CZ282447B6 - Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu - Google Patents
Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282447B6 CZ282447B6 CZ9391A CZ9193A CZ282447B6 CZ 282447 B6 CZ282447 B6 CZ 282447B6 CZ 9391 A CZ9391 A CZ 9391A CZ 9193 A CZ9193 A CZ 9193A CZ 282447 B6 CZ282447 B6 CZ 282447B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- hydroxy
- thio
- cephem
- Prior art date
Links
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 title claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- XMCDZRXQAGFWAK-PMCOHIMVSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C XMCDZRXQAGFWAK-PMCOHIMVSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J tetrasodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-1-oxidoethylidene]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- YTUNICCSPPTMJY-URYLQHRCSA-N (6r)-7-amino-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 YTUNICCSPPTMJY-URYLQHRCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 abstract 1
- YOBPSXOHCHDCMU-IXIFSOOLSA-M sodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(O)=NN1C YOBPSXOHCHDCMU-IXIFSOOLSA-M 0.000 abstract 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 9
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-BBJOQENWSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-1-oxidoethylidene]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-BBJOQENWSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEWAFVECQBILW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)(C)NC1CCCCC1 MTEWAFVECQBILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nový a zlepšený způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu vzorce I, při kterém se dvojsodná sůl kyselina 7-amino- 3/ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-mehthyl-5-oxo-as-triazin -3-yl)thio/methyl -3-cefem-4-karboxylové nechá reagovat s reaktivním derivátem kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové jako je 2-benzothiazolyl-thioester, ve vodném roztuku a za přátomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla jako je aceton, při teplotě mezi 0 .sup.o .n.a 40 .sup.o .n.a potom se izoluje požadovaná sloučenina ve velmi čisté formě a vysokém celkovém výtěžku. Ceftriachon je cefalosporinové antibiotikum třetí generace pro parenterální použití a cenný prostředek pro léčení infekcí.ŕ
Description
Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin3-yl)thio]methyl}-3-cefem-4-karboxylové a meziprodukt pro její výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7—{[2—(2— aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl }-3-cefem-4-karboxylové (hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu) a meziproduktu pro její výrobu. Tato sůl se používá k léčení infekcí.
Uvedená sloučenina má obecný vzorec I:
(I)
Dosavadní stav techniky
Ceftriaxon je generický název pro kyselinu 7-{/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino/acetamido}-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem^4-karboxylovou. Tato sloučenina je polosyntetickým cefalosporinovým antibiotikem třetí generace a používá se ve formě hemiheptahydrátu dvojsodné soli k parenterálnímu použití při léčbě těžkých infekcí, jako jsou akutní a chronické infekce močových cest, infekce cest dýchacích, endocarditis, meningitis a podobně.
V EP-B-0005830 jsou popsány a nárokovány nové deriváty kyseliny 7-/2-(2-amino-4thiazolyl)-2-(methoxyimmo)-acetamido/-cefalosporanové obecného vzorce
CH^-S-X kde X znamená 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl-skupinu, popřípadě její odpovídají tautomemí formu l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylskupinu následujícího vzorce
- 1 CZ 282447 B6
jakož i ester/ethery a soli této sloučeniny a jejich hydráty, přičemž sloučeniny výše uvedeného vzorce jsou ve formě syn- nebo anti-isomerů, popřípadě jako směsi obou těchto isomerů.
Jako výhodné produkty jsou nárokovány kyselina (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Zmethoxyimino)-acetamido/-3-{/(2,5dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio /-methyl}-8-oxo-5-thia— l-azabicyklo-/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylová a její soli i odpovídající hydráty, popřípadě hydráty solí.
Tato sloučenina je nyní známa pod generickým označením cefitriaxon. Ceftriaxon je cenným cefalosporinovým antibiotikem se širokým spektrem účinnosti proti Gram-pozitivním i Gramnegativním mikroorganismům včetně β-Iaktamázu produkujících stafylokoků a různých βlaktamázu produkujících Gram-negativních bakterií, jako např. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marascens, rody Próteus a Klebsiella.
Způsob výroby je založen na metodách známých pro výrobu strukturně podobných sloučenin, popsaných v DE 2527291, popř. v ekvivalentním US 4091211.
Syntéza ceftriaxonu podle EP-B-0005830 způsobu je založena na odštěpení chránící skupiny z jeho prekurzoru, to znamená ze sloučeniny obecného vzorce
c«—co-N
OCH-j
kde X má výše uvedený význam (keto-enolická tautomerie), R znamená snadno odštěpitelnou chránící skupinu, jako tritylovou nebo chloracetylovou skupinu, a karboxyskupina může být také popřípadě chráněna, a následující reakci ceftriaxonu na jeho soli nebo hydráty, popřípadě hydráty těchto solí.
Je možno připravit mono- nebo disoli ceftriaxonu, přičemž tvorba disoli může probíhat na hydroxyskupině enolformy, to znamená 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3yl-skupiny.
-2II
Je pospána možnost přípravy solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin i solí s organickými bázemi, jako jsou mono- a diaminy. Příprava hydrátů probíhá většinou automaticky v průběhu výroby, nebo jako následek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu.
Pro parenterální přípravky může být vyroben lyofilizát dvojsodné soli cefitriaxonu, který se naplní do ampulí. Před použitím se lyofilizát smísí se 2% vodným roztokem hydrochloridu lidokainu.
Podle způsobu, popsaného v EP-B-OOO583O, je možno získanou syn/anti-směs požadované sloučeniny rozdělit známými způsoby, jako je překrystalování, nebo pomocí chromatografických metod za použití vhodného rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel.
V související literatuře je ještě popsáno několik zlepšených způsobů syntézy ceftriaxonu (jako karboxylové kyseliny), které jsou založeny na výběru nových a zlepšených acylačních činidel, to jest derivátů kyseliny 2-(2-aminothiazol-4—yl)-2-syn-methoxyiminooctové, které jsou v synisomemí formě vysoké čistoty, přičemž syn-konfigurace zůstává zachována ve všech stupních reakce, také ve stupni acylace.
U dříve známých reakce schopných derivátů, zejména u aktivovaných esterů, může během reakce docházet díky poněkud nestabilní syn-konfiguraci ke zvýšenému podílu anti-isomerů a tím ke sníženému výtěžku požadovaného syn-isomeru.
Při použití zlepšených acylačních činidel se syn-konfigurací zůstává tato konfigurace při reakci a požadovaná substance (ceftriaxon) se získá ve vysoké čistotě a výtěžku; z toho vyplývá, že není nutná ochrana aminosubstituentu v thiazolylovém kruhu vedlejšího řetězce, jako v EP-A0175814, DE 3720681 nebo v EP-A-0037380, popř. jeho ekvivalentu US 4767852. Podle posledního z uvedených způsobů se kyselina 7-amino-3-(2,5-dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-karboxylová, ve které je karboxyskupina chráněna trimethylsilylovou skupinou, acyluje novým aktivovaným esterem, tj. 2-benzthiazolylthioesterem kyseliny 2-syn-methoxy-iminooctové.
Ochranou karboxylové skupiny silylačním činidlem se rozpustnost výchozí komponenty, která je sama velmi obtížně rozpustná, zvyšuje a mimoto se acylace kvůli hygroskopickým vlastnostem silylační sloučeniny provádí v bezvodém médiu a v inertní atmosféře.
Po úspěšné acylaci a izolaci ceftriaxonu v čisté formě a vyšším výtěžku (85 %) je možno vyrobit dvoj sodnou sůl cafriaxonu reakcí ceftriaxonu (ve formě volné kyseliny) s natrium-2ethylhexanoátem časově poměrně náročným postupem, jako je popsán v EP-B-0005830.
V EP-A-03 99094 je pospán zlepšený způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu, ve kterém se nechá reagovat kyselina 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-2-methyl-6hydroxy-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem—4-karboxylová ve vodném roztoku a vhodném rozpouštědle za přítomnosti aminu, vybraného ze skupiny, zahrnující trimethylamin, triethylamin, 1,4-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, pyridin a dimethylaminopyridin se 2benzothiazolyl-thioesterem kyseliny 2-(2-aminothiazol—4-yl)-syn-methoxy-iminooctové. Získaný vodný roztok vzniklé soli se potom bez izolace zpracuje se vhodnou solí báze, zvolenou ze skupiny, zahrnující dicyklohexylamin, difenylamin, diisopropylamin, N-terc.butylcyklohexylamin a Ν,Ν-dibenzylethylenamin, a získaná sraženina se nechá reagovat ve vhodném rozpouštědle s natrium-2-ethylhexanoátem za vzniku požadované sloučeniny. Tato se získá ve výtěžku asi 85 %.
V tomto způsobu se rozpustnost obtížně rozpustné výchozí složky zvyšuje tak, že se vyrobí její aminová, popř. triethylaminová sůl, což má současně za následek ochranu karboxyskupiny. Při
-3CZ 282447 B6 této reakci je však nevýhodné, že pro další použití musí být zvlášť připraveny některé sekundární aminy ajejich soli, např. Ν,Ν-dibenzylethylenamin-diacetát. Touto časově náročnou přípravou se snižuje jinak velmi vysoký celkový výtěžek.
Úkolem vynálezu je připravit hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu novým, zlepšeným a technologicky snadno proveditelným způsobem, kterým se požadovaná substance získá ve vysokém celkovém výtěžku a vysoké čistotě a při kterém je možno reakční stupně provádět ve vodném prostředí a při teplotě místnosti a během krátké doby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{[2-(2aminothiazol—4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hyroxy-2-methyl5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl}-3-cefem—4-karboxylové (hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu) uvedeného vzorce I. Podstata vynálezu je v tom, že se kyselina 7-amino-3— {[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem—4— karboxylová převede reakcí s natriumhydrogenkarbonátem ve vodném prostředí na dvoj sodnou sůl kyseliny 7-amino-3-{ [(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio) methyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce II
(Π), která se potom bez izolování z vodného prostředí acyluje reaktivním derivátem kyseliny 2—<2— aminothiazol-4-yI}-2-syn-methoxyiminoctové vzorce ΠΙ nh2
A
C—COOH n och3 (III)
v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C, načež se izoluje hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu.
Reakce se provádí s výhodou při teplotě místnosti.
Jako reaktivní acylační derivát se používá
2-benzothiazolyl-thioester kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoctové.
Jako inertní organické rozpouštědlo se používá s výhodou aceton.
-4II
Používá se alespoň dvou mol hydrogenuhličitanu sodného, vztaženo na 1 mol výchozí sloučeniny.
Po acylačním stupni se reakční směs zfiltruje a k filtrátu se přidává další aceton v množství, až se získá čistá forma hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu, která se izoluje a vysuší.
Předmětem vynálezu je rovněž dvojsodná sůl 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-
5-oxo-as-triazin—3-yl)thio]methyl}-3-cefem- 4-karboxylové kyseliny jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny vzorce I.
Rozpustnost výchozí sloučeniny, kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem-4-karboxylové, se dosáhne jednoduchým způsobem pomocí neutralizace hydrogenuhličitanem sodným ve vodném roztoku, čímž je možno se vyhnout časově náročné výrobě dvojsodné soli ceftriaxonu v posledním stupni a použití drahého natrium-2-ehtylhexanoátu.
Mimoto odpadá ochrana karboxyskupiny ve výchozí sloučenině, jak je popsáno ve výše citované patentové literatuře, např. v EP-A-0037380.
Jako acylační činidlo je možno použít z literatury známý a popsaný derivát kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové, výhodně její 2-benzothiazolyl-thioester, neboť tento zaručuje plnou kontrolu geometrie -C=N-syn-konfigurace a tím vysoký výtěžek syn-isomeru požadované sloučeniny.
Reakční průběh, identifikace a obsah požadované sloučeniny byly sledovány a stanoveny pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) na slabě bazické iontovýměnné pryskyřici (Lichosorb-NH2) s fosfátovým pufrem/acetonitrilem jako mobilní fází a s UV-detekcí při 270 nm. Čistota požadované sloučeniny byla vysoká a srovnatelná s autentickým vzorkem.
Vynález je blíže vysvětlen následujícím příkladem, který jej však nikterak neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
200 mg (0,539 mmol) kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem-4-karboxylové se suspenduje ve 4,5 ml vody, smísí se s 92 mg hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) a suspenze se míchá až do dosažení čirosti. Se získaným roztokem se smísí potom zvláště připravený roztok 230 mg (0,656 mmol) 2benzothiazolyl-thioesteru kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové v 9 ml acetonu. Po 4hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje. Filtrát se smísí s acetonem (7 ml) do zákalu, uloží na 1 hodinu do chladničky (vytvoří se sraženina), potom se smísí s 10 ml acetonu a získaná reakční směs se nechá stát přes noc v chladničce. Přidá se dalších 25 ml acetonu, znovu se ochladí v chladničce a vyloučený produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě místnosti. Ve vysoké čistotě se získá 325 mg (91 %) hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{/2-(2-aminothiazol—4-yl)-2-syn-methoxyimino/acetamido}-3{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem—4— karboxylové (hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu). Analytické údaje jsou identické s údaji autentického vzorku.
-5CZ 282447 B6 ‘H NMR-spektrum (DMSO) (δ, ppm):
6,76 5-thiazolyl (lH,s)
3,83 -OCH3 (3H,s)
3,42 -NCH3 (3H, s).
Srovnávací příklad
500 mg (1,35 mmol) kyseliny 7-amino-3-/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-yl)thio/methyl-3-cefem—4—karboxylové se suspenduje v 10 ml vody, smísí se s 230 mg hydrogenuhiičitanu sodného, potom se vysráží 100 ml acetonu a získaný pryskyřičnatý produkt se nechá přes noc stát v chladničce, potom se odfiltruje a suspenduje ve 30 ml acetonu. Po jednohodinovém stání se produkt odfiltruje a suší ve vakuu při 40 °C. Získá se dvojsodná sůl kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyI-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl} -3-cefem-4-karboxylové ve formě práškovitého světležlutého produktu, který taje nad 200 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem—4-karboxylové (hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu) vzorce I (I) vyznačený tím, že se kyselina 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem-4-karboxylová převede reakcí s natriumhydrogenkarbonátem ve vodném prostředí na dvojsodnou sůl kyseliny 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem-4-karboxylové vzorce Π (Π),
-6CZ 282447 B6 která se potom bez izolování z vodného prostředí acyluje reaktivním derivátem kyseliny 2-(2aminothiazol—4—yl)-2-syn-methoxyiminoctové vzorce ΙΠ nh2
A
C-COOH
Π
OCH3 (DD v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C, načež se izoluje hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se acylace provádí při teplotě místnosti.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se jako reaktivní acylační derivát používá 2-benzothiazolyl-thioester kyseliny 2-(2-aminothiazol-4—yl)-2-synmethoxyiminoctové.
4. Způsob podle některého z předchozích nároků laž3, vyznačený tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo používá aceton.
5. Způsob podle některého z předchozích nároků laž4, vyznačený tím, že se používají alespoň dva mol natriumhydrogenkarbonátu, vztaženo na jeden mol výchozí sloučeniny.
6. Způsob podle některého z předchozích nároků laž5, vyznačený tím, že se po acylačním stupni reakční směs zfiltruje a k filtrátu se přidá další aceton v množství, při němž se získá hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu vzorce I v čisté formě, jež se pak izoluje a vysuší.
7. Dvoj sodná sůl 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3yl)-thio]methyl}-3-cefem—4-karboxylové kyseliny jako meziprodukt pro výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0013292A AT398764B (de) | 1992-01-28 | 1992-01-28 | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9193A3 CZ9193A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ282447B6 true CZ282447B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=3482382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9391A CZ282447B6 (cs) | 1992-01-28 | 1993-01-27 | Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527906A (cs) |
| EP (1) | EP0553792B1 (cs) |
| KR (1) | KR960002911B1 (cs) |
| AT (1) | AT398764B (cs) |
| CA (1) | CA2088173A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282447B6 (cs) |
| DE (1) | DE59309598D1 (cs) |
| DK (1) | DK0553792T3 (cs) |
| ES (1) | ES2133334T3 (cs) |
| PL (1) | PL172486B1 (cs) |
| RU (1) | RU2081120C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300042A (cs) |
| SK (1) | SK279280B6 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| IN184690B (cs) * | 1996-03-18 | 2000-09-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100361829B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 |
| RU2382790C2 (ru) * | 2007-10-25 | 2010-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1240314A (en) * | 1974-06-21 | 1988-08-09 | Marc Montavon | Acyl derivatives |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| ES510270A0 (es) * | 1982-03-10 | 1983-01-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento para la obtencion de la sal disodica del acido 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-3-((2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)tio)metil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo (4.2.0)oct-2-ene-2-carboxilico |
| KR870001332B1 (ko) * | 1984-09-27 | 1987-07-18 | 한미약품공업 주식회사 | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 |
| KR890002107B1 (ko) * | 1986-06-25 | 1989-06-19 | 재단법인 한국화학연구소 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| IT1234385B (it) * | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
-
1992
- 1992-01-28 AT AT0013292A patent/AT398764B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-26 PL PL93297535A patent/PL172486B1/pl unknown
- 1993-01-27 EP EP93101216A patent/EP0553792B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-27 US US08/009,957 patent/US5527906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-27 DK DK93101216T patent/DK0553792T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-01-27 RU RU9393004504A patent/RU2081120C1/ru active
- 1993-01-27 CA CA002088173A patent/CA2088173A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-27 DE DE59309598T patent/DE59309598D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-27 ES ES93101216T patent/ES2133334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-27 CZ CZ9391A patent/CZ282447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-28 SK SK41-93A patent/SK279280B6/sk unknown
- 1993-01-28 SI SI19939300042A patent/SI9300042A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-28 KR KR1019930001024A patent/KR960002911B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI9300042A (en) | 1993-09-30 |
| SK279280B6 (sk) | 1998-09-09 |
| US5527906A (en) | 1996-06-18 |
| DE59309598D1 (de) | 1999-07-01 |
| PL297535A1 (en) | 1993-10-04 |
| SK4193A3 (en) | 1993-09-08 |
| RU2081120C1 (ru) | 1997-06-10 |
| CZ9193A3 (en) | 1993-12-15 |
| PL172486B1 (pl) | 1997-09-30 |
| EP0553792B1 (de) | 1999-05-26 |
| KR930016427A (ko) | 1993-08-26 |
| DK0553792T3 (da) | 1999-11-08 |
| KR960002911B1 (ko) | 1996-02-28 |
| EP0553792A2 (de) | 1993-08-04 |
| AT398764B (de) | 1995-01-25 |
| EP0553792A3 (en) | 1993-12-29 |
| ES2133334T3 (es) | 1999-09-16 |
| ATA13292A (de) | 1994-06-15 |
| CA2088173A1 (en) | 1993-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0567632B2 (cs) | ||
| IE852071L (en) | Cephalosporins | |
| EP0548338B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| EP1228074B1 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| JPS63132893A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5527906A (en) | Process for the preparation of ceftriaxon disodium salt hemiheptahydrate | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0134227B2 (cs) | ||
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
| EP0492277A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4308267A (en) | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| EP0311254B1 (en) | Beta-lactam compound and process for production thereof | |
| JPS6146478B2 (cs) | ||
| PL178361B1 (pl) | Sposób wytwarzania pentahydrafu ceftazydymu | |
| JPH03232891A (ja) | 新規な３―イソオキサゾリジニルセファロスポリン誘導体 | |
| JPS5984890A (ja) | 経口用セフアロスポリン化合物 | |
| EP0252473A2 (en) | 7 Beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters | |
| CS271730B1 (en) | Cephalosporin derivatives and method of their preparation | |
| JPS59139388A (ja) | トリアゾ−ル−４−カルボン酸誘導体 | |
| SI9200001A (sl) | Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010127 |