PL174024B1

PL174024B1 - Zmodyfikowane w pozycji 20 pochodne witaminy D

Info

Publication number: PL174024B1
Application number: PL93306813A
Authority: PL
Inventors: Andreas Steinmeyer; Gunter Neef; Gerald Kirsch; Katica Schwarz; Thieroffekerdt; Herbert Wiesinger; Martin Haberey
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1992-06-24
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1998-06-30
Also published as: CZ282151B6; JPH08501531A; US5700791A; ATE140918T1; TW255883B; AU679685B2; CN1173909C; NO945034D0; FI111720B; ZA934550B; CZ327694A3; ES2093440T3; SK158494A3; FI946073L; GR3020974T3; CN1089599A; US5585368A; IL106128A0; WO1994000428A1; AU4500793A

Abstract

1 1. Zmodyfikowane w pozycji 20 pochodne witaminy D o ogólnym wzorze I (I) w którym kazdy symbol Y oznacza atom wodoru lub kazdy grupe alkanoilowa z 1 do 9 atomami wegla, lub grupe aroilowa, Z oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkanoiloksylowa z 1 do 9 atomami wegla, kazdy z symboli X oznacza atom wodoru lub obydwa razem oznaczaja grupe metylenowa, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, kazdy oznacza grupe alkilowa z 1 do 4 atomami wegla, razem oznaczaja grupe metylenowa lub razem z czwartorzedowym atomem wegla 20 oznaczaja jednostke cyklopropylowa, przy czym gdy obydwa symbole X nie oznaczaja grupy metylenowej, R 1 i R2 nie sa grupami metylowymi, kazdy z symboli R 3 oznacza atom wodoru lub kazdy liniowa lub rozgaleziona grupe alkilowa z 1 do 5 atomami wegla, kazdy grupe trójfluorometylowa lub wytworzony razem z trzeciorzedowym atomem wegla 25 nasyconym lub nienasyconym, karbocykliczny lub hete- rocykliczny 3-, 4-, 5- lub 6-czlonowy pierscien, L oznacza ugrupow anie , przy czym A oznacza grupe metylenowa lub atom tlenu, siarki albo atom azotu podstawiony wodorem lub C1-C4-alkilem, a B oznacza grupe alkilenowa -(CH2)n-, w której n = 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 a dowolna grupa metylenowa moze byc zastapiona atomem tlenu lub L oznacza ugrupow anie , przy czym D oznacza bezposrednie wiazanie, mostek metylenowy lub mostek 1,2-etendiylowy (podwójne wiazanie E) miedzy atomami wegla 20 i 22 kazdy z symboli E i F oznacza atom wodoru, lub razem oznaczaja drugie wiazanie (podwójne wiazanie E) a G oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe alkilenowa -(CH2)n-, w której n = 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 a dowolna grupa metylenowa moze byc podstawiona przez grupe hydroksylowa lub przez atom chlorowca (fluoru, chloru, bromu). PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zmodyfikowanych w pozycji 20 pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I

174 024

(I) w którym każdy symbol Y oznacza wodoru lub każdy grupę alkanoilową z 1 do 9 atomami węgla, lub grupę aroilową, Z oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkanoiloksylową z 1 do 9 atomami węgla, każdy z symboli X oznacza atom wodoru lub obydwa razem oznaczają grupę metylenową,

R¹ i R² niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, każdy oznacza grupę alkilową z 1 do 4 atomami węgla, razem oznaczają grupę metylenową lub razem z czwartorzędowym atomem węgla 20 oznaczają jednostkę cyklopropylową, przy czym gdy obydwa symbole X nie oznaczają grupy metylenowej, R¹ i R2 nie są grupami metylowymi, każdy z symboli R³ oznacza atom wodoru lub każdy liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową, z 1 do 5 atomami węgla, każdy grupę trójfluorometylową, lub wytworzony razem z trzeciorzędowym atomem węgla 25 nasycony lub nienasycony, karbocykliczny lub heterocykliczny 3-, 4-, 5- lub 6-członowy pierścień,

L oznacza ugrupowanie / 2 \ \ , przy czym

A oznacza grupę metylenową, lub atom tlenu, siarki albo atom azotu podstawiony wodorem lub CrCą-alkilem, a

B oznacza grupę alkilenową -(CH2)n-, w której n=1,2,3,4,5 lub 6 a dowolna grupa metylenowa może być zastąpiona atomem tlenu lub

F

L oznacza ugrupowanie _G/ , przy czym

E

D oznacza bezpośrednie wiązanie, mostek metylenowy lub mostek 1,2-etendiylowy (podwójne wiązanie E) między atomami węgla 20 i 22, każdy z symboli E i F oznacza atom wodoru, lub razem oznaczają, drugie wiązanie (podwójne wiązanie E), a

G oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę alkilenową alkilenową -(CH2)n-, w której n=1,2,3,4,5 lub 6 a dowolna grupa metylenowa może być podstawiona przez grupę hydroksylową, lub przez atom chlorowca (fluoru, chloru, bromu).

Grupy alkanoilowe lub alkanoiloksylowe możliwe jako rodniki Y oraz Z wywodzą się zwłaszcza z nasyconych kwasów karboksylowych z 1 do 9 atomami węgla lub także z kwasu benzoesowego.

Jako grupy alkilowe dla R3 wchodzą w grę przede wszystkim grupy metylowa, etylowa lub propylowa oraz wytworzony razem z trzeciorzędowym atomem węgla pierścień cyklopropylowy lub cyklopentylowy.

W pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I oznaczają zwłaszcza: każdy z symboli R¹ i R2 grupę alkilową a każdy z obydwóch symboli X atom wodoru, symbole R¹ i Rrazem grupę metylenową a każdy z obydwóch symboli X atom wodoru, symbole R1 i R2 razem grupę metylenową i obydwa symbole X razem grupę metylenową, symbole R1 i R2 razem z

174 024 atomem węgla 20 pierścień cyklopropylowy a obydwa symbole X razem grupę metylenową lub symbole R¹ i R² razem z atomem węgla 20 pierścień cyklopropylowy a każdy z obydwóch symboli X atom węgla.

Ponadto uprzywilejowane są pochodne z następującymi łańcuchami bocznymi

Szczególnie uprzywilejowane są związki:

(5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dwumetylo-23-oksa-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),20triol-1,3,25, (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dwuetylo-23-oksa-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),20triol-1,3,25, (7E)-(lR,3R)-20,26,27-trójmetylo-23-oksa-9,10-sekocholestadieno-5,7-triol-l,3,25, (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dwumetylo-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekócholestatrieno5,7,10(19)-triol-l, 3,25, (5Z,7E)-(1S,3R)-23-oksa-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),20-triol-1,3,25, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-23-oksa-9,10-sekocholatetraeno5,7,10(19),20-diol-1,3, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksyyeetylo)-23-(-osa-9,10-sekocholatetraeno5, 7,10(19),20-diol-1,3,

-5z,7E)-(lS,3R)326,27-dwuleyllo-20,21-metyleno-23-okaa-9,10-sekocholeatatrieno5,7,10(19)-triol-1,3,25, (7E)-(1R,3R)-23-okaa-09-nor-9,00-sekocholestatrieno-5,7,20-triol-0,3,25,

-5Z,7E)--1S,3R)-20,21-metyleno-23-okaa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,10(l9)-triol-1,3,25,

-5Z,7E)--1S,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-20,23lmetyleno-23-olsa-9,10-sekocholatrieno-5,7,10(09)-diol-1,3, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksyeentylo)-20,21-metyleno-23-oksa-9,00-sekocholatrieno-5,7,10(19)-diol-1,3, (7E)-(lR,3R)-20-metylo-19-nor-23-okaa-9,10-sekocholestadieno-5,7-triol-1,3,25, (7E)-(lR,3R)-26,27-dwuetylo-20-metylo-10-nn)-23-oksa-a,10--ekkchhlestadieno5,7-triol-0,3,25,

-7E)--1R,3R)-24-(3-hydrokay-3-metylobutylo)-20-metylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholadieno-5,7-diol-1,3, (7E)--1R,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksypentylo)-20-metylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholadieno-5,7-diol-1,3, (7E)-(1R,3R)-26,27-dwumetylo-19-nor-23-okaa-9,10-sekocholeatatrieno-5,7,20-t;riol-1,3,35,

-7E)--1R,3R)-26,27-dwuetylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7-20^Ltriol-1,3,25,

-7E)-(1R,3R)-24-(3-hyćlroksy-3-metylobutylo)-19-nor-23-okaa-9,10-aekocholatrieno5,7,20-diol-1,3, (7E)-(1R,3R)-24-(3-e tylo-3-hydrnksyeentylo)-19-nor-23-ok sa-9,10-sekocholatrieno5,7,20-diol-1,3,

-5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(2-hydroksy-2-me'tylopropoksyl)9,10-sekocholapentaeno5,7,10(19),20,23-diol-0,3, (5Z,7E,23E)-(1S,3R)-34-(2-etylo-2-hydroksybutolkyl-9,10-sekocłlolapentaeno-5,7,

10-19),20,22-diol-1,3,

-7E,33E)-(1R,3R)-24-(2-hydroksy-2-metylopropo]ssy)-19-nor-9,10-sekocholatetraeno-5,7,20,22-diol-1,3,

-7E,22E)-(lR,3R)324-32-elyk-32-hydIΌksybut))ksy)-19-nor-9,10-sekocholatetraeno5,7,20,22-diol-1,3.

Naturalne witaminy D2 i D3 (porównaj ogólny wzór witaminy D) są biologicznie nieczynne i zostają przekształcone w ich biologicznie czynne metabolity dopiero po zhydrok!sylowaniu ich w pozycji 25 w wątrobie lub pozycji 1 w nerce. Działanie witamin D2 i D3 polega na stabilizowaniu poziomu Ca2+ w osoczu i poziomu fosforanów w osoczu; przeciwdziałają one spadkowi poziomu Ca2+ w osoczu.

HO

174 024 ergokalcyferol: Ra=Rb=H, Rc=CH3 witamina D₂ wiązanie podwójne C-22/23 cholekalcyferol: Ra=Rb=Rc=H whamina D3

25-hydroksycholekalcyferol:Ra=Rc=H, Rb=OH

1a-hydroksycholekalcyferol:Ra=OH, Rb=Rc=H a-dwuhydroksycholekalcyferol :Ra=Rb=OH, Rc=H kalcytriol

Obok wyraźnego działania na gospodarkę wapniową i fosforanową witaminy D2 i D3 i ich syntetyczne pochodne wywierają iakże działanie hamujące proliferację i powodujące różnicowanie komórek (H.F.De Luca, The Meiabolism and Funciion of Viiamin D in Biochemisiry of Steroid Hormones, wyd. H.LJ.Makin, 2nd Ediiion, Blackwell Scieniific Publicaiions 1984, sir. 71-116).

W przypadku stosowania witaminy D może jednak dochodzić do występowania zjawiska przedawkowania (hiperkalcemia).

Hydroksylowane w pozycji 24 1 a-cholekalcyferole są znane z opisu patentowego DE-A-25 26 981; odznaczają się one mniejszą toksycznością niż odpowiedni niehydroksylowany 1 a-cholekalcyferol. Hydroksylowane związki wykazują selektywną aktywację sorpcji jelitowej wapnia i słabsze niż 1 α-cholekalcyferol działanie absorpcyjne w kościach.

Analogi 24-hcdtoksc-witaminy D opisane w międzynarodowym, zgłoszeniu patento wym WO 87/00834 mogą służyć do leczenia zaburzeń wywołanych u ludzi i zwierząt przez nieprawidłową proliferację i/lub różnicowanie komórek.

Rozkojarzenie właściwości działania absorpcyjnego w kościach i różnicowania komórek HL-60 dla różnych pochodnych ludzkiej 1,25-dihydroksy witaminy D zostało niedawno wymienione przez De Luca. Działanie absorpcyjne w kościach in vitro stanowi przy tym bezpośrednią miarę mobilizacji wapnia in vivo.

Aktywność związków według wynalazku j ako witaminy D oznacza się za pomocą testu kalcytrioloreceptorowego. Wykonuje się go przy użyciu swoistej proteiny receptorowej z jelita młodych świń (M.C.Dame, E.A.Pierce, H.F.De Luca, PrDcJNatt..^(^i^i^.l^(^i.USA 82, 7825 (1985)).

Proteinę wiążącą zawierającą receptory poddaje się inkubacji z 3H-kalcctriolem (5x1O'¹⁰ mola/litr) w środowisku reakcji o objętości 0,270 ml w nieobecności i w obecności badanych substancji w ciągu dwóch godzin w temperaturze 4°C w rurce testowej. W celu rozdzielenia kalcytriolu wolnego od związanego z receptorami wykonuje się absorpcję za pomocą środka o nazwie Charcoal-Dekstran. W tym celu wprowadza się 250 ^l zawiesiny Cha^oal-Dekstranu do każdej rurki testowej i poddaje inkubacji w temperaturze 4°C w ciągu 20 minut. Następnie próbki odwirowuje się przy 10000 xg przez 5 minut w temperaturze 4°C. Odwirowaną próbkę dekantuje się i po 1-godzinnym równoważeniu w Picofluor 15TM wykonuje pomiar w liczniku β.

Krzywe współzawodnictwa otrzymane z substancją badaną o różnych stężeniach oraz z substancją wzorcową (nieznaczony kalcytriol) przy stałym stężeniu substancji odniesienia (³H-kalccttiol) porównuje się między sobą i wyznacza współczynnik współzawodnictwa.

Jest on zdefiniowany jako iloraz stężeń każdej z badanych substancji i substancji wzorcowej, potrzebnych dla osiągnięcia 50% współzawodnictwa.

K = stężenie substancji badanej przy 50%współzawodmctwa ^F “ stężenie substancji wzorcowej przy 50% współzawodnictwa

W celu oznaczenia ostrego działania hiperkalcemicznego różnych pochodnych kalcytriolu wykonuje się opisany poniżej tekst:

Działanie kontroli (podłoża rozpuszczalnikowego), substancji wzorcowej (1,25(OH)2-D3=kalcctriol) i substancji badanej testuje się przez jednokrotne podanie podskórne liczącym po 10 osobników grupom natywnych samców szczurzych (140-170 g). W okresie trwania doświadczenia trzyma się szczury w specjalnych klatkach w celu oznaczenia wydalanej wody i substancji nieorganicznych. Mocz zbiera się w frakcjach (0-16h i 16-22h). Doustnym podawaniem wapnia (0,1mM wapń w 6,5% hyd^<^l^^^j^i^c^^^llo<^^lulozie,

174 024

5ml/zwierzę) zastępuje się w chwili 16h brak przyjmowania wapnia wskutek wstrzymania podawania pokarmu. Na zakończenie doświadczenia zabija się szczury przez dekapitację i wykrwawia je w celu oznaczenia zawartości wapnia w osoczu. W celu wykonania pierwotnego badania sortującego (Screen-Untersuchung) in vivo testuje się pojedynczą dawkę standardową (200/zg/kg). Wyniki dla wybranych substancji otrzymuje się przez wyznaczenie stosunku dawki do uzyskanego efektu.

Działanie hiperkalcemiczne objawia się przez wystąpienie podwyższonego poziomu wapnia w osoczu w porównaniu z kontrolą.

Ufność (Signifikanz) w stosunku do różnic występujących między grupami substancji i kontrolami jak również między substancjami testowymi i substancjami wzorcowymi zabezpiecza się za pomocą odpowiednich metod statystycznych. Wynik podaje się jako relację dawkową DR (DR = współczynnik otrzymany jako iloraz: dawka substancji testowanej/dawka substancji wzorcowej - dla porównywalnych wyników).

Działanie analogów kalcytriolu stymulujące różnicowanie komórek określa się również ilościowo.

Z danych literaturowych wiadomo (Mangelsdorf, D.J.et al., J.Gdl.Biol^: 391-398(1984)), że działanie kalcytriolem in vitro na ludzkie komórki leukemiczne (linia komórkowa promielocytowa HL60) indukuje różnicowanie komórek do makrofagów.

Komórki HL60 hoduje się w pożywce tkankowej (RPMI-płodowe osocze cielęce) w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2 w powietrzu.

W celu przetestowania substancji komórki odwirowuje się i 2x10⁵ komórek/ml umieszcza w pożywce tkankowej nie zawierającej czerwieni fenolowej. Substancje testowane rozpuszcza się w etanolu i rozcieńcza do żądanego stężenia pożywką tkankową bez czerwieni fenolowej. Roztwory o różnym stopniu rozcieńczenia miesza się z zawiesiną komórek w stosunku 1:10 i po 100 gl tej zawiesiny komórek z dodatkiem substancji pipetuje się do każdego wgłębienia w 96-otworowej płytce. W celu kontroli zawiesinę komórek zadaje się analogicznie rozpuszczalnikiem.

Po inkubacji w ciągu 96 godzin w temperaturze 37°C w powietrzu o zawartości 5% CO2 pipetuje się do każdego wgłębienia w 96-otworowej płytce do zawiesiny komórek 100 gl roztworu NBT-TPA (nitrobłękit tetrazoliowy (NTB), stężenie końcowe w zestawie 1 mg/ml, octan mirystynianu-13 tetradekanoiloforbolu (TPA), stężenie końcowe w zestawie 2x10'⁷ mola/l).

Przez inkubację w ciągu 2 godzin w temperaturze 37°C w powietrzu o zawartości 5% CO2 NTB zostaje zredukowany do nierozpuszczalnego formazanu w wyniku wewnątrzkomórkowego wydzielania rodników tlenowych, stymulowanego przez TPA, w komórkach zróżnicowanych do makrofagów.

W celu zakończenia reakcji odsysa się zawartość zagłębień z 96-otworowej płytki a przylepione komórki utrwala przez dodanie metanolu i po utrwaleniu suszy. W celu rozpuszczenia powstałych wewnątrzkomórkowych kryształów formazanu pipetuje się do każdego zagłębienia 100 gl wodorotlenku potasu (2 wale/l) i 100 /zl sulfotlenku dwumetylowego i w ciągu 1 minuty poddaje działaniu ultradźwięku. Stężenie formazanu mierzy się za pomocą spektralnej analizy fotometrycznej przy 650nm.

Miarę dla indukcji różnicowania komórek HL-60 do makrofagów stanowi stężenie powstałego formazanu. Wynik podaje się także w postaci relacji dawkowej (DR=współczynnik otrzymany jako iloraz: dawka substancji testowanej/dawka substancji wzorcowej dla porównywalnych wyników).

Wyniki testu kalcytriolo-receptorowego jak również oznaczania relacji dawkowej indukcji różnicowania komórek HL60 i relacji dawkowej dla hiperkalcemii są zestawione poniżej:

(5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksypentylo)-23-oksa-9,10-sekocholatetraeno-5, 7,10(19),20-diol-1,316, (5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dwuetylo-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno5,7,10(19)-tr^ol-1,3,25 21 (fc)-(1R,3R)-20,26,27-trójmetylo-19-nor-23-oks-9,110-ek<xholestadieno-5,7-triol-1,3,25 40,

174 024 (7E)-( 1R,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksypentylo- 19-nor-23-oksa-9,10-sekocholatrieno5,7,20-diol-1,3 87, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)-9,10-sekocholapentaeno5,7,10(19),20,22-diol-1,3 92, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(2-etylo-2-hydroksybutoksy)-9,10-sekocholapentaeno-5,7, 10(19),20,22-diol-1,3 23, związek porównawczy: kalcytriol

Dane biologiczne dla wybranych związków:

Związek	KF(receptor)	DR(HL60)	DR(hiperkalcemia)
kalcytriol	1	1	1
16	1,6	0,3	30
21	2,2	1,0	100
40	1,5	0,2	5
82	6,3	1	100
22	8,3	1,5	100
22	2,2	1	100

Dzięki zmniejszeniu ryzyka hiperkalcemii substancje według wynalazku szczególnie dobrze nadają się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia chorób znamiennych hiperproliferacją komórek, np. takich jak hożerproliferacyjne choroby skóry (łuszczyca) i złośliwe guzy (leukemia, rak okrężnicy, rak sutka) oraz trądzik (J.Invest.Dermatol.,Vol.92 No.3,1989). Związki według wynalazku mogą być także stosowane do leczenia i profilaktyki schorzeń spowodowanych zaburzeniem równowagi układu odpornościowego, np. chorób autoimmulogicznych, włącznie z cukrzycą i reakcjami odrzuceniowymi po transplantacjach (WO-A-91/00855). W szczególnie uprzywilejowanej postaci wykonania wynalazku dostarcza się przed leczeniem do organu docelowego receptory kalcytriolu. Ponadto niespodziewanie stwierdzono, że przez miejscowe podawanie związków według wynalazku na skórę myszy, szczurów i świnek morskich może być zaindukowany intensywne zaczerwienienie skóry i zwiększenie grubości naskórka. Wzrost zaczerwienienia skóry ustala się przez zmierzenie zwiększenia stopnia czerwoności za pomocą kolorymetru. Stopień czerwoności wzrasta w sposób typowy 1,5-krotnie po trzykrotnym zastosowaniu substancji (dawka 0,003%) w odstępach co 24 godziny. Zwiększenie grubości naskórka oznacza się w preparacie histologicznym. Ilość rozmnożonych komórek naskórka (komórek w fazie S cyklu komórkowego) oznacza się za pomocą przepbwowej cytometrii komórkowej i jest ona w typowy sposób zwiększona około 6-krotnie.

Te właściwości związków według wynalazku umożliwiają stosowanie ich do celów leczniczych w przypadku występowania zaników skóry, pojawiających się w wyniku naturalnego starzenia się skóry, przedwczesnego starzenia się skóry wskutek ekspozycji na światło lub spowodowanego leczeniem glikokortykoidami. Ponadto przez miejscowe stosowanie nowych związków można przyspieszyć gojenie się ran.

Nowe preparaty farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I razem z tolerowaną farmaceutycznie substancją nośnikową.

Preparaty związków według wynalazku można wytwarzać w postaci roztworów w tolerowanych farmaceutycznie rozpuszczalnikach lub substancjach nośnikowych lub w postaci pigułek, tabletek lub kapsułek, które zawierają znane stałe substancje nośnikowe. Jako środki korzystnie nadające się do stosowania miejscowego wytwarza się preparaty związków w postaci kremów lub maści albo innych środków leczniczych nadających się do stosowania miejscowego. Każda postać leku może także zawierać inne tolerowane farmaceutycznie i nietoksyczne substancje pomocnicze, jak np. stabilizatory, przeciwutleniacze, środki wiążące, barwniki, emulgatory lub substancje poprawiające smak. Związki podaje się korzystnie przez wstrzykiwanie lub wlewanie dożylne odpowiednich jałowych roztworów lub w postaci dawek doustnych wprowadzanych do układu pokarmowego lub miejscowo w postaci kremów, maści lub płynów kosmetycznych albo w plastrów działających poprzez skórę, tak jak to jest opisane w opisie patentowym EP-A 0 387 077. Dawka dobowa

174 024 wynosi 0,1/zg/pacjenta/dobę-1000/ig (1mg)/pacjenta/dobę zwłaszcza 1,0_Jug/pacjenta/dobę500 ug/pacjenta/dobę.

Związki według wynalazku podaje się analogicznie jak znany środek Calcipotriol stosowany do leczenia łuszczycy.

Ponadto wynalazek dotyczy stosowania związków według wzoru I do wytwarzania środków leczniczych.

Związki o ogólnym wzorze I a zwłaszcza związki wyjściowe potrzebne do ich otrzymywania wytwarza się nowym sposobem.

Związki o ogólnym wzorze I'

(I') wywodzą się ze związku o wzorze I, przy czym obydwa podstawniki oznaczone w ogólnym wzorze I przez X tworzą egzopierścieniową grupę metylenową.

Materiałem wyjściowym do ich wytwarzania są znane z literatury związki o ogólnym wzorze VII (patrz WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products); do wytwarzania związku 1 przykład 1) stosuje się analogicznie chlorek tert.-butylodwufenylosililu zamiast chlorku tert.-butylodwumetylosililu.

w którym podstawniki Q oznaczają grupy sililowe podstawione alkilem lub arylem albo alkilem i arylem (podstawnikami mieszanymi). Przykładowo należy wymienić: tert.-butylo-dwumetylosilil-, trójmetylosilil-, tert.-butylo-dwufenylosilil-, trójfenylosilil-.

Przez reakcję z siarkoylidami, które wytwarza się z reagentów typu Me3S+I- lub Me3S+(O)I- przez odebranie protonu zasadą, jak tert.-butanolanem potasu (KOtBu), KOH lub KH, otrzymuje się związek o wzorze VIII, przy czym stereochemia przy C-20 nie musi być niezmienna. Reakcję wykonuje się w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, np. takim jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub tetrahydrofuran.

174 024

(VIII)

Przez przekształcenie epoksydów VIII za pomocą zasad, takich jak np. litodwuizopropyloamid (LDA), litodwuetyloamid (LiNEt2), hto-bis(trójmetylosililo)amid (LiN(TMS)2), izopropylan glinu (Al(OiPr)3) otrzymuje się alkohole allilowe IX, które są podatniejsze do przekształcania w związki o wzorze I. Takie reakcje steroidów są opisane np. w Liebigs Ann.2119 (1982) przez P.Welzela, H.Steina i T.Milkowa.

(IX)

W celu zsyntetyzowania związków o ogólnym wzorze I', w którym R1 i R2 razem tworzą grupę metylenową, L oznacza ugrupowanie a^ zaś A oznacza atom tlenu, eteryfikuje się związek o wzorze IX związkiem o ogólnym wzorze X

R, , , L-B-Ć-O-R ^(X, w którym

L oznacza grupę ubytkową, jak Br, I, CH3CH4SO2O,

B oznacza rodnik alkilenowy -(CH2)n - z n=1,2 lub 3,

R oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy z 1 do 8 atomami węgla zaś każdy z symboli R⁴ i R⁵ oznacza także rodnik OR lub R⁴ i R⁵ razem oznaczają atom tlenu, otrzymując związek o wzorze XI (DE-A-41 01 953 i WO-A-92/12963).

174 024

Do jego grupy karbonylowej przyłącza się reagent nukleofilowy o ogólnym wzorze XII R³ - M (XII), w którym R³ oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1 do 5 atomami węgla a M oznacza MgHal (Hal=Cl,Br,I) lub atom metalu alkalicznego (Li,Na,K), otrzymując

w którym Z’ oznacza grupę hydroksylową.

Związek XIII przekształca się przez izomeryzację fotochemiczną układu trienowego w obecności uczulacza trypletowego w związek o ogólnym wzorze XIV

Grupy sililowe odszczepia się a następnie ewentualnie estryfikuje częściowo lub całkowicie wolne grupy hydroksylowe chlorkiem, bromkiem lub bezwodnikiem kwasu alkanokarboksylowego, zawierającym w rodniku alkanoilowym 1 do 9 atomów węgla, lub chlorkiem benzoilu.

Przekształcanie związku o ogólnym wzorze XIII w związek o ogólnym wzorze XIV odbywa się np. przez naświetlanie światłem ultrafioletowym w obecności tak zwanego uczulacza trypletowego. Według niniejszego wynalazku stosuje się w tym celu antracen. Przez odszczepienie wiązania pi w podwójnym wiązaniu 5,6, obrócenie pierścienia A o 180° wokół pojedynczego wiązania 5,6 i przywrócenie podwójnego wiązania 5,6 odwraca się izomerię przestrzenną przy wiązaniu podwójnym 5,6.

Następnie odszczepia się obecne wodorotlenowe grupy zabezpieczające, zwłaszcza przy użyciu fluorku cztero-n-butylo-amoniowego oraz w razie żądania estryfikuje popularnym sposobem częściowo lub całkowicie wolne grupy hydroksylowe odpowiednim halogenkiem (chlorkiem lub bromkiem) albo bezwodnikiem kwasu karboksylowego.

W celu /syntetyzowania związków o ogólnym wzorze I’, w którym R¹ i R² razem z czwartorzędowym atomem węgla 20 tworzą pierścień ccklopropylowc a L oznacza ugrupowanie

174 024 /^CH2\ .

^z A j najpierw alkohol allilowy IX izomeryzuje się fotochemicznie do związku o wzorze XV, analogicznie jak w przypadku przekształcenia XIII w XIV, a następnie za pomocą reagentu metaloorganicznego typu I-CH2-Zn-I, który otrzymuje się przez reakcję Zn/Cu, Zn/Ag lub Et2Zn (dwuetylocynku) z CH2I2, przekształca w związek o wzorze XVI (reakcja Simmonsa-Smitha; u.a. J.M.Denis, C.Girard, J.M.Conia, Synthesis 549 (1972)).

Analogicznie jak wyżej opisanych reakcjach przekształca się związek XVI, przechodząc poprzez stadia pośrednie jakimi są związki o ogólnych wzorach XVII i XVIII, w związek o ogólnym wzorze XIX, przy czym dla B, Q i Z’ obowiązują podane już definicje i możliwości przekształceń.

174 024

Do syntezy związków o ogólnym wzorze I''

(I) w którym obydwoma rodnikami Z z ogólnego wzoru I są atomy wodoru, a L oznacza F ugrupowanie

CH,

B.

lub /

, stosuje się zbieżną drogę syntezy (część CD i część A buduje się oddzielnie).

Jako związek wyjściowy stosuje się znany z literatury aldehyd o ogólnym wzorze XX (H.H.Inhoffen et al., Chem.Ber.91, 780 (1958), Chem.Ber.92,1772 (1959)),

(XX)

OP w którym P oznacza atom wodoru, grupę alkanoilową z 1 do 9 atomami węgla, grupę tetrahydropiranylową lub tetrahydrofuranylową, grupę sililową podstawioną alkilem lub arylem albo alkilem i arylem (podstawnikami mieszanymi). Grupa alkanoilowa pochodzi przede wszystkim z nasyconego kwasu karboksylowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; jako uprzywilejowanych przedstawicieli tych grup należy wymienić grupy acetylową i piwaloilową. Jako grupy sililowe wchodzą w grę zwłaszcza: tert.-butylo-dwumetylosilil-, trójmetylosilil-, tert.-butylo-dwufenylosilil-, trójfenylosilil-.

W celu zsyntetyzowania związków o ogólnym wzorze I, w którym każdy z symboli R¹i R² oznacza grupę metylową, poddaje się związek o wzorze XX odprotonowaniu za pomocą zasady, takiej jak NaH, KH, litodwuizopropyloamid (LDA), tert.-butanolan potasu (KOtBu) i przez działanie elektrofilowym reagentem CH3X(X=Cl,Br,I,CH3C6H4SO2O) przekształca w związek XXI (DE-A-41 41 746 oraz PCT/EP92/02887).

OP (XXI)

174 024

Przez redukcję grupy karbonylowej w związku XXI środkiem redukującym, takim jak NaBHą, NaBHą/CeCfy LiAlHą lub wodorek dwuizobutyloglinu, otrzymuje się związek XXII,

(XXII) który estryfikuje się za pomocą wyżej opisanego związku o ogólnym wzorze X, otrzymując związek o ogólnym wzorze XXIII.

OR (XXIII)

Do grupy karbonylowej w związku XXIII przyłącza się nekleofilowy reagent o wzorze XII i otrzymuje związek o ogólnym wzorze XXIV

w którym Z' oznacza grupę hydroksylową.

Grupę zabezpieczającą P ewentualnie obecną w związku XXIV odszczepia się; w przypadku grupy acylowej w warunkach zasadowych (K2CO3/metanol, KOH lub NaOH/metanol), w przypadku sililowej grupy zabezpieczającej za pomocą reagentów fluorkowych (jak fluorek czterobutyloamoniowy, HF, HF/pirydyna) a w przypadku grupy zabezpieczającej tetrahydropiranylo- lub tetrahydrofuranyloeterowej na drodze katalizy kwasowej (kwas p-toluenosulfonowy, PPTS, wymieniacz jonowy), otrzymując związek o wzorze XXV

OH (XXV)

174 024 którego drugorzędową grupę hydroksylową utlenia się standardowym sposobem przy użyciu środka utleniającego (jak chlorochromian pirydyniowy [PCC], dwuchromian pirydyniowy [PDC], reagent Collinsa, BaMnC>4) i którego trzeciorzędową grupę hydroksylową Z' zabezpiecza się np. jako eter sililowy, zwłaszcza jako eter trójmetyłosililowy, przy czym powstaje związek o ogólnym wzorze XXVI

(XXVI) w którym Z oznacza grupę sililoksylową, zwłaszcza trójmetylosililoksylową, grupę tetrahydropiranylową lub tetrahydrofuranylową.

Przez reakcję z wytworzonym przez zasadę jak n-butylolit (BuLi) lub litodwuizopropyloamid (LDA) anionem znanego z literatury tlenku fosfiny XXVII (H.F.DeLuca Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)),

(XXVII) w którym Q oznacza grupy sililowe podstawione alkilem lub arylem, otrzymuje się związek o ogólnym wzorze XXVIII,

(XXVIII) którego grupy zabezpieczające Q i Z odszczepia się tak jak poprzednio opisano a wolne grupy hydroksylowe ewentualnie acyluje.

W celu zsyntetyzowania związków o ogólnym wzorze I, w których Ri i R2 razem tworzą grupę metylenową lub łącznie z czwartorzędowym atomem węgla 20 jednostkę cyklopropylową, znany z literatury aldehyd XX rozkłada się, analogicznie jak pokazano na wzorze VII, do ketonu o wzorze V

174 024

(V) w którym P ma wyżej opisane znaczenie.

Analogicznie jak w sekwencji VII->VIII->IX przekształca się związek V poprzez stadium pośrednie o ogólnym wzorze XXIX w alkohol allilowy o ogólnym wzorze VI.

(XXIX)

Na drodze reakcji Simmonsa-Smitha (warunki analogiczne jak w przejściu XV - XVI) otrzymuje się ze związku VI związek o ogólnym wzorze XXX.

(XXX)

W celu zscnteyczowania związków o ogólnym wzorze I', w którym L oznacza CH 2 a ^B

2.

zaś A oznacza atom tlenu a R i R razem oznaczają grupę metylenową lub łącznie z czwartorzędowym atomem węgla 20 tworzą jednostkę cyklopropylową, związek VI lub XXX poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze X

L-B-C-O-R (X) otrzymując związek o ogólnym wzorze XXXI

174 024

w którym R¹ i R² jak również P mają wyżej podane znaczenia.

Przekształcenie związku o ogólnym wzorze XXXI w keton o ogólnym wzorze XXXIV odbywa się tak jak opisano poprzez produkty pośrednie o ogólnych wzorach XXXII i

XXXIII

(XXXII)

-XXXIII) (XXXIV)

Jak już opisano, keton o ogólnym wzorze XXXIV sprzęga się ze znanym z literatury tlenkiem fosfiny XXVII, przy czym otrzymuje się związek o ogólnym wzorze XXXV,

QO

OQ (XXXV)

174 024 którego grupy zabezpieczające odszczepia się tak jak poprzednio opisano i którego wolne grupy hydroksylowe ewentualnie acyluje się.

W celu zsyntetyzowania związków o ogólnym wzorze 1, w których L oznacza a D oznacza bezpośrednie wiązanie między atomami węgla 20 i 22, E i F oznaczają podwójne wiązanie E a G oznacza jednostkę CH2-O-CH2, utlenia się np. alkohol o ogólnym wzorze XV środkiem utleniającym (jak dwutlenek manganu, chlorochromian pirydyniowy, dwuchromian pirydyniowy, manganian baru) do aldehydu o ogólnym wzorze XXXVI. CHO

PB

(XXXVI)

Na drodze reakcji Wadswortha-Emmonsa (Org.React.25, 73 (1977)) z otrzymanym przez odprotonowanie za pomocą zasady (jak NaH, KH, litodwuizopropyloamid tert.-butanolan potasu) anionem fosfonianu o ogólnym wzorze XXXVII (RO)2P(O)-CH2-COOR' (XXXVII), w którym R i R' niezależnie od siebie oznaczają grupy alkilowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierające do 9 atomów węgla, lub grupy fenylowe, wytwarza się związek o ogólnym wzorze XXXVIII COOR'

(XXXVIXI) którego grupę estrową redukuje się środkiem redukującym (jak LiAlH4, wodorek dwuizobutyloglinu [DIBAH]) do alkoholu o ogólnym wzorze XXXIX.

OH

(XXXIX)

174 024

Przez zeteryfikowanie jednym z już poprzednio opisanych związków o ogólnym wzorze X otrzymuje się związek o ogólnym wzorze XL

(XL)

Do jego grupy karbonylowej przyłącza się nukleofilowy reagent o już opisanym wzorze R3-M (XII), przy czym otrzymuje się związek o wzorze XLI,

przy czym dla B, Q i Z' obowiązują wyżej opisane definicje i możliwości przekształceń. W celu zsyntetyzowania związków o ogólnym wzorze I, w których L oznacza

F /

D

a rodniki X z ogólnego wzoru I oznaczają atomy wodoru i w których D, E i F jak również G mają poprzednio opisane znaczenia, utlenia się alkohol allilowy o ogólnym wzorze VI, analogicznie jak opisano dla syntezy związku o ogólnym wzorze XLI, do związku o ogólnym wzorze XLII.

CHO

H

_P0 (xlii)

Łańcuchy boczne buduje się analogicznie jak już opisano dla wytwarzania związków o ogólnym wzorze XLI, przechodząc poprzez związki pośrednie o ogólnych wzorach XL III, XLIV i XLV do związku o wzorze XLVl,

174 024

(XLIII)

(XLIV)

przy czym dla B, Q i Z' znowu obowiązują podane definicje i możliwości przekształceń.

Przez zastosowanie już opisanych metod można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze XLVI keton o ogólnym wzorze XLVIII przechodząc przez produkt pośredni o ogólnym wzorze XLVII

(XLVII)

Keton o ogólnym wzorze XLVIII sprzęga się analogicznie jak związek o ogólnym wzorze XXVI ze znanym z literatury tlenkiem fosfiny XXVII, przy czym otrzymuje się związek o ogólnym wzorze IL,

174 024 którego grupy zabezpieczające odszczepia się jak wyżej i którego wolne grupy wodorotlenowe ewentualnie acyluje się.

Nowe produkty pośrednie są objęte ogólnymi wzorami IX i XV,

w których Q ma wyżej podane znaczenie.

Zespoły CD jako produkty pośrednie są objęte wzorami ogólnymi V i VI

w których P oznacza atom wodoru, grupę alkanoilową z 1 do 9 atomami węgla, grupę tetrahydropiranylową lub tetrahydrofuranylową, grupę sililową podstawioną alkilem lub arylem albo alkilem i arylem (podstawnikami mieszanymi).

Nowymi produktami pośrednimi są zwłaszcza:

(5E,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosiililoksy-2C0metyleno-9,10-sekopregnatrieno-5,7,10(19)-ol-21, (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosillilo]ksl-2(0metyleno-9,1O-sekopregnatrieno-5,7,10(19)-ol-21,

[1S-(1a,3ae,4a,7aa)]-1-[4-(acetyloksy)-7a-metyloktahydro-1H-inden-1-ylo]etanon,

[1R-(1a,3ae,4a,7aa)]-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]-7a-metylo-emetyleno-oktahydro- 1H-indeno-1-etanol.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej wytwarzanie produktów końcowych i pośrednich.

Przykład 1. (5E,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)-dwufenylosilil]oksy]20,21-epoksy-20-metylo-9,10-sekopregnatrien-5,7,10(19) 2

3,1 g (3,84 mmola) (5E,7E)-(1S,3R)-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksy]-9,10sekopregnatrien-5,7,10(19)-onu-20 1 (eter bis-TBDMS patrz wO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products) rozpuszcza się w 70 ml dwumetyloformamidu i dodaje 1,06 g (5,2 mmola) jodku trójmetylosulfoniowego. Chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje porqami 0,51 g (5,2 mmola) tert-bulylanu potasu. Po upływie 15 minut w temperaturze 0°C dodaje się nasycony roztwór chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu i fazę organiczną przemywa kilkakrotnie roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu siarczanem sodu usuwa się rozpuszczalnik i oczyszcza pozostałość na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się

2,2 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

174 024 ¹H MRJ (CDCl3): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 0,89 i 0,94 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 1,32 (s, 3H, H-21), 2,31 i 2,50 (2x d, J = 5Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,19 (m, 1H, H-3), 4,59 (t, J = 5,5Hz, 1H, H-1), 4,70 i 4,82 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,57 i 6,31 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,12 - 7,68 (m, 20H, S-fenyl). [Powszechnie stosuje się numerację steroidową].

Przykład 2. (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenclosilil]oksy]20-met^^i^;^^-9,10-sekopregnatr^ien-5,7,10(19)-ol-21 3

0,28 g (3,8 mmola) dwuetyloaminy rozpuszcza się w atmosferze argonu w 35 ml eteru dwuetylowego i w temperaturze 0°C dodaje 2,4 ml (3,8 mmola) roztworu n-butylolitu (1,6 mola w heksanie). Po 30 min. w tej temperaturze wkrapla się 0,72 g (0,88 mmola) związku 2 w 5 ml eteru dwuetylowego i miesza 1 godz. w temperaturze 0°C oraz 1 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się roztwór chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu i fazę organiczną przemywa roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu siarczanem sodu zagęszcza się i chromatografuje pozostałość na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 360 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany obok 280 mg substancji wyjściowej.

1H MRJ (CDCl₃): δ = 0,45 ppm (s, 3H, H-18), 0,99 i 1,00 (2x s, Si-t-butyl), 4,08 i 4,17 (2x d, J = 14,5Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,65 (m, 1H, H-1), 4,75 i 4,90 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,03 i 5,23 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,67 i 6,39 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,20 - 7,62 (m, 20H, S-fenyl).

Przykład 3. Ester 1,1-dwumetyloetylowc kwasu (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1dwumetyloetylo)dwufenylosllil]oksyl-23-oksa-9,10-sekocholatetraeno-5,7,10(19),20-karbo ksylowego-24 4

800 mg (0,97 mmola) związku 2 wprowadza się do 3 ml toluenu i w atmosferze argonu dodaje 4,6 ml roztworu wodnego chlorku sodu (25%), 1,45 g (7,4 mmola) estru tert-butylowego kwasu bromooctowego i 22 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej a następnie wlewa do roztworu chlorku sodu. Po wyekstrahowaniu octanem etylu, przemyciu fazy organicznej roztworem chlorku sodu, wysuszeniu siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika oczyszcza się surowy produkt na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 640 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCI3): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,96 i 0,98 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 1,50 (s, 9H, ester t-butylowc), 3,98 (s, 2H, H-24), 4,02 (sbr, 2H, H-22), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, 1H, H-1), 4,72 i 4,89 (2x s, 1H, H-19 i H-19'), 5,07 i 5,23 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,65 i 6,39 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,24 - 7,65 (m, 20H, Si-fenyl). IR (KBr): v = 1750 cm⁴.

Przykład 4. (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenclosilil]oksy]23-oksa-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),20-ol-25 5

Z 90 mg (3,7 mmola) wiórów magnezowych i 522 mg (3,7 mmola) jodometanu sporządza się w 5 ml eteru dwuetylowego odczynnik Grignarda. W temperaturze 0°C dodaje się teraz 350 mg (0,37 mmola) związku 4 w 2 ml tetrahydrofuranu i miesza 1 godz. w temperaturze pokojowej. Hydrolizuje się roztworem chlorku amonu, fazę wodną poddaje ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem chlorku sodu i suszy siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika chromatografuje się pozostałość na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu i otrzymuje się 125 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCI3): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,98 (s, 18H, Si-t-butyl), 1,20 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,21 (d, J = 9,5Hz, 1H, H-24), 3,28 (d, J = 9,5Hz, 1H, H-24'), 3,94 (d, J = 12,5Hz, 1H, H-22), 4,01 (d, J = 12,5Hz, 1H, H-22'), 4,30 (m, 1H, H-3), 4,53 (m, 1H, H-1),

4,69 i 4,89 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,02 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,67 i 6,41 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,25 - 7,65 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 5. (5E,7E)-(lS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksc]26,27^^1^^0-23-01^-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),20-ol-25 6

Z 350 mg (3,2 mmola) bromoetanu i 78 mg (3,2 mmola) wiórów magnezowych sporządza się w 5 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu odczynnik Grignarda i poddaje

174 024 analogicznie jak w przykładzie 4. reakcji z 310 mg (0,33 mmola) związku 4. Otrzymuje się 270 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,46 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = 7Hz, 6H, H-28 i H-29), 0,96 i 0,98 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 1,56 (q, J = 7Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,27 i 3,32 (2x d, J = 10Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,92 i 4,01 (2x d, J = 13Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,29 (m, 1H, H-3),

4.64 (m, 1H, H-1), 4,73 i 4,90 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,03 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'),

5.65 i 6,39 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,24 - 7,64 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 6. (5E,7E)-(lS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenyloeilil]okey]26,27-dwuetylo-23-oksa-9,10-sekocholeetatetraen-5,7,10,19(2())-ol-25 7

Z 390 mg (3,2 mmola) 1-bromopropanu i 78 mg (3,2 mmola) wiórów magnezowych sporządza się w 5 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu odczynnik Grignarda i poddaje analogicznie jak w przykładzie 4 reakcji z 310 mg (0,33 mmola) związku 4. Wyodrębnia się 265 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,44 ppm (3, 3H, H-18), 0,92 (t, J = 7Hz, H-30 i H-31), 0,96 i 0,98 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 3,24 i 3,30 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,91 i 4,00 (2x d, J = 13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, 1H, H-1), 4,73 i 4,90 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,02 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,65 i 6,39 (2x d, J = 11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,23 - 7,63 (m, 20H, S-fenyl).

Przykład 7. (5Z,7E)-(lS,3R)-23-oksa-9,10-sekocholeetatetraeno-5,7,10(19),20-triol1.3.25 8

Rozpuszcza się 125 mg (0,14 mmola) związku 5,25 mg antracenu i 5 μΐ trójetyloaminy w 80 ml toluenu w reaktorze zanurzalnym Pyrex i naświetla 15 min. wysokociśnieniową lampą rtęciową (Philips HPK125) w atmosferze azotu. Następnie zagęszcza się, rozpuszcza pozostałość w 20 ml tetrahydrofuranu, dodaje 2,1 ml roztworu fluorku czterobutyloamoniowego (1 ml w tetrahydrofuranie) i miesza 1 godz. w atmosferze argonu w temperaturze 60°C. Następnie miesza się mieszaninę reakcyjną z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Produkt oczyszcza się przez kilkakrotną chromatografię na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu i otrzymuje 25 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

^]H MRJ (CD2CŁ2): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,12 (d, J = 9,5Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J = 9,5Hz, 1H, H-24'), 3,83 (d, J = 14 Hz, 1H, H-22), 3,92 (d, J = 14 Hz, 1H, H-22'), 4,08 (m, 1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-1), 4,89 (s, 2H, H-19 i H-21), 5,10 (s, 1H, H-21'),

5.25 (s, 1H, H-19'', 5,98 i 6,29 J(2 d, J = 111Hz po 1H, H-6 i H-77.

Przykład 8. (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dwumetylo-23-oksa-9,110-ekocholestatetraeno5,7,10(19),20-triol-1,3,25 9

270 mg (0,29 mmola) związku 6 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 7. i po odpowiednim oczyszczeniu otrzymuje 41 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej p^iany.

Ή MRJ (CD2CI2): δ = 0,49 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 i 0,90 (2x t, J = 7Hz, po 3H, H-28 i H-29), 1,51 (q, J = 7Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,22 i 3,30 (2x d, J = 9,5Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,90 i 3,98 (2x d, J = 14Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-1), 4,98 (s, 2H, H-19 i H-21), 5,18 (s, 1H, H-21'), 5,30 (s, 1H, H-19'), 6,05 i 6,38 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 9. (5Z,7E)-(1S,3R)-2ó,27-dwuetylo-23-ok5a-9,l(0·-ekocholestatetraeno5,7,10(19),20-triol-1,3,25 lfi

265 mg (0,24 mmola) związku 7 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 7. Po odpowiednim oczyszczeniu otrzymuje się 38 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CD2CI2): δ = 0,48 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 i H-31),

3,22 i 3,28 ((2 d, J = 9,5 Hz ^24^ 3,89 i 3,98 ((2 d, J = 114 Hz, H-22 i H-22''; 4,^^ (m, 1H, H-3); 4,39 (m, 1H, H-1); 4,98 (s, 2H, H-19 i H-21); 5,17 (s, 1H, H-21'); 5,30 (s, 1H, H-19'; 6,04 i 6,38 (2x d, J = 11Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład X. (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwu:met^l^oetylo)dwufenylos^ilil]c^^y]20-metyleno-9,10-sekopregnatrien-5,7,10(19)-ol-21 11

174 024

500 mg (0,61 mmola) związku 3 rozpuszcza się w 80 ml toluenu, dodaje 80 mg (0,44 mmola) antracenu i 15 rtl trójetyloaminy oraz naświetla 18 min. w aparaturze opisanej w przykładzie 7. Po przerobieniu i oczyszczeniu otrzymuje się 450 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

1H MRJ (CDCb): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 4,05 i 4,15 (2x d, J = 14,5 Hz po 1H, H-22 i H-22’); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,83 (s, 1H, H-19); 5,00 (s, 1H, H-21); 5,08 (s, 1H, H-19’); 5,219s, 1H,H-21’); 6,02 i 6,10 (2x d, J=11, po 1, -6 i -7; 7,15-7,68 m, 20, i-fenyl).

Przykład 11. Ester metylowy kwasu 3-[(5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylllsil·il](^lks^l-^-3;^^ol^^^yl--9,;^1—-eił^c^c^ł^o^^t^t^^t^ć^ein^.5,7,l(^(-1^<9),;^(^--;3-4-^-^lojI^^c0^^^ϊ^⁽^'^w^go 12

500 mg (0,61 mmola) związku U rozpuszcza się w 1 ml toluenu i dodaje 2,8 ml roztworu wodnego ługu sodowego (25%), 12 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i 681 mg (13,8 mmola) estru ortotrójmetylowego kwasu 4-bromomasłowego oraz miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się do roztworu chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje się 180 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany obok 130 mg nieprzereagowanego surowca wyjściowego.

¹H MRJ (CDCls): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 i 1,00 (2x s, po 9H, S-t-butyl), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 3,70 (s, 3H, COOMe), 3,46 (m, 2H, H-24), 3,91 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-1), 4,83 (s, 1H, H-19), 4,98 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19'), 5,17 (s, 1H, H-21'), 6,03 i 6,10 (2x d, J = 11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,22 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 12. (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,0-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]okyy]24-(3-hydroksy-metylobutylo)-23-oksa-9,ί 0-sekocholatetraen-5,7,10(19),20 13

Przygotowuje się odczynnik Grignarda ze 185 mg (1,3 mmola) jodometanu i 31 mg (1,3 mmola) wiórów magnezowych w 5 ml eteru dwuetylowego i analogicznie jak w przykładzie 4. poddaje się reakcji ze 120 mg (0,13 mmola) związku 12, przy czym otrzymuje się 60 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCls): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,91 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 1,23 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,48 (m, 2H, H-24), 3,92 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-3), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21), 5,09 (s, 1H, H-19'), 5,19 (s, 1H, H-21'), 6,01 i 6,09 (2x d, J = 11 Hz, H-6 i H-7), 7,22 -7,68 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 13. (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksy]-24(3-etylo-(-hydrokyyeϊn1ylo)-23-oksa-9,10-sekocholatetraen-5,7,10(19),30 14

Ze 142 mg (1,3 mmola) bromometanu i 31 mg (1,3 mmola) wiórów magnezowych przygotowuje się w 5 ml tetrahydrofuranu odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przykładzie 4 poddaje reakcji ze 120 mg (0,13 mmola) związku 12. Otrzymuje się 70 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCls): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,92 i 1,00 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 1,49 (q, J = 7 Hz, H-28 i H-29), 3,46 (m, 2H, H-24), 3,91 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-1), 4,82 (s, 1H, H-19), 4,98 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19'), 5,18 (s, 1H, H-21'), 6,01 i 6,09 (2x d, J = 11 Hz, H-6 i H-7), 7,23 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 14. (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-hydrllksy-3-metylobutylo)-33-oksa-9,1()sekocholatetraeno-5,7,10(19),20-diol-1,3 15 mg (0,062 mmola) związku 13 rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu, dodaje 0,67 ml roztworu fluorku czterobutyloamoniowego (1 mol w tetrahydrofuranie) i miesza 1 godz. w temperaturze 60°C. Po dodaniu roztworu chlorku sodu poddaje się ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Kilkakrotne chromatografowanie na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu daje 9 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

174 024

Ή MRJ (CD₂Cl₂): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,89 (s, 2H, H-22), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-1), 4,97 (s, 2H, H-19 i H-21), 5,17 (s, 1H, H-19'), 5,30 (s, 1H, H-21'), 6,05 i 6,29 (2x d, J = 11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 15. (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etylo-3-hydroks;ypentylo)-23-oksa-9,10-sekocholatetraeno-5,7,10(19),20-diol-1,3 16 mg (0,07 mmola) związku 14 analogicznie jak w przykładzie 14 poddaje się reakcji z 0,76 ml roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w 5 ml tetrahydrofuranu i otrzymuje po oczyszczeniu 11 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CD2Cl2): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 i H-31),

1,47 (q, J = 7 Hz, H-28 i H-29), 3,40 (m, 2H, H-24), 3,89 (m, 2H, H-22), 4,18 (m, 1H, H-3),

4,39 (m, 1H, H-1), 4,97 (s, 2H, H-19 i H-21), 5,16 (s, 1H, H-19'), 5,30 (s, 1H, H-21'), 6,04 i

6,38 (2x d, J = 11 Hz, H-6 i H-7).

Przykład 16. (5Z,7E)-(1S,^^)-1,3-b^^[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosńil]oksy]20,21-metyleno-9,10-sekopregnatrieno-5,7,10(19)-metanol-20 12

Ze sproszkowanego cynku i octanu srebra sporządza się według J.M.Conia et al. (Synthesis 549 (1972)) odczynnik cynk/srebro. Następnie 98 mg (1 mol) odczynnika umieszcza się w 5 ml eteru dwuetylowego w atmosferze azotu i wkrapla do niego powoli 268 mg (1 mol) dwujodometanu, przy czym występuje lekkie wrzenie roztworu reakcyjnego. Miesza się 30 min. w temperaturze pokojowej po czym dodaje 200 mg (0,24 mmola) związku 11 w 5 ml eteru dwuetylowego. Miesza się 1 godz. w temperaturze pokojowej a następnie dodaje 0,2 ml pirydyny. Powstały osad odsącza się a przesącz rozcieńcza octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 65 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

¹H MRJ (CDCh): δ = 0,20 ppm (m, 1H, cyklopropyl), 0,34 (m, 2H, cyklopropyl), 0,55 (s, 3H, H-18), 0,66 (m, 1H, cyklopropyl), 0,92 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 3,04 i 3,92 (2x dbr, J = 10,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,23 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H, H-1); 4,82 i 5,09 (2xs, po 1H, H-19 i H-19'); 5,98 i 6,10 (2x d, J =11 Hz, po 1H, H-6 i H-7);

7,22-7,68 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 17. Ester 1,1-dwumetyloetylowy kwasu (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-brs[[(1,1dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksy]-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholatrieno-5,7,10(19)-karboksylowego-24 133.

130 mg związku 17 w 1 ml toluenu poddaje się reakcji z 0,16 g (0,81 mmola) estru tert.-butylowego kwasu bromooctowego, 0,7 ml roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 3 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego analogicznie jak w przykładzie 3. Po oczyszczeniu otrzymuje się 80 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

¹H-MRJ (CD2CI2): δ = 0,28-0,42 ppm (m, 3H, cyklopropyl); 0,53 (s, 3H, H-18); 0,62 (m, 1H, cyklopropyl); 0,90 i 0,98 (2x s, po 9H, Si-t-butyl); 1,50 (2, 9h, ester t-butylowy);

2,99 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-22); 3,72 (d, J = 10 Hz, 1H, H-24); 3,90 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-22'); 3,90 (d, J = 10 Hz, 1H, H-24'); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,82 i 5,08 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'); 5,99 i 6,12 (2x d, J = 11 Hz, po 1H, H-6 i H-7); 7,28 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 18. (5Z,7E)-(1S,3R)-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno5,7,10(19)-triol-1,3,25 19

Ze 170 g (1,2 mmola) jodometanu i 30 mg (1,2 mmola) wiórów magnezowych w 5 ml eteru dwuetylowego sporządza się odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przykładzie 4 poddaje reakcji ze 120 mg (0,13 mmola) związku 18. Otrzymany tu surowy produkt poddaje się bezpośrednio reakcji z 1,1 ml roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w tetrahydrofuranie analogicznie jak w przykładzie 14, przy czym po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje się 14 mg tytułowej substancji w postaci bezbarwnej piany.

¹H-MRJ (CD₂Cl₂); δ = 0,14-0,30 ppm (m, 3H, cyklopropyl); 0,54 (s, 3H, H-18); 1,02 (m, 1H, cyklopropyl); 1,18 (s, 6H, H-26 i H-27), 2,82 (d, J=10 Hz, 1H, H-22), 3,05 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,68 (d, J-10 Hz, 1H, H-22'),

174 024

4,09 (m, 1H, H-3), 4,30 (m, 1H, H-1), 4,88 i 5,21 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,91 i 6,28 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 19. (5Z,7E)-(1S,(R)-26,27-dwumetylo-20,21-metyleno-23-oksa-9,10sekocholestatrieno-5,7,10(19)-triol-1,3,25 20

Z 19,4 mg (0,8 mmola) wiórów magnezowych i 88 mg (0,8 mmola) bromoetanu przygotowuje się odczynnik Grignarda, który poddaje się reakcji z 80 mg (0,1 mmola) związku 18 analogicznie jak w przykładzie 4. Surowy produkt rozpuszcza się następnie w 5 ml tetrahydrofuranu i poddaje reakcji z 0,85 ml roztworu fluorku czterobutyloamoniowego analogicznie jak w przykładzie 14. Po kilkakrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, otrzymuje się 22 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CD2CI2): δ = 0,21-0,40 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,85 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 0,89 (m, 1H, cyklopropyl), 1,49 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 i H-27), 2,88 (dbr, J=10,5 Hz, 1H, H-22), 3,17 (d, J= 10 Hz, 1H, H-24), 3,26 (d, J=10 H, 1H, H-24'), 3,72 (dbr, J=10,5 Hz, 1H, H-22'), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-1), 4,97 i 5,29 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 6,00 i 6,38 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 20. (5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dwuetylo-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,10( 19)-triol-1,3,25 21

Ze 163 mg (1,3 mmola) 1-bromopropanu i 32 mg (1,3 mmola) wiórów magnezowych w 5 ml tetrahydrofuranu przygotowuje się odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przy kładzie 4 poddaje reakcji ze 125 mg (0,13 mmola) związku 18. Surowy produkt obrabia się analogicznie jak w przykładzie 14 za pomocą 0,72 ml roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w 5 ml tetrahydrofuranu i otrzymuje po kilkakrotnej chromatografii 26 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

*H MRJ (CD2Cl2): δ = 0,20 - 0,37 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 1,08 (m, 1H, cyklopropyl), 2,87 (d, J=10 Hz, 1H, H-22), 3,13 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,23 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,70 (d, J=10 Hz, 1H, H-22'), 4,17 (m, H-3), 4,37 (m, 1H, H-1), 4,93 i 5,28 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,98 i 6,35 (2x d, J= 11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 21. Ester metylowy kwasu 3-[(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksy]-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholatrien-5,7, 10(19)-24-ylo]propanowego

400 mg (0,48 mmola) związku 12.2,2 ml roztworu wodnego ługu sodowego (25%), 10 mg wodosiarczanu i 536 mg (1,44 mmola) estru ortotrójmetylowego kwasu 4-bromomasłowego poddaje się reakcji w 1 ml toluenu analogicznie jak w przykładzie 11. Po oczyszczeniu otrzymuje się 100 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany obok 310 mg materiału wyjściowego.

H MRJ (CDCl·,): δ = 0,18 - 0,35 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,47 (s, 3H, H-18), 0,53 (m, 1H, cyklopropyl), 0,88 i 0,97 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 2,37 (t, J=7 Hz, 2H, H-26), 2,74 (d, J=10,5 Hz, 1H, H-22), 3,35 (m, 2H, H-24), 3,60 (s, 3H, COOMe), 3,62 (d, J=10,5 Hz, 1H, H-22'', 4,17 (m, 1H, H-3), 4,^ (m, 1H, H-11, 4,76 i 5,021 (2x s, po 1IH H-19 i H-19'), 5,90 i 6,02 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,20 - 7,60 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 22. (5Z,7E)-(lS,3R)l1,3-bis[[(1,1ldWumetyloetylo)dwufenylosilil]oksy]l24l (3-etylo-(-hydroksspentylo)-20,21-metyleno-23-olk;a-9,10-sekocholatrien-5,7,10(19) 23

Z 305 mg (2,8 mmola) bromoetanu i 68 mg (2,8 mmola) wiórów magnezowych w 5 ml tetrahydrofuranu przygotowuje się odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przykładzie 4 poddaje się reakcji ze 145 mg (0,15 mmola) związku 22· Otrzymuje się 103 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,28 - 0,45 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,61 (m, 1H, cyklopropyl), 0,88 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,90 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 2,86 (d, J=10 Hz, 1H, H-22), 3,39 (m, 2H, H-24), 3,70 (d, J=10 Hz, 1H, H-22'), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,54 (t, J=6 Hz, 1H, H-1), 4,82 i 5,09 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 5,98 i 6,09 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,22 - 7,68 (m, 20-, Si-fenyl).

174 024

Przykład 23. (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etylo-3-hydroks)y)entylo)-20,21-metyleno23-oksa-9,10-sekocholatrieno-5,7,10(19)-diol-1,3 21

100 mg (0,1 mmola) związku 23 w 5 ml tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z 1 ml fluorku czterobutyloamoniowego analogicznie jak w przykładzie 11 i otrzymuje po oczyszczeniu 21 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

¹H MRJ (CD2CI2): δ = 0,10 - 0,29 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,78 (t, J=7 Hz, H-30 i H-31), 1,01 (m, 1H, cyklopropyl), 1,38 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 2,78 (d, J=10 Hz, 1H, H-22), 3,28 (m, 2H, H-24), 3,58 (d, J=10 Hz, 1H, H-22'), 4,09 (m, 1H, H-3), 4,30 (m, 1H, H-1), 4,88 i 5,22 (2x s, po 1H, H-19), 5,91 i 6,29 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 24. [1S-(1a,3ąe,4«,7aa)-4-(acetyloksy)oktahydro-a,a,7a-trójmetylo-1Hindeno-1-acetaldehyd 25

Przygotowuje się zawiesinę 900 mg (30 mmoli) wodorku sodu (80%) w 120 ml tetrahydrofuranu i wkrapla do niego w temperaturze 0°C w atmosferze argonu roztwór 6,3 g (25 mmoli) [1R-[1a(S ),3ą0,4a,7aa)]]-4-(acetyloksy)-a, 7a-dwumetyloktahydro-1H-indeco-1-acetaldehydu (H.H. Inhoffen et al. Chem.Ber. 91, 780 (1958), Chem.Ber. 92, 1772 (1959)) w 60 ml tetrahydrofuranu. Po 30 min. wkrapla się 19,65 g (75 mmoli) jodku metylu i następnie miesza 6 godz. w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu wlewa się mieszaninę reakcyjną roztworu chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 3,2 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H MRJ (CDCl?): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18), 1,05 i 1,08 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,99 (s, 3H,OAc), 5,09 (m, 1H, H-8), 9,60 (s, 1H, H-22). IR(film) v = 1725, 1710 cm⁴.

Przykład 25. [1S-(1«,3ąe,4a,7aa)-4-(acetyloksy)oktahydro-e„e,7a-trójmetylo-1Hindeno-etanol-1 26

350 mg (1,3 mmola) związku 21 rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i 5 ml metanolu i dodaje 193 mg 7-hydratu trójchlorku ceru. Następnie dodaje się w temperaturze 0°C porcjami 46 mg (1,2 mmola) borowodorku sodu i miesza 1 godz. Po tym hydrolizuje się roztworem chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 285 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,90 ppm (s, 3H, H-18), 1,00 i 1,01 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,05 (s, 3H, OAc), 3,29 i 3,37 (2x d, J=10,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 5,16 (m,

IH, H-8).

IR (film) v = 1725 cm⁴.

Przykład 26. [1S-(1a,3ąe,4a,7aa)-[2-[4-(acetyloksy)-7a-metyloktahydro-1H-inden-1-ylo]-2-metylopropoksy]octan 1,1-dwumetyloetylu 27

3,04 g (11,3 mmola) związku 26 rozpuszcza się w 40 ml toluenu, po czym dodaje

II, 9 mg (61,3 mmola) estru tert-butylowego kwasu bromooctowego, 33,3 ml roztworu wodnego wodorotlenku sodu (25%) i 172 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w atmosferze argonu. Miesza się 98 godz. w temperaturze pokojowej i następnie wlewa do roztworu chlorku sodu. Po wyekstrahowaniu octanem etylu, przemyciu fazy organicznej roztworem chlorku sodu, wysuszeniu siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika chromatografuje się pozostałość na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 1,1 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju obok 1,93 g materiału wyjściowego.

1H MRJ (CDCls): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18), 0,93 i 0,99 (2x, s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,41 (s, 9H, ester t-butylowy), 1,99 (s, 3H, OAc), 3,03 i 3,20 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,82 i 3,90 (2x d, J=16 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 5,09 (m, 1H, H-8).

Przykład 27. [1S-(1a,3ąe,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-2-(2-etylo-2-hydroksybutoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 28

Z 10,8 g (100 mmoli) bromooctanu i 928 mg (88 mmoli) wiórów magnezowych w 20 ml tetrahydrofuranu przygotowuje się odczynnik Grignarda i dodaje do niego w temperaturze 0°C 1,1 g (2,8 mmola) związku 22 w 39 ml tetrahydrofuranu. Miesza się 1 godz. w temperaturze pokojowej i następnie wlewa mieszaninę reakcyjną do nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po wyekstrahowaniu octanem etylu, przemyciu fazy organicznej chlorkiem sodu, wysuszeniu siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się surowy produkt przez chromatografię na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 995 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,87 ppm (s, 1H, H-18), 0,94 i 1,00 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,15 (s, 3H, H-26 i H-27), 2,31 (sbr, 1H, OH), 3,09 (s, 2H, H-22), 3,11 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 4,02 (m, 1H, H-8).

Przykład 28. [1S-(1,3a,4,7a)]-1-[1,1-dwumetylo-2-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 22

Z 2,04 g (14,4 mmola) jodometanu i 350 mg (14,4 mmola) wiórów magnezowych w 20 ml eteru dwuetylowego przygotowuje się odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przykładzie 27 poddaje go reakcji z 690 mg (1,8 mmola) związku 27. Otrzymuje się 410 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,87 ppm (s, 1H, H-18); 0,94 i 1,00 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl); 1,15 (s, 3H, H-26 i H-27); 2,31 (sbr, 1H, OH); 3,09 (s, 2H, H-22); 3,11 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24); 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'); 4,02 (m, 1H, H-8).

Przykład 29. [1S-(1a,3ą0,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-2-(2-hydroksy-2-propylopentyloksy)etylo] -7a-metyloktahydr o- 1H-indenol-4 30

Z 1,97 g (14,4 mmola) 1-bromopropanu i 350 mg (14,4 mmola) wiórów magnezowych w 20 ml tetrahydrofuranu przyrządza się odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przykładzie 27 poddaje reakcji z 690 mg (1,8 mmola) związku 22. Otrzymuje się 630 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

¹H MRJ (CDCls): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J=7 Hz, 6H i H-31), 0,93 i 0,98 (2s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,29 (t, J=6 Hz, OH), 3,07 (s, 2H, H-22), 3,12 (d, J=9,5 Hz, 1H, Hx = 24), 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 4,01 (m, 1H, H-8).

Przykład 30. [1S-(1a,3ąe,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-2-(2-etylo-2-hydroksybutoksy)-etylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 31

890 mg (2,8 mmola) związku 28 w 10 ml chlorku metylenu wkrapla się w atmosferze argonu do zawiesiny 1,41 g (6,6 mmola) chlorochromianu pirydynowego w 50 ml chlorku metylenu. Po 2 godz. w temperaturze pokojowej rozcieńcza się eterem dwuetylowym, filtruje kilkakrotnie przez Celite i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 696 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

^XH MRJ (CDCl₃): δ = 0,72 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 0,92 i 1,02 (2xs, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,52 (q, J=7Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,18 (s, 2H, H-22),

3,22 i 3,28 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-24 i H-24').

Przykład 31. [1S-(1a,3ą8,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-2-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 32

410 mg (1,376 mmola) związku 22 w 20 ml chlorku metylenu poddaje się reakcji z 379 mg (1,76 mmola) chlorochromianu pirydyniowego analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje się 273 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCls): δ = 0,76 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 i 0,97 (2x s, po 1H, H-21 i C-20-metyl), 1,15 (s, 6H, H-26 i H-27), 2,36 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,12 (s, 2H, H-22), 3,12 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,19 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24').

Przykład 32. [S-(1a,3ąe,4a,7aa)-1-[1,1-dwumetylo-2-(2-hydroksy-2-propylopentoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 33

640 mg (1,83 mmole) związku 30 w 20 ml chlorku metylenu poddaje się reakcji z 503 mg (2,34 mmola) chlorochromianu pirydyniowego analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje się 386 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

174 024 *H MRJ (CDCfe): δ = 0,75 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,86 i 0,95 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,35 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,08 (s, 2H, H-22), 3,18 (d, J=9,5, 2H, H-22), 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22').

Przykład 33. [1S-(1a,3ą3,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-2-[2-etylo-2-[(trójmetylosilil)oksy]butoksy]etylo]-7a-metyloktahcdro-4H-indenon-4 34

696 mg (2,1 mmola) związku 31.571 mg (8,4 mmola) imidazolu i 456 mg (4,2 mmola) irójmetylochlorosllanu rozpuszcza się w 10 ml dwumetyloformamidu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Następnie dodaje się roztwór chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octanem etylu, przy czym otrzymuje się 766 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Przykład 34. [1S-((1ćz,3a/?,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-2-[2-metylo-2-(trójmetylosllil)oksc]propoksy]etylo]-7a-metylo-oktahydro-4H-indenon-4 35

270 mg (0,92 mmola) związku 32 poddaje się reakcji z 300 mg (2,76 mmola) trójmetylochłorosilanu, 248 mg (3,59 mmola) imidazolu i 0,37 ml pirydyny w 30 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33, przy czym otrzymuje się 272 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ίΐ MRJ (CDCfe): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,72 (s, 3H, H-18), 0,91 i 1,02 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,23 (s, 6H, H-26 i H-27), 2,41 (dd, J-10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,11 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22), 3,14 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22', i H-24), 3,19 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24').

Przykład 35. [1S-((1α,3ą3,4α,7aα)]-1-[1,1-dwumetylo-2-[2-propclo-2[(trójmetylosilil)oksy]penyoksc]etylo-7a-metyloktahydro-4H-mdenon-4 36

383 mg (1,10 mmola) związku 33 poddaje się reakcji z 358 mg (3,30 mmola) trójmetylochlorosilanu, 296 mg (4,29 mmola) imidazolu i 0,44 ml pirydyny w 30 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33, przy czym otrzymuje się 386 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,73 (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,91 i 1,03 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,42 (dd, J= 10,5,7,5 Hz, 1H, H-14), 2,92 i 3,00 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,08 i 3,12 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-24 i H-24').

Przykład 36. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)sllil]okscj2O,26,27-trójmetylo-25[(trójmetylosilil)-oksl-19-norr-2S-oksa-9,110-ekcoholestitdien-5,7 37

200 mg (0,35 mmola) tlenku (3R-trans)-[2-[3,5-bis[[dwmnetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksc]-cykloheksylideno]etylo]dwufenclofosfiny (H.F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32,7663 (1991)) rozpuszcza się w 10 ml tetrahcdrofuranu i chłodzi w atmosferze argonu do temperatury -70°C. Następnie wkrapla się 0,21 ml (0,36 mmola) roztworu n-butylolitu (1,6 mmola w heksanie). Po 5 min. wkrapla się 277 mg (0,7 mmola) związku 34 w 4 ml tetrahydrofuranu i 30 min. miesza się w tej temperaturze. Następnie hydrolizuje się za pomocą roztworu mieszaniny winianu sodowo-potasowego i wodorowęglanu potasu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 80 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

^rH MRJ (CDCfe): δ = 0,00 ppm (s, 12H, SiMe2), 0,07 (s, 9H SiMe3), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,8 (t, 3=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,88 i 0,98 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,98 i 3,08 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,12 i 3,18 (2x d, J=9,5 Hz, 1H, H-24 i H=24'), 4,02 (m, 2H, H-1 i H-3), 5,76 i 6,12 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 37. (7E)-(lR,3R)-1,3-bis[[d\wImetylo(1,1-dwumetyloetylo)sillll]oksc]20-metylo-25-[(yrójmeyclosilil)oksc]-19-ner-23-oksa-9,'10-sekocholestadien-5,7 38 mg (0,16 mmola) związku 33 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 przy czym otrzymuje się 75 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

174 024

Ή MRJ (CD2Cl2): δ = 0,04,0,05,0,11 ppm (3x s, 21H, SiMe), 0,62 (s, 3H, H-18), 0,87 i 0,88 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 0,90 i 1,01 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,10 (d, J=9,5 Hz, H-22), 3,12 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22'), 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 4,08 (m, 2H, H-1 i H-3), 5,80 i 6,18 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 38. (7E)-(1R.3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1.1-dwumetyloetylo)sliiI]oSey]26,27-dwuetylo-20-metylo-25[(trójmetylosi]liilαksyl-19-:no)-23-okse-9,10-sekochαlestadien-5,7 39

126 mg (0,30 mmola) związku 35 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje się 193 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CD2Cl2): δ = 0,04,0,05,0,10 ppm (3x s, 21H, SiMe), 0,62 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,87 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 0,92 i 1,02 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 3,03 i 3,12 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22), 3,18 i 3,21 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-24), 4,08 (m, 2H, H-1 i H-3), 5,81 i 6,18 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 39. (7E)-(1R,3R)-20,26,27-trójmetylo-l9-nor-33-oksa-9,10-sekocholestadieno-5,7-triol-1,3,25 40 mg (0,106 mmola) związku 37 rozpuszcza się w 12 ml tetrahydrofuranu, dodaje w atmosferze argonu 183 mg (0,58 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego i miesza 2 godz. w temperaturze 55°C. Następnie zadaje się roztworem chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 24 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów.

‘H MRJ (CD2CU): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,85 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 0,93 i 1,00 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,49 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,15 i 3,17 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,22 i 3,27 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,98 i 4,07 (2x m, po 1H, H-1 i H-3) 5,85 i 6,28 (d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

UV (MeOH): U = 251 nm, t.t. 155°C.

Przykład 40. (7E)-(lR,3R)320-metylOll9-nor-23-okya-9,10-sekocholestadieno5,7-triol-1,3,25 41 mg (0,10 mmola) związku 38 w 5 ml tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z 234 mg (0,75 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje się 29 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 i 0,94 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,10 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,09 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,10 (s, 2H, H-22), 3,13 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,91 i 3,99 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 5,77 i 6,20 (d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 41. (7E)-(1R,3R)-36,37-dwuetylo-20-metylo-19-nor-23-okaa-9,10-sekocholeytadieno-5,7-triol-1,3,25 42

190 mg (0,24 mmola) związku 39 w 12 ml tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z 571 mg (1,83 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje się 87 mg tytu^io'^^go związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CIM©): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,85 i 0,92 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 3,08 (s, 2H, H-22), 3,11 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,91 i 3,99 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 5,77 i 6,20 (2x d, J= ll.Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 42. [1S-(1a,3ąe,4a,7aa)]-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetylo-etylo)silil]oksy]oktahydro-a,a,7a-trójmetylo-iH-indeno-acetaldehyd 43

9,2 g (28,34 mmola) [1R-(hz(S*),3^,4a,7aa)]-a,7a-^^]^^ty]^o-4-[[d-wu:^^t^^l^(1,1dwumetyloetylo)silil]oksy]-oktahydro-1H-indeno-1-acetaldehydu (W.G. Dauben et al. Tetrahedron Lett. .20. 677 (1989) poddaje się reakcji z 1,02 g (34,05 mmola) wodorku sodu (80%) i 12,7 g (85,03 mmola) jodometanu w 130 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 24 i otrzymuje się 193 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

174 024

1H MRJ (CDCl₃): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,98 (s, 3H, H-18), 1,09 i 1,12 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 4,01 (m, 1H, H-8), 9,68 (s, 1H, H-22).

Przykład 43. [1S-(1a,3a_je,4a,7aa)]-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silrl]oksy]oktahydro-β,β,7a-trójmetylo-lH-mdeno-etanol-l 44

3,5 g (10,33 mmola) związku 42 poddaje się reakcji z 1,53 g (11,1 mmola) 7-hydratu trójchlorku ceru i 365 mg (9,53 mmola) borowodorku sodu w 27 mil tetrahydrofuranu/27 ml metanolu analogicznie jak w przykładzie 25. Otrzymuje się 2,36 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCh): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,99 i 1,05 (2x s, po 3H, H-21 i H-20-metyl), 1,60 (t, J=5 Hz, 1H, OH), 3.30 (dd, J=11, 5,5 Hz, 1H, H-22), 3,36 (dd, J=11,5 Hz, 1H, H-22'), 4,00 (m, 1H, H-8).

Przykład 44. Ester metylowy kwasu [1S-(α,3aβ,4α,7aα)-4-[2-[4·[[d\w.lmetylo(1,1dwumetyloetylo)sihl]oksy]-7a-metyl-oktahydro-1H-mden-1-ylo]-2-metylopropoksy]]butanowego

2,36 g (6,93 mmola) związku 44 poddaje się reakcji z 6,3 g (22,7 mmola) estru ortotrójmetylowego kwasu 4-bromomasłowego i 366 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 9,3 ml ługu sodowego (25%) i 3 ml toluenu analogicznie jak w przykładzie 11 i otrzymuje się 3,14 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCh): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,98 i 1,03 (3x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,41 (t, J=7 Hz, 2H, H-26), 3,03 (d, J=9 Hz, 1H, H-22), 3,10 (d, J=9 Hz, 1H, H-22'), 3,38 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 3,70 (s, 3H, COOMe), 4,00 (m, 1H, H-8).

Przykład 45. [1S-(1α,3a.β,4α,7aα)]-5-[2-[4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silΠ]oksy]-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-ylo]-2-metylopropoksyl-2-me1ylopentanol-2 46

Z 1,21 g (8,5 mmola) jodometanu i 206 mg (8,5 mmola) wiórów magnezowych w 10 ml eteru dwuetylowego przyrządza się odczynnik Grignarda i poddaje się reakcji z 750 mg (1,7 mmola) związku 45 analogicznie jak w przykładzie 27. Otrzymuje się 453 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

1H MRJ (CDCb): δ = 0,02 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,92 (s, 3H, H-18), 1,00 i 1,04 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,09 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22), 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22'), 3,42 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, 1H, H-8).

Przykład 46. [1S-(1a,3ae,4a,7aa)]-1-[2-[4-[[d\wimetylo(1,1-dwumetyloetylo)silrl]oksy]-7a-metyloktahydro-lH-inden-1-ylo]-2-metylopropoksyl-4-etyloheksanol-4 47

Z 935 mg (8,5 mmola) bromoetanu i 206 mg (8,5 mmola) wiórów magnezowych w 20 ml tetrahydrofuranu przyrządza się odczynnik Grignarda i analogicznie jak w przykładzie 27 poddaje się reakcji z 750 mg (1,7 mmola) związku 45. Otrzymuje się 412 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

¹H MRJ (CDCh): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,88 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,90 (s, 3H, H-18), 1,00 i 1,04 (2x s, po 3H, H-21) i C-20-metyl), 1,48 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,07 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22), 3,14 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-22'),

3,40 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 3,99 (m, 1H, H-8).

Przykład 47. [1S-(1a,3ae,4«,7aa]-1-[1,1-dwumetylo-[2-(4-hydroksy-4-metylopentoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 48

400 mg (0,91 mmola) związku 46 w 8,2 ml mieszaniny tetrahydrofuran/acetonitryl (1:1) miesza się z 4,1 ml kwasu fluorowodowego (40%) w ciągu 30 min. w temperaturze pokojowej. Zobojętnia się rozcieńczonym ługiem sodowym, poddaje ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem chlorku sodu i suszy siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika oczyszcza się pozostałość chromatograficznie, przy czym otrzymuje się 266 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H MRJ (CDCl₃): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 i 1,00 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,17 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,01 (2x d, =9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,36 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, 1H, H-8).

174 024

Przykład 48. [1S-(1«,3ą3,4«,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-[2-(4-etylo-4-hydroksyheksoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 49

412 mg (0,87 mmola) związku 47 poddaje się reakcji z 3,9 ml kwasu fluorowodorowego (40%) w 7,8 ml mieszaniny tetrahydrofuran/acetonitrylo (1:1) analogicznie jak w przykładzie 47 i otrzymuje się 251 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCls); δ = 0,80 ppm (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,82 (s, 3H, H-18), 0,93 i 0,99 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,42 (q, J= Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,00 i 3,08 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,33 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, 1H, H-8).

Przykład 49. [1S-(1a,3ae,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-[2-(4-hydroksy-4-metylopentoksy)etylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 56

260 mg (0,8 mmola) związku 48 poddaje się reakcji z 240 mg (1,12 mmola) chłorochromianu pirydynowego w 16 ml chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje się 201 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,69 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 i 1,01 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-28 i H-29), 2,42 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,07 i 3,13 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,39 (t, J=7 Hz, 2H, H-24).

Przykład 50. [1S-(1a,3ae,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-[2-(4-etylo-4-hydroksyheksoksy)etylo] -7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 51

251 mg (0,71 mmola) związku 49 poddaje się reakcji z 212 mg (0,99 mmola) chłorochromianu pirydyniowe-go w 16 ml chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje się 183 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,70 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,90 i 1,01 (2x s, po 3H, H-21 i H-20-metyl), 1,48 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 2,42 (dd, J=10,5,

7,5 Hz, H-144,3,08 i 3,15 ((2 d, J=9,5 Hsz po 1H, H-22 i H-22'), 3,40 ((, J7 Hz, 2H, H-244.

Przykład 51. [1S-(1a,3ae,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-[2-[4-metylo-4-[(trójmetylosilil)oksy]pentoksy]etylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 52

201 mg (0,62 mmola) związku 50 poddaje się reakcji z 205 mg (1,86 mmola) trójmetylochlorosilanu, 167 mg (2,42 mmola) imidazolu i 0,25 ml pirydyny w 15 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33 i otrzymuje się 194 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,82 (s, 3H, H-18), 0,90 i 1,01 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-29 i H-30), 2,43 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,07 i 3,12 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22), 3,37 (t, J=7 Hz, 2H, H-24).

Przykład 52. [1S-(1a,3ae,4a,7aa)]-1-[1,1-dwumetylo-[2-[4-etylo-4-[(trójmetylosilil)oksy]heksoksy]etylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 53

183 mg (0,52 mmola) związku 51 poddaje się reakcji ze 171 mg (1,56 mmola) trójmetylochlorosilanu, 140 mg (2,03 mmola) imidazolu i 0,21 ml pirydyny w 15 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33 i otrzymuje się 178 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

¹H MRJ (CDCls): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,70 (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,91 i 1,00 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 2,42 (dd, J=10,5,7,5 Hz, 1H, H-14), 3,05 i 3,11 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22), 3,35 (t, J=7 Hz, 2H, H-24).

Przykład 53. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]-20-metylo-24-[3-metylo-3-[(trójmetylosilil)oksy]butylo]-19-nor-93-oksa-9,10sekocholadien-5,7 54

100 mg (0,25 mmola) związku 52 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje się 130 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

*H MRJ (CDCls): δ = 0,01 i 0,08 ppm (2x s, 21H, SiMe₃ i SiMe), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,86 i 0,997 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,18 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,01 i 3,09 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22'), 3,32 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 4,03 (m, 2H, H-1 i H-3), 5,76 i 6,12 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 54. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[d\wlmetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]-90-metylo-94-[3-etylo-3-[(trójmetylosilii)olkylpennylo]-19-nor--23-olβ5a-9,ll0sek(oholedien-5,7 55

174 024

100 mg (0,24 mmola) związku 53 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje się 111 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

*H MRJ (CDCfe): δ = 0,02 i 0,10 ppm (2x s, 21H, SiMe3 i SiMe), 0,56 (s, 3H, H-18), 0,79 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,83 (s, 18H, S-t-butyl), 0,85 i 0,95 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 3,02 i 3,08 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,26 (t, J=7 Hz, 2H H-24),

3,99 (m, 2H, H-1 i H-3), 5,70 i 6,07 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 55. (7E)-(1R,3R)-24-(3-hydroksyl(-metylobutylo)-20lmetylo-19lnor-23oksa-9,10-sekocholadieno-5,7ldioll1,( 56

125 mg (0,17 mmola) związku 54 poddaje się reakcji z 424 mg (1,36 mmola) fluorku czterobutyłoamoniowego w 10 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje się 56 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCls): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 i 0,90 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,10 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,00 i 3,08 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'),

3,30 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 3,91 i 3,98 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 5,77 i 6,20 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 56. (7E)-(1R,3R)l24l(3-etylOl3-hydroks;ypentylo)l20lmetylo-19lnorl23oksa-9,10-sekocholadieno-5,7-diol-1,3 57

106 mg (0,14 mmola) związku 55 poddaje się reakcji z 340 mg (1,09 mmola) fluorku czterobutyłoamoniowego w 10 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje się 57 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

*H MRJ (CD2Cl2): δ = 0,54 ppm (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,81 i 0,90 (2x s, po 3H, H-21 i C-20-metyl), 1,38 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,00 i 3,08 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,30 (t, J=7 Hz, 2H, H-24), 3,91 i 3,98 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 5,77 i 6,20 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 57. [1S--1α,3aβ,4α,7aα)]l1l[4-(acetyloksy)-7a-metylooktahydrOl1H-inden-1-ylo]etanon 58

19,2 g (76,1 mmola) [1R-[(1α(S’),3aβ,4α,7aα)]]-4l-acetyloksy)-α,7aldwumetyloktahydro-1H-indeno-1-acetaldehydu (patrz przykład 24) rozpuszcza się w 1000 ml N,N-dwumetyloformamidu, dodaje 7,59 g (66,5 mmola) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]octanu, 1,14g (5,7 mmola) monohydratu octanu miedzi(Il) i 909 mg (5,7 mmola) 2,2'-bipirydylu i ogrzewa do temperatury 70°C doprowadzając równocześnie tlen. Po 24 h wlewa się do roztworu chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu, usuwa rozpuszczalnik i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym mieszaninę heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 12,75 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCis): ó = 0,83 ppm (s, 3H, H-18), 2,03 (s, 3H, H-21), 2,12 (s, 3H, H-21), 2,12 (s, 3H, OAc), 2,50 (t, J=9,5 Hz, 1H, H-17), 5,19 (m, 1H, H-8).

Przykład 58. [1S-(a,3ae,4a,7aa)]-7a-metylo-1-(2-metylooksirany)oktahydro-1Hindenol-4 59

12,75 g (53,5 mmola) związku 58 rozpuszcza się w 400 ml N,N-dwumetyloformamidu i dodaje 15,2 g (86 mmoli) jodku trójmetylosulfonowego. Chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje porcjami 29,8 g (267 mmoli) tert-butylanu potasu. Miesza się 24 godz. w temperaturze pokojowej i po tym dodaje roztwór chlorku sodu. Po ekstrakcji octanem etylu, przemyciu fazę organiczną roztworem chlorku sodu, wysuszeniu siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika oczyszcza się surowy produkt przez chromatografię na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu jako rozpuszczalnikiem, przy czym otrzymuje się 7,91 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

¹H MRJ (CDCl₃): δ = 1,00 ppm (s, 3H, H-18), 1,30 (s, 3H, H-21), 2,25 (d, J=5 Hz, 1H, H-22), 2,43 (d, J=5 Hz, 1H, H-22'), 4,02 (m, 1H, H-8).

Przykład 59. [1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]-4-[[d\wlmetylo(l,l-dwumetyloetylo)silil]oksy]l 7almetylo-1--2-metyll2lOksiranyl)oktahydro-lHlinden

Do roztworu 7,91 g (37,6 mmola) związku 59 w 200 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje się 10,19 g (150 mmoli) imidazolu i 11,25 g (75 mmoli) chlorku tert-butylodwumetylosililu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się do roztworu

174 024 chlorku sodu poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml eteru dwuetylowego i w temperaturze 0°C wkrapla do roztworu dwuetyloaminolitu [2,77 g (37,8 mmola) dwuetyloaminy, 24,28 ml roztworu n-butylolitu (1,6 mola w heksanie)]. Miesza się ponownie 24 godz. w temperaturze pokojowej, dodaje roztwór chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Chromatograficzne oczyszczanie daje 8,64 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H MRJ (CDCl₃): δ = 0,01 i 0,10 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,90 (s, 3H, H-18), 1,36 (s, 3H, H-21), 2,31 (d, J=5 Hz, H-22), 2,50 (d, J=5 Hz, H-22'), 4,00 (m, JH, H-8).

Przykład 60. [1S-(1<α,3aβ,4α,7aα)]-4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)eilil]oksy]7a-metylo-e-metylenoktahydro-1H-indenoetanol-l 61

8,46 g (26,05 mmola) związku 60 rozpuszcza się w 500 ml toluenu, dodaje 10,8 g (53,2 mmola) izopropylu glinu i miesza przez noc w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu dodaje się mieszaninę woda/izopropanol, filtruje, zagęszcza filtrat i chromatografuje pozostałość na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu, przy czym otrzymuje się 7,56 g tytułowego związku.

*H MRJ (CDCl₃): δ = 0,01 i 0,02 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 2,05 (t, J=9,5 Hz, 1H, H-17), 4,00 (dbr, J=15 Hz, 1H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-9), 4,10 (dd, J=15,5 Hz, 1H, H-22'), 4,92 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21).

Przykład 61. [1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]]-[4-[[dwumetylo-(1,1-dwumetyloetylc)silil](ckey]-7a-metyloktahydro(H-inden-1-ylc]-2-propenoksy]octan 1,1-dwumetyloetylu 62 g (6,16 mmola) związku 61 w 18 ml toluenu poddaje się reakcji z 27,6 ml ługu sodowego (25%), 129 mg wodorosiarczanu cztercbutyloamonicwego i 5,96 g (30,55 mmola) estru tert-butylowego kwasu bromooctowego analogicznie jak w przykładzie 3 i otrzymuje się 2,67 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

^XH MRJ (CDCl₃): δ = 0,01 ppm (2x, s, po 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,90 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,50 (s, 9H, ester t-butylowy), 3,93 (s, 2H, H-24), 3,98 (s, 2H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-8), 4,98 i 5,22 (2x s, po 1H, H-21).

Przykład 6' [1S-(1α,3-S,4α,7aα)]]-3-[[[2-[4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)eilil]oksy]-7a-metyloktahydro-1H-inden-1-ylo]-2-propenyl]oksy]metylopentanol-3 63

Z 1,34 g (12,32 mmola) bromoetanu i 300 mg (12,3 mmola) wiórów magnezowych w 30 ml tetrahydrofuranu przygotowuje się odczynnik Grignarda i poddaje się reakcji z 2,67 g (6,24 mmola) związku 62 analogicznie jak w przykładzie 4. Otrzymuje się 2,58 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, który bez oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.

Przykład 63. [1S-(1a,3a,e,4a,7aa)]]-1-[2-[4-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]okey]-7a-metyloktahydro-1H-inden-1-ylo]-2-propenokey]-2-metylopropanol-2 64

Z 2,52 g (21,3 mmola) jodometanu i 517 mg (21,3 mmola) wiórów magnezowych w 100 ml eteru dwuetylowego przygotowuje się odczynnik Grignarda i poddaje się reakcji z 3,4 g (7,7 mmola) związku 62 analogicznie jak w przykładzie 4. Otrzymuje się 2,65 g tytułowego związku.

1- MRJ (CDCl₃): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,21 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,19 i 3,25 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,89 i 3,96 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,93 i 5,18 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 64. [1S-[1α,3aβ,4«,7aα]]-1-[2-(2-etylc-2-hydroksybutoksy)-l-metylennetylo]-7a-metyloktahydo-lH-indenol-4 65

2,58 g (6,07 mmola) związku 63 rozpuszcza się w 60 ml tetrahydrofuranu dodaje 12,4 ml mieszaniny HF/pirydyna (70 %) i miesza 3 doby w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się do roztworu wodorosiarczanu sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i roztworem chlorku sodu oraz suszy siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje się 750 mg tytułowego związku postaci bezbarwnego oleju.

174 024

Ή MRJ (CDC33): δ = 0,78 ppm (s, 3H, H-18), 0,81 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 1,48 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,17 i 3,23 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,81 i 3,90 (2x d, J=12,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,03 (m, 1H, H-8), 4,89 i 5,14 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 65. [1S-[1«,3ąβ,4α,7aαj]-1-[2-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 66 g (5 mmoli) związku 61 w 38 ml acetonitiylu i 30 ml tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z 30 ml HF (40%) i miesza 3 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się ostrożnie roztwór wodorowęglanu sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa roztworem chlorku sodu i suszy siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje się 1,25 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H MRJ (CDCl₃): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,21 i 3,28 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,91 i 3,98 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,10 (m, 1H, H-8), 4,97 i 5,22 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 66. [1S-[1a,3ae,4a,7aa)]]-1-[2-(2-etylo-2-hydroksybutoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 67

720 mg (2,40 mmola) związku 65 poddaje się reakcji z 755 mg (3,51 mmola) chlorochromianu piryi^A^i^io-wtego w 50 ml chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje się 522 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

1ł MRJ (CDCls): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18), 0,80 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 1,21 (s, 1H, OH), 1,48 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,18 i 3,23 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,84 i 3,95 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,96 i 5,16 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 67. [1S-[1α,3aβ,4α,7aα]]-1-[2-(2-hydrok5y-2-metylopropoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 68

600 mg (2,12 mola) związku 66 poddaje się reakcji z 645 mg (3 mmolami) chlorochromianu pirydynowego w 70 ml chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje się 439 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H MRJ (CDCl₃): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 6H, H-26 i H-27), 2,57 (dd, J= 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,22 i 3,28 (2x d, J=Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,95 i 4,04 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 5,02 i 5,23 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 68. [1S-[1a,3ae,4a,7aa)]]-1-[2-[[2-etylo-2-[(trójmetylosilil)oksy]butoksy]-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 62

522 mg (1,75 mmola) związku 62 poddaje się reakcji z 554 mg (5,1 mmola) trójmetylochlorosilanu, 459 mg (6,63 mmola) imidazolu i 0,7 ml pirydyny w 50 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33 i otrzymuje się 343 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

*H MRJ (CDCfe): δ = 0,01 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,48 (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 3,11 i 3,18 (2x d, J=9,5 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,75 i 3,87 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,91 i 5,16 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 69. [1S-[[1a,3ae,4a,7aa]]-7a-metylo-1-[2-[[2-metylo-2-[(trójmetylosilil]oksy]propoksy]-1-metylenoetyl]oktahydro-4H-indenon-4 70

420 mg (1,5 mmola) związku 68 poddaje się reakcji z 325 mg (3 mmolami) trójmetylochlorosilanu, 408 mg (6 mmolami) imidazolu i 0,6 ml pirydyny w 50 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33 i otrzymuje się 445 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCl₃): δ = 0,1 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,58 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 6H, H-26 i H-27), 2,57 (dd, J=10,5,7,5 Hz, 1H, H-14), 3,18 i 3,22 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,92 i 4,00 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 5,01 i 5,24 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 70. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[d^wlmetylo(1.,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]26,27dwumetylo-25-(trójmetylosilil)oksy-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestatrien-5,7,20 21

300 mg (0,81 mmola) związku 62 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje 508 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

174 024 *H MRJ (CDCl3): δ = 0,06 i 0,09 ppm (2x s, 12H i 9H, SiMe), 0,47 (s, 3H, H-18), 0,83 i 0,84 (2x s, po 9h, Si-t-butyl), 0,85 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 1,52 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,20 i 3,27 (2xd, J=9,5 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,84 i 3,91 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,09 (m, 2H, H-1 i H-3), 4,97 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,83 i 6,18 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 71. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]-25(yrójmetclosilil)oksy-19-nor-23-ofcsa-9,10-sekocholestatrien-5,7,20 72

352 mg (1 mmol) związku 70 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje 50 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany, którą bezpośrednio przerabia się dalej.

Przykład 72. (7E)-(1R,3R)-26,27-dwumetylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,20-triol-1,3,25 23

500 mg (0,68 mmola) związku 21 poddaje się reakcji z 1,70 g (5,44 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego w 45 ml tetrahcdrofuranu analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje 217 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

H^f MRJ (CDCI3): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 i H-29), 1,48 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 i H-27), 3,18 i 3,23 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,84 i 3,92 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,06 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 4,92 i 5,11 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,81 i 6,24 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 73. (7E)-(1R,3R)-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,20-triol1,3,25 74 mg (0,07 mmola) związku 72 poddaje się reakcji ze 121 mg (0,385 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego w 10 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje 22,5 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

1H MRJ (CDzCfe): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,10 (s, 6H, H-26 i H-27), 3,12 i 3,18 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,85 i 3,92 (2x d, J=13 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 3,93 i 4,00 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 4,91 i 5,10 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,70 i 6,20 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 74. Ester metylowy kwasu [1S-[1a,3ae,4a,7aa]]-4-[2-[4-[[dwumetylo(lll-dwumytyloytylo)slll]]oksy]-7a-metyloktahydro-1H-inden-1-ylo]-propen-2-oksc]butanowego 75

2,30 g (7,09 mmola) związku o wzorze 61 poddaje się reakcji z 6,45 g (28,4 mmola) estru ortotrójm etylowego kwasu 4-bromomasłowego, 9,5 ml ługu sodowego (50%) i 375 mg wodorosiarczanu czterobutylomuoniowego analogicznie jak w przykładzie 11 i otrzymuje 2,31 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

1H MRJ (CDCls): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 2,42 (t, J=6,5 Hz, H-26), 3,40 (t, J=6,5 Hz, 2H, Ho24), 3,68 (s, 3H, COOMe),

3,85 (s, 2H, H-22), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,92 i 5,18 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 75. [1S-[1a,3ae,4a,7aa)]]-1-[2-[4-[[d^,wumetylo-(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksc]-7a-meiyloktahydro-lH-inden- 1-ylo] -propen-2-oksy]-4-metylopentanol-4 76

Z 1,15 g (8,1 mmola) jodometanu i 196 mg (8,1 mmola) wiórów magnezowych w 15 ml eteru dwuetylowego przygotowuje się odczynnik Grignarda i poddaje się reakcji z 1,15 g (2,7 mmola) związku 75 analogicznie jak w przykładzie 4 i otrzymuje 934 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,21 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,92 i 5,18 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 76. [1S-[1a,3ae,4a,7aa)]]-1-[2-[4-[[dwumetylo-(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]-7a-metyloktahydro-lH-mden-1-clo]-propen-2-oksc]-4-etyloheksanol-4 77

Z 882 mg (8,1 mmola) bromoetanu i 196 mg (8,1 mmola) wiórów magnezowych w 15 ml tetrahydrofuranu przygotowuje się odczynnik Grignarda i poddaje się reakcji z 1,15 g (2,7 mmola) związku 75 analogicznie jak w przykładzie 4 i otrzymuje 734 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

174 024

Ή MRJ (CDCfo): δ = 0,01 ppm (2x s, po 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, 3=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,48 (q, 3=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-8), 4,93 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 77. [1S-[lα,3aβ,4α,7aα)]]-1-[2-(4-hydrols>y-4-metyloρentoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 78

580 mg (1,37 mmola) związku 76 poddaje się reakcji z 4,41 g mieszaniny HF/pirydyna (70%) w 30 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 64 i otrzymuje 156 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCls): δ = 0,78 ppm (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,48 (m, 2H, H-24), 3,82 (s, 2H, H-22), 4,30 (m, 1H, H-8), 4,89 i 5,15 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 78. [1S-[1a,3ae,4a,7aa)]]-1-[2-(4-etylo-4-hydroksyheksoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-1H-indenol-4 79

734'mg (1,62 mmola) związku 77 poddaje się reakcji z 5,22 ml mieszaniny HF/pirydyna (70%) w 35 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 64 i otrzymuje 200 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,77 ppm (s, 3H, H-18), 0,78 (t, 3=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 1,40 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,34 (m, 2H, H-24), 3,70 (s, 2H, H-22), 4,03 (m, 1H, H-8), 4,88 i 5,14 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 79. [1S-[1α,3aβ,4α,7aα]]-1-[3-(4-hydrolky-4-metylopentoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 80

150 mg (0,48 mmola) związku 78 poddaje się reakcji ze 144 mg (0,67 mmola) chlorochromianu pirydyniowego w 10 ml chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 29 i otrzymuje 124 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCls): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 6H, H-28 i H-29), 2,57 (dd, J=10,5,7,5 Hz, 1H, H-14), 3,42 i 3,50 (2x d, J=9 Hz, po 1H, H-24), 3,90 i 3,97 (2x d, J=12,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 5,02 i 5,24 (2x s, po 1H, H-21 i H-21’).

Przykład 80. [1S-[1a,3ae,4a,7aa]]-1-[2-(4-etylo-4-hydrolkyheksoksy)-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 81

200 mg (0,59 mmola) związku 22 poddaje się reakcji ze 177 mg (0,83 mmola) chlorochromianu pirydyniowego w 10 ml chlorku metylenu analogicznie jak w przykładzie 30 i otrzymuje 145 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

1i MRJ (CDCb): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 (t, 3=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 1,50 (q, 3=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 2,58 (dd, J=10,5,7,5 Hz, 1H, H-14), 3,40 i 3,48 (2x d, J=9, 7Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,89 i 3,96 (d, J=12,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 5,01 i 5,23 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 81. [1S-[0α,(aβ,4α,7aα]]-1-[2-[4-metylo-4-[(trójmetylosilil)okay]pentoksy]-1-metylenoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-mdenon-4 82

120 mg (0,39 mmola) związku 80 poddaje się reakcji ze 127 mg (1,17 mmola) trójmetylochłorosilanu, 105 mg (1,52 mmola) imidazolu i 0,16 ml pirydyny w 10 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33 i otrzymuje 119 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe^, 0,58 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-28 i H-29), 2,57 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,38 i 3,43 (2x dt, J=9, 7 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,88 i 3,96 (2x d, J=12,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 5,01 i 5,23 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 82. [1S-[1α,3aβ,4α,7aα]]-1-[3-[4-etylo-4-[(trójmetylosilil)oksy]heksoksy]-1-metyienoetylo]-7a-metyloktahydro-4H-indenon-4 83

140 mg (0,42 mmola) związku 81 poddaje się reakcji ze 136 mg (1,26 mmola) trójmetylochlorosilanu, 113 mg (1,64 mmola) imidazolu i 0,17 ml pirydyny w 10 ml eteru dwuetylowego analogicznie jak w przykładzie 33 i otrzymuje 136 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή MRJ (CDCl3): δ = 0,01 ppm (s, 9H, MeSi), 0,49 (s, 3H, H-18), 0,71 (t, 3=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 1,39 (q, 3=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 2,47 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14),

174 024

3,26 i 3,33 (2x dt, J=9,7 Hz, po 1H, H-24 i H-24'), 3,79 (2x d, J=12,5 Hz, po 1H, H-22 i H-22'), 4,91 i 5,14 (2x s, po 1H, H-21 i H-21').

Przykład 83. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silil]oksy]-24-[3-metylo-3-[(trójmetylosilil)oksy]butylo]-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholatrien-5,7,20 84

110 mg (0,29 mmola) związku 82 poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje 125 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

¹H MRJ (CDCb): δ = 0,01 i 0,07 ppm (2x s, 12H i 9H, SiMe), 0,41 (s, 3H, H-18), 0,79 i 0,80 (2x s, Si-t-butyl) 1,18 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,37 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4,04 (m, 2H, H-1 i H-3), 4,93 i 5,15 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,79 i 6,12 (d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 84. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)sliil]oksy]-24[3-etylo-3[(trójmetylosiIli)oksylpentylo]-19-nor-o]ΰsa-9,10-sekocholatrien-5,7,20 85

126 mg (0,31 mmola) związku 82. poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 36 i otrzymuje 150 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCb): δ = 0,01 i 0,05 ppm (2x s, 12H i 9H, SiMe), 0,38 (s, 3H, H-18), 0,79 i 0,80 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 0,83 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31), 1,38 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,30 (m, 2H, H-24), 3,81 (s, 2H, H-22), 4,00 (, 2H, H-1 i H-3), 4,89 i 5,10 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,74 i 6,08 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 85. (7E)-(1R,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-19-nor-23-oksa-9,10sekocholatrieno-5,7,20-diol-1,3 86

110 mg (0,15 mmola) związku 84 poddaje się reakcji z 379 mg (1,2 mmola) fluorku czterobutyloamoniowego w 10 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje 53 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

1H MRJ (CD₂Cl₂): δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,33 (m, 2H, H-24), 3,81 (s, 2H, H-22), 3,91 i 3,98 (2x m, po 1H, H-1 i H-3), 4,90 i 5,10 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,80 i 6,21 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 86. (7E)-(1R,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksypentylo)-19-nor-23-oksa-9,10sekocholatrieno-5,7,20-diol-1,3 82

132 mg (0,17 mmola) związku 85 poddaje się reakcji z 424 mg (1,36 mmola) fluorku czterobuty!oamoniowego w 10 ml tetrahydrofuranu analogicznie jak w przykładzie 39 i otrzymuje 59 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CD₂Cl₂): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31),

1,38 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,32 (m, 2H, H-24), 3,8 (s, 2H, H-22), 3,91 i 3,98 (2x m, 1H, H-1 i H-3), 4,89 i 5,09 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,80 i 6,21 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7).

Przykład 87. (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksy]20-formyk)-9,10-sekopregnatetraen-5,7,10(19),20 88

2,8 g (3,36 mmola) związku 11 rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu i dodaje 11,6 g (133 mmole) dwutlenku manganu. Miesza się 1 godz. w temperaturze pokojowej a następnie odsysa przez Celite. Po usunięciu rozpuszczalnika i otrzymuje 2,5 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCb): δ = 0,35 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-1), 4,83 i 5,10 (2x s, po 1H, H-19 i H-19'), 6,2 i 6,09 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 6,11 i 6,32 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 7,23 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyl), 9,58 (s, 1H, H-22).

Przykład 88. Ester metylowy kwasu (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(dwumetyloetylo)dwufenylosiililoksyl9,10-sekkcho)apennaeno-5,7,10(l9),20,22-karboksylowego-24 89

182 mg (6 mmoli) wodorku sodu (80%) wprowadza się do 10 ml tetrahydrofuranu i do tego wkrapla się w temperaturze pokojowej 825 mg (4,8 mmola) dwumetylo(metoksykarbonylo)fosfonianu metylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Po 30 min. wkrapla się 1,2 g (1,5 mmola) związku 88 i miesza przez noc. Następnie, stosując chłodzenie lodem, wkrapla się nasycony roztwór chlorku sodu, poddaje ekstrakcji octanem etylu, przemywa fazę

174 024 organiczną roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu a pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu jako eluentem, i otrzymuje 470 mg typowego związku w postaci bezbarwnejpiany.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18), 0,93 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 3,79 (s, 3H, COOMe), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,57 (m, 1H, H-1), 4,83 i 5,10 (2x s, po 1H, H1-19 i H-19'), 5,35 i 5,55 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 6,05 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-23), 6,09 i 6,20 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,24 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 89. (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosilil]oksyl-9,l(O-ekocholapentaeno-5,7(10(19)(90,22-ol-94 90

470 mg (0,52 mmola) związku 82 wprowadza się do 60 ml tetrahydrofuranu i do tego wkrapla w temperaturze 0°C 2,16 ml roztworu DIBAH (1,3 mole w toluenie). Miesza się 1 godz. w temperaturze 0°C, potem rozcieńcza toluenem, dodaje 0,1 ml izopropanolu i 1,05 ml wody i miesza 30 min. w temperaturze pokojowej. Po przefiltrowaniu usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza chromatograficznie i otrzymuje 450 mg tytułowej substancji w postaci bezbarwnej piany.

¹H MRJ (CDCfe): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H1-18), 0,94 i 0,99 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 4,20 (m, 3H, H-3 i H-24), 4,57 (t, J=5,5 Hz, 1H, H-1), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21), 5,10 (s, 1H, H-H9'), 5,22'2,ΙΗ,Η^Ι'), 6,00(dt,J=1615,5 Hz, 1H, Hł-H-' 6,01i 6i09 (9xd, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 6,27 (d, J=16 Hz, 1H, H-22), 7,12 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 90. Ester 1,1-dwumetylowy kwasu (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1dwumetylo)d\wlfennlo]s1ilioksy]-9,10-(-kocholapennaen-5,7,10,(19),20,99-94oksy] octowego 91

450 mg (0,53 mmola) związku 90 poddaje się reakcji z 2,7 ml ługu sodowego (25%), 11 mg wodorrsiarrzmu cz^^roobutklan^onnio^ego i 776 mg ( (,9 mmola) essruterit-^b^uth:)wego kwasu bromooztowggo aualooizznig jak w przykładzie 3 i otrzymuje 340 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

Ή MRJ (CDCfe): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,94 i 1,12 (2x s, po 9H, Si-t-butyl), 1,28 (s, 9H, ester t-butylowy), 3,98 (s, 'H, H-26), 4,15 (d, J=5,5 Hz, 2H, H-24), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,56 (m, 1H, H-1), 4,84 (s, 1H, H-19), 5,01 (s, 1H, H-21), 5,10 (s, 1H, H-19'), 5,22 (s, 1H, H-21'), 5,90 (dt, J=15,5 Hz, 1H, H-23), 6,28 (d, J=15,5 Hz, 11H, H=22), 6,03 i 6,10 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 7,24 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyl).

Przykład 91. (5Z,7E,92E)-(1S,3R)-94-(2-hydroksy-3-Ioetylopr<rpdkly-9(10-lekdzhdlapentaeno-5,7,1d(19),90(29-didl-1(3 22

Z 397 mg (2,8 mmola) jodometanu i 69 mg (2,8 mmola) wiórów mnougldwyzh w 5 ml eteru dwugtylowggd przyrządza się odczynnik Grionarda i poddaje się reakcji z 340 mg (0,35 mmola) związku 91 analdgizznig jak w przykładzie 4 i otrzymuje 210 mg surowego produktu, który rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i poddaje się reakcji z 1 ml roztworu fluorku zzterobutyloamonioweoo (1 mol w tetrahydrofuranie) analogicznie jak w przykładzie 14. Po oczyszczeniu wyodrębnia się 60 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

'H MRJ (CD2Cl2): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 6H, H-28 i H-29), 3,25 (s, 2H, H-26), 4,08 (d, J=5,5 Hz, 2H, H-24), 4,13 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-1), 4,97 (s, 1H, H-19), 5,00 i 5,20 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'), 5,30 (s, 1H, H-19'), 5,90 (dt, J=15,5,

5,5 Hz, 1H, H-23), 6,05 i 6,35 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 6,25 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

P rzy kła d 92. (5Z,7E(92E)-(1S,3R)-94-(2-etyld-2-hydroksybutoksy)-9,1d-sekdzholapentaend-5(7,1d(19),2d(99-diol-1,3 21

Ze 136 mg (1,25 mmola) bromdetanu i 30 mg (1,25 mmola) wiórów magnezowych w 5 ml tetrahydrofuranu przyrządza się odczynnik Grignarda i poddaje się reakcji ze 120 mg (0,12 mmola) związku 92 analogicznie jak w przykładzie 4 i otrzymuje się '0 mg surowego produktu, który rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i poddaje się reakcji z 1 ml roztworu fluorku zzterobutyloamoniowggd (1 mol w tetrahydrofuranie) analogizlnig jak w przykładzie 14. Po ozzyslzlgniu wyodrębnia się 21 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.

174 024

Ή MRJ (CD2Cl2): δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18), 0,78 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 i H-31),

1,40 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 i H-29), 3,20 (s, 2H, H-26), 3,97 (d, J=5,5 Hz, 2H, H-24), 4,10 (m, 1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-1), 4,89 (s, 1H, H-19), 4,91 i 5,12 (2x s, po 1H, H-21 i H-21'),

5,23 (s, 1H, H-19'), 5,81 (dt, J=15,5, 5,5 Hz, 1H, H-24), 5,98 i 6,30 (2x d, J=11 Hz, po 1H, H-6 i H-7), 6,18 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-22).

Claims

1. Zmodyfikowane w pozycji 20 pochodne witaminy D o ogólnym wzorze I w którym każdy symbol Y oznacza atom wodoru lub każdy grupę alkanoilową z 1 do 9 atomami węgla, lub grupę aroilową,

Z oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkanoiloksylową z 1 do 9 atomami węgla, każdy z symboli X oznacza atom wodoru lub obydwa razem oznaczają grupę metylenową,

R¹ i R² niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, każdy oznacza grupę alkilową z 1 do 4 atomami węgla, razem oznaczają grupę metylenową lub razem z czwartorzędowym atomem węgla 20 oznaczają jednostkę cyklopropylową, przy czym gdy obydwa symbole X nie oznaczają grupy metylenowej, R1 i R2 nie są grupami metylowymi, każdy z symboli R³oznacza atom wodoru lub każdy liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1 do 5 atomami węgla, każdy grupę trójfluorometylową lub wytworzony razem z trzeciorzędowym atomem węgla 25 nasyconym lub nienasyconym, karbocykliczny lub heterocykliczny 3-, 4-, 5- lub 6-członowy pierścień,

L oznacza ugrupowanie A , przy czym

A oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, siarki albo atom azotu podstawiony wodorem lub C1-C4-alkilem, a

B oznacza grupę alkilenową -(CH2)n-, w której n=1, 2, 3, 4, 5 lub 6 a dowolna grupa metylenowa może być zastąpiona atomem tlenu lub

D oznacza bezpośrednie wiązanie, mostek metylenowy lub mostek 1,2-etendiylowy (podwójne wiązanie E) między atomami węgla 20 i 22 każdy z symboli E i F oznacza atom wodoru, lub razem oznaczają drugie wiązanie (podwójne wiązanie E) a

G oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę alkilenową -(CH2)n-, w której n=1, 2, 3, 4, 5 lub 6 a dowolna grupa metylenowa może być podstawiona przez grupę hydroksylową lub przez atom chlorowca (fluoru, chloru, bromu).

•

2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole Y oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkanoilowe nasyconych kwasów alkanokarboksylowych lub rodnik benzoilowy a Z oznacza grupę hydroksylową lub rodnik alkanoiloksylowy nasyconego kwasu alkanokarboksylowego lub rodnik benzoiloksylowy.

174 024

Ο

3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza grupę metylową, etylową lub propylową lub wytworzony razem z trzeciorzędowym atomem węgla 25 pierścień cyklopropylowy lub cyklopentylowy.

4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że każdy z symboli Y oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę hydroksylową a każdy z symboli R³ oznacza grupę metylową, etylową lub propylową.

5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że każdy z symboli R¹ i R² oznacza grupę alkilową a każdy z obydwóch symboli X oznacza atom wodoru.

6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R¹ i R² razem oznaczają grupę metylenową a każdy z obydwóch symboli X oznacza atom wodoru.

7. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R¹ i R² razem oznaczają metylenową i obydwa symbole X razem oznaczają grupę metylenową.

8. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R¹ i R² razem z atomem węgla 20 oznaczają pierścień cyklopropylowy a obydwa symbole X razem oznaczają grupę metylenową.

9. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R¹ i R² razem z atomem węgla 20 oznaczają pierścień cyklopropylowy a każdy z obydwóch symboli X oznacza atom wodoru.

10. Związki według zastrz. 1, a mianowicie

174 024

11. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są związkami wybranymi ze zbioru obejmującego:

(5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dwumetyło-23-oksa-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),

20-triol-1,3,25, (5Z,7E)-('.1S,3R)-26,27-dwuetylo-23-oksa-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),20triol-1,3,25, (7E)-(1R,3R)-20,26,27-trójmetylo-23-oksa-9,10-sekocholestadieno-5,7-triol-1,3,25, (5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dwumetylo-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,

10(19) triol-1,3,25, (5Z,7E)-(1S,3R)-23-oksa-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),20-triol-1,3,25, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-23-oksa-9,10-sekocholatetraeno5,7,10(19),20-diol-1,3, (5Z,7E)-(lS,3R--24((3-etylO(3-hydroksy-pentylo)-23-oksa-9,10-sekocholatetraeno5,7,10(19),20-diol-1,3, (5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dwuetylo-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno5,7,10(19)-t^ol-1,3,25, (7E)-(1R,3R)-23-oksa-19-nor-9,10-sekocholestatrieno-5,7,20-triol-1,3,25, (5Z,7E)-f1S,3R)-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,10(19)-triol1,3,25, ' (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-20,21-metyleno-23-oksa-9,10sekocholatrieno-5,7,10(19)-diol-1,3, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksypentylo)-20,21-metyleno-23-oksa-9,10-sekocholatrieno-5,7,10(19)-diol-1,3,

-7E)-(lR,3R)-20-metylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestadieno-5,7-triol-1,3,25, (7E)-(1R,3R)-26,27-dwuetylo-20-metylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestadieno-5,7t^ol-1,3,25, (7E)-(1R,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-20-metylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholadieno-5,7-diol-1,3, (7E)-(1R,3R)-24-(3-etylo-3-hydroksypentylo)-20-metylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholadieno-5,7-diol-1,3, (7E)-(1R,3R)-26,27-dwumetylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,20^utriol1,3,25, (7E)-(1R,3R)-26,27-dwuetylo-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholestatrieno-5,7,20-triol1,3,25, (7E)-(1R,3R)-24-(3-hydroksy-3-metylobutylo)-19-nor-23-oksa-9,10-sekocholatrieno5,7,20-diol-1,3, .

(7E)-(1R,3R)-24--3-etylo-3-hydroksypentylo)-19-nor-2(-oksa-9,10-sekocholatrieno5,7,20-diol-1,3, (5Z,7E,22E)-(1S,(R)-24-(2-hydroksy-2-metylopropoksyl-9,10-sekocłlolapentaeno5,7,10(19),20,22-diol-1,3, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24--2-etylo-2-hydroksybutoksy)-9,10-sekocholapentaeno-5,7,

10-19),20,22-diol·1,(, (7E,22E)-(1R,3R)-24-(2-hydroksy-2-melylopropoksy)-19-nor-9,10-a^k(x;hokιtetraeno5.7.20.22- diol-1,3, (7E,22E)-(lR,3R--24-(2-etylo-2-hydΓolβ5ybutoksy)-19-nor-9,10-sekocholatetraeno5.7.20.22- diol-1,3.