PL174173B1 - Sposób otrzymywania ondansetronu - Google Patents

Sposób otrzymywania ondansetronu

Info

Publication number
PL174173B1
PL174173B1 PL93300685A PL30068593A PL174173B1 PL 174173 B1 PL174173 B1 PL 174173B1 PL 93300685 A PL93300685 A PL 93300685A PL 30068593 A PL30068593 A PL 30068593A PL 174173 B1 PL174173 B1 PL 174173B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
methyl
reaction
ondansetron
Prior art date
Application number
PL93300685A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300685A1 (en
Inventor
Péter Bod
Kalman Harsanyi
Ferenc Trischler
Éva Fekecs
Attila Csehi
Béla Hegedüs
nee Donat Éva Mersich
née Komlósi Györgyi Szabó
née Sziki Erika Horvath
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26318102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL174173(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from HU9203222A external-priority patent/HU212934B/hu
Priority claimed from HU9203223A external-priority patent/HU212785B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of PL300685A1 publication Critical patent/PL300685A1/xx
Publication of PL174173B1 publication Critical patent/PL174173B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 Sposób otrzymywania ondansetronu o wzorze (II) i ewentualnie przeksztalcenia go w akceptowalna farmakologicz- nie kwasowa sól addycyjna, znamienny tym, ze ondansetron wytwarza sie w kolejno nastepujacych reakcjach: a) reakcja ketonu o wzorze (III) z dwu(C1-2alki- lo)szczawianem w obecnosci zasady, w wyniku której otrzymuje sie nowy zwiazek o wzorze (la), w którym R2 oznacza grupe metylowa Iub etylowa; b) reakcja zwiazku o wzorze (la), gdzie R2 ma powyzsze znaczenie, z aldehydem mrówkowym w obecnosci zasadowego katalizatora w protycznym rozpuszczalniku o nie kwasowym cha- rakterze i otrzymuje sie nowy zwiazek o wzorze (Ib), gdzie R 1 jest grupa metylowa Iub etylowa; ewentualnie reakcje zwiazku o wzorze (la), z aldehydem mrówkowym w obecnosci zasadowego katalizatora w aprotycznym rozpuszczalniku i otrzymuje nowy zwiazek o wzorze (Ic), c) reakcja zwiazku o wzorze (Ib), gdzie R 1 oznacza grupe metylowa Iub etylowa albo zwiazku o wzorze (Ic) z 2-metyloimidazolem o wzorze (IV) i otrzymuje nowy zwiazek o wzorze (Id), d) reakcja zwiazku o wzorze (Id) z zasada, korzystnie z weglanem Iub wodorotlenkiem metalu alkalicznego i otrzymuje ondansetron o wzorze (II) w postaci zasadowej, która ewentual- nie przeksztalca sie przy uzyciu kwasu w akceptowalna farma- kologicznie kwasowa sól addycyjna, korzystnie monohydrat chlorowodorku ondansetronu Wzór (II) PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania ondansetronu i ewentualnie przekształcenie go w akceptowalną farmakologicznie kwasową sól addycyjną. Związek zwany potocznie ondansetronem ma nazwę chemiczną 9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidaz.ol-1-ilo)-metylo]-'1,2,3,9-tetra-hydro-4H-karbazol-4-on o wzorze (II) będący szczególnym przypadkiem związku o wzorze (I), w którym A stanowi grupę 2-metylo-1H-imidazol-1-ylową a B jest wodorem.
Dzięki selektywnemu antagonistycznemu efektowi 5-HT3, ondansetron jest doskonałym środkiem przeciwwymiotnym, powstrzymującym wymioty i nudności, przez zmniejszanie czynności ruchowej żołądka, głównie w trakcie chemioterapii przeciwrakowej (patrz brytyjski opis patentowy nr 2 153 821).
Opublikowano kilka sposobów wytwarzania ondansetronu.
Zgodnie ze sposobem opisanym w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 219 929, boczny łańcuch imidazolilo-alkilowy wprowadzany jest przez trójetapową syntezę do metylenowej grupy sąsiadującej z grupą ketonową eteru monoenolowego 1,3-cykloheksadionu, będącego w tej syntezie substancją wyjściową. Po tym, enolowa grupa eteru wymieniana jest na grupę 2-metylo-2-fenylohydrazonową i uzyskiwany fenylohydrazon poddawany jest indolowej syntezie Fischera. Mankamenty procesu, składającego się z pięciu etapów, polegają na stosowaniu niebezpiecznych i drogich reagentów (butylan litu, jodek dwumetyloamonowy, 1-metyIo-1-fenylohydrazyna), na niewielkiej wydajności poszczególnych procesów technologicznych i trudności ich przeprowadzenia w niektórych przypadkach oraz na trudnym przejściu na skalę przemysłową (chromatografia kolumnowa, temperatura -70°C). Całkowita wydajność ondansetronu wynosi tylko 9,51% wyl^<^:^<^ona w stosunku do eteru monoenolowego
1,3-cykloheksadionu.
Zgodnie z inną metodą opisaną w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 221 629, po przereagowaniu eteru monoenolowego imidaz.oliloalkilo-1,3cyldoheksadionu z 2-jodoaniIiną, otrzymana enamina jest cykllzowana octanem palladu (II). Indolowy atom N wytworzonego w ten sposób produktu jest metylowany, w ostatnim etapie procesu. Mankamenty tego procesu są takie same jak w poprzednim przypadku. Całkowita wydajność ondansetronu wynosi najwyżej 1,0%, Uczona względem eteru monoenolowego 1,3-cyłkoheksadionu, jako substancji wyjściowej.
Zgodnie z wyżej wymienionym brytyjskim opisem patentowym nr 2 153 821 (równoważnym węgierskiemu opisowi patentowemu nr 193 592), 3-(dwumetyloaminometyio)9-metylo-1,2,l^,,^-^tt^i^:rahyd:ro-4^-karbazol-4-on jest substancją wyjściową, z której przez ogrzewanie z Z-metyloimidazolem uzyskuje się ondansetron. Jednakże, wyjściowa trzeciorzędowa amina ma podobnie zasadowe właściwości jak ondansetron, co powoduje trudności przy ich rozdzielaniu, podczas oczyszczania produktu końcowego.
Inny ważny mankament tego procesu polega na tym, że zarówno w samym opisie patentowym, jak i w literaturze nie ma wskazówek dotyczących wytwarzania i charakterystyki wyjściowej aminy trzeciorzędowej.
Dziwne, że w powyżej wspomnianym opisie patentowym tę trzeciorzędową aminę traktuje się jako znaną per se, przy czym dodatkowo ondansetron może być z niej wytworzony w inny sposób, po przemianie aminy trzeciorzędowej w czwartorzędową za pomocą jodku metylu, w reakcji rozpadu Hofmanna odszczepiana jest trójmet^yloamina, w wyniku czego uzyskuje się 9-metylo-3tmetylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol4-on. Otrzymany w ten sposób elektrofilowy sprzężony enon poddawany jest reakcji addycji z 2-metyloimidazolem (patrz przykład 8 opisu). Zaskakująco niewielka wydajność reakcji 43,2% pokazuje, że nie należy przeceniać znaczenia tej prostej reakcji addycji, wychodzącej z wydzielonego enonu.
Jednakże, w wyniku reakcji 2-metyloimidazolu ze wspomnianą aminą trzeciorzędową (porównaj przykład 7) uzyskuje się ondansetron z dobrą wydajnością (100%
174 173 surowego produktu, 82% produktu przekrystalizowanego). Dane te sugerują, że ostatni etap znanej syntezy ondansetronu nie ma charakteru reakcji rozpadu - addycji, lecz reakcji innego typu, to znaczy N,N’-transaminowania przez bezpośrednie podstawianie.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania, w trakcie którego czysty produkt końcowy może być uzyskany z nowych produktów pośrednich, w selektywnych reakcjach łatwych do przeprowadzenia i do przejścia na skalę produkcyjną, przez co powyżej opisane mankamenty mogą być wyeliminowane.
Wynalazek opiera się na zaskakującym odkryciu, że dowolny, nowy alkoksylowany
4-karbazolon o wzorze (lb) gdzie Ri oznacza grupę metylową Iub etylową, albo o wzorze (lc) reaguje z N-monoalkilo-2-metyloimidazolem o wzorze (IV), i otrzymany produkt pośredni o wzorze (ld) , to znaczy kwas 9-metylo-3-[(2-metylo-1H-.imidazol-1-ilo)metylo]-1.,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowy, może być przekształcony w ondansetron o wzorze- (II), przez dez^lkoksylację reagentem nukleofilowymi.
Nieoczekiwany przebieg tych reakcji może być wyjaśniony w następujący sposób:
Znane jest, że N-acylacja imidazoli może być łatwo przeprowadzona w niewodnym środowisku, przez stosowanie silnych środków acylujących, na przykład reaktywnych estrów (Alan. E. Katritzky, Charles W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 5, str. 390-393). Opierając się na tym, można się było spodziewać, że podstawione estry kwasu glioksalowego o wzorze (Ib) albo lakton o wzorze (Ic), będąc silnymi środkami acylującymi, będą acylować 2-metyloimidazol o wzorze (IV), dając następujący związek:
(IX)
W całkowicie zaskakujący sposób, metylenowa część grupy C-hydroksymetylowej przyłącza się do atomu azotu w reakcji N-alkilacji, dając związek o wzorze (Id), sterycznie bardziej zwarty niż N-acyloimidazol o wzorze (IX).
Przedmiotem wynalazku jest zatem wieloetapowy proces otrzymywania ondansetronu, w którym poszczególne etapy prowadzą do wytworzenia nowych związków pośrednich, a mianowicie:
a) w reakcji ketonu o wzorze (III) z dwu(Ci-2alkilo)szczawianem w obecności zasady otrzymuje się nowy związek o wzorze (la), w którym R2 oznacza grupę metylową lub etylową (nazwa chemiczna
3-metoksalil<l-9lmetylOl1,2,3,9-letrahydro-4H-karbazol-4lOn Iub 3-etoksalilo-9-metylol^^^-tetrahydro^H-karbazol^-on);
b) w reakcji związku o wzorze (la), gdzie R2 określono powyżej, z aldehydem mrówkowym w obecności zasadowego katalizatora w protycznym rozpuszczalniku o nie kwasowym charakterze otrzymuje się nowy alkoksylowany 4-karbazolon o wzorze (Ib), w którym Ri jest grupą metylową Iub etylową (nazwa chemiczna 3-hydroksymetylo9-metyiol1.,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4llln-3-glioksalan metylu Iub etylu) ewentualnie w reakcji związku o wzorze (la) z aldehydem mrówkowym w obecności zasadowego katalizatora w aprotycznym rozpuszczalniku otrzymuje się nowy związek o wzorze (Ic) - (nazwa chemiczna - lakton kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4Hkarbazol-4-onlglioksalowego);
c) w reakcji związku o wzorze (Ib), gdzie Ri oznacza grupę metylową Iub etylową, albo w reakcji związku o wzorze (Ic) z 2-metyloimidazolem o wzorze (IV) otrzymuje się nowy związek o wzorze (Id) (nazwa chemiczna - kwas 9-metylo-3l(2-metylo-lHl imidazil-1-ikl)-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-on-3-glioksalowy;
17173
d) w reakcji związku o wzorze (Id) z zasadą, korzystnie z węglanem lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego otrzymuje się ondansetron o wzorze (II), oraz - jeśli jest to pożądane - przekształca się ondansetron o wzorze (II) w akceptowalną farmakologicznie kwasową sól addycyjną przy użyciu kwasu, korzystnie solnego.
Zgodnie z etapem b) powyższego sposobu otrzymywania, związki o wzorze (la), gdzie R2 zdefiniowano powyżej, reagują z 1 do 2 molami, korzystnie 1,2 do 1,6 molami aldehydu mrówkowego, w obecności nie więcej niż 0,2 mola zasadowego katalizatora, korzystnie węglanu metalu alkalicznego albo trójalkilowej aminy. Jeśli zamierza się uzyskać związek o wzorze (Ib), reakcję przeprowadza się korzystnie w metanolu lub w etanolu. Jeśli zamierza się uzyskać związek o wzorze (Ic), reakcję przeprowadza się korzystnie w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak acetonitryl lub aceton. Jeśli w etapie c) sposobu według wynalazku, jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze (Ib), gdzie Ri oznacza grupę metylową lub etylową, albo związek o wzorze (Ic), grupa oksalilowa jest usuwana przez alkoholizę wiązania C-C w obecności alkanolu Ci-4, a odszczepiana grupa wiązana przez tworzenie soli z zasadą silniejszą niż 2-metyloimidazol, korzystnie z trójetyloaminą.
2-Metyloimidazol jest stosowany w ilości 1,0 do 3,0 moli, korzystnie 1,5 do 2,0 moli, liczonych dla związku o wzorze (Ib), gdzie R1 oznacza grupę metylową lub etylową, albo dla związku o wzorze (Ic).
Przy przeprowadzaniu etapu c) sposobu według wynalazku, związek o wzorze (Ib) lub (Ic) ogrzewa się z 2-metyloimidazolem w rozpuszczalniku aprotycznym, do całkowitego zakończenia reakcji. W celu uzyskania docelowego związku o wzorze (II), w etapie d) grupa oksalilowa usuwana jest środkiem nukleofilowym.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem etapu c) sposobu według wynalazku, stosuje 1,0 do 3,0 moli, korzystnie 1,5 do 2,0 moli 2-metyioimidazolu, 1,0 do 2,0 moli etanolu i zasadę silniejszą niż 2-metyloimidazol, korzystnie 1,1 do 1,5 moli trójetylenoaminy, w każdym przypadku liczone na 1 mol związku o wzorze (Ib), lub (Ic). Odczynniki te rozpuszcza się w rozpuszczalniku typu eteru, takim jak dioksan, albo w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku albo sulfonalu. Reakcję wymagającą ogrzewania przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 70°C i 200°C, korzystnie pomiędzy 100°C i 150°C, przez 0,25 do 20 godzin, korzystnie 0,25 do 5 godzin, po czym produkt o wzorze (II) wytrąca się przez rozcieńczenie wodą lub przez wytworzenie soli i wyodrębnia przez odsączenie.
Związek o wzorze (II) otrzymuje się ze związku o wzorze (Id), przez działanie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub węglanu metalu alkalicznego w temperaturze od 20°C do 100°C, korzystnie roztworu wodorotlenku lub węglanu potasowego w 30 do 70°C. Związek o wzorze (II), otrzymany w fazie zasadowej, może być przekształcony w swój monochlorowodorkowy dwuhydrat w znany sposób per se.
W porównaniu do sposobów otrzymywania znanych ze stanu techniki, korzyści sposobu według wynalazku są następujące.
a) Sposób opiera się na reakcjach łatwych do przeprowadzenia i do przejścia na skalę produkcyjną.
b) Okazało się, że grupa alkoksylową doskonale spełnia wspomagającą funkcję selektywnego wprowadzania bocznego łańcucha imidazolilometylowego, która odszczepia później łatwo w formie soli szczawianowej, w niektórych przypadkach spontanicznie in situ w mieszaninie reakcyjnej.
c) Reakcje mogą być przeprowadzone z bardzo dobrą wydajnością 70 do 90%, dając we wszystkich przypadkach łatwo wyodrębnialne i łatwe do charakteryzacji substancje krystaliczne.
d) Dodatkową korzyścią wydaje się także to, że produkty pośrednie sekwencji reakcji nie zawierają grup zasadowych, przez co produkt końcowy jest łatwy do oczyszczenia.
17-4 173
W ten sposób, wyizolowanie czystego produktu końcowego jest skrajnie łatwe, ponieważ żadne z możliwych lub rzeczywistych zanieczyszczeń nie zawiera grupy zasadowej.
Wynalazek zilustrowano szczegółowo następującymi przykładami.
Przykład I. Wytwarzanie 3-etoksaltio-9-metylo-1,2,3-9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu [związek o wzorze (la), gdzie R1 oznacza grupę etylową]
Mieszając, 3,0 g (0,13 mola) sodu dodawano porcjami do mieszaniny, zawierającej 19,93 g (0,1 mola) 9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4-karbazol-4-onu o wzorze (III), 19,0 g (0,13 mola) szczawianu dwuetylowego, 2 g etanolu i 200 ml dioksanu. Łagodnie ogrzewaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 40 do 50°C przez 4 godziny, po czym dodano w temperaturze pokojowej 16 g lodowatego kwasu octowego i na końcu 200 ml wody. Po odsączeniu żółtej, krystalicznej zawiesiny, osad przemywano wodą i suszono. Uzyskano w ten sposób związek określony w tytule, o temperaturze topnienia 118-120°C, z wydajnością 24 g (80,2%).
Na podstawie miareczkowania potencjometrycznego roztworem wodorotlenku sodowego, stwierdzono, że zawartość aktywnego składnika w produkcie wynosi 98,4%.
Przykład II. Wytwarzanie 3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu [związku o wzorze (la), gdzie R2 oznacza grupę etylową]
Po dodaniu, mieszając 7,1 g (0,13 mola) stałego metanolanu sodowego do mieszaniny zawierającej 19,93 g ketonu o wzorze (ΠΙ) (nazwa chemiczna w przykładzie I), g szczawianu dwuetylowego i 200 ml 1.,2-dwumetoksyetanu, kontynuowano proces opisany w przykładzie I, uzyskując 23,1 g związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 117-120°C.
Miareczkowo oznaczona zawartość czynnika aktywnego w produkcie wynosiła 97,9%.
Przykład III. Wytwarzanie 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4Hkarbazol-4-on-3-glioksalanu metylu [związek o wzorze (Ib)]
Po dodaniu kroplami 0,2 g trójetyloaminy do mieszanej zawiesiny 3,00 g (0,01 mola) etoksalilowego związku o wzorze (la), gdzie R2 jest grupą etylową (chemicznie
3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on), i 0,45 g paraformaldehydu w ml metanolu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55 do 60°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną odfiltrowano, osad przemyto metanolem i wysuszono, uzyskując 2,45 g (78,7%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 238-242°C (rozkład).
Przykład IV. Wytwarzanie 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrah.ydro-4Hkarbazol-4-on-3-glioksalanu etylu [związek o wzorze (Ib)]
Powtórzono proces opisany w przykładzie III, zastępując metanol etanolem. W ten sposób uzyskano 2,65 g (80,55%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 240-245°C (rozkład).
Przykład V. Wytwarzanie laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego [związek o wzorze (Ic)]
Po dodaniu 0,1 g trójetyloaminy do mieszanej zawiesiny, zawierającej 3,00 g (0,01 mola) związku etoksalilowego o wzorze (la), gdzie R2 jest grupą etylową (patrz chemiczna nazwa w przykładzie III) - w 20 ml acetonu, dodawano kroplami 1,13 g (0,015 mola) roztworu formaliny. Zawiesina sklarowała się w ciągu 1 do 2 minut i zaczęły wyrącać się kryształy. Po dalszym mieszaniu w 35 do 40°C przez jedną godzinę, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, odsączono, osad przemyto 50% acetonem i wysuszono, uzyskując 2,10 g (74,2%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 242-244°C.
Przykład VI. Wytwarzanie laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9 tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego [związek o wzorze (Ic)]
Do zawiesiny zawierającej 29,93 g (0,10 mola) 3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu i 10,5 g (0,14 mola) roztworu formaliny w 200 ml acetonitrylu
Ί dodano 1,0 g (0,0072 mola) węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 30 do 35°C przez jedną godzinę. Następnie kontynuowano proces opisany w przykładzie V, uzyskując 22,46 g (75,04%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 240-243°C.
Przykład VII. Wytwarzanie 3-hydroksymetylo-9^^etylo-1,2,3,9-tetrahydro4H-karbazol-4-on-3-glioksalanu etylu [związek o wzorze (Ib)]
Do mieszaniny zawierającej 0,85 g (0,003 mola) laktonu kwasu 3-hydroksymetylo9- metylo-1,2,3,9--etrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego o wzorze (Ic) i 18,0 etanolu, dodano kroplami 0,2 g stężonego kwasu siarkowego, mieszając roztwór reagentów. Mieszaninę reakcyjną gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym ją oziębiono i odsączono. Osad przemyto etanolem i wysuszono, uzyskując 0,35 g (35,43%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 241-245°C (rozkład).
Przykład VIII. Wytwarzanie zasady ondansetronowej (chemicznie 9-mety10- 3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,9-terhydro-4H-karbazol-4-onu) [związek o wzorze (II)]
Mieszaninę zawierającą 2,83 g (0,01 mola) laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego o wzorze (Ic), 15 ml dioksanu, 1,32 g trójetyloaminy, 1,0 g etanolu i 1,64 g (0,02 mola) 2-metyloimidazolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, przy ciągłym mieszaniu. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 ml wody i oziębiono. Osad odsączono, przemyto wodnym roztworem dioksanu i wysuszono, uzyskując 2,56 g (87,3%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 220-223°C.
Widmo IR (KBr), v„„.
C-O 1623 cm-'
Ar (szkielet) 1579 cm·'
N-CH, 1483 cm-' 1460 cm-1
HetAr-H (zginanie) 781 cm’’
Ar-H (zginanie) 758 cm'1
‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
-ch2- 1/,9(111. a, osiowe) 2,17 (1H, e, ekwatorialne)
ch3-c 2,67 (3H, s)
-CHj- 2,94 (IH, a) 3,11 (1H,e)
-CH- 3,10 (IH, m)
ch3-n 3,68 (3H, s)
-ch-ch2-n 4,30 (IH, dd) 4,68 (1H, dd)
Ar-H 7,25 (2H, m) 7,50 (1H, dd) 8,03 (1H, dd)
HetAr-H 7,57 (IH, d) 7,67 (1H, d)
Przykład IX. Wytwarzanie zasady ondansetronowej
Mieszaninę zawierającą 3,29 g (0,01 mola) 3-hydroksymetylo-9-metylo-'1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalanu etylu o wzorze (Ib), 10 ml dwumetylosulfotlenku, 1,3 g trójetyloaminy, 0,5 g etanolu i 1,64 g (0,02 mola) 2-metyloimidazolu mieszano 3 godziny, w 110 do 120°C. Po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej 40 ml wody, oziębieniu i odsączeniu, osad przemyto wodą i wysuszono uzyskując 2,20 g (75%) produktu określonego w tytule, o temperaturze topnienia 219-223°C.
Spektroskopowa charakterystyka produktu jest zgodna z charakterystyką produktu z przykładu VIII.
Przykład X. Wytwarzanie zasady ondansetronowej
a) Wytwarzanie kwasu 9^^etylo-3-[(2-m^etylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-1,2^)3,9-t^eir-ahydro-4H-karbazol-4-on-glioksalowego [związek o wzorze (Id)]
Mieszaninę zawierającą 2,83 g (0,01 mola) laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego [związek o wzorze (Ic)] i 1,64 g (0,02 mola) 2-metyloimidazolu 6,0 ml sulfolanu (tetrametylenosulfonu) ogrzewano na olejowej łaźni w 150 do 160°C przez 15 minut, ciągle mieszając. Po oziębieniu i rozcieńczeniu 60 ml acetonu osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, uzyskując 0,95 g związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 190-200°C (rozkład). Zawartość składnika czynnego, oznaczona miareczkowaniem kwasem nadchlorowym w lodowatym kwasie octowym, wynosiła 96%. W połączonych przesączach reakcji można było wykryć ondansetron, metodą chromatografii cienkowarstwowej.
b) Wytwarzanie zasady ondansetronowej
Zawiesinę, zawierającą 0,73 g (0,002 mola) produktu o wzorze (Id), przygotowanego w poprzednim etapie a), i 0,40 g (0,0061 mola) 85% wodorotlenku potasowego w 20 ml wody, mieszano jedną godzinę w 45 do 50°C. Po oziębieniu i odsączeniu zawiesiny, osad starannie przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,50 g (85,32%) produktu określonego w tytule, o temperaturze topnienia 223-225°C.
Spektroskopowa charakterystyka produktu zgodna jest z charakterystyką produktu uzyskanego w przykładzie VIII.
Zawartość czynnika aktywnego w produkcie, oznaczona miareczkowaniem potencjometiycznym kwasem solnym, wynosiła 97,6%.
Przykład XI. Wytwarzanie dwuhydratu chlorowodorku 9-metylo-3-[(2-meiylo-łH-imidazol-1 -ilo )metylo]-1)2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu
Powtórzono proces opisany w przykładzie VIII, z wyjątkiem tego, że po gotowaniu i oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano 20 ml 37% kwasu solnego. Następnie osad odsączono, przemyto izopropanolem i wysuszono, uzyskując 2,40 g (65,6%) soli określonej w tytule, o temperaturze topnienia 178-180°C.
Zawartość aktywnego składnika w produkcie, oznaczona miareczkowaniem potencjometrycznym roztworem wodorotlenku sodowego, wynosiła 100,3%.
Teoretyczna zawartość wody wynosi 9,85% (liczona dla C18H19N3O 2H2O). Zmierzona zawartość wody wynosiła 10,03%.
174 173
Wzór (I), ch3
coor2
Wzór da), ch3
ch2oh
C—COOR^ o
Wzór (Ib),
Wzór (Ic) ch3
N
I
CH3
Wzór (Id) ,
174 173
Wzór (II)
I ch3
Wzór (III)
Wzór (IV)
Wzór (IX)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania ondansetronu o wzorze (II) i ewentualnie przekształcenia go w akceptowalną farmakologicznie kwasową sól addycyjną, znamienny tym, że ondansetron wytwarza się w kolejno następujących reakcjach:
    a) reakcja ketonu o wzorze (III) z dwu(C1-2alkilo)szczawianem w obecności zasady, w wyniku której otrzymuje się nowy związek o wzorze (la), w którym R2 oznacza grupę metylową lub etylową;
    b) reakcja związku o wzorze (la), gdzie R2 ma powyższe znaczenie, z aldehydem mrówkowym w obecności zasadowego katalizatora w protycznym rozpuszczalniku o nie kwasowym charakterze i otrzymuje się nowy związek o wzorze (Ib), gdzie R1 jest grupą metylową lub etylową; ewentualnie reakcję związku o wzorze (la), z aldehydem mrówkowym w obecności zasadowego katalizatora w aprotycznym rozpuszczalniku i otrzymuje nowy związek o wzorze (Ic);
    c) reakcja związku o wzorze (Ib), gdzie R1 oznacza grupę metylową lub etylową albo związku o wzorze (Ic) z 2-metyloimidazolem o wzorze (IV) i otrzymuje nowy związek o wzorze (Id);
    d) reakcja związku o wzorze (Id) z zasadą, korzystnie z węglanem lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego i otrzymuje ondansetron o wzorze (II) w postaci zasadowej, którą ewentualnie przekształca się przy użyciu kwasu w akceptowalną farmakologicznie kwasową sól addycyjną, korzystnie monohydrat chlorowodorku ondansetronu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze (la), (w którym R2 zdefiniowano powyżej), z aldehydem mrówkowym, stosuje się 1 do 2 moli, korzystnie 1,2 do 1,6 moli aldehydu mrówkowego, w obecności nie więcej niż 0,2 mola katalizatora zasadowego, którym korzystnie jest węglan metalu alkalicznego albo trójalkiloamina.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w procesie wytwarzania związków o wzorze (Ib), (w którym R1 zdefiniowano powyżej) reakcję związku o wzorze (la) z aldehydem mrówkowym przeprowadza się w alkanolu o jednym lub dwóch atomach węgla.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w procesie wytwarzania związków o wzorze (Ic), reakcję związku o wzorze (la) z aldehydem mrówkowym przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji gdzie jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze (Ib) lub (Ic) odszczepienie grupy oksalilowej prowadzi się przez alkoholizę wiązania C-C w obecności alkanolu o jednym do czterech atomów węgla i wiązanie usuwanej grupy przez tworzenie soli z zasadą silniejszą niż 2-metyloimidazol, korzystnie z trójetyloaminą.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji, gdzie substancją wyjściową jest związek o wzorze (Ib) lub (Ic) stosuje się 2-metyloimidazol w ilości 1,0 do 3,0 moli, korzystnie 1,5 do 2,0 moli, liczonych dla związku o wzorze (Ib), w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową) albo dla związku o wzorze (Ic).
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik aprotyczny, korzystnie rozpuszczalnik o charakterze eteru albo dwumetylosulfotlenek, sulfolan lub dwumetyloformamid.
    174 173
PL93300685A 1992-10-14 1993-10-13 Sposób otrzymywania ondansetronu PL174173B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203222A HU212934B (en) 1992-10-14 1992-10-14 Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives
HU9203223A HU212785B (en) 1992-10-14 1992-10-14 Process for producing of a carbazolone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300685A1 PL300685A1 (en) 1994-04-18
PL174173B1 true PL174173B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=26318102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300685A PL174173B1 (pl) 1992-10-14 1993-10-13 Sposób otrzymywania ondansetronu
PL93324329A PL174526B1 (pl) 1992-10-14 1993-10-13 Nowe związki pochodne karbazolonu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93324329A PL174526B1 (pl) 1992-10-14 1993-10-13 Nowe związki pochodne karbazolonu

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5416221A (pl)
EP (1) EP0595111B2 (pl)
JP (1) JP3378315B2 (pl)
KR (1) KR100289912B1 (pl)
CN (2) CN1052979C (pl)
AT (1) ATE157973T1 (pl)
CA (1) CA2106642C (pl)
CZ (1) CZ284223B6 (pl)
DE (1) DE69313771T3 (pl)
DK (1) DK0595111T4 (pl)
EE (1) EE03071B1 (pl)
ES (1) ES2106936T5 (pl)
GR (1) GR3025599T3 (pl)
HR (1) HRP931292B1 (pl)
PL (2) PL174173B1 (pl)
RO (1) RO115799B1 (pl)
RU (1) RU2119914C1 (pl)
SI (1) SI9300537B (pl)
SK (1) SK281243B6 (pl)
UA (2) UA26893C2 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226135B1 (en) * 2000-03-28 2008-05-28 Richter Gedeon Nyrt Intermediate of ondansetron and process for its production
KR100368895B1 (ko) * 2000-03-30 2003-01-24 하나제약 주식회사 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
CN1498216A (zh) * 2000-10-30 2004-05-19 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法
EP1207160A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-22 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one
RU2207340C2 (ru) * 2001-08-10 2003-06-27 Ципла Лтд. Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
CN1665823A (zh) * 2002-04-29 2005-09-07 特瓦药厂有限公司 制备1,2,3,9－四氢－9－甲基－3－[(2－甲基－1h－咪唑－1－基)甲基]－4h－咔唑－4－酮的方法
PL373192A1 (pl) * 2002-04-30 2005-08-22 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Nowe krystaliczne postaci ondansetronu, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te nowe postaci oraz sposoby ich stosowania doleczenia nudności
US20050131045A1 (en) * 2002-04-30 2005-06-16 Judith Aronhime Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them
FI6164U1 (fi) * 2003-01-09 2004-03-15 Synthon Bv Ondansetronmuotoja
ATE411981T1 (de) * 2003-06-10 2008-11-15 Smithkline Beecham Corp Tetrahydrocarbazolderivate und deren pharmazeutische verwendung
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
BRPI0513104A (pt) * 2004-07-12 2008-04-29 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças associadas com os receptores de canabinóide, medicamento para o tratamento/redução de doenças associadas com os receptores de canabinóides, uso do composto, processo para a preparação do composto e intermediário
US7696356B2 (en) * 2004-08-17 2010-04-13 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom
WO2006046253A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Ipca Laboratories Limited A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o
RU2404163C2 (ru) * 2004-12-27 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1h-карбазола в качестве антагонистов рецептора crth2
CN115677561B (zh) * 2022-11-01 2024-04-05 常州兰陵制药有限公司 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3579534A (en) * 1969-05-09 1971-05-18 American Cyanamid Co Tetrahydrocarbazolecarboxylates
CN1011237B (zh) * 1984-01-25 1991-01-16 格拉克索公司 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备
KR920003064B1 (ko) * 1984-01-25 1992-04-13 글락소 그룹 리미티드 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8617994D0 (en) * 1986-07-23 1986-08-28 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8628473D0 (en) * 1986-11-28 1987-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH01258673A (ja) * 1987-10-22 1989-10-16 Glaxo Group Ltd ケトン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP3378315B2 (ja) 2003-02-17
EP0595111B2 (en) 2001-08-16
DE69313771D1 (de) 1997-10-16
EP0595111B1 (en) 1997-09-10
RU2119914C1 (ru) 1998-10-10
RO115799B1 (ro) 2000-06-30
CN1235967A (zh) 1999-11-24
SK281243B6 (sk) 2001-01-18
UA26893C2 (uk) 1999-12-29
CA2106642A1 (en) 1994-04-15
ES2106936T3 (es) 1997-11-16
DE69313771T3 (de) 2002-04-18
KR940009152A (ko) 1994-05-20
EE03071B1 (et) 1998-02-16
EP0595111A1 (en) 1994-05-04
CN1052979C (zh) 2000-05-31
ATE157973T1 (de) 1997-09-15
ES2106936T5 (es) 2001-12-16
JPH06293734A (ja) 1994-10-21
PL300685A1 (en) 1994-04-18
PL174526B1 (pl) 1998-08-31
DK0595111T3 (da) 1998-04-14
SI9300537A (en) 1994-06-30
DE69313771T2 (de) 1998-02-12
HRP931292B1 (en) 1999-08-31
CN1083430C (zh) 2002-04-24
SK111093A3 (en) 1994-11-09
UA27022C2 (uk) 2000-02-28
SI9300537B (sl) 2003-02-28
DK0595111T4 (da) 2001-10-22
CZ215693A3 (en) 1994-05-18
KR100289912B1 (ko) 2001-09-17
CZ284223B6 (cs) 1998-09-16
HRP931292A2 (en) 1994-12-31
US5416221A (en) 1995-05-16
US5478949A (en) 1995-12-26
CN1089941A (zh) 1994-07-27
CA2106642C (en) 2005-08-16
GR3025599T3 (en) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174173B1 (pl) Sposób otrzymywania ondansetronu
KR100226184B1 (ko) 이미다조(4,5-c)퀴놀린-4-아민 및 그 제조 방법
US20030187253A1 (en) Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
IE70302B1 (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PL173645B1 (pl) Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego
WO1998040378A1 (en) Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose
US4639518A (en) Substituted quinazolinediones
US6054589A (en) Process for preparing 2-chloro-benzimidazole derivatives
US10487062B1 (en) Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline
PL111221B1 (en) Preparation of 2-/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoguinazolines
US4423219A (en) Production of purine derivatives and intermediates therefor
US4599428A (en) Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles
McHugh et al. Controlled synthesis of electron deficient nitro-1H-benzotriazoles
PL164340B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL
US4473697A (en) Production of thiocyanato benzimidazoles
FI75342C (fi) Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning.
Bruni et al. Reactivity of 7‐(2‐dimethylaminovinyl) pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines: Synthesis of pyrazolo [1, 5‐a] pyrido [3, 4‐e] pyrimidine derivatives as potential benzodiazepine receptor ligands. 1
RU2270195C1 (ru) Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов
EP1171436A1 (en) Process for the preparation of (pyridinylidene)-phthalides
KR100368895B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
JP3711625B2 (ja) １Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール系化合物の製造方法
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
LV10948B (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same
FI76571C (fi) Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial.
US6410760B1 (en) Process to prepare androst-4-en-17-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081013