PL172724B1 - i sposób wytwarzania doustnego systemu terapeutycznego PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Doustny system terapeutyczny zlozony z matrycy polimerycznej i leku, dzialajacego po uwolnie- niu w okreznicy, a zawartego w matrycy lub otoczonego przez matryce, znamienny tym, ze matryca polimeryczna jest matryca utworzona z usieciowanego hydrozelu, zawierajaca dekstran jako polimer ulegajacy rozkladowi pod wplywem dekstranazy i srodek sieciujacy, zapewniajacy utworzenie sieci kowa- lencyjnych wiazan miedzy lancuchami polimeru, przy czym srodek sieciujacy stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrozelu. 7. Sposób wytwarzania doustnego systemu terapeutycznego zlozonego z matrycy polimerycznej i leku, dzialajacego po uwolnieniu w okreznicy, a zawartego w matrycy lub otoczonego przez matryce, przy czym matryca polimeryczna jest matryca utworzona z usieciowanego hydrozelu, zawierajaca polimer ulegajacy rozkladowi pod wplywem dekstranazy i srodek sieciujacy, zapewniajacy utworzenie sieci kowa- lencyjnych wiazan miedzy lancuchami polimeru, przy czym srodek sieciujacy stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrozelu, znamienny tym, ze obejmuje a) rozpuszczenie polimeru ulegajacego rozkladowi pod wplywem dzialania dekstranazy w rozpusz- czalniku, b) dodanie do roztworu srodka sieciujacego, zdolnego do usieciowania polimeru wiazaniami kowalencyjnymi, c) umozliwienie przereagowania srodka sieciujacego z polimerem ulegajacym rozkladowi pod wplywem dzialania dekstranazy w celu utworzenia matrycy z usieciowanego hydrozelu i wprowadzenie leku do wspomnianego roztworu przed lub po zakonczeniu reakcji miedzy polimerem a srodkiem sieciujacym. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy doustnych systemów terapeutycznych przeznaczonych do dostarczania leków do okrężnicy i zawierających matrycę polimeryczną oraz lek, zawarty w tej matrycy lub przez nią otoczony.

a a a a i c J

Wiele leków jest bardzo wrażliwych na działanie enzymów proteolitycznych występujących w sokach trawiennych żołądka i jelita cienkiego. Leki takie jak peptydy i białka ulegają rozkładowi w wyniku działania enzymów proteolitycznych, co powoduje zasadnicze zmniejszenie ich przyswojenia.

Aczkolwiek doustne stosowanie jest wygodniejsze i chętniej akceptowane przez pacjenta, najczęstszym sposobem dostarczania leków takich jak peptydy i białka, jest podawanie ich drogą pozajelitową.

Badania wykazały, że stężenie enzymów proteolitycznych w sokach okrężnicy jest o wiele mniejsze od ich stężenia w sokach żołądka i jelita cienkiego.

Toteż, bardzo korzystne okazałoby się wynalezienie odpowiedniej metody dostarczania leków wybiórczo do okrężnicy, za pomocą podawania ich poprzez przewód pokarmowy.

rp, 1 _____ 4ΐ·_·5ΐι«< τ , lworzywu polimeiyczne, takie jak hyurożele, są szeroko stosowane w systemach terapeutycznych przeznaczonych do kontrolowanego uwalniania lub używanych jako systemy wrażliwe na bodźce. Systemy takie opisane są, na przykład w: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, red. N.A.Peppes, CRC Press, 1987. Preparaty tam opisane na ogół nie ulegają metabolizmowi. Uwalnianie środków farmakologicznie czynnych załadowanych do tych żeli, typowo regulowane jest przez zwykłą dyfuzję w systemie, zależną od zawartości wody w żelu. Stąd też, żele takie nie są odpowiednie, jeśli chodzi o uwalnianie leków do konkretnych regionów jelit, po podaniu ich drogą doustną.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr 357401 ujawnia ulegającą metabolizmowi matrycę hydrożelową, złożoną z białka, polisacharydu i środka sieciującego. Jednakże, kompozycji tej nie stosuje się do podawania drogą doustną.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4024073 ujawniono kompozycję hydrożelową zawierającą rozpuszczalny w wodzie polimer z zawartością środka chelatującego związanego z łańcuchem polimeru oraz jon metalu wielowartościowego sieciujący cząsteczki polimeru poprzez środek chelatujący. Hydrożel jest przydatny jako nośnik służący do rytmicznego uwalniania leków i innych medykamentów, przy czym nie jest on ukierunkowany na okrężnicę.

W opisach patentowych japońskich nr nr 1156912, 62010012, 5721315, w publikacji opisu patentowego niemieckiego nr 3400106 oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4496553, opisano wytwarzanie sprasowanych tabletek do powolnego uwalniania leków, z użyciem rozpuszczalnych polimerów lub polisacharydów. Wszystkie te tabletki są to typowe tabletki rozpadające się w zależności od czasu i nie są konkretnie ukierunkowane na okrężnicę.

W brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2066070 opisano preparat farmaceutyczny w postaci tabletki do uwalniania substancji czynnej w okrężnicy. Tabletka ta zawiera w środku składnik czynny pokryty powłoką złożoną z celulozy i jej pochodnych. Powłoka ta ulega rozkładowi działaniem bakterii obecnych w okrężnicy. Jednakże, wadą tego systemu jest to, że powłoka może rozpuszczać się w żołądku lub w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego. Toteż, patent ten opisuje układ, który jest podatny na różne u różnych osobników zmiany zachodzące podczas przechodzenia przez jelita i który nie uwalnia substancji czynnej w sposób wybiórczy w okrężnicy.

Osmotyczne systemy terapeutyczne, przeznaczone do dostarczania leku do okrężnicy, opisano w brytyjskich zgłoszeniach patentowych nr nr 2166051 i 2166052. Urządzenia te zawierają laminowaną błonę otaczającą przedział zawierający lek. Błona ta zapewnia opróżnienie rozpoczęcia zasadniczego uwalniania leku. Tego rodzaju osmotyczne systemy terapeutyczne mają te same wady co system opisany w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2066070.

172 724

Publikacją dotyczącą dziedziny techniki, do której odnosi się niniejszy wynalazek, jest praca Kosta i in., pod tytułem: Chemically-modified polysaccharides for enzymatically-controlled oral drug de-Uvery’ fRiomaterials, 11, 695-698 (1990)]. Opisano w nim system zawierający jonowo usieciowaną skrobię użytą do kontrolowanego uwalniania makrocząsteczek do jelit. System ten wykorzystuje obecność amylaz w jelicie cienkim, a tym samym nie jest ukierunkowany na uwalnianie leku do jelita grubego lub do okrężnicy.

Niedawno, Rubinstein i in. [Pharm. Res., 9, 275-278 (1992)] opisali uwalnianie leku w okrężnicy przy użyciu matrycy chondroitynowej. System ten składa się z leku osadzonego w sprasowanej matrycy z chondroityny. Matryca ta może ulegać rozkładowi w dowolnym czasie podczas przemieszczania się przez jelito cienkie. Tak więc, system ten nie nadaje się do specyficznego wzglę-dem miejsca dostarczania leku do okrężnicy.

W publikacji WO 92/00732 opisano kompozycję do dostarczania substancji terapeutycznie czynnych drogą doustną do okrężnicy. Kompozycja zawiera rdzeń stanowiący matrycę z rozproszoną w niej substancją czynną (substancjami czynnymi), oraz zewnętrzną warstwą powlekającą, która nie zawiera żadnych substancji czynnych. Zarówno matrycowy rdzeń, jak i zewnętrzna warstwa powlekająca oparte są na polisacharydach, takich jak pektyna i/lub dekstran, tworzących koacerwaty poprzez usieciowanie z udziałem kationu wielowartościowego, przy czym kation ten jest dwu- lub trójwartościowy.

W żołądku pacjenta z normalną funkcją kwasów żołądkowych jony wodoru przenikają tak do warstwy zewnętrznej, jak i do rdzenia kompozycji i na drodze wymiany jonowej jony wodoru zastępują kationy wielowartościowe, co powoduje, w znacznym stopniu, zanik skompleksowania łańcuchów polisacharydowych i utrzymywanie mniejszej lub większej zawartości kompozycji raczej dzięki efektom przestrzennym niż wiązaniom kationowym.

Oznacza to, że kompozycja ulega w mniejszym lub większym stopniu rozkładowi podczas przechodzenia przez żołądek i jelito cienkie, a także to, że rozkład w trakcie tego przechodzenia w najwyższym stopniu uzależniony jest od obecności innych kationów, średniego czasu przebywania kompozycji, a zwłaszcza od funkcji kwasów żołądkowych samego pacjenta, innymi słowy, kompozycja powyższego typu może okazać się zdolna do dostarczania substancji czynnej do okrężnicy danego pacjenta wtedy, gdy sporządzona jest ona specjalnie dla niego. Wynika z tego, że kompozycja taka nie może być handlowo dostępna i odpowiednia w tym zastosowaniu.

Wykorzystanie hydrożeli zawierających wiązania ulegające metabolizmowi opisali poprzednio Rrondsted i Kopecek w Proceed. Intern. Symp. Cóntrol. Rei. Rioact Mater., 18, 345-346 (1991). Hydrożele odznaczają się zdolnością do zależnego od pH pęcznienia w wyniku włączenia grup kwasowych w szkielet polimeru, a także uleganiem metabolizmowi w wyniku wrażliwości wiązań poprzecznych na działania enzymów. Tego rodzaju system wykorzystuje obecność bakteryjnych azoreduktaz w okrężnicy. Hydrożele rozpadają się po rozłożeniu wiązań poprzecznych i rozluźnieniu szkieletu polimeru.

Dzięki użyciu tych kwaśnych hydrożeli możliwe jest uniknięcie znaczniejszego rozkładu i uwalniania leku w żołądku. Jednakże, rozkład hydrożelu, a tym samym uwolnienie leku, do okrężnicy, wydaje się zachodzić bardzo wolno i w trakcie przemieszczania się w okrężnicy uwolnić się może tylko część leku.

Dostarczenie leku do okrężnicy uzyskano dzięki użyciu proleków dekstranowych [Larsen i in., Pharm. Res., 6, 995-999 (1989)], które uwalniają substancję czynną po rozszczepieniu z udziałem enzymów bakteryjnych obecnych jedynie w okrężnicy. Lek był kowalencyjnie związany z dekstranem. Gdy prolek docierał do okrężnicy, dekstranazy bakteryjne były gotowe do rozkładania dekstranu, z uwolnieniem leku po hydrolizie wiązania kowalencyjnego. Wada tego systemu polega na poważnym problemie znacznego obciążenia lekiem. Poza tym, lek musi zawierać stosowną grupę funkcyjną, nadającą się do modyfikowania, a także musi być zdolny do wytrzymywania warunków eksperymentalnych przyjętych przy sprzęganiu z nośnikiem dekstranowym.

172 724

Jak z tego widać, istnieje zapotrzebowanie na doustny system terapeutyczny o polepszonej wybiórczości, jeśli chodzi o okrężnicę.

Celem niniejszego wynalazku jest zaoewnienie takiego właśnie systemu terapeutycznegoj przeznaczonego do dos tarczania leku do okrężnicy, dzięki ktuiemu możliwe byłoby dostarczanie jednego, lub więcej niż jednego leku do okrężnicy bez zasadniczej straty leku w żołądku, jelicie cienkim i w kale.

Doustny syi^t^em terapeutyczny według wynalazku złożony z matrycy polimerycznej i leku, działającego po uwolnieniu w okrężnicy, a zawartego w matrycy lub otoczonego przez matrycę, charakteryzuje się tym, że matryca polimeryczna jest matrycą utworzoną z usieciowanego hydrożelu, zawierającą polimer ulegający rozkładowi pod wpływem dekstranazy i środek sieciujący, zapewniający utworzenie sieci kowalencyjnych wiązań między łańcuchami polimeru, przy czym środek sieciujący stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrożelu.

Jak powyżej wspomniano, dekstranazy występują tylko w okrężnicy. W doustnym systemie terapeutycznym według wynalazku, lek zabezpieczony jest usieciowanym po____a____·___j____i jimerem (ulegającym rozkiauowi pod wpływem oziaiama uekstranazy) w trakcie przechodzenia systemu przez żołądek i jelito cienkie. Po dotarciu do okrężnicy, matryca polimeryczna ulega rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy i lek zostaje uwolniony.

Szybkość rozkładu matrycy polimerycznej, a tym samym uwalniania leku, zależy od rozmaitych czynników, takich jak wybór polimeru, ulegającego rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy, rodzaj środka sieciującego, stopień usieciowania, zawartość wody w matrycy hydrożelowej i konfiguracja oraz rozmiary systemu, po nadaniu mu postaci końcowej. Doustny system terapeutyczny według wynalazku można skonstruować w taki sposób, że praktycznie cała ilość leku zostaje uwolniona w okrężnicy.

Polimer ulegający rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy, obecny w systemie terapeutycznym według wynalazku, musi być zasadniczo odporny na działanie soków trawiennych żołądka i jelita cienkiego.

Polimerem ulegającym rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy jest dekstran lub dekstran modyfikowany. Znane są liczne sposoby modyfikowania dekstranu. Patrz, na przykład: W.M. Meckerman i C.R. Ricketts, Biochem. J., 76, 117-120 (1960) (dotyczy wytwarzania dietyloaminoetylodekstranu) i K. Nagasawa i in., Carbohydr. Res., 21, 420-426 (1972) (dotyczy syntezy siarczanu dekstranu).

Dzięki zastosowaniu dekstranu modyfikowanego zamiast zwykłego stało się możliwe otrzymywanie matrycy hydrożelowej o charakterze bardziej hydrofobowym lub bardziej hydrofilowym, jak również naładowanej. Można go stosować do regulowania właściwości pęcznienia matrycy hydrożelowej. Także polimer ulegający rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy dobiera się w zależności od rodzaju leku, który ma być wprowadzony do matrycy hydrożelowej, tak, żeby polimer ten nie reagował z lekiem w sposób, który nieodwracalnie inaktywuje lek.

Szczególnie korzystny jest dekstran w postaci siarczanu, dekstran alkoksylowany, dekstran utleniony i dekstran zestryfikowany.

Polimer ulegający rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy może mieć masę cząsteczkową w zakresie od 10000 do 2000000, korzystnie w zakresie od 40000 do 2000000.

W przypadku, gdy polimerem ulegającym rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy jest dekstran, optymalna masa cząsteczkowa wynosi od 70000 do 500000.

Środkiem sieciującym może być dowolny, nietoksyczny środek zdolny do zapewnienia sieciowego związania struktury polimeru. Polimer może utrzymywać swą zwartość dzięki obecności wiązań kowalencyjnych, takich jak wiązanie uretanowe, estrowe, eterowe, amidowe, węglanowe lub karbaminianowe. Jako korzystne środki sieciujące wymienić należy diizocyjaniany, zapewniające wiązania uretanowe, takie jak heksametylenodiizocyjanian i 1,4-fenylenodiizocyjanian.

172 724

Stopień usieciowania hydrożelu, podobnie jak sam skład hydrożelu, wpływa na kinetykę rozkładu, obciążenie i ogólny profil uwalniania lęku z matrycy. Oznacza to, że wyższy stopień usieciowania na ogół prowadzić będzie-do wolniejszego rozkładu i

U w -L O i V u O s lłi m Ιό ·, n p -p<\ sń nrrry c> i + z-4 zt «·<-» ».1f V»-» ^4·. ·.

puur^u xu.^asy αιυρινπ uoiwiuwama piuwcuri uu wómciuu i uwalniania.

Oczywiście, wpływ, jaki stopień usieciowania wywiera na uwalnianie leku, zależy do wielkości cząsteczki leku i sposobu, w jaki został on wprowadzony do systemu terapeutycznego. Korzystnie, środek sieciujący stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrożelu.

W zasadzie, jako lek stosować tu można lek jakiegokolwiek rodzaju. Szczególnie korzystnie stosuje się system terapeutyczny według wynalazku wtedy, gdy podaje się leki przeznaczone do leczenia chorób, których siedliskiem jest okrężnica. Są to, na przykład, takie leki, jak steroidy, kwas 5-amino-salicylowy, środki przeciwzapalne, leki przeciwrakowe, środek enzymatyczny i hodowle bakteryjne. Także korzystnie stosuje się system terapeutyczny według wynalazku w przypadku podawania leków nietrwałych w żołądku i/lub jelicie cienkim, takich jak, na przykład, peptydów, takich jak insulina, wazopresyna lub hormony wzrostowe, białek, enzymów i szczepionek.

System terapeutyczny według wynalazku jest także korzystny pod względem opóźnionego w czasie podawania leków.

Dzięki użyciu systemu terapeutycznego według wynalazku, leki, takie jak środki do leczenia gośćca oraz inne środki przeciwbólowe, można podawać pacjentowi przed zaśnięciem i mogą być one skuteczne jeszcze rano, gdyż czas potrzebny do dotarcia systemu terapeutycznego do okrężnicy wynosi około 8 godzin.

Lek wprowadzić można do matrycy hyrożelowej rozmaitymi sposobami. I tak, na przykład, lek, lub żelatynową kapsułkę zawierającą lek, można pokryć hydrożelową matrycą, albo lek może być zawarty w świetle s^tst^mu hydrożelowego, to znaczy lek otoczony jest grubszą warstwą matrycy hydrożelowej.

Sposoby wprowadzania leku do hydrożeli są powszechnie znane i wchodzą w zakres wiedzy fachowca w tej dziedzinie techniki. Opisane są one, na przykład, przez S.W. Kima i in. w Pharm. Res., 9, 283-290 (1992).

W korzystnym wariancie systemu terapeutycznego według wynalazku, lek jest w sposób jednorodny rozproszony w matrycy z usieciowanego hydrożelu.

W zależności od sposobu, w jaki lek został wprowadzony, matryce ' hydrożelowe uformować można w kapsułki, tabletki, błony, mikrokulki itp. Kompozycje sformułowane z wykorzystaniem matryc hydrożelowych mogą zawierać typowe farmaceutyczne nośniki lub zarobki, adiuwanty itd.

System terapeutyczny według wynalazku może zawierać więcej niż jeden lek. I tak, na przykład, system terapeutyczny może zawierać jeden lek, o wysokiej masie cząsteczkowej w świetle matrycy hydrożelowej, a drugi lek, o niższej masie cząsteczkowej, może być jednorodnie rozproszony w matrycy.

Dla fachowca w tej dziedzinie techniki będzie rzeczą oczywistą, że możliwe są także inne kombinacje, z zawartością leków uwalnianych w żołądku lub w jelicie cienkim.

Innym celem wynalazku jest zapewnienie sposobu wytwarzania systemu terapeutycznego według wynalazku. Sposób wytwarzania doustnego sys^^smu terapeutycznego złożonego z matrycy polimerycznej i leku, działającego po uwolnieniu w okrężnicy, a zawartego w matrycy lub otoczonego przez matrycę, przy czym matryca polimeryczna jest matrycą utworzoną z usieciowanego hydrożelu, zawierającą polimer ulegający rozkładowi pod wpływem dekstranazy i środek sieciujący, zapewniający utworzenie sieci kowalencyjnych wiązań między łańcuchami polimeru, przy czym' środek sieciujący stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrożelu, znamienny tym, że obejmuje:

a) rozpuszczenie polimeru ulegającego rozkłaoowi jocwl wpfywem deiałaiua dekstranazy w rozpuszczalniku,

172 724

b) dodanie do roztworu środka sieciującego, zdolnego do usieciowania polimeru wiązaniami kowalencyjnymi,

c) umożliwienie przereagowania środka sieciującego z polimerem ulegającym rozpłaHnun nnd u^kntrAm działania nłwnreAkia ηκΗτνπν σ πτΐαρΐητιo łł o ^ν·Τ^χ U^AIUUAAIU UL UUUrj W W1U UL· W W! £jVH1U nm iA o O hydrożelu i wprowadzenie leku od wspomnianego roztworu przed lub po zakończeniu reakcji między polimerem a środkiem sieciującym.

Korzystnie lek ten wprowadza się do polimeru i środka sieciującego zanim reakcja sieciowania dobiegnie końca, po czym pozwala się reakcji sieciowania zajść do końca.

Także korzystnie roztwór leku lub lek w postaci płynnej wprowadza się do usieciowanego hydrożelu, gdzie wstępnie wysuszony hydrożel absorbuje lek.

Lek można wprowadzić do sy^t^emu przed zakończeniem reakcji sieciowania, z zastosowaniem rozmaitych sposobów. Sposoby te także wchodzą w zakres zwykłej wiedzy fachowców, w tej dziedzinie techniki i opisane są, na przykład, przez S.Z. Songa i in. w J. Pharm. Sci., 70, 216-219 (1981).

W korzystnym wariancie, lek wprowadza się do systemu po zajściu reakcji sieciowania do końca, za pomocą przeprowadzenia następujących etapowa

a) matrycę hydrożelową poddaje się wstępnemu suszeniu, korzystnie do osiągnięcia zawartości wody poniżej 30% wagowych, a zwłaszcza poniżej 10% wagowych,

b) wysuszoną matrycę hydrożelową kontaktuje się z płynnym lekiem lub roztworem leku i pozostawia do spęcznienia,

c) jeżeli jest to pożądane, hydrożel poddaje się suszeniu.

Metoda ta zapewnia bardzo prosty i, łaitwy sposób wytwarzania systemu według wynalazku, dzięki któremu lek zostaje rozproszony jednorodnie.

W celu dalszego opisania wynalazku podano szereg przykładów.

Fig. 1 jest to wykres przedstawiający stopień równowagi spęcznienia dla systemu terapeutycznego według wynalazku, w zależności od zawartości DMSO.

Fig. 2 jest to wykres przedstawiający stopień równowagi spęcznienia dla systemu terapeutycznego według wynalazku, w zależności od zawartości czynników sieciujących.

Fig. 3 jest to wykres przedstawiający stopień równowagi spęcznienia dla systemu terapeutycznego według wynalazku, w zależności od masy cząsteczkowej dekstranu.

Fig. 4 jest to wykres przedstawiający rozkład systemu terapeutycznego według wynalazku, odpowiednio, w kątnicy i w żołądku, w funkcji czasu.

Fig. 5 przedstawia profile uwalniania hydrokortyzonu z systemu terapeutycznego według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie ulegających metabolizmowi hydrożeli dekstranowych,

1,5 g (9,25 mmola jednostek glukozy) dekstranu 70 (masa cząsteczkowa 70000, dostępny w handlu z firmy Pharmacia) rozpuszczono w 8,5 ml (85% obj.) bezwodnego sulfotlenku dimetylowego (DMSO). Natychmiast po rozpuszczeniu dekstranu z utworzeniem przezroczystego, nieznacznie lepkiego roztworu, dodano 86 μl (0,46 mmola, około 5% mol) heksametylenodiizocyjanianu (HDI, środek sieciujący). Wykonano to w naczyniu szklanym starannie wysuszonym, ponieważ w obecności nawet śladów wody reakcja sieciowania zostaje zatrzymana. Roztwór przeniesiono do formy reakcyjnej w celu wytworzenia błon przy użyciu igły i strzykawki. Forma ta składa się z dwóch wyposażonych w płaszcz wodny i pokrytych teflonem aluminiowych sztabek, między które wprowadza się roztwór. Za pomocą regulowania odległości między tymi sztabkami, przy użyciu pierścienia dystansującego, możliwa jest kontrola grubości wytwarzanej błony hydrożelowej. Temperaturę nastawiono na 70°C. Reakcja sieciowania zachodziła w tej temperaturze w ciągu 24 godzin.

W podobny sposób przeprowadzono syntezę czterech innych hydrożeli zawierających dekstran 70 i różne ilości HDI i DMSO. Dwa żele zawierały 2,5 i 10% mol HDI,, a dwa 80 i 90% obj. DMSO.

172 724

Również masa cząsteczkowa dekstranu była rozmaita. I tak, hydrożele wytwarzano z udziałem dekstranu, 10, 500 i 2000 (masa cząsteczkowa, odpowiednio, 10000, 500000 i 2000000).

Tabela 1 przedstawia układ zsyntetyzowanych hydrożeli.

Tabela 1

Próbka	Dekstran (mtusa cząsteczkowa)	DMSO (% obj)	HDI (% mol)
A	70000	85	2,5
	10000	o t~
B	85	5
C	70000	85	10
D	70000	80	10
E	70000	90	10
F	500000	85	5
G	2000000	85	5

% obj obliczono w stosunku do objętości powstałej mieszaniny reakcyjnej.

% mol obliczono na podstawie zawartości glukozy (w molach) w całej ilości użytego dekstranu.

Przykład II. Oznaczenie stopnia równowagi spęcznienia ulegających metabolizmowi hydrożeli dekstranowych.

Badaniu poddano stopień równowagi spęcznienia hydrożeli wytworzonych jak opisano w przykładzie I (próbki A - G). Z każdego hydrożelu wycięto trzy krążki i zmierzono ciężar żelu spęczniałego w wodzie i DMSO. Żele przemyto wodą i suszono w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni oraz pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40-50°C, w ciągu 2 dni. Stopień równowagi spęcznienia wyznaczono jako stosunek ciężaru żelu spęczniałego do ciężaru żelu suchego.

Figura 1 przedstawia zależność stopnia równowagi spęcznienia hydrożeli zawierających różne ilości DMSO w mieszaninie reakcyjnej. Zwiększająca się ilość DMSO w mieszaninie reakcyjnej prowadzi do wzrostu stopnia równowagi spęcznienia utworzonego hydrożelu. Widać to wyraźniej dla DMSO niż dla wody.

Figura 2 pokazuje, że stopień równowagi spęcznienia obniża się w miarę zwiększania się gęstości usieciowania hydrożelu.

Z figury 3 można przekonać się, że na stopień równowagi spęcznienia nie wywiera zasadniczego wpływu zmiana masy cząsteczkowej dekstranu.

Stopień równowagi spęcznienia jest większy w DMSO niż w wodzie. Toteż, wydaje się, że DMSO stanowi dobry przykład możliwego do zastosowania środka, jeśli chodzi o wprowadzanie leku do hydrożeii.

Przykład III. Ocena in vitro podatności hydrożeli na rozkład.

In vitro podatność na rozkład hydrożeli poddano badaniu przy użyciu dekstranazy (50000 jednostek dekstranazy/g). Wycięto z błon hydrożeli, Wytworzonych sposobem opisanym w przykładzie I, krążki o 5 mm średnicy i 1,6 mm grubości. Krążki te pozostawiono, w celu spęcznienia, do stanu równowagi, w 0,1 M buforze octanowym,

172 724 pH 5,4. Po osiągnięciu równowagi spęcznienia, krążki przeniesiono do mieszanin enzymatycznych, złożonych z 1 ml 0,1 M buforu octanowego, pH 5,4 oraz 0,5, lub 3, łub 12 wl dekstranazy. Każdą mieszaninę inkubowano w łaźni wodnej, w temperaturze 37°C.

rrz· vcxi λ. w rv i iCjCói-iUWiiiiU GZtio t pOtrZCbliy ÓO i kładu żelu śledzono przez zmniejszanie się grubości krążków.

Tabela 2 pokazuje wartości r dla różnych żeli w przypadku, gdy mieszanina enzymatyczna składa się z 12 /*1 dekstranazy/ml buforu. W miarę zwiększania się gęstości usieciowania, zwiększa się wartość r, a więc zmniejsza się podatność na rozkład. Odnosi się to także do stopnia równowagi spęcznienia; im wyższy stopień spęcznienia, tym większa podatność hydrożelu na rozkład. Jednakże, uzyskane wyniki wskazują na to, że także czynniki strukturalne wpływają na podatność hydrożeli na rozkład.

Tabela 3 pokazuje, że w miarę zwiększania się ilości dekstranazy, zwiększa się szybkość rozkładu.

JL tęp

Tabela 2

Próbka	T (min)
A	18 ί 1,5
B	36 ± 4,6
C	60 + 4,9
B	255 4 15
£	46 4 1
P	46 ± 2
G	33 ± 0,6

Tabela 3

Próbka	Ilość dekstranazy ( Λ1)	(min)
B	0,5	157 ± 5,3
B	3	131 i 14,8
B	12	36 ± 4,6

Przykład IV. Ocena in vivo podatności na rozkład.

Zarejestrowano ciężar substancji suchej sześciu próbek B hydrożelu w postaci krążków o średnicy 5 mm i krążki umieszczono, w celu wstępnego spęcznienia, w izotonicznym buforze fosforanowym, pH 7,4. Każdy krążek umieszczono w woreczku z gazy. Następnie woreczki te wszczepiono do żołądka i kątnicy szczurów DS, samców (200-300 g), z przytwierdzeniem do ścian jelita, aby zapobiec wydaleniu żeli. Szczurom zapewniono następnie wodę i karmę ad libitum. W różnych odstępach czasu (a mianowicie po 1, 2 i 3 dniach) szczury uśmiercono i wydobyto żele. Żele przemyto w DMSO i wodzie, a następnie wysuszono. Zarejestrowano ciężar suchej substancji i dokonano oceny rozkładu żeli, wyrażając wyniki jako % rozkładu (ubytek ciężaru substancji suchych w % w stosunku do początkowego ciężaru suchej substancji). Początkowy ciężar suchej substancji wynosił od 42 do 45 mg.

172 724

Figura 4 pokazuje, że po upływie 3 dni żele wszczepione w kątnicę uległy rozkładowi, podczas gdy żele wszczepione w żołądek nie uległy rozkładowi. Wskazuje to na fakt. że rozkład żeli zachodzi in vivo, oraz że odbywa się to w kątnicy, a nie w

Przykład V. Wprowadzanie i in vitro uwalnianie hydrokortyzonu.

Krążki hydrożelu, otrzymane sposobem opisanym w przykładzie I, o średnicy 5 mm i grubości 1,6 mm (próbka B), przemyto wodą i wysuszono. Po wysuszeniu, krążki zanurzono w roztworze leku, a mianowicie hydrokortyzonu, w DMSO (72,5 mg/ml). Po upływie 24 godzin żele wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w ciągu 2 dni. Badanie uwalniania hydrokortyzonu z krążków przeprowadzono w 0,1 M buforze octanowym, pH 5,4, z udziałem dekstranazy (24 μΐ dekstranazy/ml buforu) albo w nieobecności dekstranazy. Żel zanurzono w 5 ml środowiska użytego do uwalniania i utrzymywano w łaźni wodnej w temperaturze 37°C. W ósmej minucie, gdy enzymy były obecne, i w 30 minucie, gdy nie stwierdzono już obecności enzymów, pobrano 2,5 ml próbki i zastąpiono je świeżym środowiskiem. Ilość uwolnionego hywufiunyiunu uounuŁuuu λ uuwiutuuugu imnu na kujuuuho ό-io, l użyciem układu metanol : woda 6θ : 40 jako fazy ruchomej. Detekcja UV przy 242 nm, objętość wtrysku 20 μl.

Po upływie 30 minut, 0,72 mg hydrokortyzonu uwolniło się z żelu zanurzonego w buforze zawierającym enzym, natomiast z żelu zanurzonego w czystym buforze uwolniło się 0,11 mg hydrokortyzonu. Pokazuje to, że w obecności dekstranazy uwalnianie leku wzmaga się w drastyczny sposób.

Figura 5 pokazuje profile uwalniania hydrokortyzonu z hydrożeli. O wiele szybsze uwalnianie hydrokortyzonu uzyskuje się wtedy, gdy w środowisku użytym do uwalniania obecna jest dekstranaza.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Doustny system terapeutyczny złożony z matrycy polimerycznej i leku, działającego po uwolnieniu w okrężnicy, a zawartego w matrycy lub otoczonego przez matrycę, znamienny tym, że matryca polimeryczna jest matrycą utworzoną z usieciowanego hydrożelu, zawierającą dekstran jako polimer ulegający rozkładowi pod wpływem dekstranazy i środek sieciujący, zapewniający utworzenie sieci kowalencyjnych wiązań między łańcuchami polimeru, przy czym środek sieciujący stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrożelu.
2. 2. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dekstran występujący w postaci siarczanu, dekstranu alkoksylowanego, dekstranu utlenionego lub dekstranu zestryfikowanego.
3. 3. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dekstranowy, ulegający rozkładowi polimer o masie cząsteczkowej w zakresie od 10000 do 2000000, korzystnie w zakresie od 40000 do 2000000, a zwłaszcza w zakresie od 70000 do 500000.
4. 4. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako środek sieciujący środek tworzący wiązania uretanowe.
5. 5. System terapeutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera jako środek tworzący wiązania uretanowe heksametylenodiizocyjanian lub 1,4-fenylenodiizocyjanian.
6. 6. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera lek jednorodnie rozproszony w matrycy hydrożelowej.
7. 7. Sposób wytwarzania doustnego systemu terapeutycznego złożonego z matrycy polimerycznej i leku, działającego po uwolnieniu w okrężnicy, a zawartego w matrycy lub otoczonego przez matrycę, przy czym matryca polimeryczna jest matrycą utworzoną z usieciowanego hydrożelu, zawierającą polimer ulegający rozkładowi pod wpływem dekstranazy i środek sieciujący, zapewniający utworzenie sieci kowalencyjnych wiązań między łańcuchami polimeru, przy czym środek sieciujący stanowi 0,05-25% mol jednostek monomerycznych w hydrożelu, znamienny tym, że obejmuje

   a) rozpuszczenie polimeru ulegającego rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy w rozpuszczalniku,

   b) dodanie do roztworu środka sieciującego, zdolnego do usieciowania polimeru wiązaniami kowalencyjnymi,

   c) umożliwienie przereagowania środka sieciującego z polimerem ulegającym rozkładowi pod wpływem działania dekstranazy w celu utworzenia matrycy z usieciowanego hydrożelu i wprowadzenie leku do wspomnianego roztworu przed lub po zakończeniu reakcji między polimerem a środkiem sieciującym.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że lek wprowadza się do polimeru i środka sieciującego zanim reakcja sieciowania dobiegnie końca, po czym pozwala się reakcji sieciowania zajść do końca.
9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że roztwór leku lub lek w postaci płynnej wprowadza się do usieciowanego hydrożelu, gdzie wstępnie wysuszony hydrożel absorbuje lek.