PL170787B1 - Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine - Google Patents

Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine

Info

Publication number
PL170787B1
PL170787B1 PL92303924A PL30392492A PL170787B1 PL 170787 B1 PL170787 B1 PL 170787B1 PL 92303924 A PL92303924 A PL 92303924A PL 30392492 A PL30392492 A PL 30392492A PL 170787 B1 PL170787 B1 PL 170787B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
water
compound
organic
diacetyl
dose
Prior art date
Application number
PL92303924A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl-Magnus Andersson
Hakan Bergstrand
Edib Jakupovic
Bo-Goeran Josefsson
Magnus Lindvall
Bengt Saernstrand
Eric Teneberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL170787B1 publication Critical patent/PL170787B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania soli organicznej i N ,N ’-diacetylocystyny w postaci pojedyn- czych izomerów D-, L- i mezo, jak równiez w postaci racemicznej o ogólnym wzorze la lub 1 b wzór 1a w którym R i R oznaczaja kation zasady organicznej lizyny, etylenodiaminy, N ,N ’-dibenzyloetylenodiaminy, adamantanyloaminy, N-benzylo-2-fenyloetyloam iny lub piperazyny, znamienny tym, ze D iN A c poddaje sie dzialaniu zasady organicznej lub soli zawierajacej te kationy zasady organicznej, przy czym reagenty sa rozpuszczone lub zdyspergowane w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i nastepnie otrzy- mana sól izoluje sie, ewentualnie w postaci uwodnionej lub solwatowanej. wzór 1bSposób wytwarzania soli organicznej i N,N’-diacetylocystyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli organicznych N,N’-diacetylocystyny, określanych poniżej jako DiNAC, posiadających czynność immunomodulującą. Wynalazek dotyczy w szczególności sposobu otrzymywania krystalicznych, niehigroskopijnych i trwałych chemicznie soli zawierających nietoksyczne kationy organiczne, użytecznych w leczeniu chorób związanych z defektem układu immunologicznego.
N-acetylo-L-cy Steina jest dobrze znanym związkiem, stosowanym rutynowo jako środek leczniczy przeciwko stanom przewlekłej niedrożności układu oddechowego i przeciwko przewlekłemu zapaleniu oskrzeli. Chociaż pierwszy patent zgłoszono w 1964 (GB 954268), mechanizm działania związku nie został ustalony. Ostatnio odkryto, że odpowiadający disiarczek N-acetylo-L-cysteiny, to jest L-DiNac, działajako silny immunomodulator (szwedzkie zgłoszenie patentowe Nr SE 9002067-8), wykazując czynność porównywalną ze współczesnymi immunostymulantami, takimi jak sól sodowa ditiokarbaminianu dietylu lub 2,2’-ditiobisetanol.
Sposoby otrzymywania DiNAc opisano w kilku opisach patentowych (patenty USA nr 48 277 016, 4 724 239 i 4 708 965, patent europejski nr 300100 i patent niemiecki nr 2 326 444). DiNAc jest jednakże bezpostaciowy i higroskopijny, dlatego jest trudny do wyizolowania i przetworzenia na preparaty farmaceutyczne, i jest zwykle podawany tylko w postaci roztworów wodnych. Większość soli DiNAc z kationami nieorganicznymi lub organicznymi posiada te same niekorzystne właściwości fizyczne, co wolny dikwas. W
170 787 literaturze ukazały się przykłady soli innych aminokwasów zawierających siarkę (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 647 834, patent JP nr 56155298 i patent FR nr 8106592).
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze kilka soli DiNAc z zasadami organicznymi charakteryzuje się korzystnym połączeniem ni ehigroskopijności i krystahczności, co umożliwia izolację i przetworzenie tych soli na preparaty farmaceutyczne mające formę stalą i pozwala na podawanie ich przez inhalację w formie stałej lub w postaci innych preparatów suchych, jeśli byłoby to pożądane klinicznie.
Sposób wytwarzania soli zasady organicznej i N,N’-diacetylocystyny w postaci pojedynczych izomerów D-, L- i mezo, jak również w postaci racemicznej o ogólnym wzorze 1a lub 1b
NHCOCH3 NHCOCH3 wzór 1a lub
NHCOCH3 NHCOCH3 wzór 1b w których R+ i R2+ oznaczają odpowiednio mono- lub diprotonowaną aminę organiczną, wybraną z kationu lizyniowego, etylenodiamoniowego, N,N’-dibenzyloetylenodiamoniowego, N-benzylo-2-fenyloelyloamoniowego, piperazyniowego i 1--adanKananyloainonio\vego. polega według wynalazku na tym, że DiNAc poddaje się działaniu zasady organicznej lub soli zawierającej te kationy zasady organicznej, przy czym reagenty są rozpuszczone lub zdyspergowane w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i następnie otrzymana sól izoluje się, ewentualnie w postaci uwodnionej lub solwatowanej.
Kation lizyniowy może, być w postaci D- lub L. Najbardziej korzystna jest postać L.
Sposobem według wynalazku wytwarza się sole uwodnione i solwatowane, na przykład solwatowane niższymi alkanolami, w postaci pojedynczych izomerów, to jest w postaci D-, Li mezo, jak również w postaci racemicznej. Najbardziej korzystne są postacie L tych soli.
W praktycznym wykonaniu wynalazku DiNAc miesza się z wyżej zdefiniowaną zasadą organiczną, przy czym każdy z reagentów jest rozpuszczony lub zdyspergowany w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników. Mogą być stosowane rozpuszczalniki takie jak woda, alkohole, glikole, ketony, amidy, sulfotlenki lub inne rozpuszczalniki polarne lub mieszaniny rozpuszczalników. Sól wytrąca się bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej albo otrzymywana jest przez dodanie mniej polarnego rozpuszczalnika, albo przez odparowanie lub liofilizację. Reakcję prowadzi się w podwyższonych temperaturach lub w temperaturze pokojowej, zależnie od rozpuszczalności w środowisku reakcji.
Stwierdzono, że nowe sole spełniają wymagania łatwości krystalizacji, niehigreskopijności i trwałości chemicznej przy utrzymaniu czynności immunomodulującej DiNAc i są w związku z tym użyteczne do leczenia chorób, w których może być podejrzewany brak reaktywności układu immunologicznego lub nieprawidłowa odporność immunologiczna lub nieskuteczna obrona gospodarcza. Do takich chorób należą chroniczne zapalenie oskrzeli, dla którego opisano uprzednio, że szybkość zaostrzania może być zmniejszona za pomocą modyfikatorów
170 787 odpowiedzi immunologicznej, takich jak Biostim (Radermecker, M.et al., Int. J. Immunopharmac. 10. 913-917, 1988; Scheffer, J. et al., Arzneim. Forsch/Drug Res. 41, 8158820, 1991), Ribomunyl i BronchoVaxom (Paupe, J. Respiration 58, 150-154,1991), jak również N-acetyloHQJ97 JQQ<>
cysteiny (patrz Bergstrar.d, H. et al., J. Free Radie. ivieu. a, uy-iz/, ι7ου>.
Do takich chorób należą również pewne postacie chorób złośliwych. Zatem celem wielu instytutów badawczych na świecie jest znalezienie sposobów stymulowania odpowiedzi immunologicznej pacjentów chorych na różne postaci chorób złośliwych i problemu tego dotyczą liczne przeglądy literaturowe (Stevenson, F.J.K. FASEB J. 5:2250-2257, 1991). Można wspomnieć jeden przykład pacjentów chorych na guzy wewnątrzczaszkowe (glejaki), którzy wykazują głęboki spadek odporności prawdopodobnie z powodu defektu wydzielania IL-2 oraz ekspresji receptorów IL-2 w komórkach T takich pacjentów (Roszman, T. et al., Immunology Today 12, 370-374,1991). Ponadto znaczny efekt wspomagający w immunoterapii czerniaka i mięsakoraka okrężnicy udokumentowano dla immunostymtóanta levamisolu (Van Wauwe, J. i Jannsen PA..!.. Int. J. Immunopharmac. 13, 309, 1991), a immunoterapia za pomocą IL-2 in vivo lub leczenie komórek LAK pacjentów za pomocą IL-2 ex vivo spowodowała regresję raka u wybranych pacjentów (Rosenberg, S.A. Immunology Today 9,58-, 1988). Można oczekiwać, że do chorób złośliwych, na które związki 1 mogłyby mieć korzystny wpływ należą guzy pochodzenia mezenchymalnego, takie jak mięsaki, jak włókniakomięsak, śluzakomięsak, tłuszczakomięsak, chrzęstniakomięsak, mięsak kostninowy lub struniak, mięsaki takie, jak mięsakonaczyniak krwionośny, śródbłoniak, mięsakonaczyniak chłonny, maziówczak lub międzybłoniak, białaczaki i chłoniaki takie jak białaczka szpikowa, białaczka monocytowa, białaczka limfocytowa, chłoniak złośliwy, szpiczak, mięsak komórek siateczkowych lub chorobaHodkinsa, mięsaki takie, jak mięśmakomięsaki gładkie lub mięśniakomięsaki prążkowane, guzy pochodzenia nabłonkowego (raki), jak rak płaskokomórkowy, rak podstawnokomórkowy, rak gruczołu potowego, rak gruczołu łojowego, gruczolakc^rak, rak br^oda\^l«o.^y/, gruczolakorak brodawkowy, gruczolakorak torbielowaty, rak szpikowy, ^^niezróżn^^owany, rak cskrzelopochcdny, czerniak, raić komórek nerkowych, wątrobiak-rak komórek wątrobowych, rak dróg żółciowych, rak br(xia\vi<owy. rak komórek przejściowych, rak płaskokomórkowy, nabłoniak kosmówkowy, rak embrionalny, guzy ośrodkowego układu nerwowego jak glejaki, cponiaki, rdzeniaki, wyściółczaki lub nerwiaki osłonkowe.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają również korzystne właściwości w leczeniu chronicznych infekcji, takich jak opryszczka, aftowe zapalenie jamy ustnej oraz zespół minimalnej zmiany, w których przypadku opisano poprzednio poprawę kliniczną przy leczeniu immunostymulatorem, takim jak levamisol. jak również innych przewlekłych chorób zapalnych układu moczowego, lub ucha, nosa i gardła, na które korzystny wpływ ma leczenie immunostymulantami, takimi jak Biostin, Broncho-Vaxom i Ribomunyl lub w infekcji HIV lub AIDS.
Ponadto postulowano, że zaburzenie, defekt lub brak równowagi odpowiedzi immunologicznej istnieje także w chorobach atopowych, takich jak atopowe zapalenie skóry, katar i astma (Katz, D.H., Transplantation Reviews 41, 77-108, 1977). Ponieważ rozważania teoretyczne sugerują, że pobudzanie odpowiedzi immunologicznej byłoby prawdopodobnie najlepszą drogą przywrócenia równowagi i autoodporności (Varela, F.J. i Coutinho, A., Immunology Today 12, 159-166, 1991), można również oczekiwać, że związki posiadają korzystne właściwości w leczeniu astmy, kataru, atopowego zapalenia skóry i chorób autoimmunolog!cznych. takich jak cukrzyca niectłuszczająca. toczeń układowy rumieniowaty, twardzina .skóry, zespól Sjogren’a, zapalenie skórno-mięśniowe lub stwardnienie rozsiane, artretyzm reumatoidalny i być może łuszczyca.
Ponadto można oczekiwać, że z powodu swoich właściwości immunostymulujących związki będą miały korzystne właściwości jako adjuwanty w różnych formach szczepionek.
Wreszcie można oczekiwać, że związki będą miały korzystne właściwości w leczeniu miażdżycy tętnic niezależnie od tego, czy wpływają na przypuszczalny proces zapalny w tej chorobie (Hansson, G.K. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10530, 1991).
Wagę wpływu leków immunostymulujących na wyrośle guza zilustrowano na odpowiednich układach testowych wyrośli guzów. Opisane poniżej szczurze modele eksperymentalne guza odzwierciedlają bardzo dobrze siłę działania stabilizującego wzrost guza związków według
170 787 wynalazku w porównaniu z lekiem immunostymulującym levamisolem oraz odzwierciedlają klinicznie bardzo dobrze szybko rosnący guz, raka sutka oraz wolno postępujący guz, glejaka, i w obu układach lek ma doskonały wpływ stabilizujący na wyrosi guza.
i co· rueu/r»hi/nrv Tiłgcliw/cy imlziA 11W1VU11U y · **V »» ν/νν» ΌΧ w 4_e\.S UH W ik, OUIV1
CrT^rKioAlnm S zirln 1 z Ig nAUHfmi 7UI oZjLZjLguiiitL uw Ιχ,/ν·Łsmt » iv w j n±± zor jak czerniak, rak sutka, rak przewodu pokarmowego, giejak, rak pęcherza i rak płaskokomórkowy regionu szyi i głowy;
infekcje takie, jak chroniczne zapalenie oskrzeli, zapalenie wątroby, poinfekcyjny brak reaktywności i nabyty zespół braku odporności taki, jak AIDS;
pourazowy brak reaktywności, i choroby autoimmunologiczne takie jak artretyzm reumatoidalny, stwardnienie rozsiane i łuszczyca.
Dawki skuteczne do leczenia powyższych chorób zawarte są w zakresie 0,1-100 mg, korzystnie 1,0-60 mg dziennie.
Związki o wzorze 1a i 1b mogą być przetworzone w preparaty farmaceutyczne do podawania za pomocą inhalacji, jak również innymi drogami, na przykład doustnie lub miejscowo wraz z nośnikiem farmaceutycznym lub bez.
Substancja może być inhalowana z ciśnieniowego inhalatora z odmierzoną dawką, z inhalatora proszkowego, na przykład TurbuhalerR lub z inhalatora proszkowego wykorzystującego kapsułki żelatynowe, plastykowe lub inne. Do sproszkowanej substancji mogą być dodawane nietoksyczne i chemicznie obojętne substancje, na przykład laktoza, trehaloza, mannitol lub glukoza.
Substancja może być również podawana doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, przy czym kapsułka, tabletka lub sama substancja czynna mogą być powlekane lub niepowlekane. Powłoka ta może składać się na przykład z hydroksypropylocelulozy i aerosilu w izopropanolu lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach. Do sproszkowanej substancji może być dodana nietoksyczna i chemicznie obojętna substancja w celu uzyskania pożądanych właściwości fizycznych lub farmaceutycznych.
Możliwe jest również pozajelitowe podawanie nowych związków.
Farmakologiczne działanie nowych soli przedstawiono w niżej opisanych eksperymentach.
Zdolność związku N,N’-diacetylocystynianu di-L-lizyniowego (1a; R=lizyna) do modulowania odpowiedzi immunologicznych zilustrowano poprzez jego skuteczność w teście zwierzęcej nadreaktywności typu opóźnionego (DTH) na myszach.
Użyto myszy Balb/c obu płci, otrzymanych w Bomholtsgaard (Dania) o ciężarze 18-20 gramów. 4-Etoksymetyleno-2-fenylooksazolin-5-on (OXA), służący w tym teście jako antygen, otrzymano z BDH (Anglia).
Dnia 0 myszy uczulono przez wstrzyknięcie naskóme na wygolony brzuch 150 gl roztworu absolutny etanol-aceton (3:1), zawierającego 3% OXA. Leczenie solą disiarczkową lub nośnikiem (0,9% NaCl) rozpoczęto doustnie natychmiast po uczuleniu i kontynuowano raz dziennie do dnia 6. Siedem dni (dzień 6) po uczuleniu oboje uszu u wszystkich myszy prowokowano po obu stronach przez miejscowe nałożenie 20 μl 1% OXA, rozpuszczonego w oleju z orzeszków. Grubość ucha mierzono przed i po 24 lub 48 godzinach po prowokacji, stosując cyrkiel Oditest. Prowokacje i pomiary prowadzono pod lekkiem znieczuleniem pentobarbitalem.
Intensywność reakcji DTH wyrażono zgodnie z wzorem: Tt24/48-Tto μm, gdzie to, t24 i t48 oznaczają odpowiednio grubość ucha przed i w 24 lub 48 godziny po prowokacji, w pojedynczych testach (T). Wyniki wyrażono jako średnią ± SEM. Poziom istotności między grupami otrzymano za pomocą testu t-Studenta. W tabelach 1 i 2 pokazano wyniki pomiarów z reprezentatywnego eksperymentu odpowiednio po 24 i 48 godzinach. Siłę działania immunostymulującego związku odzwierciedla znacząca różnica zwiększenia grubości ucha w porównaniu z kontrolą. Zatem u zwierząt leczonych po 24 godzinach odpowiedź była dwukrotnie większa niż odpowiedź zwierząt kontrolnych (15 μm w porównaniu z 8 μm, tabela 1)
170 787
Tabela 1
Grubość ucha w 24 godziny po prowokacji zwierząt leczonych wskazanymi dawkami N,N'-diacetylocystymanu di-L-hzyniowego lub nośnikiem (NaCl)
Dawka pmol/kg N Różnica 1)24-1/0 SEM Istotność
NaCl 10 8,25 0,56
0,03 10 15,00 0.42
3,0 10 15,80 0,77 ***
*** P<0,001
Tabela 2
Giubość ucha w 48 godzin po prowokacji zwierząt leczonych wskazanymi dawkami N,N’-diacetylocystymanu di-L-hzyniowego lub nośnikiem (NaCl)
Dawka ąmol/kg N Różnica Tt24-Tt0 SEM Istotność
NaCl 10 8,83 0,31
0,03 10 12,55 0,41 ***
3,0 10 13,20 0,28
***P<0,001
Zdolność tego samego związku badanego (1a. R=lizyna) do przedłużania lub zwiększania przeżyć szczurów cierpiących na nowotwory jest zilustrowana przez dwa różne eksperymenty z zaszczepianiem guzów u szczurów.
Dwie grupy szczurów ze szczepu Wistar Furth. składające się z dziesięciu szczurów każda, zaszczepiono podskórnie komórkami raka sutka w ilości 104 komórek na szczura i mierzono wielkość guza dwa razy w tygodniu. W pierwszej grupie szczury dostawały do picia zwykłą wodę, a w drugiej grupie związek badany rozpuszczony w wodzie, tak aby uzyskać dawkę 0,03 pmol/kg wagi zwierzęcia/dzień . Po 38 dniach jedno zwierzę z grupy pijącej wodę było jeszcze żywe, natomiast w grupie której podawano badany związek żywych było siedem zwierząt.
W drugim eksperymencie trzem grupom szczurów szczepu Lewis, złożonym z dziesięciu szczurów każda zaszczepiono podskórnie 106 komórek glejaka na szczura i mierzono wielkość guza dwa razy w tygodniu. W pierwszej grupie szczury piły zwykłą wodę, w drugiej grupie związek badany rozpuszczony w wodzie, tak aby uzyskać dawkę 0,03 pmol/kg wagi zwierzęcia/dzień, a w trzeciej grupie szczury piły wodę zawierającą levamisol, dobrze znany lek przeciwnowotworowy również w dawce 0,03 pmoi/kg wagi zwierzęcia/dzień. Po 119 dniach w grupie pijącej wodę nie przeżył żaden szczur. W grupie której podawano związek badany żywych było jeszcze sześć szczurów, natomiast w grupie otrzymującej levamisol po 119 dniach żyły trzy szczury.
W obu eksperymentach z nowotworami częstość zwierząt posiadających guza była niższa i w obu eksperymentach zaobserwowano hamowanie wzrostu rozwiniętych nowotworów w grupach otrzymujących związek rozpuszczony w wodzie.
W następnym eksperymencie dwie grupy, składające się z ośmiu myszy SCID każda (myszy z defektem immunologicznym Severe Combined Immunodeficiency Disease) zaszczepiono komórkami raka sutka w ilości 2 x 103i mierzono wyrośl dwa razy w tygodniu. W pierwszej grupie myszy piły zwykłą wodę, a w drugiej grupie-związek badany rozpuszczony w wodzie tak, aby uzyskać dawkę 0,03 ąmola/kg wagi zwierzęcia/dzień. Nie zaobserwowano różnic między grupami odnośnie szybkości i częstotliwości wzrostu. Wskazuje to, że związek nie ma bezpośredniego wpływu na komórki nowotworu, ale działa poprzez aparat immunologiczny.
W zwierzęcym modelu tocznia u myszy MRL Ipr/Ipr z eksperymentalnym mysim toczniem układowym rumieniowatym (SLE) spontanicznie rozwijały się rozrosty adenoidów, zapalenie skóry, artretyzm i zapalenie kłębuszków nerkowych. Wpływ N,N'-diacetyiocyst.ynianu di-L-lizyniowego na zapalenie kłębuszków nerkowych badano jako białkomocz i krwiomocz oraz współczynnik przyżyć zwierząt na mysim modelu tocznia. N,N’-diacetylo-L-cystynian di-L-lizyniowy podawano w wodzie pitnej, a średnią dawkę wyliczono jako 0,03 ąmola/kg/dzień. Myszy kontrolne otrzymywały wodę wodociągową. Obie grupy miały swobodny dostęp do wody pitnej.
170 787
Leczenie rozpoczynano, gdy zwierzęta osiągały wiek 8 tygodni i kontynuowano aż do śmierci zwierzęcia lub wieku 46 tygodni kiedy zakończono badania.
Pomiar białkomoczu i krwiomoczu prowadzono za pomocą pasków pomiarowych Eourtpct T2
A /f onnhoi m < Adnn n rrpr
Po podaniu N,N-diacetyio-L-cystynianu di-L-lizyniowego współczynnik przeżyć znacznie się polepszył w porównaniu do myszy kontrolnych. Współczynnik umieralności dla grupy nieleczonej (21 zwierząt) osiągnął 50% w wieku około 25 tygodni. Dla myszy MRL-Ipr/Ipr leczonych N,N'diacetylo-L-cystynianem di-L-lizyniowym ten współczynnik umieralności osiągnięto dopiero w wieku 44 tygodni.
Ta forma leczenia polepsza również rezultat pomiaru białkomoczu i krwiomoczu, mierzonych w jednostkach arbitralnych na paskach pomiarowych w porównaniu z grupą nieleczoną. Wyniki te pokazują siłę działania immunomodulującego, związki otrzymanych sposobem według wynalazku w odniesieniu do SLE.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą stanowić substancję czynną następujących preparatów farmaceutycznych.
Poniższe przykłady są reprezentatywne dla preparatów farmaceutycznych o zamierzonym zastosow aniu do różnych sposobów podawania miejscowego i układowego.
Preparat 1: Aerozol ciśnieniowy do inhalacji. Układ aerozolu zaprojektowano tak, że każda dawka zawiera 0,1 - 1,0 mg.
Związek 1a lub 1b, mikronizowany 1,0% wagowego
Trioleinian sorbitanu 0,7% wagowego
Trichloromonofluorometan 24,4% wagowego
Dichlorotetrafluorometan 24,4% wagowego
Dichlorodifluorometan 49,5% wagowego
Preparat 2: Aerozol proszkowy do inhalacji czystej substancji. Czystą substancję przygotowano do inhalacji z Turbuhalera. Każda pojedyncza dawka zawiera 0,1 -1,0 mg.
Związek 1a lub 1b, przetworzony 0,1 - 1,0 mg
Preparat 3: Aerozol proszkowy do inhalacji. Każda pojedyncza dawka zawiera 0,1 - 1,0 mg w kapsułce.
Związek la, mikronizowany 0,1 - 1,10 mg
Laktoza 50 mg
Preparat 4: Roztwór do rozpylania. Roztwór zawiera 1,0 - 10,0 mg/ml, a w pojedynczej dawce może być podawane 1 - 3 ml.
Związek 1 1,0-10,0 mg
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Preparat 5: Tabletki. Każda tabletka zawiera:
Związek 1 0,1
Skrobia kukurydziana
Laktoza
Poliwinylopirolidon
Celuloza mikrokrystaliczna
Stearynian magnezu
Preparat 6: Roztwór doustny. Pojedyncza dawka 10 ml zawiera 10 - 100 mg.
Związek 1
Sorbitol 70%
Gliceryna
Benzoesan sodu
Środek zapachowy
100 mg mg
1^0 mg 7 mg 20 mg 2 mg
1-10 mg 1:50 mg 100 mg 1 mg ile potrzeba
Woda oczyszczana
Preparat 7: Tabletka do kontrolowanego uwalniania. 1 tabletka: Związek 1 Parafina specjalna Laktoza w proszku do 1 ml
- 100 mg 1-45 mg 50 mg
170 787
Koloidalny ditlenek krzemu Etyloceluloza 10 cps Etanol 99,5% objętościowych
Ιναι y ruaii i nezu mg mg 85 mg
O ΤΎΊ cr
- 100 mg 10 mg 0,5 mg 55 mg 5 mg 30 mg 350 mg do 1000 mg 10,0 mg.
1,0 -10,0 mg 8,9 - 7,7 mg do 1,0 ml
0,1
- 1 mg 75 mg 10 mg 75 mg 20 mg 0,8 mg 0,2 mg do 1,0 g
0,1 -1 mg 150 mg do 1,0 g
Preparat 8: Granulat do kontrolowanego uwalniania 1 g granulatu:
Związek 1
Dyspersja etylocelulozy Acetylocytrynian tributylu Eudragit L 100-55 Cytrynian treatylu Talk
Woda świeżo destylowana Peletki obojętne
Preparat 9: Roztwór do iniekcji. 1 ml w pojedynczej dawce zawiera 1,0 Związek la lub lb Chlorek sodu Woda do iniekcji
Preparat 10: Krem do stosowania miejscowego. 1 g kremu zawiera:
Związek 1
Parafina biała miękka Parafina ciekła Alkohol cetostearylowy Cetomacrogol 1000 Metagin Propagin
Woda oczyszczona
Preparat 11: Maść do stosowania miejscowego. 1 g maści zawiera:
Związek l Parafina ciekła Biała parafina miękka
Preparat 12: Roztwór oczny. Jedna dawka z 2 kropli zawiera 0,01 - 0,1 mg związku 1. Związek 1 0,1 - 1 mg
Chlorek benzalkonium 0,1 mg
Chlorek sodu 9,0 mg
Woda, jałowa do 1,0 ml
Przykład I.N,N’-diacetylo-L-cystynianetylenodiamoniowy(lb;R=H3NCH2CH2NH3). Do N,N’-diacetylo-L-cystyny (30,0 mmola, 10 g) rozpuszczonej w 20 ml wody dodano etylenodiaminę (61,8 mmola, 3,73 g) i etanol (30 ml). Roztwór zatężono na gęstą pastę, którą ponownie rozpuszczono w 80 ml etanolu. Po 2 godzinach stania w 1O°C rozpoczęła się krystalizacja. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 6,2 g (45%) związku tytułowego.
Dane fizyczne: T.t. 185,2 - 192,4°C. 'H-NMR (D2O) δ; 2,06 [6H, s, CH3], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,62 [2H, dd, CH2S], 3,28 [4H, s, HsbfCHzCHoN+Hs], 4,50 [2H, dd, CHN], 13C-NMR (D2O)5 24,78, 39,99, 42,74; 56,98; 176,55; 179,82;
Analiza:
Obliczono C: 37,5, H: 6,3, N:14,6, S: 16,7.
Znaleziono C: 37,3, H: 6,8, N:15,3, S: 15,2; MS m/z = 385 [M(H2NCH2CH2NH2)H+].
Przykład Π. N,N’-diacetylo-L-cystynian Ν,Ν’-dibenzyloetylenodiamoniowy (lb; R=PhCH2NH2CH2CH2NH2CH2Ph).
Do 63% roztworu N,N’-diacetylo-L-cystyny w wodzie (67 mmoli, 21,8 g) dodano N,N’dibenzyloetylenodiaminę (67 mmoli, 16,0 g). W wyniku egzotermicznej reakcji otrzymano nieco oleisty produkt, który można rekrystalizować z wody, otrzymując 12,0 g (32%) substancji tytułowej w postaci białych krystalicznych igieł.
170 787
Dane fizyczne: T.t. 163,8 - 165,3°C. ‘H-NMR (D2O) δ: 2,04 [6H,s, CH3], 2,93 [2H, dd, CH2S], 3,22 [2H, dd, CH2S], 3,44 [4H, s, CH^NBn], 4,27 [4H, s, PhCHoN], 4,47 [2H, dd, CHN], 7,44 - 7,54 [10H, m, Ph], nC-NMR (D2O) δ: 24,82, 42,82, 45 71,54,47, 56,99, 132,58, 132,67, 133,52, 176,56, 179,80 .
Analiza (menowedzian):
Obliczono, C: 53,6, H:6,6, N:9,6, S:11,0.
Znaleziono, C: 54,5, H:6,6, N:9,6, S:11,2.
Przykład III. N,N’-diacetylo-L-cystynian di-(1-adamantyleameniowy) (1a; R+[C91)CH(3,5,7)CH2('2,4,6,8,9,10)NH3].
Do N,N’-diacetylo-L-cystyny (5,35 mmoli, 1,73 g) rozpuszczonej w 5 ml wody dodano 1-adamantyloaminę (10,7 mmola, 1,61 g). Do roztworu wkroplono 60 ml acetonu. Uzyskaną krystaliczną sól odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 2,3 g (67%) związku tytułowego.
Dane fizyczne: T.t. 162°C, 'łl-NMR (D2O) δ: 1,71 [12H, szeroki dd, CH2 (4,6,10)], 1,87 [12H, d, CH2 (2,8,9)], 2,05 [6H, s, CH3], 2,17 [6H, szeroki s, CH(3,5,7)], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,26 [2H, dd, CH2S], 4,50 [2H, dd, CHN],
Przykład IV. N,N’-diacetylo-L-cystynian di-(N-benzylo-2-fenyleetyloameniowy) (la; R=PhCH2CH2NH2CH2Ph).
Do N,N’-diacetylo-L-cystyny (28,7 mmola, 9,3 g) rozpuszczonej w 20 ml wody dodano N-benzyle-2-fenyleetyleaminę (57,4 mmola, 12,1 g). Roztwór zatężono do gęstej pasty, z której sól wolno krystalizowała. Krystaliczny związek tytułowy wyizolowano i wysuszono.
Dane fizyczne: T.t. 87°C 1 H-NMR (D2O) δ: 2,05 [6H, s, CH3],2,95 [2H, dd, CH2S), 3,04 [4H, t, PhCH2C], 3,24 [2H, dd, CH2S], 3,33 [4H, t, CH2NBn], 4,25 [4H, s, PhCHiN], 4,49 [2H, dd, CHN], 7,30 - 7,52 [20H, m, Ph).
Przykład V. N,N’-diacetyle-L-cystynian piperazyniowy (1b; R= NH2(1,4)CH2(2,3,5,6)].
Do N,N’-diacetylo-L-cystyny (4,60 mmola), 1,49 g) rozpuszczonej w 5 ml wody dodano piperazynę (4,60 mmola), 0,90 g). Do roztworu dodano izopropanol w ilości wystaczającej do wytworzenia oleju, który woln zestalił się. Sól wyizolowano i wysuszono.
Dane fizyczne: T.t. >170°C (rozkład). ‘H-NMR (D2O) δ: 2,05 [6H, s, CH3], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,26 [2H, dd, CH2S], 3,42 [8H, s, CH2(2,3,5,6)], 4,49 [2H, dd, CHN],
170 787
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania soli organicznej i N,N’-diacetylocystyny w postaci pojedynczych izomerów D-, L- i mezo, jak również w postaci racemicznej o ogólnym wzorze 1a lub 1 b
    OOC wzór 1a
  2. 2R
    00'
    NHCOCH3 NHCOCH3 wzór 1b w którym R+ i R2+ oznaczają kation zasady organicznej lizyny, etylenodiaminy, N,N’dibenzyloetylenodiaminy, adamantanyloaminy, N-benzylo-2-fenyloetyloaminy lub piperazyny, znamienny tym, że DiNAc poddaje się działaniu zasady organicznej lub soli zawierającej te kationy zasady organicznej, przy czym reagenty są rozpuszczone lub zdyspergowane w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i następnie otrzymaną sól izoluje się, ewentualnie w postaci uwodnionej lub solwatowanej.
PL92303924A 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine PL170787B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103572A SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
PCT/SE1992/000807 WO1993011104A1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Organic salts of n, n'-diacetyl cystine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170787B1 true PL170787B1 (en) 1997-01-31

Family

ID=20384494

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303924A PL170787B1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine
PL92314567A PL171336B1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetylocystine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92314567A PL171336B1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetylocystine

Country Status (38)

Country Link
US (5) US5385904A (pl)
EP (1) EP0621862B1 (pl)
JP (1) JP3302018B2 (pl)
KR (1) KR100256185B1 (pl)
CN (1) CN1039586C (pl)
AP (1) AP350A (pl)
AT (1) ATE141913T1 (pl)
AU (1) AU657827B2 (pl)
CA (1) CA2123516A1 (pl)
CZ (1) CZ282085B6 (pl)
DE (1) DE69213256T2 (pl)
DK (1) DK0621862T3 (pl)
DZ (1) DZ1637A1 (pl)
EE (1) EE03025B1 (pl)
ES (1) ES2090713T3 (pl)
FI (1) FI942504A0 (pl)
GR (1) GR3021546T3 (pl)
HK (1) HK62297A (pl)
HR (1) HRP921322B1 (pl)
HU (1) HU215390B (pl)
IL (1) IL103778A (pl)
IS (1) IS1645B (pl)
LV (1) LV11949B (pl)
MA (1) MA22716A1 (pl)
MX (1) MX9206851A (pl)
MY (1) MY110523A (pl)
NO (1) NO301325B1 (pl)
NZ (1) NZ245077A (pl)
PL (2) PL170787B1 (pl)
RU (1) RU2135468C1 (pl)
SE (1) SE9103572D0 (pl)
SG (1) SG73962A1 (pl)
SI (1) SI9200351A (pl)
SK (1) SK281697B6 (pl)
TN (1) TNSN92108A1 (pl)
WO (1) WO1993011104A1 (pl)
YU (1) YU48594B (pl)
ZA (1) ZA928739B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865463A (en) * 1973-11-12 1975-02-11 Busch & Co Inc Ag Electrical adapter plug
ES2092539T3 (es) * 1991-01-10 1996-12-01 Transcend Therapeutics Inc Uso de derivados de la tiazolidina-4-carboxilato para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
SE9602262D0 (sv) * 1996-06-06 1996-06-06 Astra Ab New use of derivatives of cystine
AR007398A1 (es) * 1996-06-18 1999-10-27 Astrazeneca Ab Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina
SE9602416D0 (sv) * 1996-06-18 1996-06-18 Astra Ab New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine
US6017959A (en) * 1996-06-18 2000-01-25 Astra Aktiebolag Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine
CN1059907C (zh) * 1997-05-23 2000-12-27 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法
US6197749B1 (en) * 1997-10-29 2001-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes
US20030203006A1 (en) * 1997-10-29 2003-10-30 Ajinomoto Co. Inc. Immunomodulator
SE9800932D0 (sv) * 1998-03-20 1998-03-20 Astra Ab New compunds
EP1004302A3 (en) * 1998-10-29 2003-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Immunomodulator
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
NO20003591L (no) * 2000-07-13 2002-01-14 Thia Medica As Fettsyreanaloger for behandling av kreft
SE518784C2 (sv) * 2000-12-27 2002-11-19 Nactilus Ab "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier"
US20040156802A1 (en) * 2001-03-13 2004-08-12 Keiji Iwasaki Cosmetics or external preparations for skin
RU2317299C2 (ru) * 2001-08-10 2008-02-20 Кабусики Кайся Хаясибара Сеибуцу Кагаку Ассоциат, содержащий трегалозу и хлорид кальция, в форме кристаллического моногидрата или безводного кристалла
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
ATE509909T1 (de) * 2003-03-11 2011-06-15 Pharmacia Corp S-ä2-ä(i-iminoethyl)aminoüethylü-2-methyl-l- cystein-maleat-hydrochlorid krystallinischer salz
PL1786784T3 (pl) 2004-08-20 2011-04-29 Mannkind Corp Kataliza syntezy diketopiperazyn
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
IN2015DN00888A (pl) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
US8438729B2 (en) * 2006-03-09 2013-05-14 Canon Kabushiki Kaisha Method of producing liquid discharge head
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
CN104721825B (zh) 2009-06-12 2019-04-12 曼金德公司 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
IL223742A (en) 2010-06-21 2016-06-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and preparation for it
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
CN102491926B (zh) * 2011-12-15 2013-09-25 青岛市药品检验所 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法
CN104619369B (zh) 2012-07-12 2018-01-30 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
MX375448B (es) 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US20230157939A1 (en) * 2020-04-28 2023-05-25 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Personal care compositions with enhanced solubility actives
WO2022067248A1 (en) * 2020-09-28 2022-03-31 Georgia Tech Research Corporation Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB592631A (en) * 1945-04-04 1947-09-24 Du Pont Cysteine and cystine
GB954268A (en) 1962-02-26 1964-04-02 Mead Johnson & Co Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds
FR8205M (pl) * 1968-12-20 1970-09-14
US3647834A (en) 1969-08-11 1972-03-07 Mead Johnson & Co Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts
US3878305A (en) 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4141734A (en) * 1975-09-11 1979-02-27 Ciba-Geiby Ag Photographic developing process
US4093739A (en) * 1977-06-15 1978-06-06 Mead Johnson & Company Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
JPS56155298A (en) * 1980-05-02 1981-12-01 Tanabe Seiyaku Co Shampoo composition
GB2097256B (en) * 1981-04-02 1985-05-30 Morelle Jean V Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
JPS58164566A (ja) * 1982-03-09 1983-09-29 Kenji Okawa シスチン類の製造法
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4708965A (en) * 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
JPH0660157B2 (ja) * 1985-11-20 1994-08-10 三井東圧化学株式会社 システインからシスチンを製造する方法
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩
AT402931B (de) * 1986-11-07 1997-09-25 Pharmacia Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung
SE8704542D0 (sv) * 1987-11-19 1987-11-19 Draco Ab New derivatives of cysteine
IL98310A (en) * 1990-06-08 1996-08-04 Astra Ab Pharmaceutical compositions comprising cystine derivatives
TW221376B (pl) * 1990-06-28 1994-03-01 Astra Ab
GB9111885D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Erba Carlo Spa Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07501539A (ja) 1995-02-16
SK63294A3 (en) 1995-02-08
LV11949A (lv) 1998-01-20
LV11949B (en) 1998-07-20
ATE141913T1 (de) 1996-09-15
US5824681A (en) 1998-10-20
NZ245077A (en) 1995-04-27
MY110523A (en) 1998-07-31
AU3099692A (en) 1993-06-28
NO301325B1 (no) 1997-10-13
WO1993011104A1 (en) 1993-06-10
FI942504L (fi) 1994-05-27
GR3021546T3 (en) 1997-02-28
CN1039586C (zh) 1998-08-26
DZ1637A1 (fr) 2002-02-17
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29
CA2123516A1 (en) 1993-06-10
EP0621862A1 (en) 1994-11-02
HUT70851A (en) 1995-11-28
CZ129794A3 (en) 1995-01-18
IL103778A (en) 1997-08-14
US5385904A (en) 1995-01-31
DK0621862T3 (da) 1996-09-16
AP350A (en) 1994-08-09
YU99092A (sh) 1995-12-04
DE69213256D1 (de) 1996-10-02
HRP921322A2 (en) 1996-10-31
US5693858A (en) 1997-12-02
EP0621862B1 (en) 1996-08-28
ZA928739B (en) 1993-06-09
CZ282085B6 (cs) 1997-05-14
CN1073683A (zh) 1993-06-30
NO941968D0 (no) 1994-05-26
FI942504A7 (fi) 1994-05-27
MX9206851A (es) 1993-05-01
IS3949A (is) 1993-05-30
FI942504A0 (fi) 1994-05-27
IL103778A0 (en) 1993-04-04
HRP921322B1 (en) 1998-12-31
PL171336B1 (en) 1997-04-30
NO941968L (no) 1994-05-26
US5804582A (en) 1998-09-08
ES2090713T3 (es) 1996-10-16
AU657827B2 (en) 1995-03-23
HU215390B (hu) 1998-12-28
US5650538A (en) 1997-07-22
SG73962A1 (en) 2000-07-18
MA22716A1 (fr) 1993-07-01
AP9200448A0 (en) 1993-01-31
EE03025B1 (et) 1997-08-15
IS1645B (is) 1997-03-25
SK281697B6 (sk) 2001-06-11
TNSN92108A1 (fr) 1993-06-08
SI9200351A (en) 1993-06-30
RU2135468C1 (ru) 1999-08-27
HK62297A (en) 1997-05-16
DE69213256T2 (de) 1997-01-23
HU9401473D0 (en) 1994-08-29
YU48594B (sh) 1998-12-23
JP3302018B2 (ja) 2002-07-15
KR100256185B1 (ko) 2000-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170787B1 (en) Method of obtaining an organic salt and n,n&#39;-diacetlocystine
IE49701B1 (en) Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
US5541209A (en) Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
JPH0219363A (ja) イミダゾリジン誘導体
CA2135597A1 (en) Glutaminase inhibitor
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
JP2023509360A (ja) 発毛を促進する化合物の合成
EP4232161A1 (en) Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US3452040A (en) 5,5-disubstituted hydantoins
US3201459A (en) Guanidine
US4147805A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
US3901944A (en) 1,3-bis(substituted benzylideneamino)guanidines
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
HU182645B (en) Process for preparing n-cyano-n&#39;-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n&#39;&#39;-alkinyl-guanidine
NL8803092A (nl) Tromethaminezout van 1-methyl-beta-oxo-alfa-(fenylcarbamoyl)-2-pyrroolpropionitril.
CS265211B2 (en) Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
SK13902000A3 (sk) Trisulfidy, spôsob ich prípravy a farmaceuticky prijateľná kompozícia, ktorá ich obsahuje
US3452141A (en) Methods of treating pain with n**alpha-phthaloyl-alpha-amino acid amides
IE49930B1 (en) Water-soluble hydrazones of 3-formylrifamycin sv
HU180567B (en) Method for producing derivatives of isooxazole
PL83310B1 (en) Aminopropanol derivatives[gb1377787a]