BE877953A

BE877953A - Derives de la pyridoxine

Info

Publication number: BE877953A
Application number: BE0/196505A
Authority: BE
Original assignee: Crinos Industria Farmaco
Priority date: 1978-07-31
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1979-11-16
Also published as: JPS5536483A; IT7826327A0; JPS6011903B2; IT1097601B

Description


  Dérivés de la pyridoxine.

  
La présente invention concerne de nouveaux dérivés

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Les nouveaux dérivés de la pyridoxine faisant l'objet de l'invention sont des esters de la pyridoxine et de son dérivé isopropylidénique de formule générale : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
où chaque R représente un atome d'hydrogène ou les deux R '

  
 <EMI ID=3.1> 

  
représente un radical apporté par un composé choisi parmi l'acide 2-hydroxybenzoique, l'acide 2-[(2,3-diméthylphényl)- <EMI ID=4.1>  l'acide 2-(3-benzo;ylphényl)propionique, l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique, l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propio-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
même que leurs sels d'addition formés avec des acides inorganiques et organiques physiologiquement acceptables aux doses auxquelles les produits de l'invention sont administrés.

  
Des exemples de sels d'addition d'acides inorganiques et organiques des composés de formule (I) sont notamment les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, acétates, succinates, maléates, fumarates, tartrates, salicylates, cyclohexylsulfamates et nicotinates.

  
Aux fins de l'invention, les composés de formule générale (I) sont appelés 115-esters de pyridoxine" et "5-esters d'isopropylidènepyridoxine" des acides correspondants précités.

  
Comme déjà indiqué, les composés de l'invention

  
ont un effet anti-inflammatoire et peuvent manifester de plus, mais non nécessairement, un effet analgésique et/ou antipyrétique. L'effet anti-inf lammatoire des nouveaux composés de l'invention est confirmé par l'épreuve de l'oedème induit par la carrageenine chez le rat.

  
Il est connu que les acides libres précités ont un

  
effet anti-inflammatoire et il est connu aussi que ces acides

  
ont un effet ulcérogène -qui les rend difficiles à administrer et peut limiter leurs- applications. La Demanderesse

  
a formulé l'hypothèse que l'effet ulcérogène de ces composés  pourrait être dû à leur nature et en particulier à la présence d'un radical carboxyle. Par conséquent, l'estérification

  
du rad.ical carboxyle libre devrait permettre de supprimer ou 

  
au moins d'atténuer sensiblement l'effet ulcérogène en conser-  vant par un choix judicieux de l'alcool l'effet anti-inflam-  matoire. A cette fin, la Demanderesse a choisi la pyridoxine 

  
tant parce qu'elle est un alcool basique de très faible 

  
toxicité que parce qu'elle semble avoir un effet favorable 

  
sur la nutrition cellulaire dont on pourrait supposer qu' elle  antagonise davantage l'effet ulcérogène des acides de départ. 

  
Pour vérifier la validité de l'hypothèse, la  Demanderesse a exécuté des essais toxicologiques et pharma-  cologiques particulièrement sévères sur certains des nouveaux composés de l'invention, à savoir le 5-ester de pyridoxine d'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique et le rester d'isopropylidènepyridoxine d'acide 2-(&#65533;-isobutylphényl)propionique, comparés à l'acide libre. Les résultats des essais sont.détaillés ci-après.

TOXICITE. 

  
La toxicité aiguë se détermine par administration - 

  
de la substance à examiner per os en une dose unique à la 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
L'effet ulcérogène est déterminé par administra-  tion de la substance examinée per os au rat après 18 heures'  de jeûne et évaluation de la présence de lésions gastriques

  
 <EMI ID=7.1> 

  
96, 99, 1949).

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
L'épreuve de l'oedème induit par la carrageenine chez le rat normal est effectuée suivant Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 111, &#65533;, 1962). L'effet anti-inflammatoire est exprimé par le pourcentage d'inhibition après 3 et 6 heures par rapport aux témoins.

EFFET ANALGESIQUE.

L'épreuve est effectuée sur le rat suivant

  
 <EMI ID=10.1> 

  
L'effet analgésique est exprimé par le pourcentage de variation à un stimulus douloureux après 3 et 5 heures par rapport aux témoins. 

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
Les résultats ci-dessus confirment l'hypothèse

  
de la Demanderesse et démontrent clairement les avantages offerts par le 5-ester de pyridoxine et le 5-ester d'isopro-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sur l'acide libre en raison tant de la diminution de la toxicité et de l'effet ulcérogène que de la valeur de l'effet anti-inflammatoire et de l'effet analgésique. En fait, il convient de remarquer que les nouveaux composés de l'invention, outre qu'ils ont un indice thérapeutique beaucoup plus favorable (rapport de la toxicité à l'activité) ont aussi un effet étonnamment plus durable. Cette propriété des nouveaux composés de l'invention est d'une importance particulière parce qu'elle permet de réduire les doses quotidiennes de médicament et rend dès lors son administration encore plus sûre.

  
Les nouveaux composés de l'invention sont prépa-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
de formule :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
ou d'un de ses dérivés réactifs, avec un dérivé réactif d'un

  
 <EMI ID=15.1> 

  
(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique, l'acide 2-[3-(trifluoro- <EMI ID=16.1> 

  
méthyl)phénylamino]nicotinique pour l'estérification et, si la chose est déisrée, par hydrolyse du radical isopropylidène suivant des techniques connues.

  
Suivant une forme de réalisation préférée de l'invention, l'estérification est exécutée par réaction de l'iso-  propylidènepyridoxine de formule (II) avec un halogénure de l'un des acides précités,en présence d'un agent accepteur d'acide pour la formation des composés de l'invention répondant à la formule (I) où les deux Repris ensemble, représentent un radical isopropylidène- Ces composés peuvent être ensuite hydrolysés au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral pour la formation des composés correspondants de formule (I) où chaque R représente un atome d'hydrogène.

  
Le procédé ci-dessus peut être exécuté avec avantage à une température de 10 à 60[deg.]C au moyen du chlorure d'acide comme halogénure d'acide et au moyen d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la diméthylaniline comme agent accepteur d'acide. De plus, la réaction peut être effectuée avec avantage dans un solvant inerte, par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène ou un excès d'une aminé tertiaire.

  
L'hydrolyse acide est exécutée de préférence dans

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Les composés de l'invention répondant à la formule (I) où les deux R représentent ensemble un radical isopropylidène sont de préférence isolés du mélange de réaction sous la forme de leurs sels, avantageusement les chlorhydrates, et .. peuvent être ensuite purifiés par cristallisation dans un solvant convenable, comme l'acétone, le méthanol ou l'éthanol. Ces sels sont des solides blancs normalement hydrosolubles à divers degrés, suivant la nature de l'acide dont ils dérivent.

  
Les composés de l'invention de formule (I) où les deux R représentent chacun un atome d'hydrogène sont de préférence isolés du mélange de réaction sous la forme de la base libre et peuvent être purifiés par cristallisation dans un solvant convenable comme l'éthanol ou le méthanol. Ces composés sont des solides blancs insolubles dans l'eau. Ils peuvent être transformés aisément en les sels d'addition d'acides correspondants par réaction avec une quantité équi-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
nique, comme l'éthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone ou

  
la méthylisobutylcétone.

  
Ces sels sont des solides blancs hydrosolubles à divers degrés, suivant la nature de l'acide dont ils dérivent.

  
Suivant un autre procédé de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par une transestérification consistant dans la réaction de l'isopropylidènepyridoxine de formule (II) avec un ester alkylique inférieur d'acide 2-hydroxybenzoïque, d'acide 2-[(2,3-dimétliylphényl)-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
d'acide 2-(3-benzoylphehyl)propionique, d'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique , d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique, d'acide 2-[3-(trifluorométhyl)phénylamino]benzoïque ou d'acide 2-[3-(trifluorométhyl)phénylamino]nicotinique conduisant aux composés de formule (I) où les deux R représentent ensemble un radical isopropylidène.  Ces derniers composés peuvent ensuite être hydrolysés comme déjà indiqué en composés correspondants de formule (I) où les deux R représentent chacun un. atome d'hydrogène. Ce second mode opératoire est préférable à l'estérification précitée par les chlorures d'acides dans les cas où les acides comprennent un radical amino, comme il en est de  <EMI ID=21.1> 

  
La transestérification est exécutée de préférence au moyen de l'ester méthylique ou éthylique et plus avanta-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
point de reflux du mélange de réaction. De plus, la réaction est exécutée de préférence en présence d'un catalyseur alcalin, par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium.

  
Les composés de départ pour la préparation des composés de fo rmule (I) faisant l'objet de l'invention peuvent être obtenus suivant différents procédés connus, par exemple les chlorures des acides à partir des acides correspondants et de chlorure de thionyle; les esters alkyliques à partir de méthanol ou d'éthanol et des chlorures d'acides

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Korytuyk et Wiedeman [J. Chem. Soc., (1962) , 2531].

  
L'invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, comme principe actif, au moins l'un des composés de formule (I) définis ci-dessus en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique, sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être solides ou liquides. Les compositions solides comprennent, par exemple, des capsules, comprimés et pilules enrobées de sucre pour lesquelles il est possible d'utiliser des véhicules comme le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, etc.

   Les compositions destinées à l'administration par voie orale sous forme liquide comprennent, par exemple, des sirops, gouttes, élixirs, suspensions pour lesquels il est possible d'utiliser des véhicules liquides convenables comprenant de l'eau et des agents édulcorants,aromatisants, dispersants, etc.

  
Les compositions destinées à l'administration par voie parentérale consistent de préférence en solutions aqueuses à injecter comprenant des mélanges d'eau et de glycol, ou en solutions huileuses à injecter, par exemple des solutions dans l'huile d'olive ou l'huile d'arachide.

  
Pour la préparation des solutions tant à usage

  
 <EMI ID=24.1> 

  
préférence utilisés sous forme de sels d'addition d'acides solubles et non toxiques.

  
Enfin, pour les compositions destinées à l'administration par voie rectale ou topique, les bases classiques pour suppositoires, et respectivement,pour pommades et crèmes conviennent.

  
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont de préférence présentées de manière à permettre l'administration d'une dose unitaire de principe actif, par exemple sous forme de capsules, comprimés, pilules enrobées de sucre, ampoules et suppositoires.

  
La dose unitaire est choisie en proportion de l'activité des composés de l'invention et de l'effet recherché.

  
Avantageusement, les doses unitaires de principe actif à administrer par voie orale et parentérale, peuvent être de 0,01 à 1 g et sont de préférence de 0,025 à

  
0,700 g, tandis que pour l'administration par voie rectale, elles sont de 0,02 à 1,5 g et de préférence de 0,05 à 1 g.

  
Pour l'administration par voie topique, les composés de l'invention peuvent être présentés, par exemple, sous forme de crèmes, pommades ou solutions dermatologiques

  
 <EMI ID=25.1>   <EMI ID=26.1> 

  
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

  
 <EMI ID=27.1>  a) On ajoute peu à peu 50 g d'acide 2-(4-iso- <EMI ID=28.1> 

  
de thionyle dans 60 ml de chloroforme (la réaction est endothermique). On porte le mélange de réaction lentement au reflux en réglant le chauffage de manière que le dégagement de gaz ne devienne pas violent, puis on le maintient au reflux pendant 1 heure.

  
On chasse le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux

  
 <EMI ID=29.1> 

  
brut qu'on peut utiliser tel quel au stade suivant.

  
b) On ajoute séparément mais simultanément, 43 ml de  triéthylamine et 30,3 g d'isopropylidènepyridoxine à une  solution de 50 g de chlorure d'acide 2-(4-isobutylphényl)-  propionique brut dans 200 ml de choroforme, sous agitation et ; refroidissement afin que la température n'excède pas 20[deg.]C. 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'eau et on sépare la couche chloroformique qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche sur du sulfate de sodium puis qu'on évapore à  siccité. 

  
On reprend le résidu huileux dans un mélange 1:1  d'acétone et de cyclohexane et on ajoute du chlorure d'hy-  drogène gazeux à la solution. On obtient ainsi le chlorhy-  droite de 5-ester d'isopropylidènepyridoxine d'acide 

  
 <EMI ID=31.1>  sèche et qu'on cristallise dans l'acétone pour obtenir le composé fondant à 189 - 191[deg.]C.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
En procédant en substance de même, on obtient  en outre :

  
le chlorhydrate de 5-ester d'isopropylidènepyridoxine

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Calculé : C, 67,28; H, 5,85; N, 2,9%

  
 <EMI ID=34.1> 

  
EXEMPLE 2. -

  
On chauffe au reflux un mélange de 55 g d'ester mé-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
dans 500 ml de toluène anhydre, en laissant s'échapper par distillation le méthanol qui se forme pendant la réaction.Au terme du dégagement de méthanol, on poursuit le chauffage pendant

  
 <EMI ID=36.1> 

  
sous pression réduite. Avant solidification complète du mélange de réaction, on di.ssout celui-ci à nouveau dans du toluène et on ajoute de l'eau à la solution, puis on filtre le mélange. On lave la solution toluénique encore deux fois avec de l'eau, puis on y ajoute de l'éther pour faire précipiter l'isopropylidènepyridoxine qui n'a pas réagi. Après

  
 <EMI ID=37.1>  réduite et on traite le résidu huileux, repris dans la méthyl-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
acétique qu'on recristallise dans l'acétone et qui fond à
177 - 178[deg.]C. 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Calculé : C, 58,16; H, 5,55; N, 3,08%

  
Trouvé : C, 58,02; H, 5,74; N, 3,15%.

  
En procédant sensiblement de même, on obtient en outre : 

  
le chlorhydrate de 5-ester d'isopropylidènepyridoxine 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
198[deg.]C. 

  
En procédant comme ci-dessus, avec des quantités équivalentes d'acide fumarique (en solution dans la méthylisobutylcétone) au lieu d'acide chlorhydrique, on obtient :

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Calculé : C, 67,63; H, 6,01; N, 2,92%

  
Trouvé : C, 68,02; H, 5,89; N, 2,89%.

  
EXEMPLES 3 à 8.-

  
On chauffe au reflux modéré pendant 30 minutes, un mélange de 50 g de chlorhydrate de 5-ester d'isopropy-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
dans 500 ml d'eau. On refroidit le mélange, on le filtre sur

  
du charbon et on ajoute de l'ammoniaque aqueuse diluée à la solution. On obtient ainsi un précipité de 5-ester de pyridoxine d'acide (4-isobutylphényl)propionique qu'on recueille par filtration, qu'on lave soigneusement et qu'on cristallise finalement dans l'éthanol pour obtenir le composé fondant à

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Calculé : C, 70,56; H, 7,61; N, 3,92% Trouvé : C, 70,26; H, 7,70; N, 3,56%.

  
En procédant comme décrit ci-dessus, on obtient en outre :

  
le 5-ester de pyridoxine d'acide [2-(2,3-diméthyl-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Analyse pour C22H23N05 :

  
Calculé : C, 69,28; H, 6,1; N, 2,92% Trouvé : C, 70,1; H, 5,98; N, 2,95%;

  
le 5-ester de pyridoxine d'acide salicylique fondant à 174 - 176[deg.]C

  
 <EMI ID=46.1>  

  
 <EMI ID=47.1> 

  
EXEMPLE 9.-

  
On ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde d'ammonium

  
 <EMI ID=48.1> 

  
EXEMPLES 10 à 21.- 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
nir le sel d'addition d'acide correspondant fondant à 110 -
113 [deg.]C.

  
On peut effectuer la réaction également dans de l'éthanol comme solvant. On prépare de même

  
le nicotinate de 5-ester de pyridoxine d'acide

  
 <EMI ID=50.1> 

  
le chlorhydrate de 5-ester de pyridoxine d'acide   <EMI ID=51.1> 

  
le sulfate de 5-ester de pyridoxine d'acide [2- (2,3 -diméthylphényl) amino ]b enzo !que fondant à 164 -
166[deg.]C,

  
le chlorhydrate de 5-ester de pyridoxine d'acide [2-(2,3-diméthylphényl)amino]benzoïque fondant à 126 -
127[deg.]C.

  
EXEMPLE 22.-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
d'acide 2-[3-(tiifluorométhyl)phénylamino]nicotinique, de

  
20 g d'isopropylidènepyridoxine et de 2 g de méthylate de sodium dans 1000 ml de toluène anhydre en laissant s'échapper par distillation le méthanol qui se dégage au cours de la réaction. Au terme de la réaction, on chasse le solvant par

  
 <EMI ID=53.1> 

  
huileux qu'on redissout dans le chloroforme, après quoi on lave la solution chloroformique soigneusement à l'eau. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium, puis on y ajoute du chlorure d'hydrogène gazeux et on la concentre à petit volume. Par refroidissement, on fait se séparer le chlorhydrate de 5-ester d'isopropylidènepyridoxine

  
 <EMI ID=54.1> 

  
après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de méthanol, fond à 180 - 183[deg.]C. On triture le produit résultant dans un peu d'éthanol aqueux, puis on y ajoute de l'ammoniaque aqueuse jusqu'à nette alcalinité indiquée par le pH, après quoi on filtre le mélange et on cristallise les solides dans l'éthanol pour obtenir, sous forme de base libre, le 5-ester d'isopropylidènepyridoxine d'acide 2-[3-(trifluorométhyl)-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
:EXEMPLE 23.- 

  
On fait réagir comme décrit dans l'exemple précé-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
2 g de méthylate de sodium dans 600 ml d'un mélange de toluène et d'heptane. Après lavage à l'eau et séchage sur du sulfate

  
 <EMI ID=58.1> 

  
du chlorure d'hydrogène gazeux et on la filtre pour en séparer un précipité éventuel, après quoi on chasse le solvant. On reprend le résidu dans un mélange d'acétone, de cyclohexane et d'éther dans lequel on fait cristalliser le chlorhydrate de 5-ester d'isopropylidènepyridoxine d'acide 2-[3-(trifluoro-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
suit alors les opérations comme dans l'exemple 22 pour obtenir à l'état de base libre, le 5-ester d'isopropylidènepyridoxine

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On chauffe pendant 20 minutes au bain-marie bouillant un mélange de 27 g de,5-ester d'isopropylidènepyridoxine d'acide 2-[3-(trifluorométhyl)phénylamino]nicotinique, de 300 ml d'éthanol et de 300 ml d'acide chlorhydrique à 3%' On met le mélange à reposer pendant 2 heures à la température ambiante, puis on y ajoute de l'ammoniaque aqueuse en maintenant le pH dans le domaine acide, après quoi on dilue le mélange résultant avec de l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de 5-ester de pyridoxine d'acide 2-[3-(trifluoro-' méthyl)phénylamino ]nicotinique fondant à 189 - 191[deg.]C.

  
On triture le produit résultant avec un peu d'éthanol aqueux, puis on y ajoute de l'ammoniaque aqueuse jusqu'à nette alcalinité qu'indique le pH, après quoi on filtre le mélange et on cristallise les solides dans un mélange de chloroforme et d'éthanol pour obtenir sous forme de base libre, le 5-ester de pyridoxine d'acide 2-[3-(trifluorométhyl)phénylamino]nicotinique fondant à 205 - 206[deg.]C.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Trouvé : N, 9,83%.

  
En opérant de manière analogue, on obtient également, à l'état de base libre, le 5-ester de pyridoxine

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Calculé : N, 6,48%

  
Trouvé : N, 6,39%. 

  
1.- Dérivés de la pyridoxine de formule générale : 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
où chaque R représente un atome d'hydrogène ou les deux R

  
 <EMI ID=64.1> 

  
représente un radical apporté par un composé choisi parmi

  
 <EMI ID=65.1> 

  
même que leurs sels d'addition formés avec des acides inorganiques et organiques physiologiquement acceptables.

  
2.- Composés de formule générale (I) suivant la

Claims

<EMI ID=66.1>

3.- Composés de formule générale (I) suivant La revendication. 1, où les deux R représentent ensemble ua radical isopropylidène.

4.- Composés de formule générale (I) suivant les revendications 1 à 3, sous la forme des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, acétates, succinates, maléates,

<EMI ID=67.1> phényl)propionique et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

6.- 5-Ester d'isopropylidènepyridoxine d'acide

<EMI ID=68.1>

d'acides physiologiquement acceptables.

7.- Procédé de préparation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'isopropylidènepyridoxine de formule :

<EMI ID=69.1>

ou un de ses dérivés réactifs, avec un dérivé réactif d'acide

<EMI ID=70.1>

pour ' l'estérification et on hydrolyse éventuellement le radical isopropylidène suivant des techniques connues.

8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'isopropylidènepyridoxine de formule (II) avec un halogénure de l'acide 2-hydroxy-

<EMI ID=71.1> propionique en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir un composé de formule (I) suivant la revendication 1 où les deux R représentent ensemble un radical isopropylidène.

9.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'isopropylidènepyridoxine de for-

<EMI ID=72.1>

point de reflux du mélange de réaction.

10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'alcoolate alcalin est le méthylate ou l'éthylate de sodium.

11.- Procédé suivant les revendications 7 à 10, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de formule CI) où les deux R représentent ensemble un radical isopropylidène, ensuite àl'hydrolyse avec une solution diluée'd'un

<EMI ID=73.1>

12.- Compositions pharmaceutiques à administrer

par voie orale, parentérale, rectale ou topique, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'au moins

<EMI ID=74.1>

ou d'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables? en association avec des excipients, véhicules, additifs, charges et/ou stabilisants pharmaceutiques classiques.

13-- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on présente sous une-forme pharmaceutiquement acceptable se prêtant à l'administration, au moins un composé de formule générale (I) suivant la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, en association avec des excipients, véhicules, additifs, charges et/ou stabilisants pharmaceutiques classiques.

<EMI ID=75.1>

caractérisé en ce qu'on administre au patient par voie orale, parentérale, rectale ou topique, une quantité efficace

d'une composition suivant la revendication 12. La société : CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGICA S. p. A.,

<EMI ID=76.1>

1979 ,-pour : Dérivés de la pyridoxine, signale les erreurs matérielles 'suivantes dans le mémoire descriptif déposé à l'appui de cette demande de brevet :

- Page 13, après la ligne 14, il y a lieu d'insérer :

<EMI ID=77.1>

- Page 13, lignes 31 et 32, il faut lire :

"On obtient ainsi un précipité de 5-ester de pyridoxine d'acide 2-(2-isobutylphényl) propionique qu'on recueille par....

La soussignée n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de. fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

Elle reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement le brevet qui sera accordé sur la demande de brevet précitée, si celui-ci

ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Elle autorise l'Administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.