PL171760B1 - Sposób otrzymywania meproscylaryny - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzymywania meproscylaryny z proscylarydyny, polegający na zabezpieczeniu grup hydroksylowych w pozycjach 2' i 3' proscylarydyny, metylowamu grupy hydroksylowej w pozycji 4’ oraz odbezpieczeniu grup hydroksylowych w pozycjach 2' i 3’, znamienny tym, że grupy hydroksylowe w pozycjach 2’ i 3’ zabezpiecza się grupą benzylidenową, a po metylowaniu w pozycji 4’ usuwa się grupy zabezpieczające działając kwasem Lewisa w roztworze alkoholowym.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania meproscylaryny z proscylarydyny. Meproscylaryna jest eterem 4’-metylowym glikozydu bufadienolidowego proscylarydyny i znajduje zastosowanie jako glikozyd nasercowy w leczeniu różnych postaci niewydolności krążenia.

Znany jest z patentu RFN o numerze 1 910 207 sposób otrzymywania meproscylaryny z proscylarydyny, polegający na O-metylowaniu proscylarydyny w pozycji 4’ za pomocą znanych środków metylujących, stosowanych do metylowania cukrów. Wydajność takiej reakcji ze względu na niską selektywność metylowania jest niska. Znany jest również z opisu patentowego RFN nr 2 301 382 sposób otrzymywania meproscylaryny, polegający na zabezpieczeniu grup hydroksylowych w pozycjach 2’ i 3’ proscylarydyny za pomocą grupy izopropylidenowej lub ortoestrowej, selektywnym metylowaniu grupy hydroksylowej w pozycji 4’ a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej przez ogrzewanie z wodnym roztworem kwasu mineralnego.

Ze względu na wrażliwość meproscylaryny na kwaśne warunki reakcji usuwanie grupy zabezpieczającej wobec wodnego roztworu kwasu prowadzi do powstawania niepożądanych produktów ubocznych, utrudniających izolację produktu i zmniejszających wydajność.

Opracowano nowy sposób zabezpieczania grup hydroksylowych w pozycjach 2’ i 3’ proscylarydyny oraz usuwania tych grup po zakończeniu reakcji w łagodnych warunkach, nie wymagający stosowania wodnych roztworów kwasów.

Sposób według wynalazku polega na tym, że grupy hydroksylowe w pozycjach 2’ i 3’ proscylarydyny zabezpiecza się grupą benzylidenową lub grupą benzylidenową podstawioną w pozycji 4 pierścienia fenylowego niższym alkilem lub niższym alkoksylem, którą po przeprowadzeniu w znany sposób reakcji metylowania w pozycji 4’ usuwa się działając kwasem Lewisa w roztworze alkoholowym.

Korzystnie jako kwas Lewisa stosuje się chlorek zelaza (III), mogą być jednakże z powodzeniem stosowane również inne kwasy Lewisa, takie jak bromek żelaza (III), chlorek glinu, chlorek cynku, bromek cynku, chlorek cyny (IV), trifluorek boru i inne.

Przez niższy alkil lub alkoksyl'' należy rozumieć grupy alkilowe i alkoksylowe mające od 1 do 3 atomów węgla. Zabezpieczająca grupa benzylidenową może być podstawiona w pozycji 4 pierścienia fenylowego takimi podstawnikami jak na przykład metyl, metoksyl lub etoksyl.

Pochodną 2’,3’-benzylidenową proscylarydyny otrzymuje się w reakcji proscylarydyny z aldehydem benzoesowym lub odpowiednio podstawionym aldehydem benzoesowym w warunkach katalizy kwaśnej z azeotropowym usuwaniem wody. Pochodną 2’, 3’-benzylidenową można również otrzymać w reakcji proscylarydyny z odpowiednim acetalem aldehydu benzoesowego lub odpowiednio podstawionego aldehydu benzoesowego, na przykład acetalem

171 760 dimetylowym lub dietylowym, prowadzonej w roztworze DMF wobec p-toluenosulfonianu pirydyny.

Reakcja odbezpieczania może być prowadzona w takim rozpuszczalniku alkoholowym jak metanol, etanol, izopropanol.

Metylowanie prowadzi się znanymi metodami, typowymi dla otrzymywania O-metylowych pochodnych cukrowych, działając jodkiem metylu wobec wodorotlenków i tlenków metali ziem alkalicznych, wodorków i alkoholanów metali alkalicznych oraz wobec tlenku srebra. Reakcja metylowania może być również prowadzona za pomocą siarczanu dimetylu Jako rozpuszczalnik stosuje się aprotonowe rozpuszczalniki organiczne takie jak DMF, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek, najkorzystniej DMF.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się meproscylarynę o wysokim stopniu czystości. Produkt jest łatwy do wyodrębnienia bez stosowania chromatografii kolumnowej jako operacji oczyszczającej, którą stosuje się tylko na etapie otrzymywania 2’, 3’-benzylideno-4’-O-metyłoproscylarydyny.

Przykład.

A) 2 ’ ,3 ’ -O-Benzylidenoproscylarydyna

Proscylarydynę (3,2 g, 6,04 mmola) rozpuszczono w 15 ml lekko podgrzanego DMF, dodano acetal dimetylowy benzaldehydu (2,28 g, 15 mmoli) i 300 mg p-toluenosulfonianu pirydyny. Kolbę z mieszaniną reakcyjną podłączono do wyparki rotacyjnej i prowadzono reakcję w temp. około 50°C i ciśnieniu około 20-30 mm Hg (2,7 kPa-4,0 kPa), oddestylowując powstający metanol. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto 3 x wodą, następnie solanką i suszono MgSCO. Po odparowaniu pozostałość użyto bezpośrednio do następnego etapu.

B) 2' ,3 ’ -O-benzylideno-4’ -O-metyloproscylarydyna

Produkt z etapu (A) rozpuszczono w 25 ml DMF i dodano 3 g świeżo przygotowanego tlenku srebra Ag2O i 4 ml jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 8 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńczono mieszaniną octanu etylu z eterem etylowym (1:1, v/v), odsączono osad i przemyto go 3 x wodą, po czym suszono MgSCO. Po odparowaniu chromatografowano (flash) na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną heksan-octan etylu 7:3, otrzymując 3,1 g produktu (wydajność po etapach A i B 81,3% O).

C) Meproscylaryna

2’,3’-O-Benzylideno-4’-O-metyloproscylarydynę (0,51 g, 0,81 mmola) dodano do roztworu FeCl3 (0,262 g, 1,6 mmola) w 26 ml metanolu i całość pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Połowę metanolu odparowano na wyparce, pozostałość rozcieńczono 50 ml octanu etylu i przemyto 2 razy wodą, 1 raz nasyconym roztworem NaHCO3, raz solanką i suszono MgSCO. Do semikrystalicznej pozostałości po odparowaniu dodano kilka ml octanu etylu i po około 1 godzinie odsączono, otrzymując 0,3 g produktu. Z przesączu po zatężeniu i krystalizacji otrzymano jeszcze 0,02 g produktu. Wydajność łączna 0,32 g produktu (wydajność sumarycznapo 3 etapach 59,5%), zawierającego ok. 1,5% (HPLC) proscylarydyny. Temperatura topnienia 202 - 212°C.

Prowadząc reakcję w temperaturze 30°C (łaźnia wodna) już po 4 godzinach nie stwierdzono obecności substratu (TLC), natomiast nicco więcej produktów ubocznych. Wydajność surowego produktu po trzech etapach 59,5%.

171 760

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania meproscylaryny z proscylarydyny, polegający na zabezpieczeniu grup hydroksylowych w pozycjach 2’ i 3’ proscylarydyny, metylowaniu grupy hydroksylowej w pozycji 4’ oraz odbezpieczeniu grup hydroksylowych w pozycjach 2’ i 3’, znamienny tym, że grupy hydroksylowe w pozycjach 2’ i 3’ zabezpiecza się grupą benzylidenową, a po metylowaniu w pozycji 4’ usuwa się grupy zabezpieczające działając kwasem Lewisa w roztworze alkoholowym.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelaza (III).