu rozpuszczalników.

b) przeprowadza się krystalizację uzyskując stały S(-)-2-(4-)zobutyloOenylo)propioeiae sodowy oraz

c) oddziela się wymieniony stały produkt od układu rozpuszczalników.

Kwas 2)(4-lzobutylo0enylo)propioerwy zawierający 50% pożądanego enancjomeru, czyli racemiczny ibaprofen wytworzyć można sposobami znanymi specjalistom. Kwas 2-(4-izobutyloOeezlr)prrpireowy zawierający ponad 50% pożądanego enancjomeru, czyli racemiczny ihuprofen wytworzyć można sposobami znanymi specjalistom. Kwas 2)(4-izobutyloOenylo)propioeowy zawierający ponad 50% pożądanego eeaecjrmerli, np 70%, 80%, 85%. 90%. 95% łub 98%, wytworzyć można na drodze częściowego Γrzdcielania racenucznego ibuρrooeeu -przez wytwarzanie soli z optycznie czynną aminą, np. z Sj-j-l-Oenyloetyloaminą, a następnie rozdzielanie i hydrolizy, powszechnie znanymi sposobami. Alternatywnie stosowano zgodnie ze sposobem wed6

170 135 ług wynalazku substancję wyjściową zawierającą ponad 50% pożądanego enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego wytworzyć można na drodze syntezy asymetrycznej, wykorzystując sposoby chemicznie, np. uwodornianie asymetryczne lub sposoby biochemiczne, np. stereoselekiywną enzymatyczną hydrolizę estru.

Użyte powyżej określenie zobojętnianie oznacza, że stosuje się zasadniczo molowy równoważnik zasady, przy dopuszczalnym błędzie doświadczalnym około 10%. Dla specjalistów zrozumiałe jest, ze pH soli sodowej kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego w roztworze wodnym będzie większe od 7. W praktyce stwierdzono, że najlepsze wyniki uzyskuje się zobojętniając 90-98%, np. 96% wyliczonej ilości kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, po czym oznacza się pH roztworu, aby upewnić się, że przed krystalizacją jest ono w zakresie 8-9,9. W razie potrzeby pH nastawiać można na żądaną wartość dodając więcej kwasu lub zasady. Zrozumiałe jest, że jeśli roztwór o pH ponad 10 ogrzewa się przez dłuższy okres czasu, istnieje możliwość zajścia racemizacji.

Sól sodową kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego wytworzyć można różnymi sposobami. Zazwyczaj kwas poddaje się reakcji z równoważnikiem zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników. Do odpowiednich zasad zawierających sód należy wodorotlenek sodowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, alkoholan sodowy, np. metanolan sodowy lub etanolan sodowy, wodorek sodowy lub amidek sodowy. Korzystnie zasadę zawierającą sód stanowi wodorotlenek sodowy lub alkoholan sodowy. Najkorzystniej zasadę zawierającą sód stanowi wodorotlenek sodowy.

Wykorzystywany układ rozpuszczalników zależy od stosowanej zasady zawierającej sód, przy czym może to być pojedynczy rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników. Układ rozpuszczalników może zawierać wodę, jeśli stosuje się odporną na hydrolizę zasadę zawierającą sód, np. wodorotlenek sodowy, albo też układ rozpuszczalników może być zasadniczo bezwodny, gdy stosuje się nieodporną na hydrolizę zasadę zawierającą sód, np. alkoholan sodowy lub wodorek sodowy. Układ rozpuszczalników ma zapewnić kontakt między kwasem i zasadę zawierającą sód, aby umożliwić powstanie soli sodowej kwasu oraz stanowi ośrodek, z którego sól ta będzie krystalizować lub wytrącać się. Stosować można dowolny układ rozpuszczalników, który spełnia te wymagania.

Odpowiedni układ rozpuszczalników zawiera wodę. Jeśli stosowany układ rozpuszczalników zawiera wodę w ilości stechiometrycznie co najmniej dwa razy większej w stosunku do kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego stosowanego jako substancja wyjściowa, to S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propioman sodowy uzyskuje się początkowo w postaci dwuhydratu, który można wysuszyć w wyniku ogrzewania, ewentualnie pod próżnią, w celu uzyskania postaci bezwodnej. Gdy stosowany układ rozpuszczalników jest bezwodny, to początkowo powstały S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy jest bezwodny.

Do odpowiednich układów rozpuszczalników w przypadku odpornych na hydrolizę zasad zawierających sód należy woda lub mieszaniny wody z co najmniej jednym mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, np. acetonem lub C1-4 alkoholem takim jak metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol lub butan-1-ol. Odpowiednie są również mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym częściowo mieszającym się z wodą, np. z metyloetyloketonem. Korzystny układ rozpuszczalników stanowi mieszanina wody i acetonu.

Alternatywnie układ rozpuszczalników może stanowić mieszanina wody i rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, tworząca układ dwufazowy, w którym kwas 2-(4izobutylofenylo)propionowy jest rozpuszczony w fazie organicznej, a zasada rozpuszczona jest w fazie wodnej. Mieszaninę można mieszać np. za pomocą mieszadła lub przez wytrząsanie, tak aby uzyskać sól sodową kwasu w warstwie wodnej. Sól sodową można wydzielić z warstwy wodnej, ewentualnie po rozdzieleniu dwóch warstw, na drodze krystalizacji, ewentualnie po dodaniu mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, np. acetonu. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych nie mieszających się z wodą należą węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, węglowodory chlorowcowane, etery lub estry. Korzystnym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą jest toluen.

170 135

Gdy stosuje się nieodporną na hydrolizę zasadę zawierającą sód, np. alkoholan sodowy taki jak metanolan sodowy, odpowiedni układ rozpuszczalników stanowi zasadniczo bezwodny rozpuszczalnik organiczny, np. toluen lub metanol, który miesza się ze stosowaną zasadą.

ml. _____ w j i π rn- outt uv

ΛηΐΛ O uw/-u ziy i rr inpviuiuiz.v

Mt TO l/TOCł to być temperatury niższe, korzystnie w zakresie 5 - 120°C, a najkorzystniej w zakresie 10 - 80°C. W szczególnie korzystnym wykonaniu wytwarzanie soli sodowej przeprowadza się w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 50°C pod ciśnieniem atmosferycznym.

Krystalizację soli sodowej dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od temperatury wrzenia stosowanego układu rozpuszczalników do temperatury krzepnięcia układu rozpuszczalników. Dogodnie krystalizację przeprowadzić można w temperaturze w zakresie od -50 do + 50°C, korzystnie w zakresie od -20°C do temperatury otoczenia, a najkorzystniej od -10 do + 10°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że wielkość kryształów uzyskanego produktu można zmieniać odpowiednio nastawiając temperaturę krystalizacji lub zmieniając szybkość chłodzenia.

Zgodnie z korzystnym sposobem według niniejszego wynalazku kwas S( + --2-(4-izobutylo fenylo)propionowy przekształca się w sól sodową w reakcji z wodorotlenkiem sodowym w obecności układu rozpuszczalników stanowiącym mieszaninę wody i acetonu. Proces dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie 0 - 80°C, korzystnie od 40 do 60°C. Odpowiedni stosunek obojętościowy acetonu do wody wynosi od 50:1 do 1:10, korzystnie stosunek ten wynosi od 20:1 do 1:1, a najkorzystniej od 15:1 do 2:1.

Sól sodową można krystalizować z układu rozpuszczalników wykorzystując sposoby prowadzenia krystalizacji znane specjalistom. Tak np. układ rozpuszczalników można schłodzić, zatężyć, zaszczepić pożądanym materiałem lub rozcieńczyć rozpuszczalnikiem, w którym sól sodowa trudniej rozpuszcza się, albo zastosować dowolną kombinację tych sposobów. Korzystnie układ rozpuszczalników dobiera się tak, aby sól sodowa krystalizowała natychmiast po powstaniu lub w wyniku chłodzenia układu rozpuszczalników.

Wykrystalizowaną sól sodową można oddzielić od układu rozpuszczalników sposobami znanymi specjalistom, np. przez odsączanie lub odwirowanie.

Według wynalazku SO^-^-bzobutylofenylojpropionian sodowy można zakwasić uzyskując S( + )iibuproeen o zwiękzznnej zzystośc i enancjometyiznej w porówaaniu z kwasem 2-(4izobutylofenylo)propionowym zastosowanym na porzątku. Jest to sposób wyjątkowo przydatny w skali przemysłowej, gdyż S( + )iibuproeen wyZwoizać monna w wnniku rozdnSelania raeemśzeneoa kwasu w sposób opisany uprzednio, albo w wyniku syntezy asymetrycznej z wykorzystaniem sposobów chemicznych, np. asymetrycznego uwodornienia, albo sposobów biochemicznych, np. sSereoselekSywnej enzymatycznej hydrolizy estru. W sposobach takich ostateczny etap oczyszczania stanowi często problem, gdy czystość eaanceomeoyczna uzyskanego materiału nie odpowiada wymaganiom normy. Dotychczas trzeba było przeprowadzić kosztowne rozdzielanie w celu podwyższenia czystości enanceomeryczaee do wymaganego poziomu, np. w celu uzyskania czystości ponad 99%. Opisany sposób dostarcza Saniee i wydajnej metody zwiększania czystości eaancjomnoyśznnj S( + -iibuproSenυ tak , śe utyakuSa iię S( + )-ibuponeer o yzy^oś ei enaetjυsnt)ycznej 99% lub wyżej.

Stwierdzono również, że w podobny sposób zwiększyć można czystość eaaaśeomeoyczaą R())-ibilpoofee^1 na drodze konwersji do R( + )-2-(4-izobutylofeayio)poopioniαniu sodowego.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Próbki kwasu S( + --2((4-lzobutytoeenyto)proptookwego starkwaneoo jkoo substeneja ztej)ciowa w przykładach otrzymano w wyniku rozdzielania racemicznego lbuproOeau z wykooiysSanlem S(-)-1-fenyloetyloaminy w sposób zbliżony do opisanego w J. Pharm. Sci. 65 -1976), 269-273. W wyniku zakwaszenia uzyskanej na wstępie soli, S( + --2((4-izobutytoSenyto)propto manu S(-)-1-feayloetyloamoniowego uzyskano kwas S( + )-2((4iizobutytoeenyto)propiookwa o czystości eaancjrmeryciaee w zakresie 85 - 88%. W wyniku rekrystalizacji uzyskanej na wstępie soli z propan^-olu uzyskano po zakwaszeniu kwas S( + )-2-(4iizobutytoeenyto)pronraokwy o itystośni enancjomeoyśiaej w zakresie 95 - 99%.

170 135

Próbkę kwasu R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego stosowanego jako substancję wyjściową w przykładach otrzymano w wyniku rozdzielania racemicznego ibuprofenu z wykorzystaniem R( + )-1-fenyloetyloaminy w sposób zbliżony do opisanego w J. Chromatography 99 (1974),

541 1 CC 1 .PU-JJl.

Oznaczanie czystości enancjomerycznej.

Czystość enancjomeryczną próbek S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego oznaczano w sposób następujący. S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy zakwaszano 5M kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemywano wodą, suszono i odparowano uzyskując kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy.

Próbkę tego kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego poddano reakcji z chlorkiem tionylu i chlorkiem acetylu uzyskując chlorek S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionylu, który następnie poddano reakcji z (-)-l-fenyloetyloaminą otrzymując N-(-j-1-fenyloetylo-S( + )-2-(4izobutylofenylo)propionamid. Ilość diastereoizomerycznego amidu powstałego z kwasu R(-)-2-(4izobutylofenylo)propionowego obecną w każdej próbce oznaczano metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej).

Przykład I. Roztwór wodorotlenku sodowego (6,4g) w wodzie (50ml) dodano w ciągu 2 minut do mieszanego roztworu kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (41,2 g, czystość enancjomeryczna 98,9%) w acetonie (2 litry) w temperaturze otoczenia. Po odstawieniu na 30 minut wytrąconą sól oddzielono, przemyto acetonem i wysuszono. Sól rozpuszczono w ciepłej wodzie (45 ml) w 50-60°C i mieszają roztwór dodano do niego aceton (300 ml) w ciągu 5 minut. Ciepły roztwór zdekantowano znad pozostałości, a następnie na ciepło wymieszano z acetonem (650 ml). Wykrystalizowany w wyniku schłodzenia materiał odsączono uzyskując dwuhydrat S(-)-2^(‘^^i^c^l^^^t^;^Iι^^^r^2^lιo)J^l^opionianu sodowego o temperaturze topnienia 220-222°C, [α]ϋ²² = -4,3° (c 0,94). Próbkę przekształcono ponownie w kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy w sposób opisany powyżej, o [ α]ο²² = + 58,7° (c 1,116). Stwierdzono, ze czystość enancjomeryczna wynosiła co najmniej 99,9%.

Przykład II. Mieszaninę kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3 g, czystość enancjomeryczna 95,9%), acetonu (80 ml) i wody (8 ml) ogrzano do 50°C. Dodano roztwór wodorotlenku sodowego (2,2 g) w wodzie (4 ml) i uzyskany roztwór schłodzono. Wytrącony osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono na powietrzu uzyskując dwuhydrat S(-)-2-(4izobutylofenylojpropionianu sodowego (wydajność 89%) o czystości enancjomerycznej 99%.

Przykład III. Mieszaninę kwasu S( + ^-^izobutylofenylojpropionowego (20,6g, czystość enancjomeryczna 98,6%) i propan-2-olu (100 ml) ogrzano do 35°C. Dodano roztwór płatkowego wodorotlenku sodowego (4,0 g) w wodzie (15 ml). Po schłodzeniu do 2°C wykrystalizowała sól, którą odsączono, przemyto propan-2-olem (10 ml) zawierającym 10% wody i wysuszono najpierw na powietrzu, a następnie pod próżnią. Uzyskany S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionlan sodowy (wydajność 74%) przekształcono w kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, który analizowano w sposób opisany uprzednio. Czystość enancjomeryczna 99,9%.

Przykład IV. Mieszaninę kwasu S( + ^2-(‘^u^c^l^i^1^^l^l^^^^^lo);^^opionowego (20,6g, czystości enancjomeryczna 98,6%), wody (50ml) i płatków sody kaustycznej (4,0g) mieszano i ogrzewano w 60°C aż do uzyskania roztworu. Roztwór schłodzono do 5°C i wykrystalizowany dwuhydrat S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego odsączono i wysuszono pod próżnią w 30°C uzyskując postać bezwodną (wydajność 53%). Sól przekształcono w kwas S( + )-2-(4izobutylofenylo)propionowy, który analizowano w sposób opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,9%.

Przykład V. Roztwór wodorotlenku sodowego (2,0 g) w wodzie (7 ml) dodano do roztworu kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3 g, czystość enancjomeryczna 98,6%) w acetonie (60 ml). Natychmiast wytrącił się osad. Mieszaninę schłodzono do 5°C i dwuhydrat S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionianu sodowego odsączono, przemyto acetonem (5 ml) i wysuszono, najpierw na powietrzu, a następnie pod próżnią w 35°C uzyskując postać bezwodną (wydajność 83%). Sól przekształcono w kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, który analizowano w sposób opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,8%.

170 135

Przykład VI. Mieszaninę kwasu S( + )(2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3g, czystość enaecConeryczna 88%), acetonu (80 ml) i wody (8 ml) ogrzano do 50°C. Dodano roztwór płatkowego wodorotlenku sodowego (2,5 g) w wodzie i mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia. Wykrystalizowany materiał odsączono i przemyto acetonem uzyskując ęwuhydaas s(---2-(‘^:4-izobu^.yiofenyto)propioniaeu sodowego (wydajność 53,7%). czystość enancjomfrtccna 98,2%.

Przykład VII. Mieszaninę kwasu S( + )-2-('^-^ii^<^l^i^’tylofenylo):propionowego (10,3g, czystość fnancjoneryczna 98,6%), toluenu (25 ml), wody (7 ml) i wodorotlenku sodowego (2,0 g) ogrzano do 80°C. Dodano dodatkową porcję wody (5 ml). Mieszanina stopniowo rozdzieliła się na dwie warstwy. Niższą warstwę wodną oddzielono i ogrzano do 65°C. Do mieszanej, ogrzanej fazy wodnej wkroplono aceton (80 ml) i mieszaninę schłodzono do 5°C. Dodano więcej acetonu (20 ml) i całość mieszano w 2 - 5°C przez 1 godzinę. Powstały dwubydrat kwasu S( + -(2-(4-izobuSylofeeylo-( propionowego odsączono, przemyto acetonem i wysuszono na powietrzu do stałej wagi (wydajność 78%). Sól przekształcono w kwas, który analizowano w sposób opisany powyżej. Czystość enancjoneryczna 99,9%.

Przykład VIII. Roztwór metanolanu sodowego uzyskany w wyniku rozpuszczenia sodu (2,3 g) w metanolu (30 ml) we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną dodano do mieszanego roztworu kwasu S( + --2-(4-izobutylofenylo)propionowego (20,6 g, czystość enancComeayczna 98,6%) w toluenie (150 ml). Wprowadzono dodatkową ilość kwasu S( + -(2((4-izobuSylofenylo)propiO( nowego (0,8 g, czystość optyczna 98,6%) w celu doprowadzenia pH do 8. Metanol usunięto na drodze destylacji aż do uzyskania w nasadce destylacyjnej temperatury 100°C. Mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia i przesączono uzyskując S(-)--2--4-iZ0butγloίerIylll)propioeιae sodowy (22,4 g, wydajność 94,5%). Sól przekształcono w kwas, który analizowano w sposób opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,3%.

Przykład IX. Aceton (1080 litrów) dodano do roztworu kwasu S( + -(2((4-izobutylofenylo-( propionowego (211 kg, czystość feancjomeayccna 98,2%) w toluenie (850 kg) i roztwór przesączono. W ciągu 30 minut dodano roztwór sody kaustycznej (80 kg, gęstość 1,5) w 50-55°C, a następnie wodę (77 litrów). Mieszaninę schłodzono do 5°C i wytrącony osad odsączono, przemyto przesączonym acetonem (2 X 200 litrów) i wysuszono pod próżnią w 50°C uzyskując S^^-Uicobutylofeeylo)propionian sodowy (84,4%, czystość enancjomeryczna 99,95%.

Przykład X. Roztwór sody kaustycznej (40 liSaów,gęsSość 1,5) oraz wodę (155 litrów) dodano do roztworu kwasu S( + )-2-(4-izobutylofeeylo)propionowego (151 kg, czystość enancjoneayczea 97,6%) w toluenie (531 kg) i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 0,5 godziny z mieszaniem. Fazę wodną oddzielono i przesączono. Fazę organiczną przemyto wodą (50 litrów). Połączone fazy wodne ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszaninę resztek toluenu z wodą (120 litrów) usunięto na drodze destylacji. Roztwór wodny schłodzono do temperatury poniżej 40°C i dodano przesączony aceton (1451 litrów). Uzyskaną zawiesinę ogrzewano w 55-60°C z mieszaniem. Otrzymany roztwór schłodzono do 1,5°C i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a pozostałość przemyto przesączonym acetonem (2X200 litrów) i wysuszono pod próżnią w 50°C w celu usunięcia acetonu, uzyskując ęwuhydaaS icobuSylofenylo)propionianu sodowego (wydajność 88,7%, czystość enancjoneayczna 99,9%).

Acetonowe ługi macierzyste (1570 kg) zadano kwasem solnym (5 litrów, gęstość 1,17) i wodą (300 litrów), po czym ogrzano do 70°C odzyskując w wyniku destylacji aceton (1393 kg). Do pozostałości dodano wodę (300 litrów) i w wyniku destylacji w 100°C usunięto aceoSaop woda/aceton (107 kg). Pozostałość wodną schłodzono do 57°C i dodano kwas solny (5 litrów, gęstość 1,17) oraz toluen (150 litrów). Fazę wodną oddzielono, a fazę toluenową przemyto wodą (300 litrów) w 60°C. Fazę toluenową zawierającą surowy kwas S( + )-2-(4-izobutyloffeylo) propionowy poddano dalszej obróbce w celu uzyskania dodatkowej ilości S(---2-(4-izobutylofeeylo)propioeiaeu sodowego.

Przykład XI. Kwas solny (76 litrów, gęstość 1,18) dodano w ciągu 15 minut do mieszaniny

S(---2-(4-izobutyłofenyto)propionianu sodowego (203 kg, czystość enan^jomeryccna 99,4%), wody (450 ml) i heptanu (159 litrów). Fazę wodną oddzielono, a roztwór w heptanie przemyto dejonizowaną wodą (2X200 litrów) w 30°C. Roztwór heptanowy przesączono i dodano do schłodzonego

170 135 heptanu (159 litrów) w ciągu około 1,75 godziny. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze poniżej -10°C przez 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią uzyskując kwas S( + ^-^-izobutylofenylo^ropionowy (121,3 kg, 76%, czystość enancjomeryczna 99,4%).

r r zykiau XII. Roztwor wodortlenku sodowego (0,65 g) w 'wodzie (5 ^al) dodano d nego roztworu kwasu R(-)-2-(4-izobutyiplenyio)prouionowego (4,1 g) w acetonie (200 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut i wykrystalizowaną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i wysuszono na powietrzu. Materiał ten rozpuszczono w gorącej wodzie (6 ml) i mieszając dodano aceton (200 ml). Wykrystalizowany materiał odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując dwuhydrat RS-(-)-2--4-iiobu tylofenylojpropionianu sodowego o temperaturze topnienia 220 - 221°C, [α]ϋ²²⁼ +4,0° (c 0,934).

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenyk))propionowego wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90%, polegający na zobojętnieniu kwasu 2-(4izobutylofenylo)propionowego w obecności układu rozpuszczalników, znamienny tym, że zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofeny'lo)propionowy' zawierający 50% lub więcej enancjomeru za pomocą zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia układu rozpuszczalników, po czym przeprowadza się krystalizację i oddziela się uzyskaną stałą sól sodową enancjomeru od układu rozpuszczalników i/albo rekrystalizuje się otrzymaną sól; albo przekształca się tę stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i powtarza się etapy zobojętniania, krystalizacji i oddzielania stałej soli od układu rozpuszczalników.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionianu sodowego o czystości enancjomerycznej ponad 90%, zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 85% lub więcej S( + )-enancjomeru zasadą zawierającą sód, w obecności układu rozpuszczalników; przeprowadza się krystalizację i oddziela się uzyskany stały S(-)^^-^((^-ii^cO^^^U^;^llO't^r^;yIo)J^r^opionian sodowy od układu rozpuszczalników.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako układ rozpuszczalników stosuje się mieszaninę wody i mieszającej się z wodą cieczy organicznej wybranej spośród acetonu i C1-4 alkoholu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalników zawierający wodę i nie mieszającą się z wodą ciecz organiczną wybraną spośród węglowodorów alifatycznych i aromatycznych, przy czym oddziela się fazę wodną zawierającą S(-)-2-(4izobutylofenylojpropionian sodowy, i krystalizuje się z niej tę sól.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zobojętnianie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od 10 - 80°C.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako zasadę zawierającą sód stosuje się wodorotlenek sodowy.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalników stanowiący mieszaninę toluenu, acetonu i wody.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zakwasza się S(-)-2-(4izobutylofenyłojpropionian sodu.