PL172807B1 - Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172807B1
PL172807B1 PL93317714A PL31771493A PL172807B1 PL 172807 B1 PL172807 B1 PL 172807B1 PL 93317714 A PL93317714 A PL 93317714A PL 31771493 A PL31771493 A PL 31771493A PL 172807 B1 PL172807 B1 PL 172807B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
aminoethyl
Prior art date
Application number
PL93317714A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Victor Bonnert
Roger Charles Brown
David Ranulf Cheshire
Francis Ince
Original Assignee
Astra Pharma Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharma Prod filed Critical Astra Pharma Prod
Publication of PL172807B1 publication Critical patent/PL172807B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

S posób wytwarzania 7-(2-am m oetylo)-benzotiazolonów o wzorze I I w którym X i Y m ezalezm e oznaczaja -S (O)n- lub -O-, n oznacza 0, 1 lub 2, p, q oraz r niezaleznie oznaczaja 2 lub 3, Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem , -O R 1 , -NO 2 lub N R 3R1, albo 5 lub 6-czion ow a heterocykliczna grupe zaw ie- rajaca N , O lub S ,a R 1, R2 i R 3 niezaleznie oznaczaja wodór lub alkil C 1 - 6- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, zn am ien n y tym , ze alkiluje sie zw iazek o wzorze II lub jeg o pochodna I I za pom oca zwiazku o wzorze IV, O=CH-(CH2)(p-1 )-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z IV w którym p, q, r, X, Y i Z m aja znaczenie podane w yzej w obecnosci srodka redukujacego, u su w a sie grupe zabezpieczajaca z odpowied- niego zabezpieczonego zw iazku o w zorze I, w którym jedna lub wiecej grup fiinkcyjnych jest ochroniona 1 ewentualnie przeksztalca sie zw iazek o wzorze I w jeg o farm aceutycznie dopuszczalna pochodna lub na odw rót PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/08708 (opublikowanym po dacie pierwszeństwa obecnego zgłoszenia) ujawniono szereg biologicznie czynnych amin oraz ich aktywność jako agonistów receptorów β 2-adrcnergicznych oraz agonistów-DA2 dopaminy.
Obecnie wynaleziono grupę pochodnych 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonu, które posiadają istotne zalety w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki.
172 807
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów o wzorze I
CH2CH2-NH- (CH2) p-X- (CH2 ) q-Y- (CH2) r-Z
OH w którym
X’ i V niezależnie oznaczają - hiH -An oznacza 0, 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,
Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -ORi, -NO2 lub NR2R3; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, a
Ri, R2 i R3 niezależnie oznaczająwodór lub alkil C^g- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, który polega na tym, że alkiluje się związek o wzorze II lub jego pochodną
za pomocą związku o wzorze IV,
O=CH-(CH2)p-i -X-(CH2)q-V-(CH2)r-Z IV w którym p, q, r, X, V i Z mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego, usuwa się grupę zabezpieczającą z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze I, w którym jedna lub więcej grup funkcyjnych jest ochroniona, i w razie potrzeby lub konieczności przekształca się otrzymany związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną lub na odwrót.
W procesie odpowiednie środki redukujące obejmuj wodór w obecności katalizatora, takiego jak platyna, tlenek platyny, pallad, tlenek palladu, nikiel Raney’a lub rod, na nośniku takim jak węgiel aktywny, z zastosowaniem alkoholu, np. etanolu, lub estru, np. octanu etylu, lub eteru, np. tetrahydrofuranu, lub wody jako rozpuszczalnika dla reakcji albo mieszaniny rozpuszczalników w normalnej lub podwyższonej temperaturze i ciśnieniu. Alternatywnie środkiem redukującym może być wodorek, taki jak dwuborowodór lub wodorek metalu, taki jak borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy lub wodorek litowoglinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki dla reakcji z tymi środkami redukującymi zależą od konkretnego użytego wodorku, ale obejmują alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo etery, takie jak eter dietylowy lub eter t-butylowometylowy, lub tetrahydrofuran.
Alkilowanie z użyciem związku o wzorze IV może dać pośrednią iminę, której redukcja w opisanych warunkach prowadzi do związku o wzorze I.
Związki o wzorach II i IV są albo znane, albo mogą być otrzymane znanymi metodami.
172 807
Reakcję można prowadzić stosując standardowe sposoby. Środek redukujący może być elektrofilowy, np. dwuborowodór, lub nukleofilowy, np. kompleksowy wodorek metalu, taki jak wodorek litowoglinowy lub wodorek sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glmowy.
Korzystny jest rozpuszczalnik obojętny w stosunku do warunków reakcji. Korzystne są rozpuszczalniki aprotonowe, np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około 0 do 100°C.
Dodatkowe szczegóły dotyczące preparatyki związków o wzorze I sąpodane w przykładach.
W powyższych procesach może być niezbędne, abyjakiekolwiek grupy funkcyjne, np. grupy hydroksylowe lub aminowe, obecne w produktach wyjściowych były zabezpieczone. Tak więc, proces może obejmować usunięcie jednej lub więcej grup zabezpieczających. Do odpowiednich grup zabezpieczających oraz sposobów ich usuwania należąna przykład te, które zostały opisane w “Protective Groups in Organic Synthesis” przez T. W. Greena oraz P. G. M. Wutsa, John Wiley and Sons Inc., 1991. Grupy hydroksylowe można, na przykład, zabezpieczyć grupami arylometylowymi, takimi jak fenylometyl, difenylometyl lub trifenylometyl, lub jako pochodne tetrahydropiranylow e.
Odpowiednie grupy zabezpieczające funkcje aminowe obejmujągrupy arylometylowe, takie jak benzyl, (R,S)-a-fenyloetyl, difenylometyl lub trifenylometyl, oraz grupy acylowe, takie jak acetyl, trichloroacetyl lub trifluoroacetyl. Można stosować standardowe metody odbezpieczania. Grupy arylometylowe można, na przykład, usuwać przez hydrogenolizę w obecności katalizatora metalicznego, np. palladu na węglu aktywnym. Grupy tetrahydropiranylowe można rozszczepiać na drodze hydrolizy w warunkach kwasowych. Grupy acylowe można usuwać przez hydrolizę za pomocązasady, takiej j ak wodorotlenek sodowy lub węglan potasowy, albo grupę taką jak trichloroacetyl można usunąć drogą redukcji stosując, na przykład, cynk i kwas octowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związku o wzorze I obejimująjego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry i amidy.
Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I należą sole addycyjne z kwasami, pochodzące od kwasów nieorganicznych oraz organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, maleiniany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzoesany, 2- lub 4-hydroksybenzoesany, 4-cWorobenzoesany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, nafitalenosulfbniahy, metanosulfoniany, sulfaminiany, askorbiniany, salicylany, octany, difenylooctany, trifenylooctany, adypiniany, fumarany, bursztyniany, mleczany, glutarany, glukoniany, hydroksynaftalenokarboksylany, np. 1-hydroksy lub 3-hydroksy-2-naftalenokarboksylany, albo oleiniany. Związki mogą także tworzyć sole z odpowiednimi zasadami. Przykłady takich soli obejmują sole metali alkalicznych, np. sodu i potasu, oraz metali ziem alkalicznych, np. wapnia i magnezu. Związek o wzorze I można otrzymywać w postaci soli, dogodnie soli farmaceutycznie dopuszczalnej. W razie potrzeby, takie sole można przekształcić w wolne zasady standardowymi metodami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać w reakcji związku o wzorze I z odpowiednim kwasem lub zasadą w obecności stosownego rozpuszczalnika.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o wzorze I obejmująestry alkilowe C,^, np. ester etylowy. Estry można wytwarzać znanymi sposobami, np. przez estryfikację lub trahsestryfikację.
Odpowiednimi amidami są niepodstawiohe lub mono-, albo di-podstawione alkilo C-lub fenylo-amidy. które można wytworzyć znanymi metodami, np. w reakcji estru lub odpowiedniego kwasu z amoniakiem, względnie ze stosowną aminą.
Związki o wzorze I mogą wykazywać tautomerię. Mogą one również zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, a zatem mogą wykazywać izomerię optyczną i/lub diastereoizomerię.
Diastereoizomery można rozdzielić standardowymi metodami, np. chromatograficznie lub przez krystalizację frakcjonowaną. Różne izomery optyczne można wyodrębniać przez rozdzielenie racemicznej lub innej mieszaniny związków, stosując znane sposoby, np. krystalizację frakcjonowaną lub ciśnieniową chromatografię cieczową (HPLC). Alternatywnie, żądane izo172 807 mery optyczne można otrzymać w reakcji odpowiednich optycznie czynnych produktów wyjściowych w warunkach, które nie powodują racemizacji.
Określenie alkil oznacza proste, rozgałęzione lub cykliczne nasycone albo nienasycone grupy alkilowe.
Gdy Z oznacza fenyl podstawiony halogenem, -OR1, -NO2 lub -NR2R3, korzystnie jest on podstawiony tylko jedną takągrupą. Fenyl może być podstawiony orto, meta lub para w stosunku do grupy -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-. Korzystne sąjednakże związki, w których fenyl jest podstawiony orto lub para w stosunku do grupy -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-.
Do szczególnych 5- lub 6-członowych grup heterocyklicznych, które może oznaczać Z, należy furanyl, pirydynyl i tienyl. Korzystne sąjednakże związki o wzorze I, w którym Y oznacza fenyl.
Halogeny, którymi Z może być podstawiony obejmują brom, chlor i fluor.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Z oznacza fenyl.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym jeden X i Y oznacza -0-.
Korzystne są związki o wzorze I, w Korym r oznacza 2.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym p + q oznacza 5.
Specyficznymi grupami -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r- są następujące:
-(CH2»3-S-(CH2)-0-(CH2)2-(CH2)3-SO2-(CH2)2-0-(CH2>2-(CH2)3-0-(CH2)2-0-(CH2)2-(CH2)2-0-(CH2)3-0-(CH2>2-(CH2)2-0-(CH2)2-0-(CH2)2-(CH2)2-SO2-(CH2>3-0-(CH2)2-(CH2)2-S-(CH2)3-0-(cH2)2Związki o wzorze I są użyteczne, ponieważ wykazują farmakologiczną aktywność u zwierząt.
W szczególności związki te są agonistami receptorów ^-adrenergicznych.
Aktywność można wykazać stosując wyizolowaną tchawicę świnki morskiej, jak opisał
J. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson i R Leff w Br. J. Pharmacol., 1991,104,1057. Związki są również agonistami-DA2 dopaminy. Powinowactwo badanych związków do miejsc wiążących DA2 w bydlęcych błonach przysadkowych można określić przez wyparcie odpowiednio [3H]-N-n-propylonorapomorfiny oraz [3H]-spiperonu bez lub w obecności nie ulegającego hydrolizie analogu GTP - D. R. Sibley, A. DeLean i J. Cresse, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration ofInterconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351 - 6361. Aktywność DA2 można także wykazać w próbie czynnościowej z wyizolowaną tętnicą ucha królika, jak to opisał Brown i O’Connor, Br J. Pharmacol., 1981, 73, 189P. Związki wykazują także korzystne stosunki aktywności DA2:Pj.
Związki o wzorze I są wskazane do stosowania w leczeniu szeregu stanów znanych jako odwracalna choroba czopująca drogi oddechowe. Określenie “odwracalna choroba czopująca drogi oddechowe” będzie dobrze zrozumiałe dla specjalistów jako obejmujące takie stany jak astma, w tym astma oskrzelowa, astma alergiczna, astma wewnętrzna, astma zewnętrzna oraz astma wywołana pyłem, zwłaszcza astma chroniczna lub odwracalna (na przykład późna astma i nadmierna reaktywność dróg oddechowych); zapalenie oskrzeli i podobne (patrz, na przykład, brytyjski opis patentowy nr 2022078 oraz Br. J. Pharmacol., 1987,24,4983) Szczególnie interesująca jest astma.
Użyte tutaj określenie “leczenie” obejmuje zarówno zapobieganie jak i usuwanie objawów choroby.
Związki o wzorze I sątakże zalecane do stosowania w leczeniu różnych innych stanów, np. zapalnych i alergicznych chorób skóry, zastoinowej niewydolności serca oraz jaskry.
Dawki dla wyżej wspomnianych zastosowań będą się oczywiście zmieniać w zależności od użytego związku, sposobu podawania i leczonej choroby. Na ogół jednakże, zadawalające wyniki uzyskuje się podając związek o wzorze I w dawce dziennej od około 1 pg do około 20 mg
172 807 na kg ciężaru ciała zwierzęcia, korzystnie w dawkach podzielonych 1 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Całkowita dzienna dawka dla człowieka jest w zakresie od 70 ug do 1400 mg. a postacie dawki jednostkowej odpowiednie do podawania zawierają od 20 ug do 1400 mg związku zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
Związki o wzorze I można stosować samodzielnie lub w postaci kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do stosowania miejscowego, dojelitowego lub pozajelitowego.
Kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania miejscowego do płuc obejmują aerozole, np. ciśnieniowe lub bezciśnieniowe sproszkowane kompozycje;
kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania do przełyku obejmują tabletki, kapsułki i drażetki;
kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania na skórę obejmują kremy, np. emulsje oleju w wodzie lub wody w oleju;
kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania dożylnego obejmują iniekcje i wlewy;
oraz kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania do oka obejmują krople i maści.
Farmaceutyczna kompozycja zawiera korzystnie mniej niż 80%, a korzystniej mniej niż 50% wagowo związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przykładami takich rozcieńczalników i nośników są:
dla tabletek i drażetek - laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy;
dla kapsułek - kwas winowy lub laktoza; oraz dla roztworów do iniekcji - woda, alkohole, gliceryna, oleje roślinne.
Gdy związek o wzorze I ma być podany do płuca może on być inhalowany w postaci proszku pod ciśnieniem lub bez. Ciśnieniowe proszkowe kompozycje związków o wzorze I mogą zawierać propelent gazowy lub sprężony gaz. W proszkowych kompozycjach bezciśnieniowych składnik aktywny w postaci dokładnie rozdrobnionej można stosować w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem o większym uziarnieniu zawierającym cząstki o średnicy do, na przykład, 100 pm. Do odpowiednich obojętnych nośników należy np. krystaliczna laktoza.
Zaletą związków o wzorze I jest to, że w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze są mniej toksyczne, bardziej skuteczne, dłużej działają, majjąwiększy zakres aktywności, są silniejsze, dająmniej skutków ubocznych, sąłatwiej absorbowane lub mająinne użyteczne własności farmakologiczne.
Wynalazek ilustrują, ale w żaden sposób nie ograniczają następuj ące przykłady, w których temperatury sąpodane w stopniach Celsjusza. Reakcje prowadzono w obojętnej atmosferze albo azotu, albo argonu. Rozdzielanie metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) prowadzono na ogół stosując kolumnę DYNAMAX™ 60A -C18 z odwróconymi fazami.
Przykład I. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etoksy]propyloaminojetylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
a) 3-[2-[2-fenyloetoksy]etoksy]propanonitryl
Mieszaninę 3-(2-fenyloetoksy)etanolu (8,0 g, otrzymanego z 2-fenylometylo-1,3-dioksolanu zgodnie z ogólną metodą podaną w Can. J. Chem., 1974, 52, 888), 3-bromopropanonitrylu (5,6 ml), wodorotlenku sodowego (50 g) i chlorku tetrabutyloamoniowego (0,5 g) w dichlorometanie (100 ml) i wodzie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i oddzielono warstwą organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkową porcją dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i wodą, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Materiał ten oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce stosując jako eluent eter: eter naftowy 1:1 (t. w. 60 - 80°). Uzyskano związek podtytułowy w postaci oleju (9,84 g, 90%).
Widmo masowe: EI 219 (M)+;
lH NMR (CDC13)5: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,61 - 3,74 (m, 8H), 7,18 - 7,36 (m, 5H).
172 807
b) 3 - [2- [2-fenyloetoksy] etoksy]propanal
Do ochłodzonego (O°) mieszanego roztworu 3-[2-[2-fenyloetoksy]etoksy]propanonitrylu (1,0 g) z etapu a) w tetrahydrófuranie wkroplono wodorek diizobutyloglinowy (3,3 ml, 1,5 M w toluenie). Po 30 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny. Dodano ostrożnie wodę oraz 10% wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i mieszano przez dalsze 5 minut. Ekstrahowano kilka razy eterem, a połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego oraz solanką, suszono (MgSOj i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek podtytułowy w postaci żółtego oleju. Materiał ten stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
c) Chlorowodorek 4-hydroksy-7- [2- [3 - [2- [2-fenyloetoksy] etoksy] propyloamino] etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Cyjanoborowodorek sodowy (0,333 g) dodano do mieszanego roztworu 3-[2-[2-fenyloetoksy] etoksy]propanalu z etapu b) (2,2 g), 6% wodnego roztworu kwasu octowego (2 ml) oraz bromowodorku 7-[2-aminoetylo]-4-hydroksy-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (2,05 g) w metanolu ou iuiJ. ±v±iuazxuiv z, gvuzji±Ąy w ινιχιμνιαιαιζΛ/pvAAJjvw vj i w t)w CLaóitaitiUićaiiięiuuąwśmeniowej chromatografii cieczowej wykazała, że cały materiał wyjściowy został zużyty'. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano za pomocą stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonowego i usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt. Po oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce z zastosowaniem metanolu w chloroformie jako eluenta, preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, z elucj ą metanolem i 0,1 % wodnym roztworem kwasu trifluorooctowego oraz końcowym wytworzeniem chlorowodorku otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
1.1. 186 - 190°;
Widmo masowe: FAB + ve 417 [(M+H)''];
Ή NMR (D6-DMSO)ó: 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,78 - 2,86 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47 - 3,58 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 8,70 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (brs, 1H);
Analiza: znaleziono: C 55,24; H 5,98; N 5,92; S 6,36; Cl 7,35%,
C22H2gN2Ó4S· HCl· l ,42 H2O wymaga: C 55,20; H 6,41; N 5,88; S 6,70; Cl 7,41%.
Przykład II. Dichlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pirydylo]etoksy]etylotio]propyloamino] etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
a) 2-[2-[2-br<^^mo^t7yll^t^^io]^tryloj^1,3-dioksolan
Do mieszanego oziębionego (<0°) roztworu 2-[2-[l,3-dioksolan-2-ylo]etylotio]e1anolu (13,6 g), wytworzonego przez kondensację merkaptoetanolu i 2-[2-bromoetylo]-1,3-dioksolanu (z zastosowaniem wodorku sodowego) w suchym acetonitrylu (150 ml) dodano trifenylofosfinę (20 g) i czterobromek węgla (38 g). Roztwór mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wstępnie adsorbowano na krzemionce. Substancję poddano chromatografii rzutowej na krzemionce, stosując 10% actan etylu/eter naftowy jako eluent. Uzyskano związek podtytułowy w postaci klarownego oleju (4,45 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b) 2-[2-[2-[2-[2-pIΓydylυ]e1oksyJe1ylυliu]etylυ]-1,3-diυksolan
Produkt z etapu a) (6,12 g), wodorosiarczan 1e1ra-n-bu1yloamoniowy (1g) i 2-prrydyloetanol (2,85 ml) mieszano razem z dichlorometanem i 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, każdy (20 ml), aż analiza metodą chromatografii gazowej wykazała, że reakcja została zakończona. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodąi wysuszono (MgSCU). Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano olej. Materiał ten oczyszczono dalej metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, stosując jako eluent 4:1 octan etylu:eter naftowy (t. wrz. 60 - 80°). Otrzymano związek podtytułowy w postaci żółtego oleju (0,770 g).
1HNMR(CDCl3)ó: 1,92 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (td, 1H), 8,53 (d, 1H).
c) 3- [2-[2- [2-pirydylo] etoksy] etylotio]propanal
172 807
Materiał z etapu b) (0,850 g) rozpuszczono w 80% kwasie mrówkowym (10 ml) i pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 22 godziny. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO,;) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek podtytułowy w postaci oleju (0,70 g).
’H NMR (CDC13)ó: 2,69 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 7,13 (td, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,60 (td, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,74 (s, 1H).
d) Dichlorowodorek 4-hydroksy-7- [2- [3- [2- [2-[2-pirydylo] etoksy]etylotio]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Materiał z etapu c) (0,700 g) rozpuszczono w metanolu (20 ml). Do tego roztworu dodano bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4-hydroksy-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (0,655 g), cyjanoborowodorek sodowy (0,100 g) i wodny 6% roztwór kwasu octowego (aby doprowadzić pH do 6). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zalkalizowano za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku amonowego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciś♦-» i λ »λι λ -»**>» a z r «λοΙλΟί Zdu w»o/-nx r^o »» r» 1/·»·Γτα»νιι/\·ηΛΛ
111 CA prUZjWiO WAljf lliUlUllUl \J\SŁa j OZjV£jVŁ1*J U1VUJUŁ^ V1U VlllUlVg,lUlH A AJ i IAl i IIIA J w VJ IICA rU£jVlUlVJ.XVV stosując jako eluent metanol w dichlorometanie. Uzyskane połączone frakcje oczyszczano dalej metodą ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, stosując jako eluent acetonitryl w 0,1% wodnym roztworze kwasu triflucrooctowego, a po wytworzeniu chlorowodorku otrzymano czystą próbkę związku tytułowego.
1. 50 - 60° (mięknienie);
Widmo masowe: FAB + ve 434 [(M+H)+];
1HNMR(D6-DMISO)ó: 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H),
2,95 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,17 (brs, 2H), 10,17 (brs, 1H), 11,78 (brs, 1H);
Analiza: znaleziono: C 47,69; H 6,08; N 7,79; S 10,88; Cl 12,84%,
C21H27N3O3S2-2HC11,5 H2O wymaga: C 47,27; H 6,05; N 7,88; S 12,02; Cl 13,29%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów o wzorze I
    CH2CH2-NH-(CH2)p-X“(CH2)q-Y-(CH2)r-Z -s.
    w którym
    X i Y niezależnie oznaczają -S(O)n- lub -O-, n oznacza O, 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,
    Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR’, -NO, lub NR2R3; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, a
    R’, R, i R3 niezależnie oznaczają wodór lub alkil C,_()- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, znamienny tym, że alkiluje się związek o wzorze II lub jego pochodną za pomocą związku o wzorze IV,
    G--CH-(CH2.(p-1)-X-(CH2)q-V-(Cn2)r-Z II/ w którym p, q, r, X, Y i Z mają znaczenie podane wyżej w obecności środka redukującego, usuwa się grupę zabezpieczającą z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze I, w którym jedna lub więcej grup funkcyjnych jest ochroniona i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną lub na odwrót.
PL93317714A 1992-05-27 1993-05-27 Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL PL172807B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211172A GB9211172D0 (en) 1992-05-27 1992-05-27 Compounds
PCT/GB1993/001095 WO1993024473A1 (en) 1992-05-27 1993-05-27 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172807B1 true PL172807B1 (pl) 1997-11-28

Family

ID=10716059

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317714A PL172807B1 (pl) 1992-05-27 1993-05-27 Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL
PL93306303A PL172904B1 (pl) 1992-05-27 1993-05-27 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93306303A PL172904B1 (pl) 1992-05-27 1993-05-27 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0649418B1 (pl)
JP (1) JP3094452B2 (pl)
KR (1) KR100279132B1 (pl)
CN (1) CN1036393C (pl)
AT (1) ATE172726T1 (pl)
AU (1) AU675649B2 (pl)
CA (1) CA2136553C (pl)
CZ (1) CZ286905B6 (pl)
DE (1) DE69321835T2 (pl)
DK (1) DK0649418T3 (pl)
DZ (1) DZ1694A1 (pl)
ES (1) ES2123652T3 (pl)
FI (1) FI945538L (pl)
GB (1) GB9211172D0 (pl)
HU (2) HUT71124A (pl)
IL (1) IL105801A (pl)
LV (1) LV12443B (pl)
MA (1) MA22895A1 (pl)
MX (1) MX9303145A (pl)
MY (1) MY131193A (pl)
NO (1) NO304739B1 (pl)
NZ (1) NZ253190A (pl)
PH (1) PH31453A (pl)
PL (2) PL172807B1 (pl)
RU (1) RU2114108C1 (pl)
SG (1) SG48068A1 (pl)
SK (1) SK281282B6 (pl)
TW (1) TW368501B (pl)
UA (1) UA27901C2 (pl)
WO (1) WO1993024473A1 (pl)
ZA (1) ZA933648B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9526511D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active compounds
SE9900693D0 (sv) * 1999-02-26 1999-02-26 Astra Pharma Prod Novel process
SE9902936D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902938D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902937D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902935D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
DE10063957A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten
PE20050130A1 (es) * 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0218629D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
RU2281769C2 (ru) * 2004-07-16 2006-08-20 Федеральное государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский ветеринарный институт Средство для лечения дерматомикозов
GB0426164D0 (en) * 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2288715C2 (ru) * 2005-01-11 2006-12-10 ГОУ ВПО "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации" Способ лечения бронхиальной астмы
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2415136C2 (ru) * 2005-08-09 2011-03-27 Астразенека Аб Новые производные бензотиазолона
TW200738659A (en) * 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
RU2455295C2 (ru) * 2006-12-20 2012-07-10 АстраЗенека AБ 4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-2,3-ДИГИДРО-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНОЙ АКТИВНОСТИ
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
GB0704000D0 (en) * 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab Salts 670
UY31905A (es) 2008-06-18 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
CN102977050B (zh) * 2012-11-20 2015-04-22 浙江工业大学 一种2-苯并噻唑二甲缩醛和2-苯并噻唑甲醛的合成方法
CN106748930B (zh) * 2016-12-05 2019-03-15 三门峡奥科化工有限公司 3-巯基-1-丙醇的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines

Also Published As

Publication number Publication date
RU94046093A (ru) 1996-09-27
MX9303145A (es) 1994-06-30
CZ286905B6 (en) 2000-08-16
EP0649418A1 (en) 1995-04-26
RU2114108C1 (ru) 1998-06-27
JPH08503923A (ja) 1996-04-30
DE69321835D1 (de) 1998-12-03
CA2136553A1 (en) 1993-12-09
ES2123652T3 (es) 1999-01-16
EP0649418B1 (en) 1998-10-28
AU4334393A (en) 1993-12-30
JP3094452B2 (ja) 2000-10-03
CA2136553C (en) 2000-08-15
NZ253190A (en) 1995-12-21
CN1085899A (zh) 1994-04-27
IL105801A (en) 1997-01-10
MA22895A1 (fr) 1993-12-31
LV12443A (en) 2000-03-20
ZA933648B (en) 1993-11-25
DE69321835T2 (de) 1999-05-12
WO1993024473A1 (en) 1993-12-09
FI945538A0 (fi) 1994-11-25
DZ1694A1 (fr) 2002-02-17
PL172904B1 (pl) 1997-12-31
ATE172726T1 (de) 1998-11-15
IL105801A0 (en) 1993-09-22
LV12443B (en) 2000-06-20
SK281282B6 (sk) 2001-02-12
HU211947A9 (en) 1996-01-29
DK0649418T3 (da) 1999-07-12
TW368501B (en) 1999-09-01
KR100279132B1 (ko) 2001-01-15
NO304739B1 (no) 1999-02-08
HU9403387D0 (en) 1995-02-28
NO944509L (no) 1994-11-24
GB9211172D0 (en) 1992-07-08
FI945538A7 (fi) 1994-11-25
HUT71124A (en) 1995-11-28
SK143394A3 (en) 1995-06-07
CN1036393C (zh) 1997-11-12
SG48068A1 (en) 1998-04-17
CZ291694A3 (en) 1995-03-15
FI945538L (fi) 1994-11-25
NO944509D0 (no) 1994-11-24
AU675649B2 (en) 1997-02-13
MY131193A (en) 2007-07-31
UA27901C2 (uk) 2000-10-16
PH31453A (en) 1998-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172807B1 (pl) Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL
KR950004676B1 (ko) 히드록시알킬시스테인 유도체 및 이를 함유하는 거담제
CA2895832A1 (en) Fluoroergoline derivatives and uses thereof
WO1993023385A1 (en) Biologically active amines
US5929100A (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
WO2014100359A1 (en) Novel ergoline derivatives and uses thereof
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
WO1997023470A9 (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
JP2988692B2 (ja) イミダゾキノロン誘導体
CN116478050B (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
JP2008543826A (ja) ＯＲＬ１−受容体アンタゴニストとしてのα−（アリール−またはヘテロアリール−メチル）−β−ピペリジノプロパン酸化合物
JPH0141141B2 (pl)
PL162104B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloamlny
PL122798B1 (en) Process for preparing novel derivatives of tetrahydro-2h-benzo(c)pyrrole
HU206333B (en) Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components