PL172486B1 - kwasu 7-{[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-acetamido} -3-{[(2,5-dihydro-6- hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4 PL PL - Google Patents
kwasu 7-{[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-acetamido} -3-{[(2,5-dihydro-6- hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4 PL PLInfo
- Publication number
- PL172486B1 PL172486B1 PL93297535A PL29753593A PL172486B1 PL 172486 B1 PL172486 B1 PL 172486B1 PL 93297535 A PL93297535 A PL 93297535A PL 29753593 A PL29753593 A PL 29753593A PL 172486 B1 PL172486 B1 PL 172486B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- disodium salt
- ceftriaxone
- syn
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- YOBPSXOHCHDCMU-IXIFSOOLSA-M sodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(O)=NN1C YOBPSXOHCHDCMU-IXIFSOOLSA-M 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- -1 2-benzothiazolyl thioester Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- YTUNICCSPPTMJY-URYLQHRCSA-N (6r)-7-amino-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 YTUNICCSPPTMJY-URYLQHRCSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XMCDZRXQAGFWAK-PMCOHIMVSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C XMCDZRXQAGFWAK-PMCOHIMVSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEWAFVECQBILW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)(C)NC1CCCCC1 MTEWAFVECQBILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania hemiheptahy- dratu soli dwusodowej kwasu 7-{[2-(2-ami- notiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-aceta mido} -3- {[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-met ylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3- cefemokarboksylowego-4 (hemiheptahydra- tu soli dwusodowej Ceftriaxon'u) o wzorze 1, znamienny tym, ze kwas 7-amino- 3-{ [(2,5- dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-ketoas-triazy nylo-3)-tio]-metylo-3-cefemokarboksylow . y-4 poddaje sie reakcji w srodowisku wod- nym z wodoroweglanem sodowym, prowa- i dzacej do soli dwusodowej kwasu 7-ami- i no-3- {[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo- 5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefe- I mokarboksylowego-4 o wzorze 2 i te sól ; dwusodowa bez wyodrebniania ze srodowi- ska wodnego poddaje sie reakcji z reaktywna I pochodna kwasu 2-(2-amino-tia- zolilo-4)-2- , syn-metoksyiminooctowego o wzore 3 w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0-40°C i wyodrebnia sie w czystej postaci hemi- heptahydrat soli dwusodowej Ceftnaxon'u. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania hem^eptahydram soli dwusodowej kwasu 7-{[(2-(2tammotiazolilo-4)t2-syn-metok-yimmo}-aceiamido}-3-{ [(2,5-dihydrot6thyt dlΌksyt2-metylo-5-ketotas-iπazynylo-3)-rio]tmetylo}-3tcefemokarboksylowego-4 o wzorze 1 (tj. kwasu o nazwie rodzajowej Ceftriaxon). Sposób ten jest nowy i udoskonalony. Kwas ten jest półsyntetycznym antybiotykiem cefalosporynowym trzeciej generacji i -to-uje się go w postaci hemihepiahydraiu soli dwusodowej do pozajelitowego aplikowania w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, takich jak ostre i chroniczne zakażenia dróg moczowych, zakażenia układu oddechowego, zapalenie wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, itp.
W opisie EP-B-0005830 omawia i zastrzega się nowe pochodne kasu 7t[2t(2-aminotiat zolilo-4)t2t(metoksyimino)-acetamido--cefalosporanowego o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza grupę 2,5-dihydrot6-hydroksy-2-metylo-5tketOtasttriazynyl-3tOwą bądź jej odmianę tautomeryczną, tj. zgodnie z wzorem 5 grupę 1,2,5,6-ietrahydrot2-meiylo-5,6tdwuketo-asttπazynyl-3-ową, oraz esiry/eiery i sole tego związku i ich hydraty, przy czym związki o tym wzorze występują w postaci izomeru-syn lub izomeru-anti bądź jako mieszanina obu tych postaci.
Jako korzystne produkty zastrzega się kwas (6R,7R)t7-[2t(2-amlnoriazolilo-4)t2-(Z-met toksylmino)-acetamido--3-{[(2,5-dihydro-6-hydroksyt2-merylo-5-ketotastinazynylot3)trlo--merylo}8tketo-5-tia-1tazablcykio[4.2.0]okteno-2tkarboksylowy-21 jego sole oraz odpowiednie hydraty bądź hydraty tych soli.
Związek ten jest obecnie znany pod rodzajową nazwą Ceftriaxon. Ceftriaxon jest cennym antybiotykiem cefalosporynowym o szerokim zakresie działania przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim oraz Gram-ujemnym, włączając wytwarzające β-laktamazę gronkowce i wytwarzające różną β-laktamazę bakterie Gram-dodatnie, takie jak np. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marascens, rodzaje Proteus i Klebsiella..
Sposób wytwarzania polega na znanych metodach wytwarzania związków o podobnej strukturze, omówionych w opisie DE 25 27 291 bądź w równoważnym opisie US 4 091 211.
172 486
Synteza Ceftnaxon'u według sposobu omówionego w opisie EP-B-0005830 polega na odszczepieniu grupy zabezpieczającej z jego prekursora, tj. ze związku o wzorze 6, w którym X ma wyżej podane znaczenie (tautomeria keto-enolowa), R oznacza łatwo odszczepialną grupę zabezpieczającą, taką jak grupa trytylowy lub chloroacetylowa, a grapa karboksylowa ewentualnie może też być zabezpieczona, i na następnym przekształceniu Ceftriaxon'u drogą reakcji w jego sole lub hydraty bądź w hydraty jego soli.
Można wytwarzać mono- lub dwusole Ceftriaxon'u, przy czym tworzenie dwusoli może następować przy hydroksylowej grupie odmiany enolowej, tj. w grupie 2,5-dihydro-6-hydroksy2-metylo-5-keto-as-triazynyl-3-owej.
Opisuje się możliwość wytwarzania soli litowcowych i wapniowcowych oraz soli z organicznymi zasadami, takimi jak mono- lub dwuaminy. Wytwarzanie hydratów następuje przeważnie samoistnie w toku sposobu wytwarzania lub jako następstwo higroskopijnych właściwości początkowo bezwodnego produktu.
Dla preparatów pozajelitowych można wytwarzać liofilizat soli dwusodowej Ceftriaxon'u, którym napełnia się ampułki. Przed użyciem liofilizat ten zadaje się za pomocą 2% wodnego _____ί roztworu chioiowodoiKu liflukainy
Według sposobu omówionego w opisie EP-B-0005830 można otrzymaną mieszaninęsyn/anti żądanego związku rozdzielać na znanej drodze, np. na drodze przekrystalizowania lub na drodze metod chromatograficznych z zastosowaniem odpowiedniego rozpuszczalnika bądź mieszaniny rozpuszczalnikowej.
W odnośnej literaturze omawia się jeszcze kilka ulepszonych sposobów syntezy Ceftriaxon'u (w postaci kwasu karboksylowego), które polegają na doborze nowych i ulepszonych środków acylujących, tzn. pochodnych kwasu 2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyiminooctowego, które występują w postaci izomeru-syn o wysokim stopniu czystości, przy czym konfiguracja-syn pozostaje utrzymana we wszystkich etapach reakcji, również w etapie acylowania.
W przypadku uprzednio znanych, reaktywnych pochodnych, zwłaszcza w przypadku zaktywowanych estrów, może podczas reakcji z powodu poniekąd niestabilnej konfiguracji-syn dojść do podwyższonego udziału izomeru-anti i tym samym do obniżonej wydajności żądanego izomeru-syn.
W przypadku stosowania polepszonego środka acylującego o konfiguracji-syn pozostaje konfiguracja ta utrzymana podczas reakcji, a żądaną substancję (Ceftriaxon) otrzymuje się o wysokim stopniu czystości i z wysoką wydajnością; poza tym nie ma potrzeby zabezpieczania podstawnika aminowego w tiazohlowym pierścieniu łańcucha bocznego, jak omówiono w opisie EP-A-0175814, DE 37 20 681 lub w opisie EP-A-0037380 lub w równoważnym opisie US 4 767 852. Według tego ostatnio omówionego sposobu kwas 7-amino-3-(2,5-dihydro-6-hydroksy-5-keto-as-triazynylo-3)-tiometylo-3-cefemokarboksyiowy-4, w którym grupa karboksylowa jest zabezpieczona grupą trójmetylosililową, acyluje się nowym zaktywowanym estrem, tj. 2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino-tiolooctanem 2-benzotiazohlowym.
Dzięki zabezpieczeniu grupy karboksylowej środkiem sili luj ącym podwyższa się rozpuszczalność właściwie bardzo trudno rozpuszczalnego substratu i ponadto z powodu higroskopijnych właściwości tego związku sililującego acylowanie następuje w środowisku bezwodnym i w atmosferze gazu obojętnego.
Po zaszłym acylowaniu i wyodrębnieniu Ceftriaxon'u w czystej postaci i z wysoką wydajnością (85%) można było dwusodową sól Ceftriaxon'u wytwarzać drogą reakcji Ceftriaxon'u (w postaci wolnego kwasu) z 2-etyiokapronianem sodowym w dość czasochłonny sposób, jak opisano w EP-B-0005830.
W opisie EP-A-0399094 omawia się ulepszony sposób wytwarzania hemikeptahydratu soli dwusodowej Ceftriaxon'u, według którego kwas 7-amino-3-{ [(2,5-dihydro-2-metylo-6-hydroksy-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowy-4 w roztworze wodnym 'i odpowiednim rozpuszczalniku w obecności aminy, wybranej ze zbioru obejmującego trójmetyloaminę, trójetyloaminę, 1,4-dwumetylopiperazynę, N-etylopiperydynę, pirydynę i dwumetyloaminopirydynę, poddaje się reakcji z 2-(2-aminotiazohlo-4)-syn-metoksyimino-tiolooctanem
2-benzotiazolilowym. Otrzymany wodny roztwór powstałej soli, bez wyodrębniania, traktuje się następnie odpowiednią solą zasady, wybranej ze zbioru obejmującego dwucykloheksyloaminę, dwufenyloaminę, dwuizopropyloaminę, N-III-rz.-butylocykloheksyloaminę i N,N-dwubenzyloetylenodwuaminę, i otrzymany osad poddaje się reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z 2-etylokapronianem sodowym, prowadzącej do żądanego związku. Podaje się wydajność rzędu β 5
VIWIV •'-f.
W sposobie tym rozpuszczalność trudnorozpuszczalnego substratu zwiększono dzięki temu, że wytworzono sól aminy bądź trójetyloaminy, co równocześnie skutkowało też zabezpieczeniem grupy karboksylowej. Niewątpliwie w reakcji tej jest niekorzystne to, że pewne drugorzędowe aminy i ich sole, takie jak dwuoctan N,N-dwubenzyloetylenodwuaminy, muszą dla dalszego stosowania być odrębnie wytwarzane. Wskutek tego czasochłonnego wytwarzania reagentów obniża się tę inaczej bardzo wysoką wydajność całkowitą.
Celem wynalazku jest wytwarzanie hemiheptahydratu soli dwusodowej Ceftriaxon'u nowym, udoskonalonym i technicznie łatwo wykonywalnym sposobem, w którym żądaną substancję otrzymywanoby z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości, a etapy reakcji przebiegałyby w środowisku wodnym w temperaturze około temperatury pokojowej i w ciągu krótkiego czasu.
osiąga się ten cel za pomocą sposobu wytwatzama hemihepta^iydiaiu soli dwusodowej kwasu 7-{[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-acetamido}-3-{ [(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-melylo-5-kelo-as-triazynylo-3)-tio]-melylo}-3-cefemokarboksylowego-4 (hemiheptahydratu soli dwusodowej Ceftriaxon'u) o wzorze 1, polegającego według wynalazku na tym, że kwas 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo-3-cefemokarboksylowy-4 poddaje się reakcji w środowisku wodnym z wodorowęglanem sodowym, prowadzącej do soli dwusodowej kwasu 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2melylo-5-kelo-as-lriazynylo-3)-tio]-rnetylo}-3-cefemoka.rboksylowego-4 o wzorze 2 i tę sól dwusodową bez wyodrębniania ze środowiska wodnego poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu 2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyiminooctowego o wzorze 3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0-40°C i wyodrębnia się w czystej postaci hemiheptahydrat soli dwusodowej Ceftriaxon'u.
I tak np. najpierw poprostu na drodze ilościowego zobojętniania kwasu 7-amino-3-{ [(2,5dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo} -3-cefemokarboksylowego-4 w postaci wolnego kwasu za pomocą wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego wytwarza się sól dwusodową tego kwasu o wzorze 2, która jest nowym i w literaturze jeszcze nie opisanym związkiem. Tę otrzymaną sól dwusodową, bez wyodrębniania z tego roztworu wodnego, następnie acyluje się za pomocą reaktywnej pochodnej kwasu 2-(2-aminotiazolilo-4)-2-synmetoksyiminooctowego, takiej jak 2-(2-aminoliazolilo-4)-2-syn-meloksyimino-liolooctan 2-benzotiazolilowv, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, i związek tytułowy (hemiheptahydrat soli dwusodowej Ceftriaxon'u) wyodrębnia się następnie w bardzo czystej postaci i z wysoką wydajnością całkowitą.
Rozpuszczalność substratu, czyli kwasu 7-amino-3{[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4, osiąga się łatwo na drodze ilościowego zobojętnienia wodorowęglanem sodowym w roztworze wodnym, dzięki czemu unika się czasochłonnego wytwarzania dwusodowej soli Ceftriaxon'u w ostatnim etapie i stosowania drogiego 2-etylokarpronianu sodowego.
Ponadto zbędne staje się zabezpieczanie grupy karboksylowej w substracie, takie jakie opisano w cytowanej wyżej literaturze patentowej, np. w opisie EP-A-0037380.
Jako środek acylujący można stosować znane z literatury i w niej opisane reaktywne pochodne kwasu 2-(2-aminoliazolilo-4)-2-syn-metoksyiminooctowego, korzystnie jego tioester 2-benzotiazolilowy, gdyż to zapewnia całkowitą kontrolę geometrii konfiguracji-syn-C=N- i dzięki temu wysoką wydajność izomeru-syn żądanego związku.
Przebieg reakcji, identyfikację i zawartość żądanego związku określano za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC) na słabo zasadowym jonicie (Lichosorb-NH2) za pomocą mieszaniny bufor fosforanowy/acetonitryl jako fazy ruchomej i detekcji nadfioletu przy 270 nm. Stopień czystości żądanego związku był wysoki i porównywalny z autentyczną próbką.
172 486
Podany niżej przykład objaśnia bliżej sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład. Z 200 mg (0,539 mmola) kwasu 7-amino-3-{ [(2.5-dihydro-6-hydroksy-2t»«i π ,ητ zł zv zvI r\ 1 za\i/,
.........—...........- -......- .....'vi\.wi u? vivu? y iv *» 1
CŁO-LŁ IŁAZjjf Llj 11VJ IUVtjj
VlVu’j J ;go
Lt|VJ.Z_ŁJ ’<lVr lv sinę w 4,5 ml wody, zadaje za pomocą 92 mg wodorowęglanu sodowego (NaHC03), i zawiesinę tę miesza się aż do sklarowania. Za pomocą otrzymanego roztworu następnie w warunkach mieszania zadaje się sporządzony oddzielnie roztwór 230 mg (0,656 mmola) 2-(2-aminotiazohlo^^-syn-metoksyimino-tiolooctanu 2-bnnsotiasolilowego w 9 ml acetonu. Po 4-godsięęym mieszaniu w temperaturze pokojowej sączy się mieszaninę reakcyjną. Przesącz ten zadaje się za pomocą acetonu (7 ml) aż do zmętnienia, wstawia na 1 godzinę do zamrażarki (przy czym tworzy się osad), po czym naraz dodaje się 10 ml acetonu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się w ciągu nocy w zamrażarce. Następnie całość zadaje się dalszą porcją 25 ml acetonu, ponownie chłodzi w zamrażarce, wytrącony produkt odsącza się i suszy pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się 325 mg (91%) hemiheptahydratu soli dwusodowej kwasu 7- {l©-(2-aminotiazo!iio-4)'-2syn-metoksy iminoj-acetamido }-3- {[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2mmylo-j-Kmu-a^^i^i^^iióy ny lu-o^-uioj-mciyiu (ncinhiepidny uraiu soli dwusodowej CeitriaKonfo) o wysokim stopniu czystości. Dane analityczne są identyczne z danymi z próbki autentycznej.
Widmo 1H-MRJ (DMSO) (, ppm):
6,76 5-tiazolil (1H, s)
3,83 -OCH3 (3H, s)
3,42 -NCH3 (3H, s).
Przykład referencyjny. Z 500 mg (1,35 mmola) kwasu 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-2-metylo-5-knto-as-trlazyęylo-3)-tioj-metylo}-3-ce{emokarboksylow'ngo-4 sporządza się zawiesinę w 10 ml wody, zadaje za pomocą 230 mg wodorowęglanu sodowego, następnie strąca za pomocą 100 ml acetonu i otrzymany żywicowaty produkt pozostawia się w ciągu nocy w zamrażarce, po czym odsącza się i przeprowadza w zawiesinę w 30 ml acetonu. Po 1-godsięnym mieszaniu produkt odsącza się i suszy pod próżnią w temperaturo 40. Otrzymuje się sól dwusodową kwasu 7-amino-3-{ [(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-mntylo-5-knto-as-triazynylo-3)tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci żółto zabarwionego proszku o temperaturze topnienia powyżej 200.
172 486
Na-35l-yZ)
ΟΝα nh2 ί
n c-cooh noch3
Wzór 3
172 486
Wzór 4
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania hemiheptahydratu soli dwusodowej kwasu 7-{ f2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydiOksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4 (hemiheptahydratu soli dwusodowej Ceftriaxon'u) o wzorze 1, znamienny tym, ze kwas 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tiol-metylo-3-cefemokarboksylowy-4 poddaje się reakcji w środowisku wodnym z wodorowęglanem sodowym, prowadzącej do soli dwusodowej kwasu7-amino-3-{[(i2,^^i^^di^o-6-^hydroksy-2-]metylo-5-keL^-aa-tr^m^z^i^;^ll^-^3)-^tii^]--^i^(^^l^o}-3·-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 2 i tę sól dwusodowąbez wyodrębniania ze środowiska wodnego poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu 2t(2-amino-tiazolilo-4)-2-syn-metok-yiminooctowego o wzore 3 w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0-40°C i wyodrębnia się w czystej postaci hemihepiahydrar soli dwusodowej Ceftriaxon'u.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako reaktywnąpochodną acylującą -to-uje się2-(2taminotiazolilo-4)-2-syn-metok-yimino-tioloociant2-benzotiazolilowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0013292A AT398764B (de) | 1992-01-28 | 1992-01-28 | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL297535A1 PL297535A1 (en) | 1993-10-04 |
| PL172486B1 true PL172486B1 (pl) | 1997-09-30 |
Family
ID=3482382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93297535A PL172486B1 (pl) | 1992-01-28 | 1993-01-26 | kwasu 7-{[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-acetamido} -3-{[(2,5-dihydro-6- hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4 PL PL |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527906A (pl) |
| EP (1) | EP0553792B1 (pl) |
| KR (1) | KR960002911B1 (pl) |
| AT (1) | AT398764B (pl) |
| CA (1) | CA2088173A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ282447B6 (pl) |
| DE (1) | DE59309598D1 (pl) |
| DK (1) | DK0553792T3 (pl) |
| ES (1) | ES2133334T3 (pl) |
| PL (1) | PL172486B1 (pl) |
| RU (1) | RU2081120C1 (pl) |
| SI (1) | SI9300042A (pl) |
| SK (1) | SK279280B6 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| IN184690B (pl) * | 1996-03-18 | 2000-09-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100361829B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 |
| RU2382790C2 (ru) * | 2007-10-25 | 2010-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1240314A (en) * | 1974-06-21 | 1988-08-09 | Marc Montavon | Acyl derivatives |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| ES8302007A1 (es) * | 1982-03-10 | 1983-01-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento para la obtencion de la sal disodica del acido 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-3-((2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)tio)metil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo (4.2.0)oct-2-ene-2-carboxilico |
| KR870001332B1 (ko) * | 1984-09-27 | 1987-07-18 | 한미약품공업 주식회사 | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 |
| KR890002107B1 (ko) * | 1986-06-25 | 1989-06-19 | 재단법인 한국화학연구소 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| IT1234385B (it) * | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
-
1992
- 1992-01-28 AT AT0013292A patent/AT398764B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-26 PL PL93297535A patent/PL172486B1/pl unknown
- 1993-01-27 CZ CZ9391A patent/CZ282447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-27 ES ES93101216T patent/ES2133334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-27 DK DK93101216T patent/DK0553792T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-01-27 EP EP93101216A patent/EP0553792B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-27 DE DE59309598T patent/DE59309598D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-27 CA CA002088173A patent/CA2088173A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-27 US US08/009,957 patent/US5527906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-27 RU RU9393004504A patent/RU2081120C1/ru active
- 1993-01-28 SK SK41-93A patent/SK279280B6/sk unknown
- 1993-01-28 KR KR1019930001024A patent/KR960002911B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-28 SI SI19939300042A patent/SI9300042A/sl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA13292A (de) | 1994-06-15 |
| EP0553792A3 (en) | 1993-12-29 |
| CZ282447B6 (cs) | 1997-07-16 |
| DK0553792T3 (da) | 1999-11-08 |
| SK279280B6 (sk) | 1998-09-09 |
| SK4193A3 (en) | 1993-09-08 |
| RU2081120C1 (ru) | 1997-06-10 |
| KR960002911B1 (ko) | 1996-02-28 |
| PL297535A1 (en) | 1993-10-04 |
| US5527906A (en) | 1996-06-18 |
| ES2133334T3 (es) | 1999-09-16 |
| CZ9193A3 (en) | 1993-12-15 |
| CA2088173A1 (en) | 1993-07-29 |
| EP0553792A2 (de) | 1993-08-04 |
| EP0553792B1 (de) | 1999-05-26 |
| DE59309598D1 (de) | 1999-07-01 |
| KR930016427A (ko) | 1993-08-26 |
| SI9300042A (en) | 1993-09-30 |
| AT398764B (de) | 1995-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182052B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| JP2004520336A (ja) | 新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体およびそれらのセファロスポリン化合物製造のための使用 | |
| PL172486B1 (pl) | kwasu 7-{[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-syn-metoksyimino]-acetamido} -3-{[(2,5-dihydro-6- hydroksy-2-metylo-5-keto-as-triazynylo-3)-tio]-metylo}-3-cefemokarboksylowego-4 PL PL | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| IE47696B1 (en) | Novel cephalosporin compounds,formulations containing them,their preparation and use | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| KR0178280B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| EP0613480B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| US20050043531A1 (en) | Process for preparing cefepime | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| JPH0521912B2 (pl) | ||
| GB1599611A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR840002046B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| CA2057777A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| US4665168A (en) | Cephalosporin intermediate | |
| CA1177823A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR810000861B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| PL196039B1 (pl) | Sposób wytwarzania związku 3-hydroksymetylocefemowego | |
| PL178361B1 (pl) | Sposób wytwarzania pentahydrafu ceftazydymu | |
| NZ314377A (en) | Preparation of cephalosporin antibiotics |