PL171630B1

PL171630B1 - Preparat hydratowanego ceftibutenu i sposób wytwarzania preparatu hydratowanego ceftibutenu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL171630B1
Application number: PL93305809A
Authority: PL
Inventors: Donald A Johnson; Lorraine Wearley; Rebecca Galeos; Joel A Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1993-04-30
Publication date: 1997-05-30
Also published as: ATE150310T1; HU9403108D0; FI945081L; AU4115293A; HU215958B; HK1002407A1; RU94046038A; NO307594B1; NO944113L; HUT71226A; DK0642344T3; SK279329B6; JPH07506366A; FI945081A0; JP3378004B2; SK131194A3; CZ263694A3; KR100257803B1; NZ252433A; KR950701224A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania preparatu hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku, opornego na utlenianie powietrzem i dehydratacje, ewentualnie w postaci zawiesiny wodnej tego zwiazku, nadajacej sie do podawania doustnego, znam ienny tym. ze miesza sie w w arunkach tem peratury i wilgotnosci otoczenia 65-150 m g/g hydratowanego ceftibutenu, zawierajacego 7-14% wagowych wody lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w postaci suchego, stalego proszku, z suchymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami wybranymi z grupy obejmujacej 0,30-0,50 m g/g niejonowego srodka powierzchniowo czynnego, 0,60-1,0 m g/g srodka przeciw- pieniacego, 20-40 m g/g srodka zageszczajacego skutecznego pod wzgledem zageszczania zawiesmy, wybranego z grupy obejmujacej ditlenek krzemu oraz, co najmniej jedna substancje z grupy obejmujacej krzem ian glinowo-mag- nezowy,m ieszam ne celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy w sto su n k u 6 :1 do 10.1 (wag/wag) i gume ksantanowa; 14-22 m g/g srodka zmetniajacego, oraz srodek slodzacy lub kompozycje slodzaca w ilosci wystarcza- jacej do wytworzenia 1 g suchej mieszaniny, a nastepnie przenosi sie tak wytworzona sucha mieszanine do szczelnie zamykanego, nieprzezroczystego dla padajacego promieniowania widzialnego, pojemnika do przechowywania, w atmosferze o zawartosci tlenu nie wyzszej niz 5% objetosciowych oraz ewentualnie dodaje sie wyjalowiona wode w ilosci dostatecznej do wytwarzania wodnej zawiesiny wyzej wymienionego zwiazku, nadajacej sie do podawania doustnego 2. Preparat hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku, ewentualnie przeprowadzony w wodna zawiesine stabiln a pod wzgledem osiadania, nadajaca sie do podawania doustnego w dawkowanej postaci, znam ienny tym , ze zawiera (a) 65-150 m g/g hydratowanego ceftibutenu, zawierajacego 7-14% wagowych wody; (b) 0,30-0.50 m g/g niejonowego srodka powierzchniowo czynnego, (c) 0,60-1,0 m g/g srodka przeciwpieniacego, (d) 20-40 m g/g srodka zageszczajacego, skutecznego pod wzgledem zageszczania zawiesiny, wybranego z grupy obejmujacej ditlenek krzemu oraz, co najmniej jedna z substancji z grupy obejmujacej krzem ian glinowo- magnezowy, mieszanine celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy w stosunku 6.1 do 10 1 (wagowo/wa- gowo) 1 gume ksantanowa; (e) 14-22 m g/g srodka zmetniajacego, (f) srodek slodzacy lub kompozycje slodzaca w ilosci uzupelniajacej do 1 g calkowitego ciezaru kompozycji oraz ewentualnie (g) wyjalowiona wode w ilosci wystarczajacej do wytworzenia wodnej zawiesiny do podawania doustnego PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku, opornego na utlenianie powietrzem i dehydratację, ewentualnie w postaci zawiesiny wodnej tego związku, nadającej się do podawania doustnego.

Sposób według wynalazku polega na tym, że miesza się w warunkach temperatury i wilgotności otoczenia 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu, zawierającego 7-14% wagowych wody lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci suchego, stałego proszku, z suchymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami wybranymi z grapy obejmującej: 0,300.50 mg/g niejonowego środka przeciwpleriącpgo; 20-40 mg/g środka zagęszczającego skutecznego pod względem zagęszczania zawiesiny, wybranego z grupy obejmującej ditlenek krzemu oraz, co najmniej jedną substancję z grupy obejmującej krzemian glinowo-magnezowy, mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i karboksymptylocplulozy w stosunku 6:1 do 10:1 (wagowo/wagowo) i gumę ksantanową; 1*4-22 mg/g środka zmętniającego, oraz środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości wystarczającej do wytworzenia 1 g suchej mieszaniny, a następnie przenosi się tak wytworzoną suchą mieszaninę do szczelnie zamykanego, nieprzezroczystego dla padającego promieniowania widzialnego, pojemnika do przechowywania, w atmosferze o zawartości tlenu nie wyższej niż 5% objętościowych oraz ewentualnie dodaje się wyjałowioną wodę w ilości dostatecznej do wytworzenia wodnej zawiesiny wyżej wymienionego związku, nadającej się do podawania doustnego.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest stabilny preparat hydratowanego ceftibutenu w postaci proszku, ewentualnie przeprowadzony w zawiesinę wodną stabilną pod względem osiadania, nadającą się do podawania doustnego w dawkowanej postaci, który zawiera:

(a) 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu, zawierającego 7-14% wagowych wody;

0,30-0,50 mg/g niejonowego środka powierzchniowo czynnego;

0,60-1,0 mig/g środka przeciwpieniącego;

20-40 mg/g środka zagęszczającego, skutecznego pod względem zagęszczenia zawiesiny, wybranego z grupy obejmującej ditlenek krzemu oraz, co najmniej, jedną substancję z grupy obejmującej krzemian glinowo-magnezowy, mieszaninę ceiulozy mikrokrystalicznej i karboksymetyiocρlulozy w stosunku 6:1 do 10:1 wagowo/wagowo i gumę ksantanową;

14-22 mg/g środka zmętniającego;

środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji oraz ewentualnie wyjałowioną wodę w ilości wystarczającej do wytwarzania wodnej zawiesiny do podawania doustnego.

(b) (c) (d) (e) (f) (g)

Korzystnie, preparat w postaci suchego proszku zawiera poniższe składniki w następujących ilościach:

(a) 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu zawierającego 7-14,5% wagowych wody (b )0-Ό morf Ug\l\iOryrloaSO

...

(c) 0,60-1,0 mg/g Symetykonu (d) 12-20 mg/g gumy ksantanowej (e) 8-12 mggg ditlenku krzemu (f) 14-22 mggg dłOn^ny/tanu (g) 3-9 mg/g środka konserwującego rozpuszczalnego w wodzie (h) 3-5 mg/g owocowego środka aromatyzującego oraz (i) Środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji.

Szczególnie korzystnie, preparat według wynalazku w postaci suchego proszku, zawiera: (a) 72044 mg/g hydtatowanego ceftibutenu 7114,5% wagowych wody (Lb zg Λ Τ’» „1. O A ’ v,m- mg/g ον (c) 0,g mggg Symelykonu (d) 16 m/gg umny kannannawej (e) M mg/g dittekuu krammu (f) 18 mg/gditlnkUutytnuu (g) 4-8 mg/g środka konserwującego rozpuszczalnego w wodzie (h) 3-5 mg/g owocowego środka aromatyzującego w postaci mϊnkrokapsułek, oraz (i) środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g catkowΊtego ciężaru kompozycji.

Szczególnie korzystnie preparaty te jako środek słodzący zawierają sacharozę.

Załączony rysunek przedstawia za pomocą wykresu wpływ zmiennej zawartości tlenu w przestrzeni nad preparatem triCydratn w postaci suchego proszku według wynalazku na stabilność preparatu w funkcji czasu.

W przypadku preparatu w postaci wodnej zawiesiny hydratowanego nadającej się do podawania doustnego, preparat ten korzystnie zawiera:

(a) 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu zawierającego 7-14,5% wagowych wody (b) 0,30-0.50 mg/g Połysorbaee 80 (c) 0,60-1,0 mg/g Symetykonu (d) 12-20 mg/g gumy ksantanowej (e) 8-12 mg/g ditlenku krzemu (f) iił^1^2 mg/g άίϋβηΚιι ytan^u (g) 3-9 mg/g środka konserwującego rozpuszczalnego w wodzie (h) 3-5 mg/g owocowego środka aromatyzującego oraz (i) środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji oraz wyjałowioną wodę w ilości dostatecznej do utworzenia wodnej zawiesiny wyżej wymienionej kompozycji. Zawiesina ta jest stabilna pod względem osiadania w ciągu nieoczekiwanie wydłużonego okresu.

Szczególnie korrystaie preparat w postaci wodnej zawiesiny, nadającej się do podawania doustnego, zawierający poniższą kompozycję składników:

(a) 72-144 mg/g hydratowanego cefttbuteau zawierającego 7-14% wagowych wody (b) 0,4 mg/g Polysorbate 80 (c) 0,8 mg/g Symetykon (d) 16 mggg gumy ksantanowej (e) 10 m^i/Ag d^enku kzzemu (f) 1 g mggg d^enku yyaanu (g) 4-8 mg/g benzoesanu sodowego (h) 3--5 mg/g owocowego środka aromatyzującego w posaaci mrkrokapsułek, oraz

171 630 (i) środek słodzący lub kompozycję słodzącą, w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji oraz wyjałowioną wodę w ilości dostatecznej do utworzenia wodnej zawiesiny wyżej wymienionej kompozycji. Zawiesina ta jest stabilna pod względem ania w ciągu nieoczekiwanie wydłużonego okresu

Wymienione powyżej nazwy handlowe są uznawane jako przyjęte terminy w technice, i dotyczą powszechnie znanych produktów w tej dziedzinie (CTFA, Cosmetic Ingredients Handbook. Appendix A i B, I i III wydanie). Zgodnie z podanymi tam definicjami, termin Polysorbate 80 oznacza mieszaninę estrów kwasu oleinowego i sorbitu oraz bezwodników sorbitu, składającą się głównie z monoestru. skondensowaną z około 20 molami tlenku etylenu, natomiast termin symetykon oznacza mieszaninę (1) dimetykonu, który jest mieszaniną całkowicie metylowanych polimerów siloksanowych, zablokowanych na końcu grupami trimetylosiloksyiowymi i (2) żelu krzemionkowego.

Korzystnie, preparat według wynalazku, zarówno w postaci suchego proszku jak i wodnej zawiesiny-jako hydratowany ceftibuten zawieratrihydrat ceftibutenu, albo dihydrat ceftibutenu.

Hydratowany ceftibuten, nadający się do wykorzystania zgodnie z wynalazkiem, występuje w^r postaci dih yuratu luo t^rihydratu, o zawartości wody w zaKicoic oxoio / oo υκοιυ ιηύο

..i.w., c .j.. ------- - łio / · wag., korzystnie około 8-12,5% wag. Ceftibuten ma największą stabilność wtedy, gdy występuje w postaci trihydratu, zawierającego dwa mole wody krystcllzacyjnej i jeden mol wody związanej na zasadzie absorpcji (na mol ceftibutenu). Stwierdzono, że dehydratacja przyśpiesza rozkład i zmniejsza rozpuszczalność ceftibutenu.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że w wyniku zmieszania na sucho hydratowanego ceftibutenu, zawierającego 7 do 14%o wag. wody, korzystnie trihydratu ceftibutenu, z wybranymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami według wynalazku, otrzymuje się suchy proszek, w którym decydująca zawartość wody w trihydracie ceftibutenu pozostaje zasadniczo nie zmieniona. Ceftibuten rozkłada się szybko w obecności powietrza (zawierającego 20% tlenu). Zamierzony okres trwałości preparatu trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku według wynalazku, zapakowanego w atmosferze powietrza, przy przechowywaniu w temperaturze 25°C. wynosi około 18 miesięcy.

Jak to przedstawiono na załączonym wykresie, zamierzony okres trwałości korzystnego preparatu trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku według wynalazku, przy przecho wywaiiu w temperaturze 25°C, wynosi prawie 35 miesięcy, gdy przestrzeń nad zamkniętym w opakowaniu preparatem trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku zawiera 5% obj. tlenu, oraz ponad 45 miesięcy, gdy zawartość tlenu w tej przestrzeni wynosi 0,5% obj.

Dla wytworzenia wodnej zawiesiny według wynalazku w praktyce zwykle preparat hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku według wynalazku, miesza się z wodą wyjałowioną, jako farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, otrzymuje się dawkowaną postać zawiesiny przeznaczonej do podawania drogą doustną, stabilnej pod względem osiadania w ciągu nieoczekiwanie wydłużonego okresu. Korzystny preparat trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku według wynalazku, można zmieszać z wodą jałową, w wyniku czego tworzy się zawiesina, która wykazuje stabilność pod względem osiadania w ciągu co najmniej 3 godzin, korzystnie w ciągu 24 godzin, c pod względem rozkładu wykazuje stabilność w ciągu co najmniej 2 tygodni, przy obecności w przestrzeni nad zawiesiną powietrza atmosferycznego zawierającego około 20% obj. tlenu. Normalnie, trihydrat ceftibutenu w postaci suchego proszku ładuje się do pojemników nieprzezroczystych dla padającego promieniowania, w atmosferze azotu w przestrzeni nad powierzchnią proszku, przy zawartości tlenu wynoszącej nie więcej niż około 5% obj. i przechowuje w temperaturze 2 do 25°C.

Do niejonowych środków powierzchniowo czynnych, których można użyć zgodnie z wynalazkiem, należą związki typu polioksyetylenu, takie jak, na przykład, monoestry glikolu polietylenopegp i kwasów tłuszczowych, estry częściowe kwasów tłuszczowych z alkoholami po-ihydrpksylppyml lub bezwodniki takich alkoholi ote^ikow^e politlenkami alkilenowymi. Szczególnie stosownymi środkami są w tym przypadku: mpnolcurynian sorbitanu - (tlenek etylenu)2o, analogiczne związki zawierające kwas palmitynowy lub oleinowy oraz monostearynian glikolu propylenowego - (tlenek etylenu)25. Dla fachowców w dziedzinie preparatów farmaceutycznych oczywiste jest, że istnieje różnorodność innych farmaceutycznie dopuszczal171 630

7nych niejonowych środków powierzchniowo czynnych, jak również innych zarobek wyszczególnionych poniżej. Najkorzystniejszym niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym iest Polysorbate 80, dostępny z firmy ICI Americas pod nazwą handlową Tween 80. który stanowi mieszaninę oleinianów sorbitolu i bezwodników sorbitolu złożoną głównie z monoestru, skondensowanych z mniej więcej 20 molami tlenu etylenu.

Do środków zagęszczających, co do których s twierdzono, że nadają się do wykorzystania zgodnie z wynalazkiem, należy ditlenek krzemu i co najmniej jeden środek wybrany spośród takich substancji jak krzemian glinowo-magnezowy, mieszanina celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy w stosunku wagowym 6.1 do 10'1 oraz guma ksantanowa Korzystnie używa się około 2 do 4% wag. mieszaniny ditlenku krzemu i gumy ksantanowej, w stosunku wagowym 1:1.3 do 1:2. Korzystnie, przyjmuje się stosunek 1:1:6 wag/wag.

Korzystnie jako rozpuszczalne w wodzie środki konserwujące, stosuje się benzoesan sodowy, cytrynian sodowy i chlorek benzalkoniowy, jak również inne farmaceutycznie dopuszczalne, rozpuszczalne w wodzie, środki konserwujące. Najkorzystniej stosuje się benzoesan sodowy.

Do śiodkow pi pćCiWpiciiićłCyCn, Cu du kiui/Cu StwicidzPnO, au nadają Się du wywizykdnia zgodnie z wynalazkiem, należą dostępne w handlu środki przydatne w tego rodzaju zastosowaniach, włączając w to metylowane liniowe polimery siloksanowe z końcowym zabezpieczeniem jednostkami trimetylosiioksylowymi, takie jak dimetykon i symetykon, jak również mieszaniny dimetykonu o średniej długości łańcucha 200 do 250 jednostek dimetylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

Do środków zmętniających, co do których stwierdzono, że nadają się do wykorzystania zgodnie z wynalazkiem, należą farmaceutycznie dopuszczalne tlenki metali, a zwłaszcza ditlenek tytanu.

Do środków słodzących przewidywanych do użycia zgodnie z w ynalazkiem, należą cukry. takie jak fruktoza, sacharoza, glukoza, maltoza lub laktoza, jak również środki słodzące niskokaloryczne, takie jak aspartam, którego używać można jako takiego lub łącznie z innym, niekalorycznym lub niskokalorycznym środkiem słodzącym znanym z działania synergistycznego jeśli chodzi o właściwości słodzące aspartamu, takimi jak, na przykład, sacharoza, Acesullalccr.e, cyklarnat, Stsvioside itp. U uju Kornpcyycji słodzących jest bardziej opłacalne, a oprócz tego nadają one odpowiednią słodycz i to bez pozostawiania posmaku. Takie kompozycje słodzące zazwyczaj zawierają około 50% wag. każdego ze środków słodzących. Ponieważ kompozycje słodzące są słodsze od samego aspartamu, potrzebne są mniejsze ich ilości niż samego aspartamu.

W kompozycjach słodzących zawierających aspartam stosowanych według wynalazku, znajduje się środek objętościowy złożony z węglowodanów, które nie ulegają metabolizmowi i nie mają smaku. Odpowiednim węglowodanem jest, na przykład, poliglukoza, która, czy to w **»tł za»icł ΛΤ yr rł O 1 ly n! rtrt α/y^o-rrs \/fa^lł<l m tnkn IzK Ιπλ τ pUOtaCl pAjuinyj occnyj u.voiuivzju i l^/^i ciul. iriU^lld oiuow w uv IdRcj, iuu idCzAllC Z niewielką ilością alkoholi cukrowych, takich jak mannitol, ksylitol, itp. Wspomniane alkohole cukrowe nadają słodycz i zwykłe ulegają metabolizmowi. Sorbitol stosować można łącznie z poliglukozą zgodnie z niniejszym wynalazkiem, gdy kompozycja słodząca stanowi kombinację zawierającą aspartam i występuje tu działanie synergistyczne jeśli chodzi o słodycz, jak wyżej wskazano. Mogą także być obecne, w mniejszych ilościach, cukry takie jak syrop trzcinowy, fruktoza, dekstroza czy glukoza, które nadają słodycz w pewnym stopniu.

Przeznaczeniem środków objętościowych jest zapewnienie właściwości dotyczących konsystencji i odczucia w ustach, które normalnie w różnych produktach nadawane są przez sacharozę, fruktozę i sorbitol, tłuszcz roślinny lub zwierzęcy, albo przez miód.

Innymi substancjami, których można użyć albo w charakterze środka objętościowego, albo w składzie środka objętościowego, są: karboksy metyloceluloza (CMC) lub karbd'ksyetyldceluloza (CEC), taka jak celuloza mikrokrystaliczna Avicel (znak towarowy firmy FMC Corporation, Philadelphia, Pa.),

Aczkolwiek w -preparatach w postaci suchego proszku według wynalazku korzystnie stosuje się powyższe środki objętościowe łącznie z poliglukozą, można ich używać indywidualnie jako środków objętościowych lub jako mieszanin jednych z drugimi

171 630

Środek słodzący i środek objętościowy można dodać do preparatu w takiej postaci, w jakiej występują, zwłaszcza w postaci ciała stałego. Można z nich także utworzyć produkt kapsułkowany, z otrzymaniem swobodnie płynącego proszku.

Owocowymi środkamii aromatyzującymi, co do których stwierdzono, e nadają się do '' ------r wykorzystania zgodnie z niniejszym wynalazkiem, są aromaty owocowe w postaci mikrokapsułek. W tej postaci środki aromatyzujące są zabezpieczone przed rozkładem i/lub utlenieniem, jak również przed wzajemnym oddziaływaniem z innymi składnikami preparatów w postaci suchego proszku według niniejszego wynalazku. Korzystnie, stosuje się owocowe środki aromatyzujące przeprowadzone wraz z maltodekstryną w postać mikrokapsułek.

Korzystny wariant składu preparatu trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku przedstawiony jest poniżej:

Składniki	18 mg/ml (mg/g)	36 mg/ml (mg/g)
Trihydrat ceftibutenu	72 Ω	144,0
Polysorbate 80 NF	0,4	0.4
Symetykon USP	0,8	0,8
Guma ksantanowa NF	16,0	16,0
Ditlenek krzemu Ph. Eur. /NF	10,0	10,0
Ditlenek tytanu USP	18,0	18,0
Benzoesan sodowy NF	8,0	4,0
Aromat wiśniowy, naturalny lub sztuczny (w postaci mikrokapsułek)	3,66	3,66
Sacharoza NF q.s. do dopełnienia do	1g	1 g

Preparatami w postaci suchego proszku według niniejszego wynalazku można napełniać 60 ml butelki z wsadem 5, 7,5 i 15 g lub 120 ml butelki z wsadem 25 lub 30 g. W przypadku sformułowania z przewidzianą ilością korzystnego, farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, a mianowicie wody jałowej, tak utworzony preparat farmaceutyczny będzie zawierać trihydrat ceftibutenu w ilości labo 18 mg/ml, albo 36 mg/ml.

Eość wprowadzonego hydratowanego ceftibutenu jest zmienna i zależy od ilości zawartej w nim wody oraz od mocy danej serii. Odpowiednio do tego dostosowuje się ilość użytego środka słodzącego, takiego jak, na przykład, sacharoza. Wprowadzić można nadwyżkowo aż do 8% hydratowanego ceftibutenu.

Przeciwbakteryjnie skuteczna ilość korzystnego trihydratu ceftibutenu wynosi, zazwyczaj, około 4,0 do około 13 mg/kg masy ciała na dzień i korzystnie wynosi około 9 mg/kg masy ciała na dzień. Oczywiście, ustalenie dokładnej dawki pozostawia się uznaniu lekarza leczącego i zależy ona od masy ciała, wieku, płci i stanu fizycznego pacjenta, a także od ciężkości zakazenia bakteryjnego. Korzystny preparat farmaceutyczny w postaci zawiesiny wodnej przeznaczonej do podawania doustnego korzystnie podaje się raz lub dwa razy dziennie.

Substancja lecznicza, jaką jest trihydrat ceftibutenu, odznacza się względną stabilnością w przypadku połączenia z sacharozą, korzystnym środkiem słodzącym; można ją, na przykład, sformułować z 6-krotną ilością sacharozy bez skrobi, będącej głównym składnikiem preparatu w postaci suchego proszku według niniejszego wynalazku. Z powodu niestabilności trihydratu ceftibutenu w połączeniu z aromatem wiśniowym, dla końcowego preparatu, jeśli chodzi o sposób wprowadzania tego aromatu, wybrano postać mikrokapsułek (z udziałem maltodekstryny).

W trakcie opracowywania omawianego preparatu przebadano szereg środków zawieszających, takich jak Veegum, poliwinylopirolidon (PVP), celuloza mikrokrystaliczna (Avicel RC 591)i guma ksantanowa. Tabela 1 pokazuje, że, jak to stwierdzono, najlepsza pod tym względem

171 630 jest guma ksantanowa. co wynika z badań przeprowadzonych nad preparatem. Guma ksantanowa, korzystny środek zagęszczający, ułatwia zawieszanie preparatu po sformułowaniu przy minimalnym tylko mieszamu, a także zapobiega szybkiemu osadzaniu się i zbrylaniu zawiesiny

IV wftm “ r ‘j -------Tabela 1

Działanie środka zawieszającego na zawiesinę trihydratu ceftibutenu

Środek zawieszający	Spostrzeżenie ¹
2% krzemian glinowo-magnezowy	Zawiesina dobia
3% krzemian glinowo-magnezowy	Zawiesina zbyt gęsta
5% krzemian glinowo-magnezowy 0.05% CMC**	Zawiesina zbyt gęsta 1
Poliwinylopirolidon (1% Kollidon 90	Zbiera się i wytrąca, ponowne
! 5% Kollidon CL-M)*	zawieszenie jest trudne
2% celuloza mikrokrystaliczna 0,3% CMC'	Zawiesina dobra
0,7% celuloza mikrokrystaliczna .	Rozdziela się, ponowne
0,3% CMC**	zawieszenie jest możliwe przy energicznym mieszaniu
0,5% guma ksantanowa	Zawiesina bardzo dobra

Poliwmylopirolidon

Karboksymptylocpluloza

Przykład I. Sposób wytwarzania preparatu w postaci suchego proszku Korzystnym sposobem wytwarzania jest mieszanie składników na sucho. Ważną okoliczność stanowią także wymagania odnoszące się do wilgotności preparatu hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku (zawierającego około 7 do 14% wag wody), poniważ ceftibuten dehydratowany wykazuje mniejszą trwałość w porównaniu z korzystnym di- lub trihydratem ceftibutenu. Mieszanie składników na sucho daje mniejszą szansę dehydratacji trihydratu ceftibutenu niż operacja granulowania obejmująca etap suszenia. Stąd też, jako sposób wytwarzania przyjęto mieszanie składników na sucho.

W celu wytworzenia korzystnych preparatów trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku, tak o zawartości 18 mg/ml (72 mg/g) jak i 36 mg/ml (144 mg/g), stosuje się następujący sposób postępowania przy otrzymywaniu preparatów według niniejszego wynalazku.

1. Miele się sacharozę i przesiewa przez odpowiednio gęste sito (Turvo Sieve lub Fitzmill), a następnie wprowadza ją do stosownego mieszalnika (na przykład planetarnego lub typu twinshell).

2. Do osobnego, odpowiedniego mieszalnika wprowadza się gumę ksantanową i przy mieszaniu, powoli dodaje się Polysorbate 80 i symetykon. Wprowadza się część sacharozy i całość miesza w ciągu mniej więcej 5 minut.

3. Przesiewa się ditlenek krzemu, benzoesan sodowy i ditlenek tytanu przez sito nr 30 (mesh) łub równoważne, po czym miesza z następną częścią zmielonego cukru.

4. Dodaje sięmatenał z etapu 3 do mieszaniny z etapu 2. Miesza się z dalszą częścią cukru w ciągu mniej więcej 10 minut.

5. Dodaje się mieszaninę z etapu 4 do cukru z etapu 1. Wprowadza się trihydrat ceftibutenu i całość miesza w ciągu co najmniej 20 minut.

6. Przesiewa się całą partię materiału przy użyciu Turbo Sieve z zastosowaniem sita nr 2 (lub równoważnego urządzenia przesiewającego) i zawraca do mieszalnika.

7. Sporządza się przedmieszkę z udziałem aromatu wiśniowego i wprowadza do partii materiału znajdującej się w mieszalniku, po czym całość miesza się w ciągu co najmniej 20 minut.

171 630

8. Przechowuje się całą partię mat eriału w stosownych, szczelnie zamkniętych pojemnikach aż do momentu pakowania.

9. Napełnia się wymaganą ilością proszku odpowiednie pojemniki w otoczeniu o regutlnrsn nr?v 7nuznrtn4f*? flprp¹ <( 'Ήi ~ —- ---------Sposób pakowania dobrano tak, aby zabezpieczał produkt przed wpływem ekstremalnych warunków z punktu widzenia wilgotności, padającego promieniowania, takiego jak, na przykład, światło widzialne, a także tlenu.

W oparciu o dane dotyczące stabilności fizycznej i chemicznej, jako opakowanie dla preparatów hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku, wybrano butelki ze szkła oranżowego wyposażone w odpowiednie szczelne zamknięcie. Tego rodzaju stosowne szczelne zamknięcia obejmują: (1) gumowe korki i aluminiowe zaciskane nakładki uszczelniające oraz (2) zamknięcie zawierające dwuczęściową nakrętkę z tworzywa sztucznego z przekładką z polietylenu (formowanie pulpowe), woskowaną, oraz wewnętrzną uszczelką złożoną z kleju przylepcowego, tworzywa winylowego, folii aluminiowej i papieru. W korzystnych wariantach sposobu realizacji niniejszego wynalazku, stabilny preparat trihydratu ceftibutenu w postaci suchego proszku przechowuje się w pojemnikach ze szkła oranżowego wyposażonego w odpowiednie szczelne zamknięcie, w których przestrzeń nad powierzchnią proszku wypełnia atmosfera gazu obojętnego, takiego jak azot, zawierającego poniżej 5% obj. tlenu, korzystniej 0,5% obj tlenu, przy czym szczelnie zamknięte pojemniki nieprzezroczyste dla padającego promieniowania (takiego jak, na przykład, światło widzialne) przechowuje się w pomieszczeniu zaciemnionym, w temperaturze od 2 do 25°C. Korzystnie, temperatura przechowywania wynosi 2 do 8°C.

Przykład Π. Zgodnie ze szczegółowo omówionym w przykładzie l sposobem wytwarzania otrzymano w dużej skali następującą szarzę materiału.

Tabela 2

Składniki	Szarża typowa (g/300 kg)
(18 mg/ml)	4 36 mg/ml
Trihydrat ceftibutenu	21600	43200
Polysorbate 80 Ph. Eur./NF	120	120
Symetykon USP	240	240
Guma ksantanowa NF	4800	4800
Ditlenek krzemu Ph. Eur./NF	3000	3000
Ditlenek tytanu Ph. Eur /USP	5400	5400
Benzoesan sodowy Ph Eur /NF	2400	1200
Aromat wiśniowy naturalny i sztuczny (w postaci mikrokapsulek)	1098	1098
Sacharoza Ph. Eur./NF q.s. do dopełnienia do	300 ok	300 kg

a W przypadku wskazama dwóch kompendiów, dany składnik spełnia wymagania obu farmakopei.

Stężenie produktu po sformułowaniu z wodą użytą w odpowiedniej ilości.

Ilość wprowadzonego ceftibutenu jest zmienna i zależy od mocy danej serii Odpowiednio dc tego dostosowuje się ilość wprowadzonej sacharozy. Dodać można nadwyzkowo az do 8% składnika czynnego

Przykład III. Badania dotyczące preparatu w postaci zawiesiny

Szybkość sedymentacji/jednorodność zawiesiny

Przeprowadzono badania zmierzające do określenia jednorodności wodnej zawiesiny trihydratu ceftibutenu po jej sformułowaniu. Zawiesinę przeznaczoną do podawania doustnego sporządzono za pomocą umieszczenia w butelce trihydratu ceftibutenu w postaci proszku i dodania wody, a następnie energicznego wytrząsania w ciągu 5 minut lub w krótszym czasie.

171 630

Następnie, w wyznaczonych odstępach czasowych, pobierano z butelki 10 g próbki przez odlewanie (bez wstrząsania) W każdej próbce dokonywano oznaczenia stężenia ceftibutenu. Dane zamieszczone w tabeli 3 pokazują, że trihydrat ceftibutenu jest jednolicie rozproszony w całej mesie zawiesiny nawet po upływie 180 minut (3 godzin) w mosferycznego (zawierającego 20% obj tlenu). Nieoczekiwanie stwierdzono, że nawet po upływie 24 godzin można było zaobserwować minimalną tylko, 2%-wą zmianę stężenia ceftibutenu (jako trihydratu) w obecności powietrza atmosferycznego (zawierającego 20% obj tlenu). Patrz tabela 3 zamieszczona poniżej.

Tabel a3

Jednorodność/szybkość sedymentacji po sformułowaniu, w temperaturze 25°C. przy obecności w przestrzeni nad zawiesiną powietrza atmosferycznego

Stężenie ceftibutenu

	(mg/ml)
Czas od sformułowania	Próbka wyjściowa	Próbka po upływie 17 miesięcy
(minuty)	(18 mg/mgll	w temperaturze pokojowej”
		(36 mg/ml)
U	18,6	32,9
2	18.7	32.8
5	18,6	32.7
10	18.7	32.9
20	18.7	32.2
30	18,6	32.8
60	18.5	32.3
180	18.5	32.8
24 godziny	18,2	33.1

Próbka sporządzona tuż przed badaniem.

Po pizechowy wnuiu W iciiepćfatuiZć pokoju WĆJ (25 C) ą Ciągu 17 miesięcy

Stabilność po sformułowaniu

W przypadku przechowywania preparatu w postaci wodnej zawiesiny suchego proszku według wynalazku w atmosferze o zawartości mniej niż 5% obj tlenu, w temperaturze od 2 do 8°C, w ciągu 2 tygodni, stwierdzono utratę mocy (stężenia) ceftibutenu jedynie w bardzo małym stopniu.

Przy wykorzystaniu modelu statystycznego Placketta-Burmana określono wpływ każdego ze składników na stabilność chemiczną sformułowanej zawiesiny po upływie 2 tygodni przechowywania w temperaturze pokojowej. Dane zamieszczone w poniższej tabeli 4 unaoczniają, że w przypadku włączenia w skład preparatu symetykonu i/lub tlenku tytanu, średnie wartości wyników oznaczenia (wyrażone w mg/g) dla preparatów z danym składnikiem były statystycznie wyraźnie wyższe niż wartości wyników oznaczeń w przypadku preparatów nie zawierających danego składnika. Oprócz tego, średnie wartości dotyczące produktów rozkładu były statystycznie wyraźnie niższe dla preparatów zawierających te składniki od wyników otrzymanych dla preparatu, który danego składnika nie zawierał.

Tabela 4

Składnik	Różnica średnich wartości mocy (stężenia) (mg/g, ze składnikiem - bez składnika) . ,
Symetykon	7,7
Ditlenek tytanu	2
Składnik	Różnica średnich wartości· dotyczących produktu rozkładu (mg/g, bez składnika - ze składnikiem)
Symetykon	0,67
Ditlenek tvtanu	0,53

171 630

Na załączonej figurze przedstawiono wykresem wpływ zmiennej zawartości tlenu (w % obj) w przestrzeni nad preparatem we fiolkach ze szkła oranżowego, zawierających korzystny preparat trihydratu ceftibutenu według tabeli 2, w temperaturze 25°C. Fiolki wykonane są ze szkła oran/owego. w zamiarze zabezpieczenia trihydratii ępftibu t-nu drewd ntuęntuałnom rozkładem powodowanym działaniem światła. Na osi x-ów. czyli na osi poziomej, podany jest czas w miesiącach, wydłużający się od lewej ku prawej. Na osi y-ów, czyli na osi pionowej, podana jest stabilność cbftibutbuu, wyrażona jako % wyjściowej ilości tnhydratu ceftibutenu, w temperaturze 25°C. Fiolki częściowo ucpbłnipup preparatem tnhydratu ceftibutenu według tabeli 2 przy zmiennych ilościach tlenu, po czym zamknięto gumowymi korkami i aluminiowymi zaciskanymi nakładkami uszczelniającymi.

Nc figurze uwidoczniono trzy krzywe. Krzywa wyznaczona zaciemnionymi trójkątami (Δ) przedstawia stabilność preparatu trihydratu ceftibutenu według tabeli 2, zapakowanego do fiolek ze szkła oranżowego, w których przestrzeń nad preparatem wypełniona jest powietrzem atmosferycznym zawierającym około 20% obj tlenu, w funkcji czasu, przy przechowywaniu w temperaturze 25°C. Krzywa wyznaczona zaciemnionymi kółkami (O) przedstawia stabilność zapckppcnegp do fiolek zc szkła o^cnżpp'ego, z/jrntn hutami morłbirr tohołi 2 r U1UIU Wl WI.O11U T»VUJU^ nea-mmbii

1ΛΧ 14 IU Lilii w których przestrzeń nad preparatem wypełniona jest atmosferą złozoną z 5% obj tlenu i 95% obj azotu, w funkcji czasu, w temperaturze 25°C. Krzywa wyznaczona kółkami nie zaciemnionymi (O) przedstawia stabilność preparatu trihydratu ceftibutenu według tabeli 2, zapakowanego do fiolek ze szkła oranżowego, w których przestrzeń nad preparatem wypełniona jest azotem zawierającym 0,5% obj tlenu, w funkcji czasu, w temperaturze 25°C. Należy zauwazyć, że figura pokazuje, iż preparat trihydratu ceftibutenu według tablicy 2 zapakowany do fiolek, w których przestrzeń nad preparatem wypełniona jest azotem zawierającym 5% obj tlenu, lub mniej, wykazywał wyraźnie zmniejszoną szybkość rozkładu ceftibutenu w porównaniu z preparatem trihydratu cbftlbuteu^ zapakowanym w atmosferze powietrza otaczającego z zawartością 25% tlenu.

Czas (miesiące)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowego

1. Sposób wytwarzania preparatu hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku, opornego na utlenianie powietrzem i dehydratację, ewentualnie w postaci zawiesiny wodnej tego związku, nadającej się do podawania doustnego, znamienny tym, że miesza się w warunkach temperatury i wilgotności otoczenia 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu, zawierającego 7-14% wagowych wody lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w postaci suchego, stałego proszku, z suchymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami wybranymi z grupy obejmującej: 0,30-0,50 mg/g niejonowego środka powierzchniowo czynnego; 0,60-1,0 mg/g środka przeciwpieniącego; 20-40 mg/g środka zagęszczającego skutecznego pod względem zagęszczania zawiesiny, wybranego z grupy obejmującej uitleneK Krzemu oraz, co najmniej jedną substancję z grupy obejmującej krzemian glinowo-magnezowy, mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy w stosunku 6:1 do 10:1 (wag/wag) i gumę ksantanową;· 14-22 mg/g środka zmętniającego, oraz środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości wystarczającej do wytworzenia 1 g suchej mieszaniny, a następnie przenosi się tak wytworzoną suchą mieszaninę do szczelnie zamykanego, nieprzezroczystego dla padającego promieniowania widzialnego, pojemnika do przechowywania, w atmosferze o zawartości tlenu nie wyższej niż 5% objętościowych oraz ewentualnie dodaje się wyjałowioną wodę w ilości dostatecznej do wytwarzania wodnej zawiesiny wyżej wymienionego związku, nadającej się do podawania doustnego.
2. Preparat hydratowanego ceftibutenu w postaci suchego proszku, ewentualnie przeprowadzony w wodną zawiesinę stabilną pod względem osiadania, nadającą się do podawania doustnego w dawkowanej postaci, znamienny tym, że zawiera:

(a) 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu, zawierającego 7-14% wagowych wody;

(b) 0,30-0,50 mg/g niejonowego środka powierzchniowo czynnego;

(c) 0,60-1,0 mg/g środka przeciwpieniącego;

(d) 20-40 mg/g środka zagęszczającego, skutecznego pod względem zagęszczania zawiesiny, wybranego z grupy obejmującej ditlenek krzemu oraz, co najmniej jedną z substancji z grupy obejmującej krzemian glinowo-magnezowy, mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy w stosunku 6:1 do 10:1 (wagowo/wagowo) i gumę ksantanową;

(e) 14-22 mg/g środka zmętniającego;

(f) środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji oraz ewentualnie (g) wyjałowioną wodę w ilości wystarczającej do wytworzenia wodnej zawiesiny do podawania doustnego.
3. Preparat według zastrz. 2, w postaci suchego proszku, znamienny tym, że zawiera:

(a) 65-150 mg/g hydratowanego ceftibutenu zawierającego 7-14% wagowych wody (b) 0,30-0,50 mg/g Polysorbate 80 (mieszanina estrów kwasu oleinowego i sorbitu i bezwodników sorbitu skondensowana z 20 molami tlenku etylenu) (c) 0,60-1,0 mg/g Symetykonu (mieszanina dimetykonu i żelu krzemionkowego) (d) i 2-20 mg/g gumy ksantanowej (e) 8-12 mg/g ditlenku krzemu (f) 14-22 mg/g ditlenku tytanu (g) 3-9 mg/g środka konserwującego rozpuszczalnego w wodzie (h) 3-5 mg/g owocowego środka aromatyzującego oraz (i) środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji.

171 630
4. Preparat według zastrz. 2, w postaci suchego proszku, znamienny tym, że zawiera:

(a) 72-144 mg/g hydratowanego ceftibutenu zawierającego 7-14% wagowych wody (b) 0,4· ms/s Polysorbate 80 (c) Γ» Q r-rgrt/n ζυ»γ».Μ·ννΛηη / υ,υ ι,ιιο,ι Oj tymntni (d) 16 mg/g gumy ksnntnnowej (e) 10 n^</gj dtdenku krzemu (f) 18 mggg dttienku ytaanu (g) 4-88 mggg benzoesanu sobowego (h) 3-
5 rog/gg owocowego ^rc^dl^a aromatyzującego w postaci mikrokapsułek oraz (i) środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji.

-. Preparat według zastrz. 2, w postaci suchego proszku, znamienny tym. że jako środek słodzący zawiera sacharozę.
6. Preparat według zastrz. 2 albo 3, w postaci suchego proszku, znamienny tym, że jako

i.. i ,_ χ._________z\_’i_________ :___j_-a ________ hyurdtowany ceitiuuteu zawicia tiihyuiat ceitiuutenu.
7. Preparat według zastrz. 2 albo 3, w postaci suchego proszku, znamienny tym, że jako hydratowany ceftibuten zawiera dihydrat ceftibutenu.
8. Preparat według zastrz. 2, w postaci wodnej zawiesiny, nadającej się do podawania doustnego, znamienny tym, że zawiera:

(a) 65-150 mg/g hydratowainego ceftibutenu zawierającego 7-14% wąigowych wody (b) 0,30-0,50 mg/g Poiysorbate 80 (c) 0,60-1,0 mg/g Symetykonu (d) 12-20 mg/g gumy ksamanowej (e) 8-12 mg/g ditlenku krzemu (f) 14-22 mg/g dttlenku tyaanu (g) 3-9 mg/g środka konserwującego rozpuszczalnego w wodzie (h) 3-5 mg/g owocowego środka aromatyzującego oraz środek słodzący lub komnnz.yr.ja słodząca w ilości ciężaru kompozycji oraz wyjałowioną wodę w ilości dostatecznej do utworzenia wodnej zawiesiny wyżej wymienionej kompozycji.
9. Preparat według zastrz. 2, w postaci wodnej zawiesiny nadającej się do podawania doustnego, znamienny tym, że zawiera:

(i) ący lub kompozycja słodząca w ilości uzupełniającej do 1 g całkowitego (^a) (b) ^(c) (d) (^{72 04 08 16 e) 18 48 35 śro} (f) (g) (h) (i)

72-144 mg/g hydratowanego ceftibutenu zawierającego 7-14% wagowych wody

0,4 mg/g Poiysorbate 80

0.8 mg/g Symetykonu

16 gumy ksamanowej
10 mg/g dtdenku kzeemu

18 mggg dtleenku ty^nu

4-8 mg/g benzoesanu sodowego

3-5 mg/g owocowego środka aromatyzującego w postaci mikroks.tpsLltek oraz środek słodzący lub kompozycję słodzącą w ilości uzupeładaeącce do 1 g całkowitego ciężaru kompozycji oraz wyjałowioną wodę w ilości dostatecznej do utworzenia wodnej zawiesiny wyżej wymienionej kompozycji.

10. Preparat według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jako hydratowany ceftibuten zawiera trihydrat ceftibutenu.
11. Preparat według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jako hydratowany ccftibutea zawiera dihydrat ccftibutcau.

171 630

Wynalazek dotyczy nowego, stabilnego preparatu hydratowanego ceftibutenu.l korzystnie di- lub trihydratu ceftibutenu, w postaci suchego proszku, ewentualnie w postaci zawiesiny wodnej tego związku, nadającej się do podawania doustnego oraz sposobu jego wytwarzania. Preparat ten _stosuje się w leczeniu zakazeń bakteryjnych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4634697 ujawniono ceftibuten, kwas (+)-(6R. 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-triazolilo)-4-karboksykrotonoamido]-8-okso-5-tia-1azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylowy, środek przeciwhakteryjny typu cefalosporyny, który wykazuje aktywność przeciwbakteryjrą w stosunku do bakterii Gram-ujemnych w szerokim zakresie i w stosunku do pewnych bakterii Gram-dodatnich.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4933443 i 4812561 ujawniono, że ceftibuten jest stabilny w postaci krystalicznego di- lub trihydratu i, że ten di- lub trihydrat w ilości farmaceutycznie skutecznej można wprowadzić do kapsułek żelatynowych twardych ze specjalnie szczelnym zamknięciem, z przeznaczeniem do podawania drogą doustną.

Ciągle jeszcze istnieje zapotrzebowanie na stabilny preparat ceftibutenu w postaci suchego proszku nadającego się do sporządzania zawiesiny w wodzie, przeznaczonej do podawania doustnego. Istnieje również zapotrzebowanie na prosty i skuteczny sposób wytwarzania tego rodzaju stabilnego preparatu ceftibutenu w postaci suchego proszku, odznaczającego się wydłużonym okresem trwałości, w temperaturze 25°C lub niższej.