RS49877B - Diastereoizomer 3-cefem-4-karboksi-1-(izopropoksikarboniloksi) etil-estra i postupak za njegovu proizvodnju - Google Patents
Diastereoizomer 3-cefem-4-karboksi-1-(izopropoksikarboniloksi) etil-estra i postupak za njegovu proizvodnjuInfo
- Publication number
- RS49877B RS49877B YUP-813/92A YU81392A RS49877B RS 49877 B RS49877 B RS 49877B YU 81392 A YU81392 A YU 81392A RS 49877 B RS49877 B RS 49877B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- diastereoisomer
- acid
- compound
- pure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Diastereoizomer (6R, 7R)-7 -[2- (2-aminotiazol-4-il)-2- (Z)- (metoksiimino) acetamido ]-3- (metoksimetil)-3-cefem-4-karboksi-1-(izopropoksikarboniloksi) etil-estra formule I, (I) ili njegove fiziološki prihvatljivesoli u kojoj je jedinjenje formule I polaran diastereoizome.
Description
OBLAST TEHNIKE
Predmet pronalaska je diastereoizomer
(6R,7R)7-[2-(2-aminotiazol4-il)^
-3^efem-4-karboksi-l-Cizopropoksikarboniloksi)etil-estra formule I, koji se može u crevima resorbovati i njegova fiziološki prihvatljiva so,
kao i posupak za njegovu proizvodnju.
STANJE TEHNIKE
U patentu U.S. br. 4,486,425 opisuju se estri (6R,7R)-7-[2-(2-arninotiazol-4-il)-2(Z)--(metoksi-mTino)acetamido]-3-(metoksi-metu)-3-cefem kiseline. Od njih je estar formule I posebno interesantan, jer se on dobro resorbuje u crevima različitih životinjskih vrsta i ljudi i, posle resorpcije, pod dejstvom enzima organizma ponovo, brzo i potpuno, razlaže na antibiotski aktivni cefalosporin sa slobodnom karboksilnom grupom. Ovo jedinjenje poznato je pod imenom cefodoksim proksetil (Drugs of the Future 14,73 (1989)).
Estar formule I poseduje u položaju 6 i 7 cefem-skeleta dva asimetrična ugljenikova atoma, oba sa (R)-konfiguracijom, kao i asimetrični ugljenikov atom u položaju 1 etiloksi-estarske grupe -0-CH(CH3)-0-. Jedinjenje opisano u patentu U.S. 4,486,425 predstavlja smešu diastereoizomera u odnosu na asimetrični ugljenikov atom 1-etiloksi-estarske grupe -0-CH(CH3)-0-. Slične mešavine diastereoizomera predstavljaju i, na primer, cefotiam-heksetil (Drugs of the Future 13, 230 (1988)), cefuroksim-aksetil (Drugs of the Future 10, 112 (1985)), bakefuzonam (Baccefuzonam) (NA Kuck i dr., Proc. 14<*>Int Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)) iBMY28271 (The Journal of Anibiotics 43,1564 (1990)).
Prema dosadašnjim ispitivanjima mehanizma resoprđje u crevima ovakvih cefem-prodrag-estara konfiguracija u položaju 1 etil-estarske grupe -0-CH(CH3)-0- nema nikakvog uticaja na veličinu sposobnosti resorpcije u crevima. Ovo se moglo, na primer, pokazati eksperimentalno u slučaju diastereoizomera cefotiam-heksetila (T.Nishimura i dr., The Journal of Antibiotics 40,81 - 90 (1987)).
TEHNIČKI PROBLEM
U slučaju cefotiam-heksetila oba diastereoizomera su razdvojena hromatografskim metodama. Ovaj je put, međutim, praćen velikim gubicima i nije uvek moguć, jer su fizičke osobine oba diastereoizomera, kao na primer u slučaju cefpodoksim proksetila, suviše slične, da bi hromatx)grafsko razdvajanje bilo moguće. Osim toga se oba diastereoizomera, odnosno smeša diastereoizomera, raspadaju u uslovima hromatografije na koloni.
Oba razdvojena diastereoizomera cefpodoksim proksetila nisu, zato do sada opisana. Nisu, takođe ni poznate metode koje bi obezbedile ciljanu proizvodnju oba diastereoizomera cefalosporin-estar-prodrag-proizvoda koji su, kao i cefpodoksim proksetil, izvedeni od 1-etiloksi-estarskog ostatka-0-CH(CH3)-0-.
Bilo je, zato, iznenađujuće da razdvojeni diastereoizomeri formule I pokazuju pri resorpciji u crevima jasne razlike, tako da diastereoizomer koji se bolje resorbuje, pokazuje veću bio-raspoloživost od cefpodoksim proksetila u obliku smeše diastereoizomera.
OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA
Predmet predstavljenog pronalaska predstavlja, prema tome, čist diastereoizomer formule 1, kod kojeg grupa =N-OCHszauzima syn-položaj. Kao poželjniji važi polarniji od oba diastereoizomera, koji poseduje i veću bio-raspoloživost
Predmet predstavljenog pronalaska je, dalje so čistog diastereoizomera opšte formule II
pri čemu HX označava jednobaznu ili višebaznu kiselinu, a X može biti neorganski ili organski anjon fiziološki neškodljiv.
U slučaju neorganskih kiselina HX označava, na primer, stehiometrijsku količinu HC1, HBr, HJ, HBF4, HN03, HC104, H2SO4, ili H3P04iU slučaju organskih kiselina, HX označava alifatične ili aromatične sulfonske kiseline. Naročito se pretpostavljaju neorganske kiseline HC1, HBr i H2S04, kao i organske kiseline metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i 4-etilbenzensulfonska kiselina.
Predmet ovoga pronalaska je, dalje, postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, koji predstavlja čist diastereoizomer, naznačen time, što se poroizvodi međuproizvod formule HI
ili formule IV"
U obliku čistog diastereoizomera i ovi međuproizvodi se prevode u čist diastereoizomer formule I ili II.
Tako dobiveni čist diastereoizomer formule I, prevodi se u so formule II poznatim postupcima kakvi su, na primer, opisani za analogna jedinjenja.
Jedinjenje formule III, ili njena so opšte formule IV, proizvode se, u stvari, po poznatim postupcima koji su, na primer, opisani u patentnoj prijavi JP 60,004,190A, pri čemu se dobiva smeša diastereoizomera.
Diastereoizomer se može razdvojiti pomoću frakcione kristalizacije soli formule IV. U opštoj formuli IV, HY predstavlja jednobaznu ili višebaznu kiselinu, pri čemu Y može biti neorganski ili organski anjon.
Kao neorganska kiselina HY označava, na primer, HC1, HBr, HJ, HF, HNO3, HCIO4, HSCN, H2SO4, ili H3P04. U slučaju organskih kiselina, HY predstavlja alifatične, odnosno, aromatične, sulfonske, karbonske ili fosfonske kiseline. Mogu se, tako, koristiti sledeće organske kiseline: benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 4-etilbenzensulfonska kiselina, 4-hlorbenzensulfonska kiselina, 4-brombenzensulfonska kiselina, 2-mezitilensulfonska kiselina, 4-bifenilsulfonska kiselina, naftalin-l,5-disulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, dodecilsulfonska kiselina, kamfersulfonska kiselina, oksalna kiselina.
Kao pretpostavljene kiselinske komponente moraju se smatrati: HC1, HBr, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 4-etilbenzensulfonska kiselina i 4-bifenilsulfonska kiselina.
Proizvodnja soli formule IV, odigrava se dodavanjem rastvora smeše diastereoizomera formule III u rastvor kiselinske komponente HY. Kao organski rastvarač mogu se upotrebiti, na primer, estri, etri, alkoholi, ketoni, mtrili, hlorovani ugljovodonici i ugljovodonici, kao i njihove smeše. Pretpostavljeni rastvarači su, na primer, benzen, toluen, etilacetat, butilacetat, metanol, etanol, n-propanol, izc-propanol, terc.butanoL, diizopropiletar, aceton, acetonitril i đihlormetan i njihove smeše.
Kao rastvarač za neorganske kiseline, može se u njih dodati voda, kada se organski rastvarač meša sa vodom. Rastvori HCl-a i HBr-a u organskim rastvaraČima mogu se dobiti, na primer, uvođenjem gasova hlorovodonika ili bromvodonika. Rastvori HCl-a i HBr-a u organskim rastvaraČima mogu se dobiti, takođe i iz acetilhalogenida, fosfor-halogenida i fosforoksihalogenida i alkohola (halogen-Cl, Br).
Za razdvajanje diastereoizomera važan je odnos baze formule Dl prema kiselinskoj komponenti. Za ekvivalenat smeše diastereoizomera formule III, treba upotrebiti 0,2 - 2,0 ili bolje 0,4 -1,5 ekvivalenata kiselinske komponente.
Za postupak je bitno da se taloženje čistih diastereoizomera opšte formule IV, odigrava u dva sukcesivna koraka. Tako se, na primer, reakcijom rastvora smeše diastereoizomera formule III sa rastvorom kiselinske komponente HY, prvo taloži teže rastvorni diastereoizomer opšte formule IV, zatim odvoji ceđenjem i, na kraju, iz filtrata se taloži lakše rastvorni diastereoizomer opšte formule IV. Kod ovih sukcesivnih koraka, može kiselinska komponenta HY da bude ista ili različita, pri čemu redosled dodavanja različitih kiselinskih komponenata HY može biti po želji. Tako može, na primer, pogodnim izborom kiselinske komponente HY prvo da se staloži polarniji diastereoizomer opšte formule IV, ili nepolarniji diastereoizomer opšte formule IV, kao teže rastvorna so.
Izborom kiselinske komponente mogu se, na taj način, dobiti oba diastereoizomera formule IV u čistom stanju. Tako se dobija, na primer, korišcenjem hlorovodonika ili bromovodonika prvensteno polarniji diastereoizomer, dok korišćenje benzensulfonske kiseline, 4-etilbenzen-sulfonske kiseline, bifenilsulfonske kiseline ili p-toluensulfonske kiseline, daje prvenstveno manje polarni diastereoizomer.
Soli dobijene posle ceđenja se, ukoliko je potrebno, dalje prečišćavaju prekristalizacijom. Za to se koriste gore navedeni rastvarači i njihove smeše. Izbor optimalnog rastvarača zavisi od upotrebljene kiselinske komponente. Tako su, na primer, za so p-toluensulfonske kiseline i za hidrohlorid naročito pogodni metanol, etanol, n-propanol, izo-propanoL, acetonitril, etilacetat i đihlormetan.
Dodavanje kiselinske komponente se odigrava na oko -10° C do + 50° C, a najbolje između +10°C i +30° C. U zavisnosti od kiselinske komponente i rastvarača, da bi se izvršilo potpuno taloženje, meša se smeša, po dodavanju, još oko 10 sati. U određenom slučaju mora se, radi potpunog taloženja, smeša ohladiti na temperature koje su između sobne temperature i - 78° C.
Na drugi način može se smeša diastereoizomera formule DJ dobiti i polazeći od jedinjenja formule V
Grupa R<1>predstavlja, pri tome u herniji peptida uobičajenu grupu za zaštitu amino--grupe, kao što je, na primer, formil-grupa, terc.butoksikarbonil-grupa, hloracetil--grupa, fenoksiacetil-grupa, fenilaceitl-grupa, aliloksikarbonil-grupa, benziloksi-karbonil-grupa, i 4-nitrobenziloksikarbonil-grupa.
Uklanjanje zaštitne grupe se odigrava prema dobro poznatim postupcima. Tako se formil-grupa i terc.butoksikarbonil-grupa mogu ukloniti, na primer, dejstvom kiselina. Fenoksiacetil-grupa i fenilacetil-grupa mogu se, na primer, ukloniti dejstvom fosforpenta-hlorida ili enzimski, pomoću penicilin-acilasen-a. U slučaju aliloksikarbonil-grupe, može se njeno uklanjanje izvesti pomoću Pd[F(CeH5)3]. Benzoiloksikarbonil -grupa i 4-nitrobenziloksikarbonil-grupa mogu se ukloniti pomoću hidrogenolize.
Pri uklanjanju fenoksiacetil-grupe ili fenilaceitl-grupe pomoću fosfor-pentahlorida dobija se polarniji diastereoizomer u obliku hidrohlorida i bez dodavanja hlorovodonika. Kao izvor hlorovodonika služe za ove reakcije slični hlorid-estri fosforne kiseline, koji lagano otpuštaju hlorovodonik.
Polazeći od jedinjenja formule V, može se doći do jedinjenja formule III, ili opšte formule IV, koja predstavlja čist diastereoizomer, na taj način što se prvo izvrši razdvajanje diastereoizomera, zatim, ukloni zaštitna grupa i u određenom slučaju izvrši taloženje smeše diastereoizomera opšte formule IY, pomoću kiselinske komponente HY u višku. Razdvajanje diastereoizomera formule V, može se izvesti pomoću kristalizacije ili pomoću hromatografskih metoda, pri čemu tačni uslovi zavise od zaštitne grupe R<1>- Ako R<1>predstavlja fenoksiaceitl-grupu, onda se diastereoizomer može razdvojiti hromatografijom na stubu silikagela uz pomoć smeše organskih rastvarača.
Polazeći od soli formule W čistog diastereoizomera, proizvode se prema dobro poznatim postupcima, baze čistog diastereoizomera formule III i ove prevode, kao što je, na primer, opisano u patentoj prijavi JP60,004,189A za smešu diastereoizomera, u čist diastereoizomer formule I.
Uz to, jedinjenje čistog diastereoizomera formule III, može na primer, dareaguje sa jedinjenjem opšte formule VI
pri čemu R<1>predstavlja vodonik ili ima značenje kao što je dato gore za jedinjenje formule V, a Z predstavlja, u herniji beta-laktama uobičajenu aktivirajuću grupu, kao, na primer, hloridnu, p-toluensulfonilnu, 1-benzotriazoliloksi-grupu ili merkaptobenzotiazolil -grupu. Korisne osobine predstavljenog pronalaska, koje nije moguće unapred predvideti, leže u povećanoj resorpciji u crevima polarnog diastereoizomera formule I, kako je i pokazano u tabeli 1,
Tabela 1 pokazuje udeo nazad dobijene (0 - 24 h) (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2--(Z)-metoksiimino)-acetamido]-3-(metoksimetil)-3-cefem-4-karbonske kiseline u mokraći pasa posle oralnog dodavanja diastereoizomera prodrag-estra (doza: 10 mg/kg u odnosu na biološko aktivni materijal).
Jedinjenje prema pronalsku opšte formule I, daje se u obliku uobičajenih farmaceutskih preparata za oralnu upotrebu, kao kapsule, tablete, prah, sirupi ili suspenzije. Doza zavisi od starosti, simptoma i telesne mase pacijenta, kao i od dužine lečenja. Ona, međutim, po pravilu leži između oko 0,2 g i oko 5 g dnevno, a smatra se najboljom između oko 0,5 g i oko 3 g dnevno. Jedinjenja se uzimaju prvenstveno u razdeljenim dozama, na primer, 2 do 4 puta dnevno, pri Čemu pojedinačne doze mogu sadržati, na primer, između 50 i 500 mg aktivnog materijala.
Preparati za oralnu upotrebu mogu sadržati uobičajene ekseipijente i/ili sredstva za razblaživanje. Tako, na primer, za kapsule ili tablete, dolaze u obzir veziva, kao što su želatin, sorbitol, polivinilpirolidon ili karboksimeitl-celuloza, zatim razblaživači, kao što su laktoza, šećer, škrob, kalcijum-fosfat ili polietilenglikol, zatim punioci, kao što su talk ili magnezijumstearat Za tečne proizvode, na primer vodene ili uljne suspenzije, pogodni su finalni proizvodi u obliku sirupa ili sličnih uobičajenih oblika.
Sledeći primeri izvođenja, koji se odnose na čisti diastereoizomer koji je jedinjenje formule I i formule II, a koji je moguće proizvesti na osnovu ovoga pronalaska, služe za dalja objašnjenja pronalaska i time ga, svakako, ne ograničavuju.
EKSPERIMENTALNI DEO
Primer 1
(6R,7R)-7-Ainmo-3-metoks^ etiLestar-p-otluenstilfonat (smeša diastereoizomera)
1,22 g (5 mmola) (6R,7R)-7-anuno-3-metoksimetil-3-cefem-4-karbonske kiseline suspendovano je, u atmosferi argona, u 15 ml đihlormetana i prevedeno u rastvor dodavanjem 0,75 ml (5 mmola) DBU-a. Na 0° C dodato je 1,43 g (5,5 mmola) l-jodetiloksi(izopropoksikarbonil)estra ( The Journal of Antibiotics 4£), 370 (1987)) i mešano na 0° C, još 40 minuta i, zatim, 30 minuta na 20° C, a zatim razblaženo sa 50 ml etilacetata, za dalju preradu. Reakciona smeša je oprana zasićenim vodenim rastvorima NaHCOsi NaCl, osušena pomuću MgSC>4i organska faza je uparena u vakuumu. Sirovi proizvod je rastvoren u 5 ml etilacetata i, na 20° C, dodat je rastvor 1,0 g (5,3 mmola) monohiđrat-p-toluensulfonske kiseline u 5 ml etilacetata. Dodato je, zatim, još 10 ml điizopropiletra, sve ohlađeno na 0° C i istalozeni proizvod je odsisan.
Prinos: 1,93 g (71 % teorijskog prinosa).
<i>H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d-1,25 (m, 6H, CICHs)^; 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 2,30 (s, 3H, aril-e&j); 3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,70 (2H, m, S-CHa); 4,21 (m, CH2OCH3); 4,81 (m, IH, 0-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6,81 i 6,85 (2xq, IH, 0-CH(CH3)-0); 7,11 i 7,48 (2xd, 4H, aril-H); 9,05(br s, 2H, NH2).
DC (rironmtografija na tankom sloju) (toluen/etilacetatl+1):
Rf - 0,34 (diastereoizomer A) i 0,26 (diastereoizomer B).
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil 7 um; voda (+0,1 % NH4OAC) + (metanol-voda 80:20 (+0,1 % NH4OAc)), 45:55, 1 ml/niin=10,8 min. (diastereoizomer A), 9,1 min. (diastereoizomer B).
Primer 2
(6R,7R)-7-Ammo-3-metjoksimetU-3-cefem4-kar^ etil-estar (smeša diastereoizomera)
2,53 g (4,6 mmola) smeše diastereoizomera iz Primera 1, pomešano je sa smešom etilacetata i 5-to % vodenog rastvora NaHC03i mešano 5 min.. Slojevi su, zatim, odvojeni i organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen pomoću MgS04i uparen u vakuumu.
Prinos: 1,74 g (100 % teorijskog prinosa).
Primer 3
I) (6R.7R) -7-Ammo-3-metoksmiem-3-cefem4-karboksi4-0zopropo oksi) -etil-estar -p-toluensulfonat (diastereoizomer A)
1,74 g (4,63 mmola) smeše diastereoizomera iz Primera 2 pomešano je sa 4 ml etilacetata i na to je dodat rastvor 0,44 g (2,32 mmola) monohidrat -p-toluensulfonske kiseline u 3 ml etilacetata. Dodato je, zatim, još 3 ml diizopropiletra i istaloženi proizvod je odsisan. Rastvor posle ceđenja je dalje korišćen, kao što je opisano u Primeru 3 (U).
Prinos: 0,904 g (36% teorijskog prinosa) diastereoizomera A (p-toluensulfonata).
<i>H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d-1,25 (m, 6H, C^H^a); 1,50 (d, 3H, CH-CH3); 2,30 (s, 3H, aril-CHs); 3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,69 (2H, ABq, S-CH2); 4,21 (m, CH2OCHa); 4,79 (m, IH, O-CH^H^a); 5,25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6,81 (q, IH, 0-CH(CH3) -O); 7,11 i 7,48 (2xd, 4H, aril-H); 8,9 (br s, 2H, NH2).
DC (hromatografija na tankom sloju) (toluen/etilacetat 1+1): Rf - 0,34
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil
7 nm; voda (+0,1 % NHtOAc) + (metanol-voda 80:20 (+0,1 % NH4OAc)) 45:55,
1 nd/min=10,8min. (diastereoizomer A).
II) (6R,7R)-7-Ammo-3-metoksimeti^ karboniloksi) etil-estar -p-toluensulfonat (diastereoizomer B)
Filtrat dobijen u Primeru 3_, tretiran je rastvorom 0,44 g (2,32 mmola) monohidrat--p-toluensulfonske kiseline u 3 ml etilacetata i istaloženi proizvod je odsisan.
Prinos: 0,534 g (21 % teorijskog prinosa) diastereoizomera B (p-toluensulfonata).
<l>H-NMR (DMSO-d& 270 MHz): d-1,25 (m, 6H, C( CH££; 1,50 (d, 3H, CH-CjH3); 2,30 (s, 3H, aril-CHa); 3,23 (s, 3H, CH2OCHa); 3,69 (2H, m, S-CH2); 4,21 (m, CHbOCHa); 4,79 (m, IH, 0-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6,84 (q, IH, 0-CH(CH3)-O); 7,11 i 7,48 (2xd, 4H, aril-H); 8,9 (br s, 2H, NH2).
DC (hromatografija na tankom sloju) (toluen/etilacetat 1+1): Rf - 0,26
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil 7 um; voda (+0,1 % NH4OAc) + (metanol-voda 80:20 (+0,1 % NH4OAc)) 45:55, 1 ml/min=9,l min. (diastereoizomer B).
Primer 4
I) (6R,7R)-7-Ammo-3-metoksimetil-3-<^em-4-karboksi-l-Cizopropoksi-karboniloksi)etil-estar-hidrohlorid (diastereoizomer B)
1,71 g (4,57 mmola) smeše diastereoizomera iz Primera 2 pomešano je sa 4 ml etilacetata i na to je dodato rastvor 0,914 ml (2,28 mmola) 2,45 M rastvora sone kiseline u izopropanolu. Nastali talog je odsisan i filtrat je, dalje korišcen, kao što je opisano u Primeru 4 (II).
Prinos: 0,628 g (41 % teorijskog prinosa) diastereoizomera B (hidrohlorida).
<*>H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d-1,25 (m, 6H,C( CH^ ll,48(d, 3H, CH-CH3); 3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,68 (2H, m, S-CH2); 4,21 (s, CH2OCH3); 4,81 (m, IH, 0-CH(Cfl3)2); 5,21 (q, 2H, H-6 i H-7); 6,85 (q, IH, 0-CH(CH3)-0); 9,2 (br s, 2H,NH2).
DC (hromatografija na tankom sloju) (toluen/eitlacetat 1+1): Rf- 0,26
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil 7 um; voda (+0,1 % NH4OAC) + (metanol-voda 80:20 (+0,1 % NH4OAc)) 45:55,1 ml/min - 9,1 min. (diastereoizomer B).
II) (6R,7R)-7-Ainmo-3-metoksimetu^ oksi) etil-estar -p-toluensulfonat (diastereoizomer A)
Filtrat dobiven u Primeru 4 OD, tretiran je rastvorom 0,573 g (3,0 mmola) monohidrat-p-toluensulfonske kiseline u 3 ml etilacetata i istaloženi proizvod je odsisan.
Prinos: 0,808 g (38 % teorijskog prinosa) diastereoizomera A (p-toluensulfonata), identičnog sa proizvodom iz Primera 3 OD -
Primer 5
(6R,7R)-7-Anuno-3-metoksim^ karboniioksi) etil-estar (diastereoizomer A)
4,83 g (8,8 mmola) diastereoizomera A iz Primera 4 (II), pomešano je sa smešom 80 ml etilacetata i 153 ml vođe, koja je sadžala i 0,96 g (11,45 mmola) NaHC03i sve je meŠano 5 min.. Slojevi su, zatim, odvojeni, organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen pomoću MgS04i uparen u vakuumu.
Prinos: 3,29 g (100 % teorijskog prinosa)
Primer 6
(6R,7R)-7-Ammo-3-metoksimetil-^
-etil-estar (diastereoizomer B)
4,99 g (12,0 mmola) diastereoizomera B iz Primera 4 OD, pomešano je sa smešom 110 ml etilacetata i 219 ml vode, koja je sadžala i 1,36 g (16,28 mmola) NaHC03i sve je mešano 5 min.. Slojevi su, zatim, odvojeni, organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen pomoću MgS04i uparen u vakuumu.
Prinos: 4,49 g (100 % teorijskog prinosa)
Primer 7
(6R,7R)-7-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2(Z)-(metoksimiko)-acetamid
-3-cefem-4-karboksi-l-Ci2opropoksikarboniloksi) etil-estar (diastereoizomer A)
3,29 g (8,8 mmola) diastereoizomer A iz Primera 5, rastvoreno je, pod atmosferom argona, u 22 ml suvog đihlormetana i dodato je 3,19 g (9,11 mmola) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoksiimm^ Suspenzija je meša-na još 1 sat na 20° C, zatim, razblažena sa 200 ml etilacetata, ekstrahovana dva puta vodom, osušena pomoću MgS04i rastvarač otparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na stubu (Si02>toluen/eitlacetat).
Prinos: 1,1 g (22 % teorijskog prinosa) diastereoizomera A.
<l>H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d-1,23 (dđ, 6H, CCCHa)^; l,49(d, 3H, CH-CH3); 3,21 (s, 3H, CH2OCH3); 3,48 (2H, ABq, S-CH2); 3,83 (s, 3H, N-OCH3); 4,14 (s, CJJ2PH3); 4,80 (m, IH, 0-CH(CIfc)2); 5,21 (d, IH, H-6); 5,82 (đd, IH, H -7); 6,72 (s, IH,tiazol-H); 6,80 (q, IH, 0-CH(CH^) -O); 7,2 (br s,2H,NEfe); 9,59 (d, IH, CONH).
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil 7 um; voda + 1,2-đimetoksietan (+EDTA 10 mg/l, +0,2 % n-metilmorfolin, + HC104, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12,6 min. (diastereoizomer A).
Primer 8
(6R,7R)-7-[2-(2-Atmnotiazol-M)-2^ -3<efem-4-karboksi-l-0zopropoksikarboniloksi) etil -estar (diastereoizomer B)
4,49 g (12,0 mmola) diastereoizomera B iz Primera 6_, rastvoreno je, pod atmosferom argona, u 30 ml suvog dihlormetana i dodato je 4,39 g (12,42 mmola) 2-(2-aimnotiazol-4-il)-2(Z)-(meto
Suspenzija je mešana još 1 sat na 20° C, zatim, razblažena sa 200 ml etilacetata, ekstrahovana dva puta vodom, osušena pomoću MgS04i rastvarač otparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na stubu (Si02, toluen /etilacetat).
Prinos: 4,6 g (69 % teorijskog prinosa) diastereoizomera B.
<i>H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d-1,25 (dd, 6H, C^Hs)^; l,50(d, 3H, CH-CH3); 3,21 (s, 3H, CH2OCH3); 3,53 (2H, ABq, S-CH2); 3,85 (s, 3H, N-OCH3); 4,14 (s, CH2OCH3); 4,81 (m, IH, 0-CH(CHs)2); 5,19 (d, IH, H-6); 5,81 (dd, IH, H -7); 6,72 (s, IH, tiazol-H); 6,83 (q, IH, 0-CH(CH3)-0); 7,2 (br s, 2H, NH2); 9,59 (d, IH,
CONH).
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil 7 um; voda + 1,2-dimetoksietan (+EDTA10 mg/l, + 0,2 % n-metilmorfolin, + HCIO4, pH 3,34) 68: 32; 1,5 nU/min; 9,7 min. (diastereoizomer B).
Primer 9
(6R,7R)-7-[2-(2-Ammotiazol^il)-2(Z)-(metoksiiim
-3-cefem-4-karboksi4<iz^ (smeša diastereoizomera, cefpodoksim proksetil)
4,26 g (17,5 mmola) (6R,7R)-ammo-3-metoksimetfr^ kiseline suspendovano je, pod atmosferom argona, u 40 ml suvog dihlormetana i prevedeno u rastvor dodavanjem 2,65 g (17,5 mmola) DBU-a. Na 0° C dodato je 4,96 g (19,2 mmola) l-jodetiloksi-Gzopropoksikarbonil)estra (The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)) i mešano je još 60 minuta na 0° C i 20 minuta na 20°C. Dodato je, zatim, 6,4 g (18,3 mmola) 2-(2-aminotiazol-4-il)-2(Z)-(meotksiimino) merkaptobenzotiazolilacetata. Suspenzija je mešana još 2 sata na 20° C, zatim, je razblažena sa 200 ml etilacetata, ekstrahovana vodom, osušena pomoću MgS04i rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu (Si02, toluen/etilacetat).
Prinos: 3,42 g (35 % teorijskog prinosa) smeše diastereoizomera A+B.
<*>H-NMR (DMSO-đ6, 270 MHz): d-1,25 (m, 6H, C(CH3)2); l,49(m, 3H, CH-CIfe); 3,21 (s, 3H, CH2OCH3); 3,54 (2H, ABq, S-CHz); 3,85 (s, 3H, N-OCH3); 4,14 (s, CH2OH3); 4,8 (m, IH, 0-CH(CH3)2); 5,21 (m, IH, H-6); 5,82 (m, IH, H -7); 6,72 (s, IH, tiazol-H); 6,80 i 6,83 (2xq, IH, 0-CH(CH3)-0); 7,2 (br s, 2H, NH2); 9,6 (m,
IH, CONH).
HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom): C18 Nukleosil 7 m; voda + 1,2-dimetoksietan (+EDTA10 mg/l, + 0,2 % n-metilmorfolin, + HCIO4, pH 3,34) 68: 32; 1,5 ml/min; 12,6 min. (diastereoizomer A), 9,7min. (diastereoizomer B).
Claims (6)
1. Diastereoizomer (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-(metoksiimino)acet-aimdo]-3-(metoksimem)-3-cefe^ etil-estra formule I,
ili njegove fiziološki prihvatljive soli u kojoj je jedinjenje formule I polaran diastereoizomer.
2. So čistog diastereoizomera jedinjenja opšte formule II
u kojoj jedinje formule I je polarni diastereomer i gde je HX jednobazna ili višebazna kiselina, a X neorganski ili organski fiziološki prihvatljiv anjon.
3. So čistog diastereoizomera jedinjenja formule II, prema zahtevu 2, naznačen time, što HX je HC1, HBr ili H2SO4ili metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili 4-etilbenzensulfonska kiselina.
4. Postupak2a proizvodnju čistog diastereoizomera jedinjenja formule I ili II, prema zahtevima 1 do 3, naznačen time, što obuhvata pripremanje međuproizvoda formule III,
ili formule IV,
u kome HY je jednobazna ili višebazna kiselina, gde Y je neorganski ili organski anjon,
u obliku čistog diastereoizomera i prevođenje u čisti polarni diastereomer formule I ili formule II.
5. Postupak za proizvodnju čistog diastereoizomera jedinjenja formule I ili II, prema zahtevu 4, naznačen time, što se mešanjem 1 ekvivalenta rastvora smeše diastereoizomera formule IH sa 0,2 - 2 ekvivalenta rastvora kiselinske komponente HY taloži, prvo, teže rastvorni diastereoizomer opšte formule IV i odvaja filtracijom, a zatim, iz filtrata taloži lakše rastvorni diastereoizomer opšte formule IV, pri čemu kod pojedinačnih sukcesivnih stupnjeva, kiselinska komponenta može biti ista ili različita i redosled dodavanja različitih kiselinskih komponenata HY je proizvoljan i, dobijene soli se mogu opciono dalje prečišćavati kristalizacijom.
6. Postupak za proizvodnju farmaceutskih preparata koji su efikasni protiv bakterijske infekcije, naznačen time, što obuhvata dovođenje čistog diastereoizomera jedinjenja formule I ili II, prema zahtevima 1 do 3, u pogodni farmaceutski primenljivi oblik korišćenjem uobičajenih farmaceutskih ekscipijenata i/ili sredstava za razblaživanje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129771 | 1991-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU81392A YU81392A (sr) | 1996-01-09 |
| RS49877B true RS49877B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=6440090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-813/92A RS49877B (sr) | 1991-09-07 | 1992-09-04 | Diastereoizomer 3-cefem-4-karboksi-1-(izopropoksikarboniloksi) etil-estra i postupak za njegovu proizvodnju |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5461043A (sr) |
| EP (1) | EP0531875B1 (sr) |
| JP (1) | JP2667943B2 (sr) |
| KR (1) | KR100239253B1 (sr) |
| CN (1) | CN1040002C (sr) |
| AT (1) | ATE262533T1 (sr) |
| AU (1) | AU647307B2 (sr) |
| BR (1) | BR9203464A (sr) |
| CA (1) | CA2077562C (sr) |
| CZ (1) | CZ282320B6 (sr) |
| DE (1) | DE59209994D1 (sr) |
| DK (1) | DK0531875T3 (sr) |
| EG (1) | EG20237A (sr) |
| ES (1) | ES2215161T3 (sr) |
| FI (1) | FI108725B (sr) |
| HR (1) | HRP920310A2 (sr) |
| HU (1) | HU219588B (sr) |
| IL (1) | IL103064A (sr) |
| MA (1) | MA22646A1 (sr) |
| MX (1) | MX9205081A (sr) |
| NO (1) | NO302122B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ244224A (sr) |
| PH (1) | PH30743A (sr) |
| PL (1) | PL171644B1 (sr) |
| PT (1) | PT531875E (sr) |
| RS (1) | RS49877B (sr) |
| RU (1) | RU2075480C1 (sr) |
| SI (1) | SI9200204B (sr) |
| SK (1) | SK279013B6 (sr) |
| ZA (1) | ZA926710B (sr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
| TW212181B (sr) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| DK0570849T3 (da) * | 1992-05-21 | 1998-09-28 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til spaltning af cephalosporin-prodrugestere til dannelse af 7-amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre |
| US5817351A (en) * | 1995-04-07 | 1998-10-06 | Abbott Laboratories | Calcium fortified low pH beverage |
| US5928691A (en) * | 1997-05-01 | 1999-07-27 | Nestec S.A. | Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium |
| US6024994A (en) * | 1997-11-06 | 2000-02-15 | Nestec S.A. | Calcium complexes for fortification of foods and process of making |
| AT413383B (de) * | 1998-01-09 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil |
| US6036985A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-14 | Nestec S.A. | Calcium complex and food fortified therewith |
| US6039986A (en) * | 1998-07-10 | 2000-03-21 | Nestec S.A. | Fortification of foodstuff |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| AU7224300A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
| IN191496B (sr) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100342944B1 (ko) * | 1999-11-08 | 2002-07-02 | 민경윤 | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 |
| US6740344B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-25 | General Mill, Inc. | Calcium fortified products and methods of preparation |
| WO2002068429A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| AU2002368494A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (sr) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| US4688783A (en) * | 1983-04-20 | 1987-08-25 | Dubois R Clark | Bottom feed sheet feeding apparatus |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
| JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3910093A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
-
1992
- 1992-09-02 AT AT92114982T patent/ATE262533T1/de active
- 1992-09-02 DK DK92114982T patent/DK0531875T3/da active
- 1992-09-02 DE DE59209994T patent/DE59209994D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 PT PT92114982T patent/PT531875E/pt unknown
- 1992-09-02 ES ES92114982T patent/ES2215161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 EP EP92114982A patent/EP0531875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,367 patent/US5461043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 BR BR929203464A patent/BR9203464A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-04 RU SU925052750A patent/RU2075480C1/ru active
- 1992-09-04 RS YUP-813/92A patent/RS49877B/sr unknown
- 1992-09-04 HR HR920310A patent/HRP920310A2/hr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 PH PH44890A patent/PH30743A/en unknown
- 1992-09-04 IL IL10306492A patent/IL103064A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 CA CA002077562A patent/CA2077562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 MX MX9205081A patent/MX9205081A/es unknown
- 1992-09-04 SK SK2761-92A patent/SK279013B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 CZ CS922761A patent/CZ282320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 FI FI923966A patent/FI108725B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 ZA ZA926710A patent/ZA926710B/xx unknown
- 1992-09-04 PL PL92295834A patent/PL171644B1/pl unknown
- 1992-09-04 NZ NZ244224A patent/NZ244224A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 NO NO923452A patent/NO302122B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-05 CN CN92110493A patent/CN1040002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 EG EG52192A patent/EG20237A/xx active
- 1992-09-05 KR KR1019920016174A patent/KR100239253B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 MA MA22936A patent/MA22646A1/fr unknown
- 1992-09-07 SI SI9200204A patent/SI9200204B/sl unknown
- 1992-09-07 JP JP4280421A patent/JP2667943B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 HU HU9202861A patent/HU219588B/hu unknown
- 1992-09-08 AU AU22183/92A patent/AU647307B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,249 patent/US5614623A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-22 US US08/447,229 patent/US5550232A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49877B (sr) | Diastereoizomer 3-cefem-4-karboksi-1-(izopropoksikarboniloksi) etil-estra i postupak za njegovu proizvodnju | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US7045618B2 (en) | Cefpodixime proxetil | |
| JPH0347187A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体 | |
| EP0269087A2 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| US5326782A (en) | Salts derived from 26-(dialkylaminoalkylsulphonyl)pristinamycin IIB | |
| SK280291B6 (sk) | Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1- | |
| EP0068403B1 (en) | Cephalosporin compound | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| JPS609757B2 (ja) | 経口用セフアロスポリン化合物 | |
| KR0164433B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP1590353A1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| LT3870B (en) | Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof | |
| EP0061162A2 (en) | Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and production thereof | |
| ITMI950780A1 (it) | Estere chinolonico di derivati dell'acido 3-cefem-4-carbossilico | |
| JPWO1988010263A1 (ja) | 結晶性セファロスポリン化合物、その製造法及びその製造中間体 | |
| JPWO1991007411A1 (ja) | セファロスポリン誘導体 |