CZ3895A3

CZ3895A3 - Apparatus for administration of therapeutical compounds and process for producing thereof

Info

Publication number: CZ3895A3
Application number: CZ9538A
Authority: CZ
Inventors: Helle Brondsted; Lars Hovgaard
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1992-07-07
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 1995-09-13
Also published as: PL307050A1; DK89592D0; PL172724B1; FI950065A0; HUT75665A; FI950065A7; WO1994001136A1; NZ253678A; JPH07508735A; BR9306700A; CA2139747A1; EP0648129A1; SK1795A3; HU9500042D0; KR950702437A; AU4417893A; AU671651B2; RU2139093C1

Description

Zařízení k podávání léčivých látek a způsob jeho < m.

5. X - uO ° σι

Oblast techniky · --Vynález se týká zařizení k podávání chemických látek do tračníku. Zařízení obsahuje polymerní matrici a léčivou látku v této matrici obsaženou nebo tuto matrici obklopující.

Velké množství léčivých látek je citlivé vůči proteolytickým enzymům, které jsou obsaženy v žaludečních trávicích šťávách a tenkém střevu. Léčivé látky, jako peptidy a proteiny, podléhají degradaci proteolytickými enzymy, čímž se podstatně snižuje absorbované množství.

Přestože orální podávání léku je mnohem tradičnější a pro pacienta přijatelnější, je nutno dosud většinou léčivé látky typu peptidů a proteinů podávat parentálním způsobem.

Výzkumy ukázaly, že koncentrace proteolytických enzymů v tračníkových šťávách je mnohem nižší než koncentrace ve šťávách žaludku a tenkého střeva.

Bylo by velmi výhodné nalézt schůdnou techniku, pomocí které by se dodaly účinné léčivé látky selektivně do tračníku zažívací trubicí.

Polymerní materiály, jako hydrogely byly již rozsáhle používány v systémech nosičů pro zpomalení uvolňování účinných látek nebo jako zařízení, citlivá na stimulaci. Taková zařízení jsou popsána například v publikaci Hydrogely v medicíně a farmacii, N.A.Peppas (Ed.), CRC Press, 1987. Formulace, uvedené v této publikaci, obecně nejsou biologicky odbouratelné. Uvolnění^farmakologicky účinných komponent, kterými je gel nasycen je obvykle regulováno jednoduchou difúzí v zařízení. Tato difúze je závislá na obsahu vody v gelu. V odkazu uváděné gely proto nejsou použitelné pro dodávání léčiv do specifických oblastí střev po orálním podání.

Patentová přihláška EP 357 401 uvádí biodegradabilní hydrogelovou matrici obsahující protein, polysacharid a zesilující činidlo. Tato kompozice však není použitelná pro orální podávání.

US patent 4 024 0,73 uvádí hydrogelovou kompozici, obsahující ve vodě rozpustný polymer obsahující ehelatační činidlo, vázané k polymernímu řetězci, a ionty vícemocného kovu příčně spojující molekuly polymeru přes ehelatační činidlo. Hydrogel je použitelný jako nosič pro časově rozložené uvolňování léčivých látek a přípravků, které není směrováno do tračníku.

Japonské patenty JP 1 156 912, JP 62 010 012 a JP 5 721 315, publikace DE 3 400 106 a patent US 4 496 553 popiy sují přípravu lisovaných tablet pro pomalé uvolňování léčiv,' přičemž se využívá rozpustných polymerů nebo polysacharidů. Jedná se vždy o obvyklé tablety, rozpadající se způsobem, $ který je závislý na čase a jejich cílem není specificky tračnik.' '. : . . ..... Patentová přihláška GB 2 066 070 popisuje farmaceutickou kompozici v podobě tablety pro uvolňování aktivní složky v tračníku. Tato tableta obsahuje uprostřed aktivní komponentu pokrytou povlakem z celulózy a jejích derivátů. Povlak je biologicky odbouratelný bakteriemi,, přítomnými v tračníku. Nevýhodou tohoto systému však je, že povlak se může rozpustit v žaludku nebo v horním zažívacím traktu. Proto systém zdepopsaný je citlivý vůči inter-individuálním variacím při průchodu . střevem a neuvolňuje aktivní složku specificky v tračníku.

k

Osmotická zařízení pro podávání léčiv do tračníku je popsáno v patentových přihláškách GB 2 166 051 a GB 2 166 052. Tato zařízení obsahují vrstvenou membránu obklopující prostor s obsahem léčiva. Membránou se dosahuje zpoždění začátku hlavního uvolňování léčiva. Taková osmotická zařízení pro podávání léčiv mají tytéž nevýhody, jako zařízení, popsaná v patentové přihlášce GB 2 066 070.

Oblasti.. . vynálezu . se ... dále, týká . publikace Chemically-modified polysaccharides for enzymatically-controlled oral drug delivery (Kost et al., Biomaterials, 11, str. 695-698, 1990). Tento článek popisuje systém iontově zesilovaného škrobu, který je použit pro řízené uvolňování makromolekul do. střev. Systém výhodně využívá přítomnosti amylaz v tenkém střevě, a proto není směrován do | tlustého střeva ani tračníku.

i^r

Nedávno popsali Rubinstein a kol. (Pharm. Res., 9, str. 276-278, 1992) podávání léčiva do tračníku s použitím chondroitinové matrice. Systém tvoří léčivo, uložené ve slisované matrici z chondroitinu. Tato matrice se může rozpadat v jakémkoliv čase při průchodu tenkým střevem. Proto není tento systém použitelný pro místně specifické podávání léčiva do tračníku.

Publikace WO 92/00732 popisuje kompozici pro orální podávání terapeuticky účinné látky do tračníku. Kompozici tvoří jádro z matrice, v níž je alespoň jedna účinná látka uložena nebo rozptýlena, a vnější krycí vrstvu bez jakékoli účinné složky. Jak jádro z matrice, tak vnější krycí vrstva, jsou založeny chemicky na polysacharidech jako je například pektin , a/nebo dextran, tvořících koacerváty zesilováním vícemocným kationtem, přičemž jde o kationt dvoj- nebo trojmocný

V žaludku pacienta, který má normální vylučování žaludeční kyseliny, penetrují vodíkové ionty do krycí vrstvy i do jádra a iontovou výměnou nahrazují vícemocné kationty, což má za následek výrazné zmenšení počtu komplexních vazeb mezi polysacharidovými řetězci, které pak více méně drží pohromadě spíše sterickým efektem než propojením vazbami na kationty.

To znamená, že kompozice se více méně při průchodu žaludkem a tenkým střevem rozpadá, a že tento rozpad je ve značné míře závislý na přítomnosti jiných kationtů, době zdržení kompozice a zejména na tom, jak funguje vylučování žaludeční kyseliny u konkrétního léčeného pacienta. Jinými slovy, kompozice může být schopna dodat účinné látky do tračníku pacienta, jestliže má kompozice pro něho specifické složení.

Takováto kompozice je tudíž komerčně nevyužitelná.

Použití hydrogelů, obsahujících biodegradabilní vazby popsali Bronsted a Kopeček v Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioáct. Mater., 18, str. 345-346, 1991. Tyto hydrogely jsou biologicky odbouratelné vzhledem k obsahu enzymaticky narušitelných zesilovacích vazeb a jejich botnání je závislé na pH, neboť obsahují kyselé skupiny v polymerním skeletu. Systém využívá přítomnosti mikrobiálních azoreduktaz v tračníku. Hydrogely se rozpadají po degradaci zesilovacích vazeb a uvolnění polymerního skeletu.

Použitím těchto kyselých hydrogelů je možno v podstatné míře zabránit degradaci a uvolňování léčiva v žaludku. Degradace hydrogelů a následné uvolňování léčiva do tračníku je však velmi pomalé a tak se při průchodu tračníkem může uvolnit pouze část z celkového množství léčiva.

Podávání léčiva do tračníku bylo také dosaženo použitím dextranových prekursorů léčiv (Larsen a kol., Pharm. Res., 6, 995-999, 1989), které uvolňují aktivní látku po rozštěpení mikrobiálními enzymy, které jsou přítomny pouze v tračníku. Léčivo je kovalentně vázáno na dextran. Jak postoupí prekursor léčiva do tračníku, jsou bakteriální dextranazy schopny rozštěpit dextran za současného uvolnění léčiva po hydrolyze kovalenthí vazby. Nevýhoda tohoto systému spočívá v problémech š podáváním více léčivých látek. Dále léčivá látka musí obsahovat modifikovatelnou funkční skupinu a musí být dosti stabilní, aby snesla reakční podmínky nutné- pro navázání na dextranový nosič.

Je tudíž evidentní, že existuje potřeba zařízení pro orální podávání léčiv se zvýšenou selektivitou do tračníku.

Cílem předloženého vynálezu je takové zařízení pro orální podávání léčiv do tračníku, jehož použitím je možno dodat jednu nebo více léčivých látek do tračníku bez podstatných ztrát léku v žaludku, tenkém střevu a stolici.

Podstata vynálezu

Zařízení k podávání léčiva podle vynálezu obsahuje polymerní matrici a léčivo, které je v této matrici obsaženo nebo touto matricí obklopeno a vyznačuje se tím, že polymerní matricí je kovalentně zesilovaná hydrogelová matrice s obsahem polymeru, degradovatelného dextranazou, a zesilovacího činidla, které vytváří příčná spojení mezi polymérními řetězci.

Jak bylo shora uvedeno, dextranazy jsou přítomny pouze v tračníku. V zařízení pro podávání léčiv podle vynálezu je léčivo chráněno při průchodu žaludkem a tenkým střevem zesilovaným polymerem, degradovatelným dextranazou. Jak postoupí polymerní matrice do tračníku, je dextranazou rozložena a léčivo se uvolňuje.

Rychlost degradace polymerní matrice, a tím i uvolňování léčiva, závisí na několika faktorech jako je povaha dextranazou rozložitelného polymeru a zesilujícího činidla, stupeň zesítení, obsah vody v hydrogelové matrici a konečné uspořádání a velikost zařízení. Zařízení podle vynálezu lze vyrobit v takové podobě, že prakticky veškeré léčivo se uvolní v tračníku.

Polymer, degradovatelný dextranazou, pro zařízení podle vynálezu, musí být v podstatě resistentní vůči trávicím šťávám žaludku a tenkého střeva.

Výhodně je polymerem, degradovatelným dextranazou> dextran nebo modifikovaný dextran. Je známo modifikovat dextran několika způsoby. Viz například W.M.Meckernan a C.R.Ricketts, Biochem J. . 76, str. 117-120, 1960, kde se uvádí příprava diethylaminoethyldextranu a K.Nagasawa a kol., Carbohydr. Res., 21, str. 420-426, 1972, kde se uvádějí syntézy dextran sulfátu.

Použitím modifikovaného dextranu místo běžného dextranu

Ό lze získat hydrofobnější nebo hydrofilnější hydrogelovou matrici, podle jeho chemické povahy. To lze použít k řízení botnavých vlastností hydrogelové matrice. Polymer, degradovatelný dextranazou, je také třeba vybírat podle toho, jakým léčivem se má hydrogelová matrice sytit, tak aby s tímto léčivem nereagoval takovým způsobem, který by vedl k nevratné inaktivaci léčiva.

Zejména je výhodný sulfatovaný, alkoxylovaný, oxidovaný nebo esterifikovaný dextran.

Polymer, degradovatelný dextranazou, muže mít molekulovou hmotnost mezi 10 000 a 2 000 000 g/mol, s výhodou mezi 40 000 a 2 000 000 g/mol.

Pokud je tímto polymerem, degradovatelným dextranazou, dextran, je optimální molekulová hmotnost mezi 70 000 a 500 000. .

' ' Zešítóvacím činidlem může být jakékoliv netoxické činidlo, které je schopno vytvořit sítová spojení polymerní struktury. Polymer může držet pohromadě kovalentními vazbami jako je uretanová, esterová,,, etherová, amidová, uhličitanová nebo karbamátová vazba. Výhodným zesítovacím činidlem je diisokyanát, který vytváří uřetanové vazby, jako je hexamethylendiizokyanat a 1,4-fenylendiizokyanát.

«. i

Stupeň zesilování a složení hydrogelu má vliv na kinetiku degradace, sycení léčivem, a na celkovou charakteristiku jeho uvolňování z matrice. To znamená, že vyšší stupeň zesilování obecně vede k pomalejší degradaci a uvolňování, zatímco nižší stupeň zesítování má za následek rychlejší degradaci a uvolňování. _r

Samozřejmě vliv, který má stupeň zesítěňí na uvolňování léčiva, je závislý na velikosti molekuly léčiva a na způsobu, jakým se zařízení léčivem sytí. Výhodně zesítovací činidlo tvoří v hydrogelu 0,05. až 25 mol % monomerních jednotek.

! Léčivem může být v principu jakéhokoliv typu. Zařízení podle vynálezu je zejména výhodné pro takové použití, kdy se podávají léčiva pro léčení nemocí tračníku, např. steroidy, kyselina 5-aminosalicylová, protizánětlivá léčiva, protirakovinové léčiva, enzymatická léčivá a bakteriální kultury, nebo pro podávání léčiv v žaludku a/nebo v tenkém střevě nestabilních, například peptidy jako insulin, vasopresin, nebo růsto' vé hormony, proteiny, enzymy a vakciny.

I . ~ '

Zařízení podle vynálezu je také výhodné pro časově zpožděné podávání léčiv.

Použitím zařízení podle vynálezu lze podávat léčiva, např. pro léčení revmatismu a jiná analgetika, pacientovi večer před usnutím, a tato léčiva budou účinkovat ráno, nebot doba potřebná k postoupení zařízení do tračníku je asi 8 hodin. *' 1

Hydrogelovou matrici lze sytit léčivem několika způsoby. Tak například lze léčivo, nebo želatinovou kapsli s jeho obsahem, povlékat hydrogelovou matricí, nebo léčivo může být obsaženo v dutině hydrogelového tělesa, t.j. léčivo je obklopeno tlustší vrstvou hydrogelové matrice.

Způsoby vkládání léčiv do hydrogelu patří k obecným znalostem odborníků v oboru a jsou popsány například v publikaci S.W.Kim a kol.. Pharm. Res.,’9, 283-290, 1992.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je léčivo homogenně rozptýleno v zesítované hydrogelové matrici.

V závislosti na tom, jak je léčivo zaváděno, mohou být hydrogelové matricejzytvořeny jako kapsle, tablety, folie, mikrokuličky a podobně. Kompozice, vytvořená z polymerních matric, může obsahovat známé farmaceutické nosiče nebo excipienty, adjuvanty atd.

Zařízení podle vynálezu může obsahovat více než jedno

O léčivo, např. může obsahovat'jedno léčivo s vysokou molekulovou hmotností v dutině z hydrogelové matrice a jiné léčivo, s nízkou molekulovou hmotností, rovnoměrně rozptýlené v matrici.

Pro odborníka v oboru je nasnadě, že jsou možné další kombinace i s léčivy, která se uvolní v žaludku nebo v tenkém střevě..

Způsob podle vynálezu zahrnuje tyto kroky:

a) rozpuštění polymeru, degradovatelného dextranazou v rozpouštědle,

b) přidání síťovacího činidla, schopného zesilovat polymer kovalentními vazbami k tomuto roztoku,

c) ponechá se síťující činidlo reagovat s polymerem, degradovatelným dextranazou, až se získá zesítovaná hydrogelová matrice.

Zařízení lze sytit léčivem před skončením zesítovací reakce s použitím několika metod. Tyto.metody jsou odborníkům v oboru obecně známy a jsou například popsány v publikaci

S.Z.Song a kol., J. Pharm. Sci., 70, 216-219, 1981.

Ve výhodném provedení sé léčivo uvádí dó zařízení po skončení zesíťovací reakce způsobem, který využívá následujících stupňů:

a) hydrogelová matrice se předsuší, výhodně na obsah vody pod 30 hmotnostních %, výhodně pod 10 hmot. %.

b) vysušená hydrogelová matrice se uvádí do kontaktu s kapalným léčivem nebo s roztokem léčiva a ponechá se botnat.

c) Pokud je to žádoucí, hydrogel se suší.

Tento poslední uvedený způsob představuje velmi jednoduchou výrobu zařízení podle vynálezu, pomocí které se léčivo rovnoměrně rozptýlí.

Za účelem popsání vynálezu je dále uveden soubor příkladů.

*

Přehled obrázků na výkresech *

Obr. 1 je graf, znázorňující závislost rovnovážného stupně botnavosti zařízení podle vynálezu na koncentraci DMSO (dimethylsulfoxidu).

Obr. 2 je graf, znázorňující závislost rovnovážného stupně botnavosti zařízení podle vynálezu na použité koncentraci zesilovacího činidla.

Obr, 3 je graf, znázorňující závislost rovnovážného stupně botnavosti zařízení podle vynálezu na molekulové hmotnosti dextranu.

Obr. 4 je graf, který ukazuje degradaci zařízení podle vynálezu ve slepém střevu a v žaludku v závislosti na čase.

Obr. 5 ukazuje uvolňovací charakteristiky hydrokortisonu ze zařízení podle vynálezu

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava biodegradabilních dextranových hydrogelů

1,5 gramu (9,25 mmol glukozových jednotek) dextranu 70 (molekulová hmotnost 70 000, získatelný obchodně od firmy Pharmacia) byl rozpuštěn v 8,5 ml (85 objemových %) bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO). Okamžitě po rozpuštění dextranu na čirý, mírně viskózní roztok, bylo přidáno 86 μΐ (0,46 mmol

t.j. cca 5 mol. %) hexamethylendiisokyanatu (zkratka HDI, zesilovací činidlo). Bylo to prováděno v důkladné vysušené skleněné baňce, neboť zesíťovací reakci ruší i malé množství vody. Poté byl roztok pomocí stříkačky s jehlou přenesen do reakční formy. Formu tvořily dva hliníkové bloky s vodním pláštěm, potažené tefloněm, mezi které byl umístěn roztok.

Pomocí vymezovacích podložek lze vzdálenost mezi bloky regulovat, a tím získat folii požadované tloušťky. Teplota byla nastavena na 70 °C. Při této teplotě trvala zesíťovací reakce. .. .....í '24 hodin'.

Podobným způsobem byly syntetizovány hydrogely a obsahující dextran 70 a různá množství HDI a DMSO. Dva gely ši měly 2,5 a 10 mol % HDI a dva měly 80 a 90 obj. % DMSO. 3 ií

I

Byla také měněna molekulová hmotnost dextranu. Byly >;

vyrobeny hydrogely z dextranu 10, 500 a 2000 (molekulové ·) hmotnosti 10 000, 500 000 a 2 000 000).

. . . ' · i·:

Tabulka 1 ukazuje schematický přehled syntetizovaných gelů. '

Tabulka 1

Příklad	Dextřán (molekulová hmotnost)	* DMSO (obj. %)	HDI (mol. %)
A	70 000	85	2.5
B	70 000	85	5
C	70 000	85	¹⁰
D	70 000	⁸⁰	10
E	70 000	rt 90	10
F	500 000	85	5
G	2 000 000	85	5

Objemová procenta byla počítána tak, že byla vztažena na základ, představovaný výsledným objemem směsi. Molární procenta dextranu byla počítána jako molární obsah glukózy v použitém množství dextranu.

Příklad 2

Stanovení rovnovážného stupně botnavosti biodegradabilních dextranových hydrogelů

Rovnovážný stupeň botnání hydrogelů, připravených podle příkladů 1/A-G, byl zkoumán pomocí tří disků, vyseknutých z každého hydrogelu. Byla zjištěna hmotnost hydrogelů, nabotnalých ve vodě a v DMSO. Gely byly promyty vodou a poté sušeny při pokojové teplotě 2 dny a ve vakuu při 40 až 50 °C 2 dny. Rovnovážný stupeň botnání byl vyhodnocen jako poměr hmotnosti nabotnalého a suchého gelu.

Obr.l znázorňuje závislost rovnovážného stupně botnavosti hydrogelů na koncentraci DMSO v reakční směsi při jejich přípravě. Je vidět, že rostoucí množství DMSO v reakční směsi má za následek růst rovnovážného stupně botnavosti získaného hydrogelu. Zřetelnější je tento jev u DMSO než v případě vodyObr.2 ukazuje, že rovnovážný stupeň botnavosti klesá s rostoucí hustotou zesilování.

Z obr. 3 lze vidět, že změna molekulové hmotnosti dextranu nemá žádný podstatný vliv na rovnovážný stupeň botnavosti.

*

Rovnovážný stupeň botnavosti je větší v DMSO než ve vodě. Proto se DMSO jeví jako dobrý příklad vhodného prostředí pro sycení hydrogelů léčivem.

Příklad 3

Stanovení degradability hydrogelů in vitro

Degradabilita hydrogelů in vitro byla testována s použitím dextranazy (50 kilo Dextranase Units/g). Disky hydrogelové folie o průměru 5 mm a tloušťce 1,6 mm, připravené stejně, jak je popsáno v příkladu 1, byly nasekány a botnány do rovnovážného stavu v 0,1 M acetatovém pufru o pH

5,4. Po dosažení rovnovážného nabotnání byly disky přeneseny do enzmové směsi., tvořené 1 ml 0,1 M acetatového pufru pH 5,4 a 0,5, 3 nebo 12 μΐ dextranazy. Směs s vloženými disky byla poté temperována na vodní lázni o teplotě 37 °C a byla zaznamenána doba (t) potřebná k úplnému rozpuštění disků, Degradace gelů byla sledována pomocí zmenšování tloušťky.

Tabulka 2 ukazuje dobu t pro různé gely, kdy enzymová směs obsahuje 12 μΐ dextranazy/ml pufru. Jak hustota zesíťování roste, roste i t, a proto degradabilita klesá. To se týká i rovnovážné botnavosti, jejíž vyšší hodnota znamená vyšší degradabilitu hydrogelu. Výsledky také ukazují vliv struktury /· na degradabilitu hydrogelů.

Tabulka 3 ukazuje , že s rostoucím množstvím dextranazy roste i rychlost degradace.

Tabulka 2

Vzorek	-1	(min)
A	18	± 1,5
B	36	± 4,6
C	60	± 4,9
D	255	± 15
E	46	± 1
F	46	± 2
G	33	± 0,6

Tabulka 3

Vzorek	Množství dextranazy (μΐ)	t (min)
B	0,5	. 157 ± 5,3
B	3	131 ± 14,8
B	12	36 ± 4,6

Příklad 4

Stanovení degradability hydrogelů in vivo

Byla zaznamenána suchá hmotnost šesti disků o průměru 5 mm a disky byly předbotnány v isotonickém pufru fosforečnanu draselného s pH 7,4. Každý z disků byl umístěn do gázového sáčku. Tyto sáčky byly implantovány do žaludků a do slepých střev krysích samců SD (200 až 300 g) a zabezpečeny proti vyloučení střevní cestou. Krysám bylo poté poskytováno krmivo a voda podle libosti. Po různých dobách (1,2 a 3 dny) byly pak krysy usmrceny, gely byly vyjmuty, omyty v DMSO a vodě a vysušeny. Byla zaznamenána suchá hmotnost a degradace gelů byla vyhodnocena v % degradace (ztráta suché hmotnosti z původní suché hmotnosti). Původní suchá hmotnost byla mezi 42 a 45 mg.

Obr. 4 ukazuje, že po 3 dnech byly gely, implantované v slepém střevu, degradovány, zatímco gely implantované v žaludku, degradovány nebyly.

Příklad 5

Sycení hydrokortisonem a jeho uvolňování in vitro

Hydrogelové disky, připravené postupem, uvedeným v příkladu 1, o průměru 5 mm a tloušťce 1,6 mm (vzorek Β) , byly

- 14 omyty vodou a sušeny. Po vysušení byly ponořeny do roztoku léčiva hydrokortisonu v DMSO (72,5 mg/ml). Po 24 hodinách byly gely, vysušeny ve vakuu při 50 °C po dobu 2 dnů. Uvolňování hydrokortisonu z disků bylo zkoušeno v 0,1 M acetatovém pufru o pH 5,4, jednak za přítomnosti 24 μΐ dextranazy/ml pufru a jednak bez přítomnosti dextranazy. Gel byl ponořen do 5 ml uvedeného prostředí pro zkoumání rychlosti uvolňování a ponechán na vodní lázni o teplotě 37 °C. V osmiminutových intervalech, pokud byl enzym přítomen a třicetiminutových intervalech, pokud nebyl přítomen, byly odebírány 2,5 ml vzorky a'chybějící objem byl nahrazován čerstvým roztokem. Množství uvolněného hydrokortisonu bylo stanoveno HPLC s reversními fázemi na koloně C-18 s použitím směsi methanolu s vodou 60 : 40 jako mobilní fáze a detekcí UV při 242 nm a nastřikovaným objemem 20 gl.

Po 30 minutách se z gelu uvolnilo 0,72 mg hydrokortisonu při vymývání pufrem s obsahem enzymu a ve srovnání s tím se uvolnilo 0,11 mg z gelu při vymývání v čistém pufru. To ukazuje, že uvolňování*se velmi výrazně zvyšuje za přítomnosti dextranaz.

» ř '<·

Obr. 5 ukazuje charakteristiku uvolňování hydrokortisonu z hydrogelů. Pokud Je v prostředí přítomna dextranaza, dosáhne se mnohem rychlejšího uvolňování, hydrokortisonu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zařízení pro podávání léčiv obsahující polymerní matrici a léčivo v této matrici obsažené nebo touto matricí obklopené, vyznačující se tím, že polymerní matricí je· zesilovaná hydrogelová matrice obsahující polymer, degradovatelný dextranazou a zesíťovací činidlo, které vytváří mezi polymerními řeťezci kovalentně vázaná zesilovací propojení.
2. Zařízení pro podávání léčiv podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerem, degradovatelným dextranazou, je dextran.
3. Zařízení pro podávání léčiv podle nároku 2, vyznačující se tím, že dextran je sulfatovaný, alkoxylovaný, oxidovaný nebo esterifikovaný.
4. Zařízení pro podávání léčiv podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dextranový degradovatelný polymer má molekulovou hmotnost mezi 10 000 a 2 000 000 g/mol, s výhodou mezi 40 000 a 2 000 000 g/mól a obzvláště mezi 70 000 a 500 000 g/mol.
5. Zařízení pro podávání léčiv podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zesilovacím činidlem je činidlo, které vytváří urethanové vazby.
6. Zařízení pro podávání léčiv podle nároků 5, vyznačující se tím, že činidlem, vytvářejícím urethanové vazby, je hexamethylendiisokyanat nebo

1,4-fenylendiisokyaňat.
7. Zařízení pro podávání léčiv podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zesíťovací činidlo tvoří 0,05 až 25 mol % monomerních jednotek v hydrogelu.

AVF.VrXTBíuv mnnasuru» ;

1Ď

I
8. Zařízení pro podávání léčiv podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že léčivo je rovnoměrně rozptýleno v hydrogelové matrici.
9. Zařízení pro podávání léčiv podle'nároků 1 až 7,

vyznačující s no hydrogelovou matricí. e tím v , ze léčivo je obklope- 10. Způsob výroby zařízení podle nároků 1 až 9, vyznačuj ící s e tím^- -že- se při něm ^_

a) v rozpouštědle rozpouští polymer, degradovatelný dextranazou,

b) do roztoku přidává zesíťovací činidlo, schopné zesíťovat polymer kovalentními vazbami,

c) zesíťovací činidlo ponechá reagovat s polymerem; degradovatelným dextranazou, až se získá zesíťovaná hydrogelová matrice, přičemž se uvedený roztok sytí

.....léčivem' “ přěd ukončením reakce mezi polymerem a zesíťovacím činidlem nebo. po ukončení této reakce.

í
11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že léčivo se obklopí polymerem a zesíťoyacím činidlem před ukončením zesíťovací reakce, načež se nechá zesilovací reakce ukončit. .<. ii .. ...

.X
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zesíťovaný hydrogel se sytí léčivem v roztoku nebo v kapalné formě absorbcí do předsušeného hydrogelu.