PL173898B1 - Koniugat polimeru zawierający pochodne paklitakselu i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Koniugat polimeru zawierający pochodne paklitakselu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL173898B1
PL173898B1 PL93302437A PL30243793A PL173898B1 PL 173898 B1 PL173898 B1 PL 173898B1 PL 93302437 A PL93302437 A PL 93302437A PL 30243793 A PL30243793 A PL 30243793A PL 173898 B1 PL173898 B1 PL 173898B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phe
gly
leu
ala
eala
Prior art date
Application number
PL93302437A
Other languages
English (en)
Other versions
PL302437A1 (en
Inventor
Nicola Mongelli
Francesco Angelucci
Enrico Pesenti
Antonio Suarato
Giovanni Biasoli
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of PL302437A1 publication Critical patent/PL302437A1/xx
Publication of PL173898B1 publication Critical patent/PL173898B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Abstract

1. Koniugat polimeru zawierajacy pochodne paklitakselu, znamienny tym, ze sklada sie zasadni- czo z od 90 do 99,9% molowych jednostek o wzorze la, od 0,1 do 5% molowych jednostek o wzorze 1b, w którym jeden z R 1 i R2 oznacza reszte kopolime- ru o wzorze 3, a drugi oznacza atom wodoru; od 0 do 9,9% molowych jednostek o wzorze 1c, w któ- rych to wzorach R oznacza grupe fenylowa lub t-butoksylowa, R 3 oznacza H lub grupe acetylowa, A i A 1, które moga byc takie same lub rózne, ozna- czaja pojedyncze wiazanie chemiczne, reszte ami- nokwasowa lub przerywnikowa grupe peptydowa dobrana sposród ßAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe- Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu- G ly -P h e, G ly -P h e -L e u -G ly -P h e , Gly-ßAla, Phe-Gly-ßAla, Phe-Phe-ßAla, Leu-Gly-ßAla, Val- Ala-ß Ala, Phe-Ala-ßAla, Leu-Phe-ß Ala, Leu-Gly- ßA la, Phe-Leu-G ly-ßA la, Phe-Phe-L eu-ßAla, Leu-Leu-Gly-ßAla, Phe-Tyr-Ala-ßAla, Phe-Gly- Phe-ßAla, Phe-Phe-Gly-ßAla, Phe-Leu-Gly-Phe- ßAla lub Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-ßAla. W ZÓR 1 a W Z ÓR 1b W ZÓR 1c PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest koniugat polimeru składający się zasadniczo z: od 90 do 99,9% molowych jednostek o wzorze la, od 0,1 do 5% molowych jednostek o wzorze lb, w którym jeden z Ri i R2 oznacza resztę kopolimeru o wzorze 3, a drugi oznacza atom wodoru; od 0 do 9,9% molowych jednostek o wzorze 1c, w których to wzorach R oznacza grupę fenylową lub t-butoksylową, R3 oznacza H lub grupę acetylową, A i A1, które mogą być takie same lub różne, oznaczają pojedyncze wiązanie chemiczne, resztę aminokwasową lub przerywnikową grupę peptydową dobraną spośród β Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-LeuGly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-GlyPhe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly--SAla, Phe-Gly^Ala, Phe-Phe-eAla, Leu-Gly-eAla, Val-AlaySAla, Phe-Ala-eAla, Leu-Phe-β Ala, Leu-Gly-/iAla, Phe-I,eu-Gly-eAla, Phe-PheLeu-/iAla, Leu-Leu-Gly-eAla, Phe-Tyr-Ala-eAla, Phe-Gly-Phe-eAla, Phe-Phe-Gly-β Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-/iAla lub Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-eAla.
Bardziej szczegółowo wynalazek obejmuje nowe polimeryczne koniugaty paklitakselu i pochodnych paklitakselu o poprawionej rozpuszczalności w wodzie i zmniejszonej toksyczności w stosunku do wolnych związków aktywnych.
Korzystnie, % molowy jednostek zawierających paklitaksel i pochodne paklitakselu w polimerze wynosi od 0,5 do 2%. Zawartość paklitakselu w polimerze wyrażona w % wagowych, korzystnie wynosi od 2 do 10% (wag/wag), najkorzystniej od 4 do 7% (wag/wag). Linia falująca oznacza, że tlen przyłączony w pozycji 7 struktury paklitakselu może być w obu konfiguracjach, tj. β (naturalnej) lub a.
Korzystnie R oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę acetylową, a A oznacza resztę Phe-Leu-Gly lub Phe-Leu-Gly-eAla. Wszystkie reszty aminokwasowe mają naturalną konfigurację L. Według korzystnego wykonania, polimeryczny koniugat według wynalazku jest kopolimerem 1-metakrylo.iloamino-2-hydroksypropanu, 1-(metakryloiloglicylo-fenyloala.nylo-leucylo-glicylo)amino-2-hydroksypropanu i 2’-(metaktyloilo-glicylofenyloalanylo-leucylo-glicylo-β alanylo)paklitakselu.
Zawartość w % wag/wag była oznaczana po enzymatycznej hydrolizie za pomocą HPLC metodą analogiczną do opisanej w Cancer Treatment Rep. 71 (1), 1987, str. 53-59.
Hydroliza enzymatyczna
Do 1 ml osocza krwi mysiej lub ludzkiej dodano różne stężenia paklitakselu związanego z polimerem i w odpowiednim czasie (24, 48, 72, 96 godzin) odebrano 100 μ 1 i do czasu dalszego przerobu przechowywano w temperaturze -70°C.
Procedura ekstrakcyjna
Próbki wyekstrahowano przez dodanie 75 μΐ fosforanu tetrabutyloamoniowego (TBAP) 0,5 molowego, 1250 fil CH3CN i 150 fil NaCl 5 molowego i energicznie wytrząsano przez 20 minut w temperaturze 4°C. Po tym czasie próbki wirowano z szybkością 15000 x g przez 10 minut i supernatanty zebrano i odparowano stosując wirówkę
173 898 wysokopróżniową. Próbki odebrano przez dodanie 500 μΐ MeOH : H 2O (75:25 obj/obj) i wstrzyknięto do HPLC w celu oznaczenia całkowitej % zawartości paklitakselu.
Układ HPLC
Kolumna: Nova Pak C18(Waters) 3,9 x 300 mm
Szybkość przepływu: 1,5 ml/m
Detektor: UV 231 nm
Iniekcja: 20 μΐ
Faza ruchoma: 57,5% H2O doprowadzonej do pH 2 42,5% CH3CN
Obecny wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania koniugatu polimeru, który polega na poddaniu reakcji związku o wzorze 2, w którym jeden z A2 i A3 oznacza wiązanie chemiczne, a drugi oznacza A, i A, R i R3 mają znaczenia podane powyżej, z aktywowanym polimerem składającym się zasadniczo z 90-99,9% molowych jednostek o wzorze la oraz od 10 do 0,1% molowych jednostek reprezentowanych wzorem 4, w którym A1 ma znaczenia podane powyżej, a następnie zadanie otrzymanego koniugatu polimeru 2-hydroksypropyloaminą.
Korzystnie reakcję związków o wzorze 2 i aktywowanego polimeru prowadzi się w bezwodnym polarnym organicznym rozpuszczalniku takim jak sulfotlenek dimetylu lub dimetyloformamid, ewentualnie w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej takiej jak węglan potasu, dimetylopirydyna lub trietyloamina. Reakcję zwykle można prowadzić przez 1 do 24 godzin.
Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od 15 do 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Jako węglan alkaliczny stosuje się na przykład węglan metalu alkalicznego lub węglan metalu ziem alkalicznych.
Niektóre związki o wzorze 2 są związkami znanymi, np. paklitaksel lub analogi paklitakselu albo mogą być sporządzone ze znanych związków.
Na przykład pochodne 7-epi można sporządzić przez utrzymywanie paklitakselu lub jego analogów we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w toluenie w obecności zasady (Na2CO3 lub diazabicykloundecenu). Inne związki o wzorze 2 są nowe, w szczególności te, w których A3 oznacza resztę β Ala i te, w których bądź A2 bądź A3 oznaczają di, tri lub tetrapeptydową grupę spacjującą jak zdefiniowano powyżej dla A i wchodzą one w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 2, w których A2 nie oznacza pojedynczego wiązania chemicznego można sporządzić przez reakcję paklitakselu lub analogu paklitakselu z chronionym aminokwasem lub peptydem w obecności reagenta kondensującego, w obecności lub pod nieobecność dodatkowego katalizatora, korzystnie w temperaturze pokojowej, a następnie usunięcie grup ochronnych znanymi sposobami.
Kondensację można prowadzić stosując estry aktywowane takie, jak ester paranitrofenylowy peptydu lub aminokwasu. Odpowiednie reagenty kondensujące obejmują karbodiimidy takie, jak dicykloheksylokarbodiim.id (DCC).
Odpowiednie katalizatory obejmują 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP), pirydynę lub trietyloaminę.
Wykorzystać można różne znane grupy chroniące grupę aminową i jako materiały wyjściowe można stosować dostępne w handlu chronione aminokwasy lub peptydy. Można stosować również aminokwasy lub peptydy chronione przez grupę t-butylokarbonyloksylową (t-BOC), tritylową, fluorenometylenokarbonyloksylową (FMOC) lub karbobenzyloksylową (CBZ). Korzystne są aminokwasy lub peptydy chronione t-BOC, tritylem lub FMOC.
Związki o wzorze 2, w których A3 nie oznacza pojedynczego wiązania chemicznego mogą być sporządzone przez chronienie lub blokowanie grupy 2’-hydroksy, a następnie
173 898 estryfikowanie grupy hydroksylowej w pozycji 7, po czym usunięcie grupy ochronnej lub blokującej w pozycji 2’.
Korzystniej związki o wzorze 2, w których A3 oznacza resztę Gly lub /iAla sporządza się przez reakcję paklitakselu z 2-3 równoważnikami N-chronionego aminokwasu w celu wytw°rzenia 2’,7-dipodstawionego paklitakselu, odszczepienie aminokwasu w pozycji 2’, a następnie usunięcie grupy ochronnej z pozycji 7.
Reakcję paklitakselu i chronionego aminokwasu prowadzi się w obecności środka kondensującego i katalizatora takiego, jak katalizatory zdefiniowane powyżej.
Odszczepienie aminokwasu prowadzi się przez doprowadzenie pH roztworu 2’,7(aminokwasu)paklitakselu do pH 7-7,4, na przykład za pomocą mieszaniny 2’,7-di(aminokwasu)paklitakselu z buforem fosforanowym o pH 7-7,4 lub z niewielkim nadmiarem NaHCO3.
Usuwanie grup ochronnych z aminokwasu prowadzi się znanymi sposobami usuwania grup ochronnych z aminokwasu takimi, jak łagodne traktowanie kwasem, na przykład octowym lub za pomocą redukcji.
Tak więc, pozwala się na przykład, aby paklitaksel reagował z 2-3 molowymi równoważnikami N-chronionego aminokwasu (chronionego t-BOC, CBZ lub FMOC) w chlorku metylenu w obecności DCC i katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny. Tym sposobem, chroniony aminokwas wprowadza się przy pozycji 2’ i 7. Pochodną 2’,7-bis aminokwasową paklitakselu odstawia się w obecności NaHCO3 w H2O/MeOH na 2-5 godzin, w wyniku czego następuje selektywne usunięcie grupy ochronnej z pozycji 2' dając 7-podstawioną pochodną paklitakselu. Grupy ochronne usuwa się za pomocą odpowiedniego środka usuwającego grupy ochronne (np. kwasu, łagodnej zasady lub hydrogenolizy).
Jako aktywowany polimer stosuje się syntetyczny, rozpuszczalny w wodzie polimer sporządzony przez kopolimeryzację N’-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu z estrami p-nitrofenylowymi N-metakryloilo oligopeptydów, jak opisano w US-A-4062831 i US-A-4097470.
Koniugaty polimeru o wzorze 1 i nowe pochodne paklitakselu o wzorze 2 wykazują dobrą rozpuszczalność w wodzie, biokompatybilność i uwalnianie paklitakselu lub pochodnej paklitakselu w plaźmie lub po internalizacji do komórek, przez odszczepienie oligopeptydowych grup spacjujących.
Aktywność biologiczna
Próba zespalania i rozdzielania mikrotubuli
Spreparowano tubulinę mózgu cielęcia za pomocą dwóch cykli zespalania-rozdzielania (assembly-disassembly) (Shelanski M.L. Gaskin F. i Cantor C.R., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 765-768, 1973) i przechowywano w ciekłym azocie w MAB (0,1 m MES, 2,5 mmola EGTa, 0,5 mmola MgSCO, 0,1 mmola EDTA, 0,1 mmola DTT pH 6,4).
Wszystkie próby prowadzono na białku przechowywanym przez mniej niż 4 tygodnie. Przed każdą próbą, tubulinę trzymano przez 30 minut w temperaturze 4°C.
Zespalanie monitorowano metodą Gaskina i wsp. (Gaskin F., Cantor C.R., Shelanski M.L. J. Molec. Biol 89, 737-758, 1974). Kuwetę (1 cm ścieżka) zawierającą tubulinę (1 mg/ml) i 1 mmol GTP przestawiono na temperaturę 37°C i prowadzono ciągły pomiar zmętnienia przy długości fali 340 nm za pomocą spektrofotometru Perkina-Elmera 557 Double Wavelenght Double Beam, wyposażonym w automatyczny rejestrator i termostatycznie regulowaną komorę próbek.
Po 30 minutach dodano 4 mmola CaCl2 i depolaryzację mierzono przez 10 minut w miarę jak obniżało się zmętnienie. W regularnych odstępach 15 minutowych dodawano skalarne dawki badanych związków i monitorowano zmiany zmętnienia. Dane wyrażono jako % repolaryzacji wywołanej badanymi związkami. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
173 898
Próba wrażliwości na lek in vitro
Wykładnikowo rosnące komórki B16-F10 mysiego czerniaka posiano (2 x 104/ml) w pożywce RPMI 1640 uzupełnionej 10% aktywowanej termicznie cielęcej surowicy płodowej i 2 mmolami glutaminy w 24 wgłębieniowej płytce (Costar). Bezpośrednio po posianiu dodano skalarne stężenia badanych związków. Inhibicję rozwoju komórki oceniano przez zliczanie komórek za pomocą licznika (coulter counter) po 72 godzinnej inkubacji. Dla każdego stężenia badanego związku hodowle prowadzono trzykrotnie. Działanie przeciw rozrostowe badanych związków obliczono z krzywych dawka-odpowiedź i wyrażono jako IC50 (dawka powodująca 50% inhibicję wzrostu komórek w hodowlach traktowanych w stosunku do nietraktowanych kontrolnych). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek sporządzony w przykładzie % Zespalanej Tubuliny IC50(wm)
0,5 μ mola 5 wmoli
Przykład I 0 15 19
Przykład IX 79 145 47
Przykład III 46 86 23
Przykład IV 0 10 11
Przykład VI 0 10 51
Związek porównawczy
Paklitaksel 41 96 39
Kopolimer-paklitaksel sporządzony w przykładzie VI badano in vivo przeciw czerniakowi mysiemu B16 F10 przez porównanie z paklitakselem.
Samice myszy C57 B16 otrzymano z Charles River, Włochy. Na początku doświadczenia zwierzęta były w wieku 8 do 10 tygodni.
Leki
Z uwagi na jego ograniczoną rozpuszczalność w wodzie, paklitaksel rozpuszczono w nośniku składającym się z 50% polietoksylowanego oleju rycynowego (Cremofor EL) i 50% etanolu, a następnie rozcieńczono 5% roztworem glukozy do pożądanych stężeń. Roztwór był lekko zmętniały i po krótkim okresie czasu zaobserwowano tworzenie się osadu.
Związek z przykładu VI był łatwo rozpuszczalny w 5% glukozie, a otrzymany roztwór był klarowny przez długi czas (więcej niż 2 godziny). Końcowe stężenia dotyczyły stężenia paklitakselu w związku ( w sumie 4%).
Guz nowotworowy
Stosowano czerniak mysi B16 F10. Zawiesinę 105 komórek nowotworu w 0,2 ml wstrzyknięto podskórnie w bok myszy. Wielkość guza mierzono za pomocą cyrkla i wagę guza obliczano ze wzoru (a2 + b):2.
Podawanie leku
Paklitaksel podawano dootrzewnowo z uwagi na jego złą rozpuszczalność i toksyczność nośnika. Związek z przykładu VI wstrzykiwano dożylnie. Oba związki podano dnia 1, 5, 9 po wszczepieniu nowotworu.
Dane przedstawione w tabeli 2 pokazują, że związek według wynalazku jest bardziej aktywny niż paklitaksel. Dawkę koniugatu z polimerem podano w przeliczeniu na zawartość paklitakselu.
173 898
Tabela 2
Związek Dawka (mg/kg) Inhibicja nowotworu (%) Toks
Próba kontrolna -
Paklitaksel 14,6 53 0/10
22 38 0/10
33 92 1/7
Związek z przykładu VI 14,6 77 0/9
22 79 0/10
Toks: liczba myszy zdechłych z powodu zatrucia.
Oznaczenie Toks przeprowadzono, gdy myszy zdechły przed kontrolą lub gdy zaobserwowano znaczną utratę wagi ciała i/lub wielkości śledziony i/lub wątroby. Z powyższych danych widać, że koniugat z polimerem według wynalazku wykazuje doskonałe działanie przeciwnowotworowe. Związki te są zatem przydatnymi środkami przeciwnowotworowymi z uwagi na niższą toksyczność i zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z paklitakselem lub jego pochodnymi. Przykładami nowotworów, które mogą być leczone są na przykład mięsak, rak, chłomak, nerwiak niedojrzały, czerniak, szpiczak, guz Wilma, białaczki i gruczolakorak.
Poprawiona rozpuszczalność i obniżona toksyczność komugatów z polimerem według wynalazku oznacza, że są one odpowiednie do iniekcji dożylnych i infuzji. Dawkowanie zależy od wieku, wagi i stanu pacjenta. Dawkowanie może wynosić od 1 mg/kg wagi ciała do 1 g/kg wagi ciała, korzystnie od 4 do 800 mg/kg wagi ciała. Typowe preparaty zawierają ilość paklitakselu związanego z polimerem, pochodnej paklitakselu związanej z polimerem do 0,5, 10, 20, 25 lub 50 mg aktywnego paklitakselu/pochodnej paklitakselu.
Koniugaty z polimerem mogą być sporządzone w postaci kompozycji farmaceutycznych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Można stosować dowolny odpowiedni nośnik lub rozcieńczalnik. Roztwory do iniekcji dożylnych lub do infuzji mogą zawierać jako nośnik lub rozcieńczalnik na przykład wodę sterylną lub korzystnie mogą one mieć postać sterylnych, wodnych izotonicznych roztworów solanki.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I.
Kopolimer 1 -metakpK)iloamin()®-iiydroksypropanu, 1 - (metakpdoilo-giicyio-fenyloalanylo-leucylo-gli(ylo)amino-2-hydroksypropanu i 2’-(metakryloilo-glicylo-fenyloalanylo-leucylo-glicylo oppaklitakselu
Do roztworu 1,4 g kopolimeru l-metakryloiloamino-2-hydroksypropanu i N-(metylenokarbonylo-fenyloalanylo-leucylo-glicylo-4-niirofenoksy)metakryloamidu sporządzonego według J. Kopecka i wsp., Makromol Chem. 177, str. 2833 (1976), w 15 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 100 mg paklitakselu i 15 mg dimetyloaminopirydyny.
Żółty roztwór mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych. Następnie do kolby reakcyjnej wkroplono 2-hydroksypropyloaminę (0,2 ml) i całość mieszano przez 30 minut.
Roztwór reakcyjny zalano 0,3 ml lodowatego kwasu octowego, zatężono pod próżnią do małej objętości, a następnie przelano do 200 ml acetonu. Mieszano przez 30 minut, po czym wytrącony osad odsączono i przemyto acetonem otrzymując 1,25 g tytułowego związku. Zawartość paklitakselu wyniosła 4,5% (ocena za pomocą hydrolizy enzymatycznej i analizy HPLC).
173 898
Nieprzereagowany paklitaksel odzyskano z roztworu acetonowego.
Przykład II.
2’-(N-lritylofnyloalanylo-leucylo-glicylo )paklilaksel
Do roztworu 170 mg paklitakselu w 16 ml acetonitrylu dodano 24 mg dimetyloammopirydyny i 150 mg estru 4-nitrofenylowego N-tritylo-fenyloalanylo-leucylo-glIcyny.
Żółty roztwór mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu - heksan 35:25 i otrzymano 380 mg tytułowego związku, 1H-NMR (400 MHz, CDC13):ó
0,82 (d, J=6,4 Hz, 3H, ó-Leu),
0,85 (d, J=6,7 Hz, 3H, ó-Leu),
1,15 (s, 3H, 16),
1,26 (s, 3H, 17),
1.2- 1,6 (m, 3H, β +β+y-Leu),
1,69 (s, 3H, 19),
1,85 (s, 1H, OH-1),
1,89 (m, 1H, 6β),
1.96 (d, J=1,2 Hz, 3H, 18),
2,14 (dd, J=5,9 Hz, J=13,5 Hz, 1H, β-Phe),
2,24 (s, 3H, CH3CO-10),
2.2- 2,7 (m, 5H, CH2-14+OH-7+6- +β-Phe+NH-Phe),
2,47 (s, 3H, CH3CO-4),
3,50 (m, 1H, α-Phe),
3,74 (dd, J=4,7 Hz, J=18,2 Hz, 1H, α-Gly),
3,80 (m, 1H, a-Leu),
3,83 (d, J=7,0 Hz, 1H, 3),
4,17 (dd, J=7,0 Hz, J=18,2 Hz, 1H, a'-Gly),
4,22, 4,33 (dwa-d, J=8,5 Hz, 2H , CH2-20),
4,46 (m, 1H, 7),
4.97 (dd, J=2,2 Hz, J=9,9 Hz, 1H, 5),
5,44 (d, J=2,3 Η,3 1H, T\
5,71 J=7,0 Hz, ^,1 2) ,
5.97 (dd, J=4,7 Hz, J=7,0 Hz, 1H, NH-Gly),
6,07 (dd, J=2,3 Hz, J=9,4 Hz, 1H, 3'),
6.2- 6,3 (m, 2H, 13 + 10),
6,8-9,2 (m, 3 0H, 6-Ph),
6,95 (d, J6:7,7 Hz, 1H, NH-Leu),
8,00 (dd J=9,4 J9z, NH-4’).
Przykład III.
2'- (fenyloalanylo-leucylo-glicylo )paklilaksel
Związek 2 ’-(N-tritylo-fenyloalanylo-leecylo-glicylo)paklitaksel (250 mg) rozpuszczono w mieszaninie lodowatego kwasu octowego (22 ml) i wody (6 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią do sucha, pozostałość mieszano z eterem etylowym - heksanem 1:1 przez 30 minut i i rzesączono otrzymując związek tytuło\y.
FAB-MS: m/z 1171, M+H]+; 1112, MM-HH3OOO + 2H; 1051, 1024, 911, 603, 569, 509.
^-NMR (400 MHz, CDCl3):ó
0,88 (d, J=6,4 Hz, 3H, ó-Leu),
173 898
0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H, δ-Leu),
1,13 (s^, 3H, 16),
1.16 (s, 3H, 17),
1.4- 2,0 (m, 4H, β + β’+y-Leu+6- ),
1.69 (s, 3H, 19),
1,91 (d, J=1,2 Hz, 3H, 18),
2.16 (dd, J=6,0 Hz, J=13,8 Hz, 1H, 14),
2,23 (s, 3H, COCH3-10),
2.4- 2,6 (m, 3H, 6e+14+ β-Phe),
2,53 (s, 3H, COCHs-4),
2,90 ((Id, J=4,l Elz, J= 1J,5 H5, 1H,
3,49 (dd, 4,1 4k, H=9,1 EL·, HH, a-Płie),
3,82 (d, J=7,3 Hz, 1H, 3),
4,22, 4,33 (dwa-d, J=8,7 Hz, 2H, CH2-20),
4,27· (m, 1H, ee-Leu),
4,44 (dd, J=6J= Hz, Hz 10,8 H8, η,
4,98 (dd, J=2j= 2,4, Hz 9J7 E7, H),
5,61 (d, J=3,2 Hz, 1H, 2’),
5.70 (d, J=7,3 Hz, 1H, 2),
6,12 (dd, J=3,2 Hz, J=9,4 Hz, 1H, 3’),
6,21 (m, 1H, 13),
6,28 (s, 1H, 10),
6,8-8,2 (m, 21H, 4-11+^-^),
7,87 (d, J=9,4 Hz, 1H, NH-4’).
Przykład IV.
Kopolimer 1 -metakiyllńioamino^-hydroksypropanu, 1 - (metakryloilo-glicylo)amino-2hydroksypropanu i 2'(metakrył()tto-glicyl()-'enyl()alanylo-l,eucylo-glicylo)paklttakselu
Do roztworu 1 g kopolimeru Lmetakryloiloammc^-hydroksypropanu i N-(metylenokarbonylot4-mtro-fenoksy)metakryloamldu sporządzonego według P. Rejmanova i wsp., Makromol. Chem. 178, str. 2159-2168, w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 100 mg 2’-fenyloalanylo-leucylotglicylo)paklitakselu i 10 mg dimetyloaminopirydyny. .
Żółty roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 2-hydroksypropyloaminę (0,15 ml) i całość mieszano przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zalano 0,2 ml lodowatego kwasu octowego, zatężono pod próżnią do małej objętości, a następnie przelano do 200 ml acetonu.
Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, wytrącony osad odsączono i przemyto acetonem otrzymując 960 mg związku tytułowego.
Zawartość paklitakselu wyniosła 6% (oznaczona za pomocą hydrolizy enzymatycznej i analizy HPLC).
Przykład V.
Kopolimer lmetakrylodoamino-2-hydroksypropanu, l^rnetakrytollo-glicylojamino-^.hydroksypropanu i 2’-(metafayloilo-glicylo)paklitakselu
Do roztworu 1,6 g kopolimeru l-metakryloiloamino-2-hydroksy5ropanu i N^metylenokarbonylo-4tnitrofenoksy)-metakryloamldu w 16 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 100 mg paklitakselu i 20 mg dimetyloaminopirydyny. Żółty roztwór mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, następnie dodano 2-hydroksypropyloaminy (0,2 ml) i całość mieszano przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zalano 0,3 ml lodowatego kwasu octowego, zatężono pod próżnią do małej objętości, a następnie przelano do 200 ml acetonu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, wytrącony osad przesączono
173 898 i przemyto acetonem otrzymując 1440 mg tytułowego związku. Zawartość paklitakselu wynosiła 2,75 wag/wag.
Przykład VI.
Kopolimer ł-metakryloiloamino-2-hydroksypropanu, 1 -(metakryloilo-glicylo-jenyloalanylo-leucylo-gliclo)amino-2-hydroksypropanu i 2’-(metahyloilo-glicylo-fenyloalanylo-leucylo-glicylo-β-alanylo)paklitakselu
Do roztworu 620 mg kopolimeru 1-metakryloUoamino-2-hydroksyropanu i N-(metyleiKJkarbonylo-fenykxilanyko-leucylo-gliccyo-4-nittof'eeokss'ymetakryloamidu w 6 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 62 mg 2’-(β-alanylo)paklitakselu sporządzonego według N.F. Magri i wsp., J. Nat. Products 51 298-306, 1988 i 10 mg dimetyloaminopirydyny. Żółty roztwór mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych.
Następnie dodano 2nhydroksypropyloaminy i całość mieszano przez 30 minut.
Roztwór reakcyjny zalano 0,15 ml lodowatego kwasu octowego, zatężono pod próżnią do małej objętości i przelano do 15 ml acetonu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, Aw^tącony ooad odss.ączono i przemyto acetonem oor^z<mŁ^jj)cc 5,85 mig tytułowego związku. Zawartość paklitakselu wynosiła 4% wag/wag.
Przykład VII.
2'7-di(karbobenzyloksy-e-alanylo )paklitaksel
Do roztworu 200 mg paklitakselu w 15 ml acetonitrylu dodano 400 mg N,N'dicykloheksylokarbodiimidu, 200 mg karbobenzyloksy-β-alaniny i 60 mg dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, wytrącony osad odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią do sucha.
Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu - heksan i otrzymano 300 mg związku tytułowego.
FAB-MS: m/z 1264 M+H]+, 1204, 1130, 1070
Przykład VIII.
7- (karbobenzyloksy-β-alanylo)paklitaksel
Do roztworu 171 mg 2’,7-di(karbobenzyloksy-e-alanylo)-paklitakselu w 60 ml metanolu, dodano 30 mg wodorowęglanu sodu i 7 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Metanol odparowano i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią do sucha, otrzymując 134 mg tytułowego związku.
Przykład IX.
7-(e-alanyl<o)paklitaksel
Do roztworu 135 mg 7-karbobenzyloksy-e-alanylo)-paklitakselu w 20 ml metanolu i 13 ml kwasu mrówkowego dodano 200 mg 5% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono, przemyto metanolem i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 8 ml metanolu i wytrącono 150 ml eteru etylowego, otrzymując 85 mg tytułowego związku.
FAB-MS: m/z 925, M+H]+; 947, M+Na]+
Ή-NMR (400 MHz, CDC13):ó
1,14 (s, 3H, CH3-16),
1,20 (s, 3H, CH3-17),
1,79 (s, 3H, CH3-19),
1,85 (s, 3H, CH3-18),
2,17 (s, 3H, CH3CO-10),
2,2-2,6 (m, 6H, CH2-14+CH2-6+OCOCH2CHNH2),
173 898
2,42 (s, 3H, CHsCO-4),
3,0-3,2 (m, 2H, OCOCH2CH2NH2),
3.90 (d, J=6,8 Hz, 1H, 3),
4,18, 4,31 (dwa d, J=8,2 Hz, 2H, CH-20),
4.80 (d, J=3,2 Hz, 1H, 2’),
4.91 (d, J=8,5 Hz, 1H, 5),
5,62 (dd, J=10,2 Hz, J=7,0 Hz, 1H, 7),
5,66 (d, J=6,8 Hz, 1H, 2),
5.81 (dd, J=2,9 Hz, J=9,1 Hz, 1H, 3’),
6,17 (m, 1H, 13),
6,19 (s, 1H, 10),
7,3-8,2 (m, 16, NH-4’+3-Ph).
Przykład X.
Kopolimer 1-metakryloiloamino-2-hydroksypropanu, 1-(metaJryloilo-glicylo-fenyloalanylo4eutylo-gicylo)amin()-2-h.ydrokxypropanu i 7-(metakryloilo-glicylo-fenyloalanylo-leucylo-glicylo-β-alanylo)paklitakselu
Do roztworu 1500 mg kopolimeru 1-metak]ydoiloamino-2-hydroksypropanu i N-(metylenokarbonylo-fenyloalanylo-leucylo-glicylo-4-nitrofenoksy)metyloakryloamidu w 13 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 135 mg 7-(β-alanylo)paklitaksflu i 20 mg dimetyloaminopiiydyny.
Żółty roztwór mieszano w warunkach bezwodnych przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 2-hydroksypropyloaminę (0,2 ml) i całość mieszano przez 30 minut.
Roztwór reakcyjny zalano 0,3 ml lodowatego kwasu octowego, zatężono pod próżnią do małej objętości i przelano do 250 ml acetonu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, wytrącony osad przesączono i przemyto acetonem otrzymując 1520 mg tytułowego związku. Zawartość paklitakselu wyniosła 7,8% wag/wag.
173 898
173 898 ęn?
ch3-ć-co-nh-ch2-choh-ch3
I
CH2
CHs-C-CONH-C^-CO-A-i-NH-CI^-CHOH-CHg
WZÓR 1c
173 898
CH2
CH3-Ć-CONH-CH2-CO-AWZÓR 3 h2 c h3 - c-co-nh-ch2-co-a1-o-<§>-no2
WZÓR 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Koniugat polimeru zawierający pochodne paklitakselu, znamienny tym, że składa się zasadniczo z od 90 do 99,9% molowych jednostek o wzorze la, od 0,1 do 5% molowych jednostek o wzorze 1b, w którym jeden z R1 i R2 oznacza resztę kopolimeru o wzorze 3, a drugi oznacza atom wodoru; od 0 do 9,9% molowych j'ednostek o wzorze 1c, w których to wzorach R oznacza grupę fenylową lub t-butoksylową, R3 oznacza H lub grupę acetylową, A i A1, które mogą być takie same lub różne, oznaczają pojedyncze wiązanie chemiczne, resztę aminokwasową lub przerywnikową grupę peptydową dobraną spośród -Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, VaL-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly--Ala, Phe-Gly-β Ala, PhePhe--Ala, Leu-Gly-eAla, Val-Ala--Ala, Phe-Ala--Ala, Leu-Phe-eAla, Leu-Gly-eAla, Phe-Leu-Gly---Ala, Phe-Phe-Leu-eAla, Leu-Leu-Gily-eAla, Phe-Tyr-Ala-eAla, Phe-GlyPhe-βΑΙα, Phe-Phe-Gly-AAla, Phe-Leu-Gly-hhe-AAla lbb Gly-Phe-Luu-Gly-Phe-/lAla.
  2. 2. Koniugat według zatrz. 1, znamienny tym, że R oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę acetylową, a A oznacza resztę Phe-Leu-Gly lub Phe-Leu-Gly-βAla.
  3. 3. Koniugat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że składa się z kopolimeru l-metakryloiloamino-2-hydroksypropanu, l-metaknlloilo-glicylo-fenyloalanylo-leucylogiicylo)ammo-2-hydroksypropanu i 2’-(metakryk)ik)-glicylo-fenyloalariylo-leucylo-glicyloβ alanylo)paklitakselu.
  4. 4. Sposób wytwarzania koniugatu polimeru składającego się z od 90 do 99,9% molowych jednostek o wzorze la, od 0,1 do 5% molowych jednostek o wzorze 1b, w którym jeden z Ri i R2 oznacza resztę kopolimeru o wzorze 3, a drugi oznacza atom wodoru; od 0 do 9,9% molowych jednostek o wzorze 1c, w których to wzorach R oznacza grupę fenylową lub t-butoksylową, R3 oznacza H lub grupę acetylową, A i A1, które mogą być takie same lub różne, oznaczają pojedyncze wiązanie chemiczne, resztę aminokwasową lub przerywnikową grupę peptydową dobraną spośród -Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, PhePhe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, GlyPhe-Leu-Gly-Phe, Gly--Ala, Phe-Gly-eAla, Phe-Phe-β Ala, Leu-Gly-eAla, Val-Ala--Ala, Phe-Ala--Ala, Leu-Phe-eAla, Leu-Gly--Ala, Phe-Leu-Gly-eAla, Phe-Phe-Leu-eAla, Lhu-Lhu-Gly-βAla, Phe-Tyr-Ala-eAla, Phe-Gly-Phe-ęAla, Phe-Phe-Gly-eAla, Phe-LeuGly-Phe-- Ala lub Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-eAla, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym jeden z A2 i A3 oznacza wiązanie chemiczne, a drugi oznacza A, zaś A, R i R3 mają wyżej podane znaczenia, z aktywowanym polimerem składającym się zasadniczo z od 90 do 99,9% molowych jednostek o wzorze la oraz od 10 do 0,1% molowego jednostek o wzorze 4, w którym A1 ma wyżej podane znaczenia, a następnie otrzymany koniugat polimeru zadaje się 2-hydroksypropyloaminą.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku polarnym w temperaturze od 15 do 40°C przez 1 do 24 godzin w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej.
    173 898
    Przedmiotem w^rnalazku jest koniugat polimeru zawierający pochodne paklitakselu związane z polimerem, posiadający działanie przeciw guzom nowotworowym oraz sposób jego wytwarzania.
    Paklitaksel (nazywany również w kilku publikacjach Taksolem) jest członkiem taksanowej rodziny diterpenów, wyodrębnionych i scharakteryzowanych z ekstraktu kory Taxus brevifolia L.; również inne analogi paklitakselu są znane i były otrzymywane za pomocą półsyntezy wychodzącej z 10-deacetylo bakkatyny III, wyekstrahowanej z igieł Taxus Baccata L., patrz Wain i wsp., w JACS, 93, 2325 (1971) i Lowelle i wsp., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31, str. 417 (1990). Wykazano, że związki te posiadają silne działanie przeciwnowotworowe, ale są bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie i wykazują pewne działanie uboczne związane z podawaniem ich przez iniekcję lub infuzję dożylną przy zastosowaniu kremoforu EL (TM) jako nośnika.
PL93302437A 1992-06-19 1993-06-07 Koniugat polimeru zawierający pochodne paklitakselu i sposób jego wytwarzania PL173898B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213077A GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-06-19 Polymerbound taxol derivatives
PCT/EP1993/001433 WO1994000156A1 (en) 1992-06-19 1993-06-07 Polymer-bound paclitaxel derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL302437A1 PL302437A1 (en) 1994-07-25
PL173898B1 true PL173898B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=10717411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93302437A PL173898B1 (pl) 1992-06-19 1993-06-07 Koniugat polimeru zawierający pochodne paklitakselu i sposób jego wytwarzania

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5362831A (pl)
EP (1) EP0600062B1 (pl)
JP (1) JP3693340B2 (pl)
KR (1) KR100281606B1 (pl)
CN (1) CN1041281C (pl)
AT (1) ATE205725T1 (pl)
AU (2) AU659750B2 (pl)
CA (1) CA2112482A1 (pl)
CZ (1) CZ62094A3 (pl)
DE (1) DE69330776T2 (pl)
ES (1) ES2164663T3 (pl)
FI (1) FI940733A7 (pl)
GB (1) GB9213077D0 (pl)
HU (2) HUT67914A (pl)
IL (1) IL106023A (pl)
MX (1) MX9303598A (pl)
MY (1) MY109213A (pl)
NZ (1) NZ253116A (pl)
PL (1) PL173898B1 (pl)
RU (1) RU2130462C1 (pl)
SG (1) SG49248A1 (pl)
TW (1) TW266201B (pl)
UA (1) UA39926C2 (pl)
WO (1) WO1994000156A1 (pl)
ZA (1) ZA934388B (pl)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69118826T2 (de) * 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US20030203976A1 (en) 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
AU2007254682B2 (en) * 1993-07-19 2011-06-02 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
CN1502331A (zh) * 1993-07-19 2004-06-09 Ѫ�ܼ���ҩ�﹫˾ 抗血管生长组合物及使用方法
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
CA2174350A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Richard B. Greenwald 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5580898A (en) * 1994-05-24 1996-12-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stabilizing microtubules
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5977163A (en) 1996-03-12 1999-11-02 Pg-Txl Company, L. P. Water soluble paclitaxel prodrugs
WO1997038727A1 (en) 1996-04-15 1997-10-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Medicament composite
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
JP4172726B2 (ja) * 1996-05-22 2008-10-29 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
ES2248847T3 (es) * 1996-05-24 2006-03-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y metodos para tratar o prevenir enfermedades de las vias de conduccion del cuerpo.
WO1998034968A1 (en) * 1997-02-11 1998-08-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Polymers incorporating peptides
WO1998047496A2 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US5965118A (en) * 1997-04-18 1999-10-12 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9721070D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
JP4465109B2 (ja) 1997-12-17 2010-05-19 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド アミノ及びヒドロキシル含有生物活性剤のポリマープロドラッグ
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
WO2002085337A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
WO2001036002A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 School Of Pharmacy, University Of London Conjugates of hpma copolymer and ellipticin
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2005032474A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
PT1328213E (pt) 2000-10-16 2005-10-31 Conor Medsystems Inc Dispositivo medico expansivel para a administracao de um agente benefico
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
MXPA03007392A (es) * 2001-02-20 2003-12-04 Enzon Inc Enlazantes polimericos ramificados terminalmente y conjugados polimericos que contienen los mismos.
FI114710B (fi) * 2001-03-12 2004-12-15 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja
EP1418945A2 (en) * 2001-03-13 2004-05-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
JP4634694B2 (ja) 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
US8552054B2 (en) 2001-03-23 2013-10-08 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty amine drug conjugates
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
IL163668A0 (en) * 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability ofdrug serum levels
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
AU2003219863C1 (en) * 2002-02-22 2009-03-05 Shire Llc Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
CA2483696A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 University Of Utah Research Foundation Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
JP4454019B2 (ja) * 2002-07-15 2010-04-21 アルコン，インコーポレイテッド 眼薬送達のための生体侵食性フィルム
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CN1747747B (zh) * 2003-01-06 2012-09-05 安吉奥开米公司 作为穿过血脑屏障的载体的抑酶肽及类似物
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
AU2004226327A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Innovational Holdings, Llc Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
KR101159477B1 (ko) 2003-05-29 2012-07-02 샤이어 엘엘씨 남용 방지성 암페타민 화합물
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US7883720B2 (en) 2003-07-09 2011-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
JP5436856B2 (ja) * 2005-07-15 2014-03-05 アンジオケム インコーポレーティッド 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
RU2442778C9 (ru) 2005-12-13 2012-08-10 Шеринг Корпорейшн Новые соединения, действующие как ингибиторы erk
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
CA2672940A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
JP2010514839A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ クロット結合化合物に関連する方法および組成物
NZ578341A (en) 2007-01-21 2011-06-30 Hemoteq Ag Method for producing a coated catheter balloon
US8784866B2 (en) * 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
AR068046A1 (es) 2007-06-05 2009-11-04 Schering Corp Derivados policiclicos de indazol y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento del cancer
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
WO2009049100A2 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
RU2518240C2 (ru) 2008-04-18 2014-06-10 Ангиочем Инк. Композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты)
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
RU2531591C2 (ru) 2008-10-15 2014-10-20 Ангиокем Инк. Конъюгаты этопозида и доксорубицина для доставки лекарственных средств
US8921314B2 (en) 2008-10-15 2014-12-30 Angiochem, Inc. Conjugates of GLP-1 agonists and uses thereof
MX2011005963A (es) 2008-12-05 2011-09-01 Angiochem Inc Conjugados de neurotensina o analogos de neurotensina y sus usos.
CN102300987A (zh) 2008-12-17 2011-12-28 安吉奥开米公司 膜型-1基质金属蛋白抑制剂及其用途
CZ303072B6 (cs) * 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika
AU2010239069B2 (en) 2009-04-20 2015-05-14 Angiochem Inc Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an Angiopep-2 analog
US20100272773A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of Drug Polymorphs to Achieve Controlled Drug Delivery From a Coated Medical Device
MX2012000016A (es) 2009-07-02 2012-03-26 Angiochem Inc Conjugados de peptidos multimericos y sus usos.
EP2944332B1 (en) * 2009-07-10 2016-08-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
EP2453938B1 (en) 2009-07-17 2015-08-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
JP2013506669A (ja) 2009-09-30 2013-02-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
JP5922104B2 (ja) 2010-05-27 2016-05-24 シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＳｈｅｎｚｈｅｎ Ｓａｌｕｂｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ デューアル機能性の抱合体の化学合成及び抗腫瘍及び抗腫瘍転移作用
EP2611476B1 (en) 2010-09-02 2016-08-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
WO2013022458A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
TW202214691A (zh) 2014-03-21 2022-04-16 美商艾伯維有限公司 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物
US10980892B2 (en) 2015-06-15 2021-04-20 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
CA2995029C (en) 2015-09-25 2022-10-25 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
CN107847607B (zh) * 2016-01-28 2020-11-20 北京盈科瑞创新医药股份有限公司 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用
TWI762487B (zh) 2016-06-08 2022-05-01 美商艾伯維有限公司 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
BR112018075649A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo
EP3468598A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027044A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
WO2017214458A2 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3082835A1 (fr) * 2017-11-17 2019-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique Prodrogues polymeres et leur administration sous-cutanee et/ou intramusculaire
US20230120021A1 (en) * 2020-03-26 2023-04-20 Therabest Co., Ltd Nanoparticles comprising drug dimers, and use thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4475895A4 (en) * 2022-02-11 2026-01-28 Fairleigh Dickinson Univ Locally administered compositions and their methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS173846B1 (pl) * 1974-04-23 1977-03-31
CS173849B1 (pl) * 1974-04-25 1977-03-31
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4690790A (en) * 1985-07-23 1987-09-01 Stemcor Corporation Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
DE69325454T2 (de) * 1992-04-17 2000-01-20 Abbott Laboratories, Abbott Park Taxol-derivate
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1079971A (zh) 1993-12-29
RU2130462C1 (ru) 1999-05-20
JPH06509822A (ja) 1994-11-02
GB9213077D0 (en) 1992-08-05
CN1041281C (zh) 1998-12-23
SG49248A1 (en) 1998-05-18
ATE205725T1 (de) 2001-10-15
NZ253116A (en) 1996-05-28
EP0600062A1 (en) 1994-06-08
PL302437A1 (en) 1994-07-25
CZ62094A3 (en) 1994-07-13
US5719265A (en) 1998-02-17
TW266201B (pl) 1995-12-21
US5362831A (en) 1994-11-08
KR100281606B1 (ko) 2001-02-15
FI940733A0 (fi) 1994-02-16
HU9400800D0 (en) 1994-06-28
EP0600062B1 (en) 2001-09-19
WO1994000156A1 (en) 1994-01-06
DE69330776T2 (de) 2002-07-04
HU211291A9 (en) 1995-11-28
AU4323393A (en) 1994-01-24
UA39926C2 (uk) 2001-07-16
IL106023A0 (en) 1993-10-20
AU659750B2 (en) 1995-05-25
DE69330776D1 (de) 2001-10-25
US5569720A (en) 1996-10-29
AU1628295A (en) 1995-06-22
US5473055A (en) 1995-12-05
MY109213A (en) 1996-12-31
MX9303598A (es) 1994-01-31
ZA934388B (en) 1994-08-29
IL106023A (en) 1998-03-10
AU671247B2 (en) 1996-08-15
JP3693340B2 (ja) 2005-09-07
FI940733A7 (fi) 1994-02-16
HUT67914A (en) 1995-05-29
CA2112482A1 (en) 1994-01-06
ES2164663T3 (es) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100281606B1 (ko) 중합체-결합 된파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
Mellado et al. Preparation and biological activity of taxol acetates
Erez et al. Enhanced cytotoxicity of a polymer–drug conjugate with triple payload of paclitaxel
AU679788B2 (en) Polymer-bound camptothecin derivatives
US5614549A (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
US6825166B2 (en) Molecular conjugates for use in treatment of cancer
JP4339399B2 (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
EP0328446A1 (fr) Conjugués de dérivé de vinca comportant une chaine détergente en position C-3
HU206617B (en) Process for producing taxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN109316605A (zh) 叶酸受体结合配体-药物偶联物
EP3459546A1 (en) Multi-arm polymeric targeting anti-cancer conjugate
KR20220038601A (ko) 캄토테신 약물 및 그의 항체 접합체
Arpicco et al. Preparation and characterization of novel poly (ethylene glycol) paclitaxel derivatives
CN107847607A (zh) 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用
AU2018255458A1 (en) Multi-arm targeted anti-cancer conjugate
RU2059631C1 (ru) Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
RU2017724C1 (ru) Способ получения производных таксола
WO1995025728A1 (en) Taxane derivatives with antitumor activity
CN111110860A (zh) 一种还原响应型Her2靶向的多肽药物偶联物及其制备方法和应用
EP2405944B1 (en) Prodrugs
RU2696096C2 (ru) Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени
RU2850291C2 (ru) Камптотециновое лекарственное средство и его конъюгат с антителом
El-Dakdouki Synthesis of agents targeting cancer cells while reducing MDR liability