PL171644B1 - Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester - Google Patents
Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic esterInfo
- Publication number
- PL171644B1 PL171644B1 PL92295834A PL29583492A PL171644B1 PL 171644 B1 PL171644 B1 PL 171644B1 PL 92295834 A PL92295834 A PL 92295834A PL 29583492 A PL29583492 A PL 29583492A PL 171644 B1 PL171644 B1 PL 171644B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- acid
- diastereomer
- pure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- DETOMEHKWPUFRW-LKXRVVKTSA-N C(C)(C)OC(=O)OC(C)C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound C(C)(C)OC(=O)OC(C)C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O DETOMEHKWPUFRW-LKXRVVKTSA-N 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- LTINZAODLRIQIX-ZFEISNGRSA-N 1-propan-2-yloxycarbonyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-ZFEISNGRSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BDSDFCVDQUGOFB-SVGQVSJJSA-N (6r,7r)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 BDSDFCVDQUGOFB-SVGQVSJJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSCFMXJYNZEER-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-11a-methyl-1,9b,10,11-tetrahydronaphtho[1,2-g]indole Chemical compound C1CC2(C)CC=NC2=C2C=CC3=CC(OC)=CC=C3C21 TVSCFMXJYNZEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950010227 cefotiam hexetil Drugs 0.000 description 1
- VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N cefotiam hexetil ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1N=C(N)SC=1)[C@H]1SCC=2CSC=3N(N=NN=3)CCN(C)C)N1C=2C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
S p o só b w y tw a rz a n ia d ia s te re o m e ry c z n ie c z y ste g o e s tru 1- (izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R7-[2-(2-amiootiazoI- 4-ilo)-2-(Z)-(m etoksyimm o)du:tiUnido]-3-(metoksymetylo)-3-Lefem-4-kar boksytowego, o wzorze 1 lub diastereom erycznie czystych soli zwiazków o wzorze 2, w którym HX oznacza mono- lub wielozasadow y kw asi X oznacza nieorganiczny lub organiczny fizjologicznie dopuszczalny anion, znam ienny tym , ze a) wytraca sie z roztworu mieszaniny diastereomerów o wzorze 3, w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w estrach, eterach, alkoholach, ketonach, nitrylach, chlorowanych w eglow odorach i weglowodorach lub ich mieszaninie, korzystnie w benzenie, toluenie, octanie etylu, octanie butylu, metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, tert-butanolu, dwuizopropy- loeterze, acetonie, acetonitrylu, dwuchlorom etam e lub ich mieszaninie, dia- stereom er trudniej rozpuszczalny o w zorze 4 w którym HY oznacza nieorganiczny lub oigam czny kwas, korzystnie HCl, H B r, b e n z en o su lfo - liuw y, k w as p -lo iu e n o s u lfo u u w y , 4 -ciy lu b eu zc iiu 5 u lfu n o w y lub 4- bifenylosulfonowy, przez dodatek na 1 rów nowaznik roztworu mieszaniny diastereomerów 0,2-2,0 korzystnie 0,4-1,5 równowaznika roztworu kwaso- wego skladnika HY w wodzie lub w rozpuszczalniku wyzej zdefiniowanym w temp od - 1 0 do +50°C korzystnie +10°C do +30o ,C 1 wydziela diaste- teomei o wz o rze 4 z roztworu orzez filtracje i b) wytraca sie z roztworu otrzymanego w etapie a) po filtracji latwiej rozpuszczalny diastereomei o w zorze 4 przez dalsze dodam e 0,2 do 2,0, korzystnie 0,4 d o 1,5 rów nowaznika roztworu skladnika kw asowego HY, przy czym skladnik kwasowy jest taki sam lub rózny od skladnika kwasowego stosowanego w etapie a), w tempe- raturze od - 10°C do +50°C, korzystnie +10°C do +30°C i wydziela diastereo- mer o wzorze 4 z roztworu przez filtracje i c) traktuje sie czysty diastereomer o wzorze 4 w loztw orze w znany sposób substancja zasadowa korzystnie kwasnym weglanem sodu do otrzymania czystego diastereomeru o wzorze 3 1 d) prowadzi sie reakcje czystego diastereomeru o wzorze 3 w znany sposób ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R 1 oznacza w odór lub grupe ochronna grupy aminowej, Z oznacza grupe aktywujaca znana w chemii ß-laktamöw, korzystnie Cl grupe, p-toluenosulfonylowa, 1-benzotriazoliloksylowa lub merkaptobenzotiazolilowa do otrzymani a diastereom erycznie czystego zw ia- zku o wzorze 1 w którym R 1 ma w yzej podane znaczenie w przypadku gdy R nie oznacza wodoru, odszczepia sie w znany sposób PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zdolnego do resorbowama jelitowo diastereoizomerycznie czystego estru l-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R)7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-(metoksymetylo)-3-cefem-4-kaFboksylowego o wzorze 1 oraz ich soli nie budzących zastrzeżeń pod względem fizjologicznym.
W opisie patentowym US nr 4 486 425 opisano estry kwasu (6R,7R)-7-/2-(2-aminotiazol4-ilo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-(metoksymetylo)-3-cefem-4-karboksylowego. Z tych szczególnie interesujący jest ester o wzorze 1, ponieważ jest on dobrze resorbowany jelitowo u różnych gatunków zwierząt i u człowieka i po resorpcji zostaje rozszczepiony znów szybko i całkowicie przez właściwe dla ciała enzymy do antybiotycznie aktywnej cefalosporyny z wolną
171 644 grupą karboksylową. Ten związek jest znany pod nazwą Cefopodoxim Proxetil (Drugs of the Future 14. 73 (1989))
Ester o wzorze 1 ma dwa każdorazowo w konfiguracji (R) asymetryczne atomy węgla w pozycji 6 i 7 szkieletu cefemowego jak również asymetryczny atom węgla w pozycji i grupy etyloksycstrowej -O-CH(CH 3)-0-. Opisane w opisie patentowym US 4 486 425 związki występują jako mieszaniny diastereoizomerów w odniesieniu do asymetrycznego atomu węgla grupy 1-etyloksyestrowej - O-CH(CH 3)-0-. Porównywalne mieszaniny diastereoizomerów występują np. również w przypadku Cefotiam-Hexetil (Drugs of the Future 13, 230 (1988)), CefuroximAxetil (Drugs of the Future 10, 112 (1985)), Baccefuzonam (N.A. Kuck et al.. Proc. 14th Int Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)) i BMY28271 (The Journal of Antibiotics 43, 1564 (1990)).
Według dotychczasowych doświadczeń dotyczących mechanizmu resorpcji jelitowej tego rodzaju cefemowych estrów prolekowych konfiguracja w pozycji w pozycji 1 grupy etyloestrowej -O-CH(CH3)-0- nie ma wpływu na wielkość jelitowej zdolności do resorbowania Można było to wykazać na przykład doświadczalnie dla diastereoizomerów Cefotiam-Hexetil'u (T. Nishimura et al., The Journal of Antibiotics 40, 81 - 90 (1987)).
W przypadku Cefotiam-!Ie.\etti'i! rozdzielono obydwa diastereoizomery chromatograficznie. Ta droga jednak obfituje w straty i nie zawsze daje się stosować, ponieważ właściwości fizyczne obydwóch diastereoizomerów, jak np. w przypadku Cefpodoxim Proxetil, są zbyt podobne aby umożliwić rozdzielanie chromatograficzne. Oprócz tego obydwa diastereoizomery lub mieszaniny diastereoizomerów są rozkładalne w warunkach chromatografii kolumnowej
Obydwa rozdzielone diastereoizomery Cefpodoxim Proxetil nie zostały dlatego dotychczas opisane. Nie poznano również żadnych procesów preparatywnych, aby wytworzyć w sposób ukierunkowany obydwa diastereoizomery proleku estru cefalosporyny, które jak Cefpodoxim Proxetil są wyprowadzone z grupy 1-etyloksyestrowej -O - O CH(CH 3)-0-.
Dlatego niespodziewane było to, że rozdzielone diastereoizomery o wzorze 1 wykazują wyraźne różnice przy resorpcji jelitowej, tak że dający się lepiej resorbować diastereoizomer wykazywał wyższą biodyspozycyjnośćniżmieszanina diastereoizomerów Cefpodoxim Próxetil.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dlatego sposób wytwarzania czystych diastereoizomerycznie związków o wzorze 1, w których grupa =N-OCH 3 znajduje się w pozycji syn(cis) Korzystny jest bardziej polarny z obydwóch diastereoizomerów, który ma wyzszą biodyspozycyjność.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania czystych diastereoizomerycznie soli o ogólnym wzorze 2, przy czym HX oznaczajedno- albo wielozasadowy kwas i przy czym X może oznaczać nieorganiczny albo organiczny anion nie budzący zastrzeżeń pod względem fizjologicznym.
Jako kwas nieorganiczny HX oznacza np. stechiometryczną ilość HCl, HBr, HJ, HBF4, HNO3, HCIO3, H2SO4 albo H3PO4. Jako kwas organiczny HX oznacza alifatyczne albo aromatyczne kwasy sulfonowe. Kwasy nieorganiczne HCl, HBr i H2SO4, jak również kwasy organiczne kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas 4-etylobenzenosulfonowy są szczególnie korzystne.
Sposób wytwarzania diastereoizomerycznych związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że:
a) wytrąca sią a roę tworu mieszaniny diastereoizomerów o wz orze 2, w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w estrach, eterach, alkoholach, ketonach, nitrylach, chlorowanych węglowodorach i węglowodorach lub ich mieszaninie, korzystnie w beszosio, toluenie, octanie etylu, octanie butylu, metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propasols, SorS-buSanols, dwulóopropyloeteróe, acetonie, acetonitrylu, dmuchloromeSαnio lub ich mieszaninie, diasSeroomor trudniej rozpuszczalny o wzorze 4 w którym HY oznacza nieorganiczny lub organiczny kwas, korzystnie HCl, HBr, bonzenosulfonewy, kwas p-toluenosulfonowy, 4-eSyloboszonosulfosomy lub 4-bifosylosulfonowy, przez dodatek na 1 równoważnik roztworu mieszaniny diastorooióemerów 0,2-2,0 korzystnie 0,4-1,5 równoważnika roztworu kwasowego składnika HY w wodzie lub w rozpuszczalniku wyżej zdefiniowanym w temperaturze od -10°C do +50°C, korzystnie + 10°C do +30°C 1 wydziela diasSeroomer o wzorze 4 z roztworu, przez filtrację i
171 644
b) wytrąca się z roztworu otrzymanego w etapie a) po filtracji łatwiej rozpuszczalny diastereomer o wzorze 4 przez dalsze dodanie 0,2 do 2,0, korzystnie 0,4 do 1,5 równoważnika roztworu składnika kwasowego HY. przy czym składnik kwasowy jest taki sam lub różny od składnika kwasowego stosowanego w etapie a), \r1 e 1 ΠθΛ1 Ηλ knrzuctrtiP l d dd I dd d', lYUi t-ij OHUd +10°C do +30°C i wydziela diastereomer o wzorze 4 z roztworu przez filtrację i
c) traktuje się czysty diastereomer o wzorze 4 w roztworze w znany sposób substancją zasadową korzystnie kwaśnym węglanem sodu do otrzymania czystego diastereomeru o wzorze 3 i
d) prowadzi się reakcję czystego diastereomeru o wzorze 3 w znany sposób ze związkiem o wzorze 6, w którym R1 oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej, Z oznacza grupę aktywującą znaną w chemii β-laktamów, korzystnie Cl, grupę p-toluenosulfonylową,
-benzotnazoliloksylową lub merkaptobenzotiazoliłową do otrzymania diastereomerycznie czystego związku o wzorze 1', w którym Ri ma wyżej podane znaczenie i w przypadku gdy Ri nie oznacza wodoru, odszczepia się w znany sposób grupę ochronną grupy aminowej i otrzymuje diastereomerycznie czysty związek o wzorze 1, po czym
e) ewentualnie tak otrzymane czyste diastereoizomery o wzorze 1 przeprowadza się w sole 0 wzorze 2 znanymi metodami, jak zostały one opisane np. dla związków analogowych, przez zmieszanie roztworu czystego diastereomeru o wzorze 1 z roztworem składnika kwasowego HX
Związek o wzorze 3 albo jego sole o ogólnym wzorze 4 wytwarza się znanymi metodami, które np. opisano w zgłoszeniu patentowym JP 60 004 190A, jako mieszaninę diastereoizomerów
Diastereoizomery można rozdzielić przez frakcjonowaną krystalizację soli o wzorze 4.
We wzorze ogólnym 4 HY oznacza jedno- albo wielozasadowy kwas, przy czym Y może oznaczać nieorganiczny albo organiczny anion.
Jako kwas nieorganiczny HY oznacza na przykład HCl, HBr, HJ, HF, HNO3, HCIO4, HSCN, H2SO4 albo H3PO4.
Jako kwas organiczny HY oznacza alifatyczne lub aromatyczne kwasy sulfonowe, kwasy karboksylowe albo kwasy fosfonowe. Tak np. można stosować następujące kwasy organiczne: kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-etylobenzenosulfonowy. kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy, kwas 2-mezytylenosulfonowy, kwas 4-bifenylosulfonowy, kwas naftaleno-l,5-disulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas dodecylosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas szczawiowy.
Za korzystne składniki kwasowe należy uważać: HCl, HBr, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-etylobenzenosulfonowy i kwas 4-bifenylosulfonowy.
Wytwarzanie soli o wzorze 4 przeprowadza się przez połączenie roztworu mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 i roztworu składnika kwasowego HY. Jako rozpuszczalniki organiczne można stosować np. estry, etery, alkohole, ketony, nitryle, chlorowane węglowodory 1 węglowodory jak również ich mieszaniny. Korzystne rozpuszczalniki stanowią np. benzen, toluen, octan etylu, octan butylu, metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, IIl-rzęd.-butanol, eter diizopropylowy, aceton, acetonitryl i dichlorometan oraz ich mieszaniny.
Jako rozpuszczalniki dla kwasów nieorganicznych można nadto stosować wodę, gdy rozpuszczalnik organiczny miesza się z wodą. Roztwory HCl i HBr w rozpuszczalnikach organicznych można wytwarzać na przykład przez wprowadzanie gazowego chlorowodoru albo bromowodoru. Roztwory HCl i HBr w rozpuszczalnikach organicznych można również wytwarzać z acetylohalogenków fosforohalogenków i fosforoksyhalogenków i alkoholu (chlorowiec = Cl, Br).
Ważny dla rozdzielania diastereoizomerów jest stosunek zasady o wzorze 3 do składnika kwasowego. Na równoważnik mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 powinny być zastosowane 0,2-2,0, korzystnie 0,4-1,5 równoważników składnika kwasowego.
Dla procesu istotne jest, aby strącanie czystych diastereoizomerów o ogólnym wzorze 4 następowało w dwóch następujących po sobie etapach częściowych. Tak np. przez połączenie roztworu mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 z roztworem składnika kwasowego HY strąca się najpierw trudniej rozpuszczalny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4, oddziela przez sączenie, a następnie z roztworu przesączu strąca się łatwiej rozpuszczalny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4. W następujących po sobie etapach częściowych składnik kwasowy HY może być taki sam albo · różny, przy czym kolejność dodawania różnych składników kwasowych HY jest dowolna. Tak np. przez odpowiedni dobór składnika kwasowego HY można strącić najpierw
171 644 bardziej polarny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4 albo mniej polarny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4 jako trudniej rozpuszczalną sól.
Przez wybór składnika kwasowego można zatem otrzymać obydwa diastereoizomery o ησήΐηντη m^-Ύ^ί w r7v«tpi ηησ^-ι Ta k nr> ntiwmiiie tje nr7v 7a^nęnwanni ch Inmwnóirii *** '· . .. sv»J Js- ~ p-r — z -j -J ~----- -w,.- o r albo bromowodoru w pierwszej kolejności korzystnie bardziej polarny diastereoizomer, podczas gdy zastosowanie kwasu benzenosulfonowego, kwasu 4-etylobenzenosulfonowego, kwasu bifenylosulfonowego albo kwasu p-toluenosulfonowego daje w pierwszej kolejności mniej polarny diastereoizomer.
Otrzymane po sączeniu sole, w razie potrzeby, oczyszcza się dalej przez krystalizację Do tego stosuje się wyżej opisane rozpuszczalniki i ich mieszaniny. Wybór optymalnego rozpuszczalnika zależy od zastosowanego składnika kwasowego. Tak np. dla soli kwasu p-toluenosulfonowego i dla chlorowodorku szczególnie przydatne są metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, acetonitryl, octan etylu i dichlorometan.
Dodanie składnika kwasowego przeprowadza się w temperaturze około -10°C do +50°C, korzystnie +10°C do +30°C. Zależnie od składnika kwasowego i rozpuszczalnika miesza się dodatkowo w celu uzupełnienia strącania jeszcze w ciągu około 10 godzin. Ewentualnie dla uzupełnienia strącania trzeba oziębiać do temperatur^7 między temperaturą pokojową i około -78°C.
Alternatywnie można otrzymać mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 również wychodząc ze związków o wzorze 5.
Grupa R1 oznacza przy tym przyjętą w chemii peptydów aminową grupę zabezpieczającą, jak np grupa formylową, grupa ΙΙΙ-rzęd.-butoksykarbonylową, grupa chloroacetylowa, grupa fenoksyacetylowa, grupa fenyloucetylonu, grupa ulliloksykurbonylonu, alkoksykarbonylona. grupa benzyloksykarbonylową i grupa 4-nitrobenzyloksykurbonylona.
Odszczepianie grup zabezpieczających przeprowadza się znanymi metodami. I tak grupę formylową i grupę ΠΊ-rzęd.-butoksykarbonylową można odszczepić na przykład za pomocą kwasu. Grapę fenoksyacetylową i grupę fenyloacetylową można odszczepiać na przykład za pomocą pięciochlorku fosforu albo enzymatycznie za pomocą acylaz penicyliny. W przypadku grupy ułliloksykurbonylowej można przeprowadzić odszczepianie za pomocą Pd/PCCóHsŁ/. Grupa benzyloksykarbonylową i grapa 4-mtrobenzyloksykarbonylowa mogą być usunięte hydrogenolitycznie.
Przy odszczepianiu grupy fenoksyacetylowej albo grupy fenyloacetylowej za pomocą pięciochlorku fosforu otrzymuje się bardziej polarny diastereoizomer jako chlorowodorek również bez dodatku chlorowodoru. Jako źródło chlorowodoru służą przy przeróbce nie usunięte chlorki estru kwasu fosforowego, które powoli uwalniają chlorowodór.
Wychodząc ze związków o wzorze 5 można otrzymać diastereoizomerycznie czyste związki o wzorze 3 albo o ogólnym wzorze 4; przeprowadzając najpierw rozdzielanie diastereoizomerów, odszczepiając grupę zabezpieczającą i ewentualnie strącając mieszaninę diastereoizomerów o ogólnym wzorze 4 za pomocą nadmiaru składnika kwasowego HY. Rozdzielanie diastereoizomerów o wzorze 5 można przeprowadzić przez krystalizację albo chromatografię, przy czym dokładne warunki zalezą od grupy zabezpieczającej Rl Jeśli np. Ri oznacza grupę fenoksyacetylową, to dlustereolzomery można rozdzielić przez chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalników organicznych.
Wychodząc z diastereoizomerycznie czystych soli o wzorze 4 wytwarza się w znany sposób diastereoizomerycznie czyste zasady o wzorze 3 i przeprowadza je, jak na przykład opisano w zgłoszeniu patentowym JP 60 004 189A dla mieszaniny diastereoizomerów, w czyste diastereoizomery o wzorze 1.
Do tego można czyste dlustereoizomerycznle związki o wzorze 3 poddać na przykład reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, przy czym Ri oznacza wodór albo ma znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze 5, i Z oznacza przyjętą w chemii beta-laktamów grupę aktywującą, jak np. chlorek, p-toluenosulfonyl, l-benzotriazoldoksy albo merkaptobenzotiazohl.
Nie do przewidzenia, korzystne właściwości niniejszego wynalazku polegają na zwiększonej resorpcji jelitowej dla bardziej polarnego diastereoizomeru o wzorze 1, jak to pokazano w tabeli.
171 644
Tabela
| Skład d»H3 iCrCGi ΖΟΓΠΟΓO W | Stopień odnalezienia |
| diastereoizomer A (przykład VII) | 25% |
| diastereoizomer B (przykład VIII) | 45% |
Tabela pokazuje stopień odnalezienia (0-24 h) kwasu (6R,7R)-7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)2-(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-(metoksymetylo)-3-cefem-4-karboksylowego w moczu psów po podaniu doustnym diastereoizomerycznego estru prolekowego (dawka: 10 mg/kg w odniesieniu do biologicznie aktywnej substancji czynnej).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 podaje się doustnie w postaci zwykłych preparatów farmaceutycznych, jak np. kapsułki, tabletki, proszki, syropy albo zawiesiny. Dawka zalezy od wieku, objawów i ciężaru ciała pacjenta jak również od czasu trwania postępowania. Wynosi ona jednak z reguły między około 0,2 g i około 5 g dziennie, korzystnie między około 0.5 g i około 3 g dziennie. Związki podaje się korzystnie w podzielonych dawkach, na przykład 2 do 4 razy dziennie, przy czym pojedyncza dawka może na przykład zawierać między 501 500 mg substancji czynnej.
Preparaty doustne mogą zawierać zwykłe nośniki i/albo rozcieńczalniki. Tak np. wchodzą w rachubę dla kapsułek albo tabletek spoiwa, jak np. żelatyna, D-sorbit, poliwinylopirolidon albo karboksymetyloceluloza, rozcieńczalniki, jak np. laktoza, cukier, skrobia, fosforany wapnia albo poliglikol etylenowy, środki zapobiegające przyleganiu, jak np. talk albo stearynian magnezu. Do preparatów ciekłych, np. wodnych albo olejowych zawiesin, nadają się syropy albo podobne znane postaci preparatów.
Następujące przykłady wykonania dla wytworzonych według wynalazku, diastcreoizomerycznie czystych związków o wzorze 1 i o wzorze 2 służą do dalszego wyjaśnienia wynalazku, me ograniczają go jednak do nich.
Część doświadczalna.
Przykład I. p-toluenosulfonian estru l-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R)-7-amino-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego.
1,22 g (5 mmoli) kwasu (6R,7R)-7-ammo-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego zawieszono w atmosferze argonu w 15 ml dichlorometanu i przez dodanie 0,75 ml (5 mmoli) DBU przeprowadzono w roztwór. W temperaturze 0°C dodano 1,43 g (5,5 mmoli) 1-jodoetyloksy(izopropoksykarbonylo)estru (The Journal of Antibiotics 40 370 (1987)), mieszano jeszcze 40 minut w temperaturze 0°C i 30 minut w temperaturze 20°C i rozcieńczono do przeróbki za pomocą 50 ml octanu etylu. Przemyto za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i NaCl, suszono za pomocą MgSOą i zatężono fazę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem Surowy produkt pobrano w 5 ml octanu etylu i dodano w temperaturze 20°C roztwór 1,0 g (5,3 mmoli) monohydratu kwasu p-sulfonowego w 5 ml octanu etylu. Dodano jeszcze 10 ml eteru diizopropylowego, oziębiono do temperatury 0°C i odsączono wytrącony produkt.
Wydajność: 1,93 g (71% wydajności teoretycznej).
'H-NMR (DMSO-dś, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C(CH3)2; 1.50 (d, 3H, CH3); 2.30 (s, 3H, aryl-CHs); 3.23 (s, 3H, CBOCHs); 3.70 (2H, m, S-Chl·); 4.21 (m, CłTOCi-TO; 4.81 (m, 1H, O-CH(CH3)2; 5.25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6.81 i 6.85 (2 xq, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.11 i 7.48 (2 xd, 4H, aryl-H) 9.05 (br s, 2H, NB)·
DC(toluen/octan etylu 1 + 1):
Ri = 0.34 (diastereoizomer A) i
0.26 (diastereoizomer B).
HPLC: (18 Nukleosil 7 μπι; woda (+0,1% NH4OAc)+(metanol-woda 80:20 (+0,1 NH4OAc)) 45:55,1 ml/min = 10.8 Min (diastereoizomer A), 0,1 Min. (diastereoizomer B).
171 644
Przykład II. Ester 1 -(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu (6R,7R)-7-amino-3metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (mieszanina diastereoizomerów).
2,53 g (4,6 mmoli) mieszaniny diastereoizomerów z przykładu 1 pobrano w mieszaninie ✓s ł-»-»»» τ » rtHtlp « \ » r s-\z4 »-» λ rr r\ i ^νΤοϊoctanu etylu i 5% wou-nego ioztwolu nou
Kbprn. , ,, iMtrua — ·· * iw) i — -......
,ντηιοοσηηr\ Uł oiomi mimil O r\r/rl'T1 1 r\rłr\ farzw '^iihwoZjaTiiO w VziQ£^U w/ iiiwuu iwzj^łi-ieie'uU , przemyto fazę organiczną za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaCl, wysuszono za pomocą MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 1,74 g (100% wydajności teoretycznej).
Przykład III.
1) p-toluenosulfonian estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R)-7amino-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (diastereoizomer A).
1,74 g (4,63 mmoli) mieszaniny diastereoizomerów z przykładu II pobrano w 4 ml octanu etylu i dodano roztwór 0,44 g (2,32 mmoli) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 3 ml octanu etylu. Dodano jeszcze 3 ml eteru diizopropylowego i odciągnięto wytrącony produkt. Roztwór filtracyjny zastosowano dalej jak opisano w przykładzie ITT (2).
Wydajność: 0,904 g (36% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer A (p-ioluenosulfonian).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C(CHs )2); 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 2 30 (s, 3H, aryl-CHa); 3.23 (s, 3H, CH2OCH3); 3.69 (2H, ABq, S-CIŁ); 4.21 (m, CH2OCH3), 4 79 (m, 1H, 0-Cę(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6.81 (q, 1H, O-Cę(CH3)-0); 7.11 i 7.48 (2 xd. 4H, aryl-H); 8.9 (br s, 2H, NH2).
DC(toluen/octan etylu 1+1):
R‘ = 0,34.
HPLC: C18 Nukleosil 7 μm; woda (+0,1% NH40Ac)+ metanol-woda 80:20 (+0,1% NHąOA^e)) 45:55, 1 ml (min =10.8 Min. (diastereoizomer A).
2) p-toluenosulfonian estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)elylowego kwasu (6R,7R)-7amino-3-nietoksymetylo-3-ccfem-4-karboksylowego (diastereoizomer B).
Do otrzymanego z przykładu 111(1) roztworu filtracyjnego dodano roztwór 0,44 g (2,32 mmoli) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego z 3 ml octanu etylu i odciągnięto wytrącony produkt.
Wydajność: 0,534 g (21% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer B (p-toluenosulfonian).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6 H, C(CH >2); 1.50 (d, 3H, CH-CHi); 2.30 (s, 3H, aryl-CHb); 3.23 (s, 3H, CH2OCE3); 3.69 (2H, m, S-CHb); 4.21 (m, CH2OCH3); 4.79 (m, 1H, 0)-CH(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6.84 (q, 1H, O-Cę(CH3)-0; 7.11 i 7.48 (2 xd, 4H, aryl-H); 8.9 (br s, 2H, NB
DC(toluen/octan etylu 1+1): R‘ = 0.26.
HpLc: C18 Nukleosil 7 gm; woda (+0,1% NH4OAC) + metanol-woda 80:20 (+0,1% NH4OAc)) 45:55, 1 ml/min = 9.1 Min.
(diastereoizomer B).
Przykład IV.
1) chlorowodorek estru 1 -‘(lzopropoksykarhonyloksy)etylowcgo kwasu (6R,7R)-7-amino3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego.
1,71 g (4,57 mmoli) mieszaniny diastereoizomerów z przykładu II pobrano w 4 ml octanu etylu 1 dodano 0,914 ml (2,28 mmoli) 2,45 M izopropanolowego kwasu solnego. Powstały osad odciągnięto i roztwór filtracyjny stosowano dalej jak opisano w przykładzie IV (2).
Wydajność: 0,628 g (41% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer B (chlorowodorek).
Ή-NMR (DMSO-M, 270 MHz): d =).25 (m, 6H, C(CH3-2C 1.48 (d, 3Η^ΗΉ-3); CH3 (s, 3H, CH2OCC3); 3 68 (2H, m, S-CHą); 4.21 (s, CC2OCH3); 4.81 (m, 1H, O-CC(CC3)2); 5 21 (q, 2H, H-6 1 H-7); 6.85 (q, 1H, 0-C1R2CR;)-Z)); 9.2 (br s, 2H, NH2).
DC(toluen/octan etylu 1+1). R|= 0.26.
HPLC: C18 Nukleosil 7 gm; woda (+0,1% NH4OAc) + (metanol-woda 80:20 (+0,1% NHiOAc) 45:55, 1 ml/mm = 9.1 Min.
(diastereoizomer B).
171 644
2) p-tolue-tosukc^i^ian esirn l-tizopropoproparbonyJoksy)etkloweyo kwaou (6Ru 7RR7amino-3 rmetoksymetylo-3-cefem-4-karboksylawego (dirstereoizomer A).
Do otrzymanego z przykładu IV (1) roztworu filtratu dodano roztwór 0,573 g (3,0 mmoli) monohydratu kwasu p-talzenasulfanakego w 3 ml octanu etylu i odciągnięto wytrącony produkt.
Wydajność: 0,808 g (38% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer A (ertoluesosulfonlan), identyczny z produktem z przykładu III (1).
Przykład V. Ester 1 -(izoproeoksykarbonyloksyletyloky kwasu (6R,7R)-amma-3metoksymetylo-3-cefem-4-krrboksylokego (dirstereoizomer A).
4,83 g (8,8 mmoli) diastereoizomeru A z przykładu IV (2) pobrano w 80 ml octanu etylu i 153 ml wody z 0,96 g (11,45 mmoli) NaHCO3 i wymieszano w ciągu 5 minut. Rozdzielono fazy, przemyto fazę organiczną za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaCl, suszono za pomocą MgSCH i zatę/Ono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,29 g (100% wydajności teoretycznej).
Przykład VI. Ester 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu (6R,7R)-7-amlso-3metoksyπletyło-3-cefem-4-karboksylowega (diastereaizomer B).
4,99 g (12,0 mmoli) diastereoizomeru B z przykładu IV (1) pobrano w mieszaninie złozonej ze 110 ml octanu etylu i 219 ml wody z 1,36 g (16,28 mmoli) NaHCOs i wymieszano w ciągu 5 minut. Rozdzielono fazy, przemyto fazę organiczną za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaCl, suszono za pomocą MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 4,49 g (100% wydajności teoretycznej).
Przykład VII. Ester l-(izapropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu ^^)-7-/2-(2aminotiazai-4-ilo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (diastereoizomer A).
3,29 g (8,8 mmoli) diastereoizomeru A z przykładu V rozpuszczono w 22 ml suchego dichlorometanu w atmosferze argonu i dodano 3,19 g (9,11 mmoli) 2-(2raminotiazol-4-ilo)-2(Z)(metoksyimina)merkaρtobeszotiazolilooctanu. Mieszano zawiesinę jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczono następnie za pomocą 200 ml octanu etylu, ekstrahowano dwukrotnie za pomocą wody, suszono za pomocą MgSCO i odciągnięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (S1O2, toluen/octan etylu).
Wydajność: 1,1 g (22% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer A.
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.23 (dd, 6H, C(CHs)2); 1-49 (d, 3H, CH-CH3); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.48 (2H, ABq, S-CH3); 3.83 (s, 3H, N-OCHk); 4.14 (s, CH2OCH3); 4.80 (m, 1H, 0^-CH(CH3)2); 5.21 (d, 1H, H-6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, tiazol-H); 6.80 (q, 1H, 0-CH(CH3)-0); 7.2 (br s, 2H, NID); 9.59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C‘8 Nuclcosil, 7 pm; woda + 1,2-dimetaksyetas (+EDTA 10 mg/l, +0,2% s-metylomorfolina, + HClOą, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12.6 Min. (diastereoizomer A).
Przykład VIII. Ester 1-(izoeroeoksykarbonyloksy)etylowy kwasu (6R,7R)-7-/2-(2ammotiazol-4-llo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamida/-metoksymetyla-3-cefem-4-karboksylawego
4,49 g (12,0 mmoli) diastereoizomeru B z przykładu VI rozpuszczono w 30 ml suchego dichlorometanu w atmosferze argonu i dodano 4,39 g (12,42 mmoli) 2-(2-aminotlazol-4-ilo)l 2(Z)-(metoksyimiso)merkaptobeszotiazoliłaactasu. Mieszano zawiesinę jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczano następnie za pomocą 200 ml octanu etylu, ekstrahowano dwukrotnie za pomocą wody, suszono za pomocą MgSOą i odciągnięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (SiO2, toluen/octan etylu).
Wydajność: 4,6 g (69% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer B.
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d= 1.25 (dd, 6H, C(CH3)a); 1.50 (d, 3H, ^<Β); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.53 (2H, ABq, S-Ctk); 3.85 (s, 3H, N-OCH3), 4.14 (s, CH2CCH3); 4.81 (m, 1H, 0-^(^3)2)1 5.19 (d, 1H, H-6); 5.81 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, tiazol-H); 6.83 (q, 1H, 0-^(^3)-0^ 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.59 (d, 1H, CONH).
171 644
HPLC: Cl 8 Nucleosil, 7 μm; woda + 1,2-dimeSeksyeS'αn (+ EDTA 10 mg/l, 0,2% s-moSylomorfoliny, + HClO4, pH 3.34) 68:32, 1,5 ml/min; 9.7 Min. (diasSereoizomer B).
Przykład IX. Ester 1 -(izopropoksykarbonyloksy)oSylowy kwasu (6R,7R)-7-/2-(2-amiτ-η„/1 _VoT*VxrxL·c\/1 17λγτλ
VU1 ar
-(metoksyim:
χλα/». j j tl\^^ o f o tyx i rł r\ / _ Tl _ rr p t V- o λ i τύί o t \ r Ί rx _ _ r> /=»
KUJ liVł\-Z J.11VIV1V( J lLL\s\.J 13J .S (mieszanina diasSoreoizomeróm, Cefpodoxim Proxetil).
4,26 g (17,5 mmoli) kwasu (6R,7R)-7-amino-3-moSoksymetylo-3-cofem-4-karboksytowego zawieszono w atmosferze argonu w 40 ml dichlorometanu i przez dodanie 2,65 g (17,5 mmoli) DBU przeprowadzono w roztwór. W temperaturze 0°C dodano 4,96 g (19,2 mmoli) 1-Jodootyloksy(ióopropoksykarbonylo)osSru (The Journal of Antrbrosics 40, 370 (1987)), mieszano jeszcze w ciągu 60 minut w temperaturze 0°C i 20 minut w temperaturze 20°C. Następnie dodano 6,4 g (18,3 mmoli) 2-(2-amiliotiaóol-4-ilo)-2(Z)-(meSoksyimilio)-merkaptobosóolldóolileocSanu. Mieszano zawiesinę jeszcze 2 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczono potem za pomocą 200 ml octanu etylu, ekstrahowano dwukrotnie za pomocą wody. suszono za pomocą MgSO4 i odciągnięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (SiO2, toluen/octan etylu).
Wydajność: 3,42 g (35% wydajności teoretycznej).
Mieszanina diastereoióomerów A + B.
'H-NMR (DMSO-dń, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C(CHa)2); 1.49 (m, 4H, CH-CH3); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.54 (2H, ABq, S-CH2); 3.85 (s, 3H, N-OCH3); 4.14 (s, CH2OCH3); 4.8 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.21 (m, 1H, H-6); 5.82 (m, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, tiazol-H); 6.80 i 6.83 (2 xq, 1H, 0CH(CH3)-0); 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.6 (m, 1H, CONH).
HPLC: C18 Nucleosil, 7 |im; woda + 1,2-dimetoksyoSαn (+EDTA 10 mg/l, +0,2% s-meSylomorfolmy, + HClO4, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12.6 Min. (diasterooizomer A), 9.7 Min. (diasSoreoióemor B).
ΗΝ-ΟΓ c- CONH 11 W-N n-och3 0'
CH~0CH_
3 ·ΗΧ * -ΆΗο CCLCHOCOCH > JI >n
CK O ch3
ch2och3
CH
CCLCHOCOCH zl II ch3 O
CH·
WZÓR 3 co
X coo o
0=0
CO
X
O
co
O O I <~>
o
I
O—X
-f
CL
171 644 η2ν-γΎ Ί
J X , ι nu nru ι ' β * - CH3
CCHCHOCOCH ζ I II \ ch3 δ ch3 •HY
WZÓR 4
CCbCHOCOCH
CH.
II ch3
WZÓR 5
R 1 NH
C- COZ II
N-OCHq
WZÓR 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania diastereomerycznie czystego estru l-(izopropoksykarbonyloksy)et.ylowego kwasu (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-iło)-2-(Z)-(metoksyimino)acetamido]-3-(metoksymeiylo)'3-celem-4-k;irboksylowego. o wzorze 1 lub diastereomerycznie czystych soli związków o wzorze 2, w którym HX oznacza mono- lub wielozasadowy kwas i X oznacza nieorganiczny lub organiczny fizjologicznie dopuszczalny anion, znamienny tym, że a) wytrąca się z roztworu mieszaniny diastereomerów o wzorze 3, w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w estrach, eterach, alkoholach, ketonach, nitrylach, chlorowanych węglowodorach i węglowodorach lub ich mieszaninie, korzystnie w benzenie, toluenie, octanie etylu, octanie butylu, metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, tert-butanolu, dwuizopropyloeterze, acetonie, acetonitrylu, dwuchlorometanie łub ich mieszaninie, diastereomer trudniej rozpuszczalny o wzorze 4 w którym HY oznacza nieorganiczny lub organiczny kwas, korzystnie HCl, HBr, benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, 4-etylobenzenosulfonowy lub 4-bifenylosulfonowy, przez dodatek na 1 równoważnik roztworu mieszaniny diastereomerów 0,2-2,0 korzystnie 0,4-1,5 równoważnika roztworu kwasowego składnika HY w wodzie lub w rozpuszczalniku wyżej zdefiniowanym w temp. od -10°C do +50°C, korzystnie +10°C do +30°C i wydziela diastereomer o wzorze 4 z roztworu, przez filtrację i b) wytrąca się z roztworu otrzymanego w etapie a) po filtracji łatwiej rozpuszczalny diastereomer o wzorze 4 przez dalsze dodanie 0,2 do 2,0, korzystnie 0,4 do 1,5 równoważnika roztworu składnika kwasowego HY, przy czym składnik kwasowy jest taki sam lub różny od składnika kwasowego stosowanego w etapie a), w temperaturze od -10°C do +50°C, korzystnie + 10°C do +30°C i wydziela diastereomer o wzorze 4 z roztworu przez filtrację i c) traktuje się czysty diastereomer o wzorze 4 w roztworze w znany sposób substancją zasadową korzystnie kwaśnym węglanem sodu do otrzymania czystego diastereomeru o wzorze 3 i d) prowadzi się reakcję czystego diastereomeru o wzorze 3 w znany sposób ze związkiem o wzorze 6, w którym R1 oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej, Z oznacza grupę aktywującą znaną w chemii β-laktamów, korzystnie Cl grupę, p-tolucnosulfonylową, 1-benzotriazoliloksylową lub merkaptobenzotiazolilową do otrzymania diastereomerycznie czystego związku o wzorze Y, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i w przypadku gdy R1 nie oznacza wodoru, odszczepia się w znany sposób grupę ochronną grupy aminowej i otrzymuje diastereomerycznie czysty związek o wzorze 1 i e) ewentualnie przeprowadza się czysty diastereomer o wzorze 1 w sól o wzorze 2 przez zmieszanie roztworu czystego diastereomeru o wzorze 1 z roztworem składnika kwasowego HX.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129771 | 1991-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295834A1 PL295834A1 (en) | 1993-03-22 |
| PL171644B1 true PL171644B1 (en) | 1997-05-30 |
Family
ID=6440090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92295834A PL171644B1 (en) | 1991-09-07 | 1992-09-04 | Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5461043A (pl) |
| EP (1) | EP0531875B1 (pl) |
| JP (1) | JP2667943B2 (pl) |
| KR (1) | KR100239253B1 (pl) |
| CN (1) | CN1040002C (pl) |
| AT (1) | ATE262533T1 (pl) |
| AU (1) | AU647307B2 (pl) |
| BR (1) | BR9203464A (pl) |
| CA (1) | CA2077562C (pl) |
| CZ (1) | CZ282320B6 (pl) |
| DE (1) | DE59209994D1 (pl) |
| DK (1) | DK0531875T3 (pl) |
| EG (1) | EG20237A (pl) |
| ES (1) | ES2215161T3 (pl) |
| FI (1) | FI108725B (pl) |
| HR (1) | HRP920310A2 (pl) |
| HU (1) | HU219588B (pl) |
| IL (1) | IL103064A (pl) |
| MA (1) | MA22646A1 (pl) |
| MX (1) | MX9205081A (pl) |
| NO (1) | NO302122B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ244224A (pl) |
| PH (1) | PH30743A (pl) |
| PL (1) | PL171644B1 (pl) |
| PT (1) | PT531875E (pl) |
| RS (1) | RS49877B (pl) |
| RU (1) | RU2075480C1 (pl) |
| SI (1) | SI9200204B (pl) |
| SK (1) | SK279013B6 (pl) |
| ZA (1) | ZA926710B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
| TW212181B (pl) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| DK0570849T3 (da) * | 1992-05-21 | 1998-09-28 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til spaltning af cephalosporin-prodrugestere til dannelse af 7-amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre |
| US5817351A (en) * | 1995-04-07 | 1998-10-06 | Abbott Laboratories | Calcium fortified low pH beverage |
| US5928691A (en) * | 1997-05-01 | 1999-07-27 | Nestec S.A. | Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium |
| US6024994A (en) * | 1997-11-06 | 2000-02-15 | Nestec S.A. | Calcium complexes for fortification of foods and process of making |
| AT413383B (de) * | 1998-01-09 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil |
| US6036985A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-14 | Nestec S.A. | Calcium complex and food fortified therewith |
| US6039986A (en) * | 1998-07-10 | 2000-03-21 | Nestec S.A. | Fortification of foodstuff |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| AU7224300A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
| IN191496B (pl) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100342944B1 (ko) * | 1999-11-08 | 2002-07-02 | 민경윤 | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 |
| US6740344B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-25 | General Mill, Inc. | Calcium fortified products and methods of preparation |
| WO2002068429A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| AU2002368494A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (pl) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| US4688783A (en) * | 1983-04-20 | 1987-08-25 | Dubois R Clark | Bottom feed sheet feeding apparatus |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
| JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3910093A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
-
1992
- 1992-09-02 AT AT92114982T patent/ATE262533T1/de active
- 1992-09-02 DK DK92114982T patent/DK0531875T3/da active
- 1992-09-02 DE DE59209994T patent/DE59209994D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 PT PT92114982T patent/PT531875E/pt unknown
- 1992-09-02 ES ES92114982T patent/ES2215161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 EP EP92114982A patent/EP0531875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,367 patent/US5461043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 BR BR929203464A patent/BR9203464A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-04 RU SU925052750A patent/RU2075480C1/ru active
- 1992-09-04 RS YUP-813/92A patent/RS49877B/sr unknown
- 1992-09-04 HR HR920310A patent/HRP920310A2/hr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 PH PH44890A patent/PH30743A/en unknown
- 1992-09-04 IL IL10306492A patent/IL103064A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 CA CA002077562A patent/CA2077562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 MX MX9205081A patent/MX9205081A/es unknown
- 1992-09-04 SK SK2761-92A patent/SK279013B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 CZ CS922761A patent/CZ282320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 FI FI923966A patent/FI108725B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 ZA ZA926710A patent/ZA926710B/xx unknown
- 1992-09-04 PL PL92295834A patent/PL171644B1/pl unknown
- 1992-09-04 NZ NZ244224A patent/NZ244224A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 NO NO923452A patent/NO302122B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-05 CN CN92110493A patent/CN1040002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 EG EG52192A patent/EG20237A/xx active
- 1992-09-05 KR KR1019920016174A patent/KR100239253B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 MA MA22936A patent/MA22646A1/fr unknown
- 1992-09-07 SI SI9200204A patent/SI9200204B/sl unknown
- 1992-09-07 JP JP4280421A patent/JP2667943B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 HU HU9202861A patent/HU219588B/hu unknown
- 1992-09-08 AU AU22183/92A patent/AU647307B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,249 patent/US5614623A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-22 US US08/447,229 patent/US5550232A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL171644B1 (en) | Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester | |
| US20060111566A1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| EP0233271B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| EP0408034B1 (en) | 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives | |
| USRE34865E (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0254495A2 (en) | Beta-Lactam compound, method for preparing the same, medicinal composition for bacterially infectious disease therapy containing the same and intermediates for synthesis of the same | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| HU191911B (en) | Process for producing intermediate of cephtazidim | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| AU613164B2 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| JPH05178861A (ja) | ジアステレオマー的に純粋な１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル３−セフェム−４−カルボキシレートの結晶性の酸付加塩 | |
| EP0949262B1 (en) | Cephem compounds | |
| FI93015C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi | |
| EP0175544A2 (en) | An improved process for cephalosporin intermediates | |
| EP0146626A1 (en) | Cephem compounds | |
| KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JP2662414B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
| JPH051271B2 (pl) | ||
| JPH01131186A (ja) | β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物の合成中間体並びに該化合物を含有する細菌感染症治療用組成物 |