JPH06293734A - カルバゾロン誘導体及びその調製方法 - Google Patents
カルバゾロン誘導体及びその調製方法Info
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- JPH06293734A JPH06293734A JP5255880A JP25588093A JPH06293734A JP H06293734 A JPH06293734 A JP H06293734A JP 5255880 A JP5255880 A JP 5255880A JP 25588093 A JP25588093 A JP 25588093A JP H06293734 A JPH06293734 A JP H06293734A
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- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 カルバゾロン誘導体及びその調製方法に関す
る。 【構成】 下記式（Ｉ）で表わされるカルバゾロン誘導
体及びその調製方法。 ［式中、Ａは基−ＣＨ２−Ｒを、Ｂは基−ＣＯ−ＣＯＯ
Ｒ１を表わし；又はＡ及びＢは一緒になって＝Ｃ（Ｏ
Ｈ）−ＣＯＯＲ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−で表
わされる基を形成し；Ｒはヒトロキシル又は２−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、Ｒ１は水素、メチル
又はエチル、Ｒ２はメチル又はエチルである］ 【効果】 抗嘔吐剤として用いられているオンダンセト
ロン［式（Ｉ）；Ｂ＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２−Ｒ、Ｒ＝２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］の合成におけ
る価値ある中間体である。
る。 【構成】 下記式（Ｉ）で表わされるカルバゾロン誘導
体及びその調製方法。 ［式中、Ａは基−ＣＨ２−Ｒを、Ｂは基−ＣＯ−ＣＯＯ
Ｒ１を表わし；又はＡ及びＢは一緒になって＝Ｃ（Ｏ
Ｈ）−ＣＯＯＲ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−で表
わされる基を形成し；Ｒはヒトロキシル又は２−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、Ｒ１は水素、メチル
又はエチル、Ｒ２はメチル又はエチルである］ 【効果】 抗嘔吐剤として用いられているオンダンセト
ロン［式（Ｉ）；Ｂ＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２−Ｒ、Ｒ＝２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］の合成におけ
る価値ある中間体である。
Description
【０００１】本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１６】
【０００３】〔式中、Ａは、式：−ＣＨ2 −Ｒ （Ｖ）
（ここで、Ｒはヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基である）で表わされる基を表わ
し；Ｂは、下記一般式（VI) ：
（ここで、Ｒはヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基である）で表わされる基を表わ
し；Ｂは、下記一般式（VI) ：
【０００４】
【化１７】
【０００５】（式中、Ｒ1 は水素又はメチル又はエチル
基である）で表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、
下記一般式(VII) ：
基である）で表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、
下記一般式(VII) ：
【０００６】
【化１８】
【０００７】（式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基を表わ
す）で表わされる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下
記一般式（VIII) ：
す）で表わされる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下
記一般式（VIII) ：
【０００８】
【化１９】
【０００９】で表わされる基を一緒に形成する〕で表わ
されるカルバゾロンに関する。さらに、本発明は上記化
合物の調製法にも関する。 式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（II）：
されるカルバゾロンに関する。さらに、本発明は上記化
合物の調製法にも関する。 式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（II）：
【００１０】
【化２０】
【００１１】で表わされる９−メチル−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕−
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−
４−オン（一般名称：オンダンセトロン）及びその酸付
加塩、好ましくは塩酸塩二水和物の合成における価値あ
る中間体である。従って、本発明は、式（II）のオンダ
ンセトロンの調製方法にも関する。
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕−
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−
４−オン（一般名称：オンダンセトロン）及びその酸付
加塩、好ましくは塩酸塩二水和物の合成における価値あ
る中間体である。従って、本発明は、式（II）のオンダ
ンセトロンの調製方法にも関する。
【００１２】その選択的な拮抗効果により、オンダンセ
トロンは、主に癌の化学療法の間、胃の運動性を低める
ことにより嘔吐及び吐気を阻害する卓越した抗嘔吐剤で
ある（イギリス特許第２，１５３，８２１号明細書を参
照せよ）。いくつかの方法がオンダンセトロンの調製の
ために公開されている。公開されているヨーロッパ特許
出願第２１９，９２９号に記載される方法によれば、イ
ミダゾリル−アルキル側鎖は、出発物質として利用され
る１，３−シクロヘキサンジオンモノエノールエーテル
のオキソ基に隣接するメチレン基上に三段階合成により
導入される。その後、エノールエーテル基が２−メチル
−２−フェニルヒドラジノ基により置換され、そして得
られるフェニルヒドラゾンが Fischer'sインドール合成
にゆだねられる。５段階を含んで成る前記方法の欠点
は、危険且つ高価な試薬（ブチルリチウム、ジメチルメ
チレンアンモニウムヨージド、１−メチル−１−フェニ
ルヒドラジン）及び技術的段階の使用に存在し、ここで
前記段階はあまり高くない収率をもたらし、そして多く
の場合、実施するのが難かしく且つ産業的規模に高める
には困難である（たとえばカラムクロマトグラフィー、
−７０℃の温度）。オンダンセトロンの全体の収率は、
１，３−シクロヘキサンジオンモノエノールエーテルに
ついて計算してたった９．５７％である。
トロンは、主に癌の化学療法の間、胃の運動性を低める
ことにより嘔吐及び吐気を阻害する卓越した抗嘔吐剤で
ある（イギリス特許第２，１５３，８２１号明細書を参
照せよ）。いくつかの方法がオンダンセトロンの調製の
ために公開されている。公開されているヨーロッパ特許
出願第２１９，９２９号に記載される方法によれば、イ
ミダゾリル−アルキル側鎖は、出発物質として利用され
る１，３−シクロヘキサンジオンモノエノールエーテル
のオキソ基に隣接するメチレン基上に三段階合成により
導入される。その後、エノールエーテル基が２−メチル
−２−フェニルヒドラジノ基により置換され、そして得
られるフェニルヒドラゾンが Fischer'sインドール合成
にゆだねられる。５段階を含んで成る前記方法の欠点
は、危険且つ高価な試薬（ブチルリチウム、ジメチルメ
チレンアンモニウムヨージド、１−メチル−１−フェニ
ルヒドラジン）及び技術的段階の使用に存在し、ここで
前記段階はあまり高くない収率をもたらし、そして多く
の場合、実施するのが難かしく且つ産業的規模に高める
には困難である（たとえばカラムクロマトグラフィー、
−７０℃の温度）。オンダンセトロンの全体の収率は、
１，３−シクロヘキサンジオンモノエノールエーテルに
ついて計算してたった９．５７％である。
【００１３】公開されたヨーロッパ特許出願第２２１，
６２９号に記載されるもう１つの方法によれば、イミダ
ゾリルアルキル−１，３−シクロヘキサンジオンモノエ
ノールエーテルと２−インドアニリンとの反応の後、得
られるアナミンが酢酸パラジウム（II）により還化され
る。このようにして形成された生成物のインドール−Ｎ
−原子は最後の段階でメチル化される。この方法の欠点
は、前記方法の欠点と同じである。オンダンセトロンの
全体の収率は、出発物質として使用される１，３−シク
ロヘキサンジオンモノエノールエーテルについて計算し
て最大１．０％である。
６２９号に記載されるもう１つの方法によれば、イミダ
ゾリルアルキル−１，３−シクロヘキサンジオンモノエ
ノールエーテルと２−インドアニリンとの反応の後、得
られるアナミンが酢酸パラジウム（II）により還化され
る。このようにして形成された生成物のインドール−Ｎ
−原子は最後の段階でメチル化される。この方法の欠点
は、前記方法の欠点と同じである。オンダンセトロンの
全体の収率は、出発物質として使用される１，３−シク
ロヘキサンジオンモノエノールエーテルについて計算し
て最大１．０％である。
【００１４】前記イギリス特許第２，１５３，８２１号
明細書（ハンガリー特許第１９３，５９２号明細書と同
等である）によれば、３−（ジメチルアミノメチル）−
９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オンが出発物質として使用され、これ
が２−メチルイミダゾールと共に加熱され、オンダンセ
トロンが得られる。しかしながら、出発第三アミンは同
様に、オンダンセトロンとしては特徴的に塩基性であ
り、これは最終生成物の精製において分離の困難性を引
き起こす。
明細書（ハンガリー特許第１９３，５９２号明細書と同
等である）によれば、３−（ジメチルアミノメチル）−
９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オンが出発物質として使用され、これ
が２−メチルイミダゾールと共に加熱され、オンダンセ
トロンが得られる。しかしながら、出発第三アミンは同
様に、オンダンセトロンとしては特徴的に塩基性であ
り、これは最終生成物の精製において分離の困難性を引
き起こす。
【００１５】この方法の他の重要な欠点は、出発第三ア
ミン化合物の調製及び特徴化のための教授が明細書自体
又は文献のいづれにも見出され得ないことである。特
に、上記特許明細書は、それ自体既知であるこの第三ア
ミンを示し、そしてさらに、オンダンセトロンがまた、
他の手段でそれから調製され得ることを示す。沃化メチ
ルによる第三アミンの四級化の後、トリメチルアミンが
その得られたメトヨージドから Hofmann排除反応により
除去され、９−メチル−３−メチレン−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが得ら
れる。このようにして得られた求電子性共役エノンが２
−メチルイミダゾールとの追加の反応にゆだねられる
（明細書の例８を参照のこと）。驚くべき事には、高く
ない４３．２％の反応収率は、分離されたエノンから出
発してのこの単純な直接的な付加の有意性は過大評価さ
れるべきでないことを示す。
ミン化合物の調製及び特徴化のための教授が明細書自体
又は文献のいづれにも見出され得ないことである。特
に、上記特許明細書は、それ自体既知であるこの第三ア
ミンを示し、そしてさらに、オンダンセトロンがまた、
他の手段でそれから調製され得ることを示す。沃化メチ
ルによる第三アミンの四級化の後、トリメチルアミンが
その得られたメトヨージドから Hofmann排除反応により
除去され、９−メチル−３−メチレン−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが得ら
れる。このようにして得られた求電子性共役エノンが２
−メチルイミダゾールとの追加の反応にゆだねられる
（明細書の例８を参照のこと）。驚くべき事には、高く
ない４３．２％の反応収率は、分離されたエノンから出
発してのこの単純な直接的な付加の有意性は過大評価さ
れるべきでないことを示す。
【００１６】しかしながら、前記第三アミン化合物（た
とえば例７）と２−メチルイミダゾールとの反応は、オ
ンダンセトロンの良好な収率をもたらす（１００％の粗
生成物、８２％の再結晶化された生成物）。これらのデ
ータは、オンダンセトロンの既知合成における最後の段
階の反応機構が決定的には、その特徴において排除−付
加反応ではなく、他のタイプのもの、すなわち直接的な
置換によるＮ，Ｎ′−アミノ基転移を有することを示唆
する。
とえば例７）と２−メチルイミダゾールとの反応は、オ
ンダンセトロンの良好な収率をもたらす（１００％の粗
生成物、８２％の再結晶化された生成物）。これらのデ
ータは、オンダンセトロンの既知合成における最後の段
階の反応機構が決定的には、その特徴において排除−付
加反応ではなく、他のタイプのもの、すなわち直接的な
置換によるＮ，Ｎ′−アミノ基転移を有することを示唆
する。
【００１７】本発明は、純粋な最終生成物が、容易に実
施され、そして産業規模に拡張でき、そして上記欠点が
排除され得る選択的反応を通して新規中間体から得られ
る、調製方法を開発することが目的である。 本発明は、下記一般式（Ｉｂ）：
施され、そして産業規模に拡張でき、そして上記欠点が
排除され得る選択的反応を通して新規中間体から得られ
る、調製方法を開発することが目的である。 本発明は、下記一般式（Ｉｂ）：
【００１８】
【化２１】
【００１９】〔式中、Ｒ1 はメチル又はエチル基であ
る〕で表わされる新規アルコキサリル化された４−カル
バゾロン又は下記一般式（Ｉｃ）：
る〕で表わされる新規アルコキサリル化された４−カル
バゾロン又は下記一般式（Ｉｃ）：
【００２０】
【化２２】
【００２１】の化合物のいづれかは、下記一般式（IV)
：
：
【００２２】
【化２３】
【００２３】で表わされる２−メチルイミダゾールをＮ
−モノアルキル化することができ、そして下記一般式
（Ｉｄ）：
−モノアルキル化することができ、そして下記一般式
（Ｉｄ）：
【００２４】
【化２４】
【００２５】で表わされる得られた中間体、９−メチル
−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−
カルバゾール−４−オン−３−グリオキシル酸は、求核
性試薬による脱アルコキサリル化により式（II）のオン
ダンセトロンに転換され得る驚くべき発見に基づかれて
いる。
−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−
カルバゾール−４−オン−３−グリオキシル酸は、求核
性試薬による脱アルコキサリル化により式（II）のオン
ダンセトロンに転換され得る驚くべき発見に基づかれて
いる。
【００２６】この解釈の驚くべき特徴は次の通りに説明
され得る：イミダゾールのＮ−アシル化は、強いアシル
化剤、たとえば反応性エステルを用いることによって非
水性媒体中で容易に実施され得る（Alan E.Katritzky,
Charles W.Rees："Comprehensive Heterocyclic Chemis
try"、第５巻、３９０〜３９３ページ）。これに基づけ
ば、式（Ｉｂ）の置換されたグリオキシル酸エステル又
は式（Ｉｃ）のラクトン（両者は強いアシル化剤であ
る）が式（IV）の２−メチルイミダゾールをアシル化
し、下記式（“IX”）：
され得る：イミダゾールのＮ−アシル化は、強いアシル
化剤、たとえば反応性エステルを用いることによって非
水性媒体中で容易に実施され得る（Alan E.Katritzky,
Charles W.Rees："Comprehensive Heterocyclic Chemis
try"、第５巻、３９０〜３９３ページ）。これに基づけ
ば、式（Ｉｂ）の置換されたグリオキシル酸エステル又
は式（Ｉｃ）のラクトン（両者は強いアシル化剤であ
る）が式（IV）の２−メチルイミダゾールをアシル化
し、下記式（“IX”）：
【００２７】
【化２５】
【００２８】で表わされる化合物を付与することが予想
される。まったく驚くべきことには、Ｃ−ヒドロキシメ
チル基のメレチン部分がＮ−アルキル化反応において２
−メチルイミダゾールの窒素原子に結合され、式（“I
X”）のＮ−アシルイミダゾールよりもむしろ立体的に
より密である、式（Ｉｄ）の化合物が付与される。
される。まったく驚くべきことには、Ｃ−ヒドロキシメ
チル基のメレチン部分がＮ−アルキル化反応において２
−メチルイミダゾールの窒素原子に結合され、式（“I
X”）のＮ−アシルイミダゾールよりもむしろ立体的に
より密である、式（Ｉｄ）の化合物が付与される。
【００２９】従って、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【００３０】
【化２６】
【００３１】〔式中、Ａは、式：−ＣＨ2 −Ｒ （Ｖ）
（ここで、Ｒはヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基である）で表わされる基を表わ
し；Ｂは、下記一般式（VI) ：
（ここで、Ｒはヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基である）で表わされる基を表わ
し；Ｂは、下記一般式（VI) ：
【００３２】
【化２７】
【００３３】（式中、Ｒ1 は水素又はメチル又はエチル
基である）で表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、
下記一般式(VII) ：
基である）で表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、
下記一般式(VII) ：
【００３４】
【化２８】
【００３５】（式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基を表わ
す）で表わされる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下
記一般式（VIII) ：
す）で表わされる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下
記一般式（VIII) ：
【００３６】
【化２９】
【００３７】で表わされる基を一緒に形成する〕で表わ
される新規化合物に関する。新規化合物は次の通りであ
る：３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン；メチル
３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシレート；エチル３−ヒドロキシメチル−９−メ
チル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾ
ール−４−オン−３−グリオキシレート；３−ヒドロキ
シメチル−９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グリオキシル酸
ラクトン；及び９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−
グリオキシル酸。
される新規化合物に関する。新規化合物は次の通りであ
る：３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン；メチル
３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシレート；エチル３−ヒドロキシメチル−９−メ
チル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾ
ール−４−オン−３−グリオキシレート；３−ヒドロキ
シメチル−９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グリオキシル酸
ラクトン；及び９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−
グリオキシル酸。
【００３８】さらに、本発明はまた、下記一般式：
【００３９】
【化３０】
【００４０】〔式中、Ａは一般式：−ＣＨ2 −Ｒ
（Ｖ）（ここでＲはヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル基を示す）で表わされ；Ｂ
は、下記一般式（VI) ：
（Ｖ）（ここでＲはヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル基を示す）で表わされ；Ｂ
は、下記一般式（VI) ：
【００４１】
【化３１】
【００４２】（式中、Ｒ1 は水素又はメチル又はエチル
基である）で表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、
下記一般式(VII) ：
基である）で表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、
下記一般式(VII) ：
【００４３】
【化３２】
【００４４】（式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基を表わ
す）で表わされる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下
記一般式（VIII) ：
す）で表わされる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下
記一般式（VIII) ：
【００４５】
【化３３】
【００４６】で表わされる基を一緒に形成する〕で表わ
される一部新規で一部知られている化合物の調製方法で
あって； ａ）下記一般式(III）：
される一部新規で一部知られている化合物の調製方法で
あって； ａ）下記一般式(III）：
【００４７】
【化３４】
【００４８】で表わされるケトンとジ（Ｃ1-2 アルキ
ル）オキサレートとを、塩基性物質の存在下で反応せし
め、下記一般式（Ｉａ）：
ル）オキサレートとを、塩基性物質の存在下で反応せし
め、下記一般式（Ｉａ）：
【００４９】
【化３５】
【００５０】〔式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基であ
る〕で表わされる化合物を得； ｂ）段階ａ）で得られた式（Ｉａ）の化合物とホルムア
ルデヒドとを、非酸性プロトン性溶媒中、塩基性触媒の
存在下で反応せしめ、下記一般式（Ｉｂ）：
る〕で表わされる化合物を得； ｂ）段階ａ）で得られた式（Ｉａ）の化合物とホルムア
ルデヒドとを、非酸性プロトン性溶媒中、塩基性触媒の
存在下で反応せしめ、下記一般式（Ｉｂ）：
【００５１】
【化３６】
【００５２】〔式中、Ｒ1 はメチル又はエチル基であ
る〕で表わされる化合物を得；又は前記式（Ｉａ）の化
合物とホルムアルデヒドとを非プロトン性溶媒中、塩基
性触媒の存在下で反応せしめ、下記一般式（Ｉｃ）：
る〕で表わされる化合物を得；又は前記式（Ｉａ）の化
合物とホルムアルデヒドとを非プロトン性溶媒中、塩基
性触媒の存在下で反応せしめ、下記一般式（Ｉｃ）：
【００５３】
【化３７】
【００５４】で表わされる化合物を得； ｃ）前記式（Ｉｂ）の化合物又は前記（Ｉｃ）の化合物
と下記一般式（IV) ：
と下記一般式（IV) ：
【００５５】
【化３８】
【００５６】で表わされる２−メチルイミダゾールとを
反応せしめ、下記一般式（Ｉｄ）：
反応せしめ、下記一般式（Ｉｄ）：
【００５７】
【化３９】
【００５８】で表わされる化合物を得； ｄ）前記式（Ｉｄ）の化合物と塩基、好ましくはアルカ
リ金属の炭酸塩又は水酸化物とを反応せしめ、下記一般
式（II）：
リ金属の炭酸塩又は水酸化物とを反応せしめ、下記一般
式（II）：
【００５９】
【化４０】
【００６０】で表わされる９−メチル−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕−
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−
４−オン〔一般名称オンダンセトロン (ondansetron)〕
で表わされる化を得；そして所望には前記式（II）のオ
ンダンセトロンを医薬的に許容できるその酸付加塩に転
換することを含んで成る。
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕−
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−
４−オン〔一般名称オンダンセトロン (ondansetron)〕
で表わされる化を得；そして所望には前記式（II）のオ
ンダンセトロンを医薬的に許容できるその酸付加塩に転
換することを含んで成る。
【００６１】工程ｂ）に従えば、式（Ｉａ）の化合物と
ホルムアルデヒドとの反応が、０．２モルよりも多くな
い塩基性触媒、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩又はト
リアルキルアミンの存在下で１〜２モル、好ましくは
１．２〜１．６モルのホルムアルデヒドを用いて実施さ
れる。この反応は、式（Ｉｂ）の化合物が調製される場
合、好ましくはメタノール又はエタノールにおいて行な
われる。式（Ｉｃ）の化合物が調製される場合、ホルム
アルデヒドとの反応は双極性非プロトン性溶媒、たとえ
ばアセトニトリル又はアセトン下で行なわれる。本発明
の方法の工程ｃ）において、式（Ｉｂ）の化合物又は式
（Ｉｃ）の化合物が出発物質として使用される場合、オ
キサリル基がＣ1-4 アルカノールの存在下でＣ−Ｃ結合
のアルコーリシスにより除去され、そして切断される基
が２−メチルイミダゾールよりも強い塩基、好ましくは
トリエチルアミンによる塩形成により結合される。
ホルムアルデヒドとの反応が、０．２モルよりも多くな
い塩基性触媒、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩又はト
リアルキルアミンの存在下で１〜２モル、好ましくは
１．２〜１．６モルのホルムアルデヒドを用いて実施さ
れる。この反応は、式（Ｉｂ）の化合物が調製される場
合、好ましくはメタノール又はエタノールにおいて行な
われる。式（Ｉｃ）の化合物が調製される場合、ホルム
アルデヒドとの反応は双極性非プロトン性溶媒、たとえ
ばアセトニトリル又はアセトン下で行なわれる。本発明
の方法の工程ｃ）において、式（Ｉｂ）の化合物又は式
（Ｉｃ）の化合物が出発物質として使用される場合、オ
キサリル基がＣ1-4 アルカノールの存在下でＣ−Ｃ結合
のアルコーリシスにより除去され、そして切断される基
が２−メチルイミダゾールよりも強い塩基、好ましくは
トリエチルアミンによる塩形成により結合される。
【００６２】２−メチルイミダゾールは、式（Ｉｂ）
（Ｒ1 はメチル又はエチル基である）で表わされる化合
物又は式（Ｉｃ）の化合物について計算して１．０〜
３．０モル、好ましくは１．５〜２．０モルの量で使用
される。本発明の方法の工程ｃ）を実施する場合、式
（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物が、反応が完結するまで
非プロトン性溶媒下で２−メチルイミダゾールと共に加
熱される。次に、工程ｄ）においては、オキサリル基が
求核性物質により除去され、式（II）の標的化合物が得
られる。
（Ｒ1 はメチル又はエチル基である）で表わされる化合
物又は式（Ｉｃ）の化合物について計算して１．０〜
３．０モル、好ましくは１．５〜２．０モルの量で使用
される。本発明の方法の工程ｃ）を実施する場合、式
（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物が、反応が完結するまで
非プロトン性溶媒下で２−メチルイミダゾールと共に加
熱される。次に、工程ｄ）においては、オキサリル基が
求核性物質により除去され、式（II）の標的化合物が得
られる。
【００６３】本発明の方法の工程ｃ）の好ましい態様に
よれば、１．０〜３．０モル、好ましくは１．５〜２．
０モルの２−メチルイミダゾール、１．０〜２．０モル
のエタノール及び２−メチルイミダゾールよりも強い塩
基、好都合には１．１〜１．５モルのトリエチルアミン
（個々は式Ｉｂ又はＩｃの化合物１モルについて計算さ
れている）が、エーテルタイプ溶媒、たとえばジオキサ
ン、又は双極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はスルホラン下
で使用される。加熱を必要とする反応は、７０℃〜２０
０℃、好ましくは１００℃〜１５０℃の温度で０．２５
〜２０時間、好都合には０．２５〜５時間行なわれ、次
に式（II）の生成物が水による希釈により又は塩形成に
より沈殿せしめられ、そして濾過により単離される。
よれば、１．０〜３．０モル、好ましくは１．５〜２．
０モルの２−メチルイミダゾール、１．０〜２．０モル
のエタノール及び２−メチルイミダゾールよりも強い塩
基、好都合には１．１〜１．５モルのトリエチルアミン
（個々は式Ｉｂ又はＩｃの化合物１モルについて計算さ
れている）が、エーテルタイプ溶媒、たとえばジオキサ
ン、又は双極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はスルホラン下
で使用される。加熱を必要とする反応は、７０℃〜２０
０℃、好ましくは１００℃〜１５０℃の温度で０．２５
〜２０時間、好都合には０．２５〜５時間行なわれ、次
に式（II）の生成物が水による希釈により又は塩形成に
より沈殿せしめられ、そして濾過により単離される。
【００６４】式（II）の化合物は、２０℃〜１００℃の
温度で水性アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ金属の
炭酸塩溶液、好ましくは３０〜７０℃で水酸化カリウム
又は炭酸カリウム溶液を用いて式（Ｉｄ）の化合物から
得られる。遊離塩基形で得られる式（II）の化合物は、
それ自体既知の手段で、そのモノヒドロクロリド二水和
物に転換され得る。
温度で水性アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ金属の
炭酸塩溶液、好ましくは３０〜７０℃で水酸化カリウム
又は炭酸カリウム溶液を用いて式（Ｉｄ）の化合物から
得られる。遊離塩基形で得られる式（II）の化合物は、
それ自体既知の手段で、そのモノヒドロクロリド二水和
物に転換され得る。
【００６５】当業界で知られている方法と比較して、本
発明の方法の利点は次の通りである。 ａ）この方法は、容易に実施でき、そして産業的規模ま
で容易に高まる反応から成る。 ｂ）アルコキサリル基は、オキサレート塩の形で、多く
の場合、自発的に反応混合物において現場で容易に分離
される、イミダゾリルメチル側鎖の選択的導入のために
卓越した補助機能であることがわかっている。
発明の方法の利点は次の通りである。 ａ）この方法は、容易に実施でき、そして産業的規模ま
で容易に高まる反応から成る。 ｂ）アルコキサリル基は、オキサレート塩の形で、多く
の場合、自発的に反応混合物において現場で容易に分離
される、イミダゾリルメチル側鎖の選択的導入のために
卓越した補助機能であることがわかっている。
【００６６】ｃ）反応は、すべての場合、十分に単離で
き、そして十分に特徴づけられ得る結晶性物質をもたら
すために７０％〜９０％のひじょうに良好な収率で行な
われ得る。 ｄ）追加の利点はまた、反応の中間体がいづれの塩基性
基をも含まないことであり；従って、最終生成物は容易
に精製される。
き、そして十分に特徴づけられ得る結晶性物質をもたら
すために７０％〜９０％のひじょうに良好な収率で行な
われ得る。 ｄ）追加の利点はまた、反応の中間体がいづれの塩基性
基をも含まないことであり；従って、最終生成物は容易
に精製される。
【００６７】従って、純粋な最終生成物の単離は、可能
な又は実際の不純物が塩基性基を含まないので、ひじょ
うに単純になる。対照的に、上記イギリス特許第２，１
５３，８２１号明細書に開示される合成は、中間体３−
（ジメチルアミノメチル）−カルバゾール−４−オン、
すなわちその特徴において塩基性であり、そして除去す
るのに困難である物質を通して進行する。
な又は実際の不純物が塩基性基を含まないので、ひじょ
うに単純になる。対照的に、上記イギリス特許第２，１
５３，８２１号明細書に開示される合成は、中間体３−
（ジメチルアミノメチル）−カルバゾール−４−オン、
すなわちその特徴において塩基性であり、そして除去す
るのに困難である物質を通して進行する。
【００６８】本発明は、次の例により詳細に例示され
る。
る。
【００６９】
【実施例】例１ ３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン〔式（Ｉａ）
（Ｒ2 がエチル基である）で表わされる化合物〕の調製 ３．０ｇ（０．１３モル）のナトリウム金属を、式(II
I) の９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４
Ｈ−カルバゾール−４−オン１９．９３ｇ（０．１モ
ル）、ジエチルオキサレート１９．０ｇ（０．１３モ
ル）、エタノール２ｇ及びジオキサン２００mlを含む撹
拌混合物に少しづつ添加する。前記わずかに暖まった反
応混合物を４０〜５０℃で４時間、撹拌し、次に氷酢酸
１６ｇ及び最後に水２００mlを室温でそれらに添加す
る。黄色の結晶性懸濁液の濾過の後、沈殿物を水により
洗浄し、そして乾燥せしめ、標記化合物２４ｇ（８０．
２％）、ｍ．ｐ．＝１１８〜１２０℃を得る。
ラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン〔式（Ｉａ）
（Ｒ2 がエチル基である）で表わされる化合物〕の調製 ３．０ｇ（０．１３モル）のナトリウム金属を、式(II
I) の９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４
Ｈ−カルバゾール−４−オン１９．９３ｇ（０．１モ
ル）、ジエチルオキサレート１９．０ｇ（０．１３モ
ル）、エタノール２ｇ及びジオキサン２００mlを含む撹
拌混合物に少しづつ添加する。前記わずかに暖まった反
応混合物を４０〜５０℃で４時間、撹拌し、次に氷酢酸
１６ｇ及び最後に水２００mlを室温でそれらに添加す
る。黄色の結晶性懸濁液の濾過の後、沈殿物を水により
洗浄し、そして乾燥せしめ、標記化合物２４ｇ（８０．
２％）、ｍ．ｐ．＝１１８〜１２０℃を得る。
【００７０】生成物中の活性成分の含有率は、水酸化ナ
トリウム溶液による電位差滴定に基づけば９８．４％で
ある。
トリウム溶液による電位差滴定に基づけば９８．４％で
ある。
【００７１】 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、νmax ： ＯＨ ３６００−２０００cm-1 Ｃ＝Ｏ（エステル） １７２７ cm-1 Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ １５９０ cm-1 １５７８ cm-1 Ｃ−Ｏ−Ｃ（エステル） １２１３ cm-1 ＝Ｃ−ＯＨ（エノール） １１８５ cm-1 Ａｒ−Ｈ（曲げ） ７５４ cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm ： ＣＨ 3 −ＣＨ2 − １．４７（３Ｈ，ｔ） −ＣＨ2 − ２．７５（２Ｈ，ｔ） −ＣＨ2 − ３．１２（２Ｈ，ｔ） ＣＨ3 −Ｎ ３．６０（３Ｈ，ｓ） ＣＨ3 −ＣＨ 2 −Ｏ ４．３６（２Ｈ，ｑ） Ａｒ−Ｈ ７．２４（２Ｈ，ｍ） ８．００（１Ｈ，ｄｄ） ８．１３（１Ｈ，ｄｄ）
【００７２】例２ ３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン〔式（Ｉａ）
（Ｒ2 はエチル基である）で表わされる化合物〕の調製 式(III) のケトン１９．９３ｇ、ジエチルオキサレート
１９ｇ及び１，２−ジメトキシエタン２００mlを含む撹
拌混合物への固体ナトリウムメトキシド７．１ｇ（０．
１３モル）の添加の後、例１に記載される工程を続け、
標記化合物（ｍ．ｐ．＝１１７〜１２０℃）２３．１ｇ
（７７．２％）を得る。
ラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン〔式（Ｉａ）
（Ｒ2 はエチル基である）で表わされる化合物〕の調製 式(III) のケトン１９．９３ｇ、ジエチルオキサレート
１９ｇ及び１，２−ジメトキシエタン２００mlを含む撹
拌混合物への固体ナトリウムメトキシド７．１ｇ（０．
１３モル）の添加の後、例１に記載される工程を続け、
標記化合物（ｍ．ｐ．＝１１７〜１２０℃）２３．１ｇ
（７７．２％）を得る。
【００７３】生成物中の滴定的に決定された活性物質は
９７．９％である。生成物の分光データは、例１に記載
されるのと同じである。
９７．９％である。生成物の分光データは、例１に記載
されるのと同じである。
【００７４】例３ メチル３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，
３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
−３−グリオキシレートの調製 式（Ｉａ）（Ｒ2 はエチル基である）のエトキサリル化
合物（３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン）３．
００ｇ（０．０１モル）、パラホルムアルデヒド０．４
５ｇ及びメタノール２０mlの撹拌懸濁液にトリエチルア
ミン０．２ｇを滴下した後、その反応混合物を５５〜６
０℃で１時間、加熱する。冷却の後、その反応混合物を
濾過し、沈殿物をメタノールにより洗浄し、そして乾燥
せしめ、標記化合物、ｍ．ｐ．＝２３８〜２４２℃（分
解）２．４５ｇ（７８．７％）を得る。
３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
−３−グリオキシレートの調製 式（Ｉａ）（Ｒ2 はエチル基である）のエトキサリル化
合物（３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン）３．
００ｇ（０．０１モル）、パラホルムアルデヒド０．４
５ｇ及びメタノール２０mlの撹拌懸濁液にトリエチルア
ミン０．２ｇを滴下した後、その反応混合物を５５〜６
０℃で１時間、加熱する。冷却の後、その反応混合物を
濾過し、沈殿物をメタノールにより洗浄し、そして乾燥
せしめ、標記化合物、ｍ．ｐ．＝２３８〜２４２℃（分
解）２．４５ｇ（７８．７％）を得る。
【００７５】 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、νmax ： Ｏ−Ｈ ３３５０cm-1（広い） Ｃ＝Ｏ １７８２cm-1（α−オキソ＋エステル） １６２８cm-1（α−オキソ＋エステル） Ｃ−Ｏ−Ｃ １１３７cm-1（エステル） Ｃ−ＯＨ １０５６cm-1 Ａｒ−Ｈ（曲げ） ７４４cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm ： −ＣＨ2 − ２．１ （１Ｈ，ｍ） ２．５５（１Ｈ，ｍ） −ＣＨ2 − ２．９８（１Ｈ，ｍ） ３．２０（１Ｈ，ｍ） ＣＨ3 −Ｏ− ３．２５（３Ｈ，ｓ） ＣＨ3 −Ｎ ３．６８（３Ｈ，ｓ） −Ｃ−ＣＨ2 ＯＨ ３．９９（１Ｈ，ｄ） ４．５０（１Ｈ，ｄ） Ａｒ−Ｈ ７．２１（２Ｈ，ｍ） ７．４７（１Ｈ，ｄｄ） ８．００（１Ｈ，ｄｄ）
【００７６】例４ エチル３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，
３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
−３−グリオキシレートの調製 例３に記載される方法に従う。但し、エタノールがメタ
ノールの代わりに使用される。この手段においては、標
記化合物、ｍ．ｐ．＝２４０〜２４５℃（分解）２．６
５ｇ（８０．５５％）を得る。
３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
−３−グリオキシレートの調製 例３に記載される方法に従う。但し、エタノールがメタ
ノールの代わりに使用される。この手段においては、標
記化合物、ｍ．ｐ．＝２４０〜２４５℃（分解）２．６
５ｇ（８０．５５％）を得る。
【００７７】ＩＲスペクトル：特徴的なバンドは、メチ
ルエステルのバンドと同一である。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm ： ＣＨ 3 ＣＨ2 − １．１５（３Ｈ，ｔ） −ＣＨ2 − ２．０５（１Ｈ，ｍ） ２．５８（１Ｈ，ｍ） ＣＨ2 − ２．９７（１Ｈ，ｍ） ３．１８（１Ｈ，ｍ） Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 ３．４５（２Ｈ，ｑ） ＣＨ3 −Ｎ ３．６８（３Ｈ，ｓ） −Ｃ−ＣＨ2 ＯＨ ３．９４（１Ｈ，ｄ） ４．４８（１Ｈ，ｄ） Ａｒ−Ｈ ７．２１（２Ｈ，ｍ） ７．４７（１Ｈ，ｄｄ） ８．００（１Ｈ，ｄｄ）
ルエステルのバンドと同一である。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm ： ＣＨ 3 ＣＨ2 − １．１５（３Ｈ，ｔ） −ＣＨ2 − ２．０５（１Ｈ，ｍ） ２．５８（１Ｈ，ｍ） ＣＨ2 − ２．９７（１Ｈ，ｍ） ３．１８（１Ｈ，ｍ） Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 ３．４５（２Ｈ，ｑ） ＣＨ3 −Ｎ ３．６８（３Ｈ，ｓ） −Ｃ−ＣＨ2 ＯＨ ３．９４（１Ｈ，ｄ） ４．４８（１Ｈ，ｄ） Ａｒ−Ｈ ７．２１（２Ｈ，ｍ） ７．４７（１Ｈ，ｄｄ） ８．００（１Ｈ，ｄｄ）
【００７８】例５ ３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシル酸ラクトン〔式（Ｉｃ）の化合物〕の調製 式（Ｉａ）（Ｒ2 はエチル基である）のエトキサリル化
合物３．００ｇ（０．０１モル）及びアセトン２０mlを
含む撹拌懸濁液にトリエチルアミン０．１ｇを添加した
後、ホルモール溶液１．１３ｇ（０．０１５モル）を前
記混合物に滴下する。懸濁液は１〜２分以内で透明にな
り、そして結晶が沈殿し始める。３５〜４０℃で１時間
さらに撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、濾
過し、沈殿物を５０％アセトンにより洗浄し、そして乾
燥せしめ、標記化合物、ｍ．ｐ．＝２４２〜２４４℃を
２．１０ｇ（７４．２％）得る。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、νmax ： Ｏ−Ｈ １７９４cm-1（ラクトン） Ｃ＝Ｏ １７８２cm-1（α−オキソ） Ｃ＝Ｏ １６４２cm-1（カルバゾール−４−オン） Ｃ−Ｏ−Ｃ １２５９cm-1 Ａｒ（骨格振動） １５７９cm-1 Ａｒ−Ｈ（曲げ） ７５５cm-1
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシル酸ラクトン〔式（Ｉｃ）の化合物〕の調製 式（Ｉａ）（Ｒ2 はエチル基である）のエトキサリル化
合物３．００ｇ（０．０１モル）及びアセトン２０mlを
含む撹拌懸濁液にトリエチルアミン０．１ｇを添加した
後、ホルモール溶液１．１３ｇ（０．０１５モル）を前
記混合物に滴下する。懸濁液は１〜２分以内で透明にな
り、そして結晶が沈殿し始める。３５〜４０℃で１時間
さらに撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、濾
過し、沈殿物を５０％アセトンにより洗浄し、そして乾
燥せしめ、標記化合物、ｍ．ｐ．＝２４２〜２４４℃を
２．１０ｇ（７４．２％）得る。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、νmax ： Ｏ−Ｈ １７９４cm-1（ラクトン） Ｃ＝Ｏ １７８２cm-1（α−オキソ） Ｃ＝Ｏ １６４２cm-1（カルバゾール−４−オン） Ｃ−Ｏ−Ｃ １２５９cm-1 Ａｒ（骨格振動） １５７９cm-1 Ａｒ−Ｈ（曲げ） ７５５cm-1
【００７９】 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm ： −ＣＨ2 − ２．４ （１Ｈ，ｍ） ２．７５（１Ｈ，ｍ） −ＣＨ2 − ３．０９（１Ｈ，ｍ） ３．７８（１Ｈ，ｍ） ＣＨ3 −Ｎ ３．７５（３Ｈ，ｓ） −Ｃ−ＣＨ2 Ｏ ４．５３（１Ｈ，ｄ） ５．０４（１Ｈ，ｄ） Ａｒ−Ｈ ７．２２（２Ｈ，ｍ） ７．５３（１Ｈ，ｄｄ） ７．９２（１Ｈ，ｄｄ）
【００８０】例６ ３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシル酸ラクトン〔式（Ｉｃ）の化合物〕の調製 ３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２９．９３ｇ
（０．１０モル）及びアセトニトリル２００ml中、ホル
モール溶液１０．５ｇ（０．１４モル）を含む懸濁液
に、炭酸カリウム１．０ｇ（０．００７２モル）を添加
する。反応混合物を３０〜３５℃で１時間撹拌する。続
いて、例５に記載される方法に従って、標記化合物
（ｍ．ｐ．＝２４０〜２４３℃）２２．４６ｇ（７５．
０４％）を得る。
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシル酸ラクトン〔式（Ｉｃ）の化合物〕の調製 ３−エトキサリル−９−メチル−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン２９．９３ｇ
（０．１０モル）及びアセトニトリル２００ml中、ホル
モール溶液１０．５ｇ（０．１４モル）を含む懸濁液
に、炭酸カリウム１．０ｇ（０．００７２モル）を添加
する。反応混合物を３０〜３５℃で１時間撹拌する。続
いて、例５に記載される方法に従って、標記化合物
（ｍ．ｐ．＝２４０〜２４３℃）２２．４６ｇ（７５．
０４％）を得る。
【００８１】生成物の分光データは、例５の生成物のデ
ータと同一である。
ータと同一である。
【００８２】例７ エチル３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，
３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
−グリオキシレートの調製 式（Ｉｃ）の３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン−３−グリオキシル酸ラクトン０．８５ｇ（０．０
０３モル）及びエタノール１８．０ｇ含む混合物に、濃
硫酸０．２ｇを撹拌下で滴下する。その反応混合物を還
流下で３時間、煮沸し、次に冷却し、そして濾過する。
沈殿物をエタノールにより洗浄し、そして乾燥せしめ、
標記化合物（ｍ．ｐ．＝２４１〜２４５℃；分解）０．
３５ｇ（３５．４３％）を得る。
３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
−グリオキシレートの調製 式（Ｉｃ）の３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン−３−グリオキシル酸ラクトン０．８５ｇ（０．０
０３モル）及びエタノール１８．０ｇ含む混合物に、濃
硫酸０．２ｇを撹拌下で滴下する。その反応混合物を還
流下で３時間、煮沸し、次に冷却し、そして濾過する。
沈殿物をエタノールにより洗浄し、そして乾燥せしめ、
標記化合物（ｍ．ｐ．＝２４１〜２４５℃；分解）０．
３５ｇ（３５．４３％）を得る。
【００８３】生成物の分光データは、例４の生成物のデ
ータと同一である。
ータと同一である。
【００８４】例８ オンダンセトロン塩基（９−メチル−３−〔（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン）の調製 式（Ｉｃ）の３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン−３−グリオキシル酸ラクトン２．８３ｇ（０．０
１モル）、ジオサキン１５ml、トリエチルアミン１．３
２ｇ、エタノール１．０ｇ及び２−メチルイミダゾール
１．６４ｇ（０．０２モル）を含む混合物を、５時間撹
拌しながら、還流下で煮沸する。その後、その反応混合
物を水４５mlにより希釈し、そして冷却する。沈殿物を
濾過し、水性ジオキサンにより洗浄し、そして乾燥せし
め、標記化合物（ｍ．ｐ．＝２２０〜２２３℃）２．５
６ｇ（８７．３％）を得る。
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン）の調製 式（Ｉｃ）の３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン−３−グリオキシル酸ラクトン２．８３ｇ（０．０
１モル）、ジオサキン１５ml、トリエチルアミン１．３
２ｇ、エタノール１．０ｇ及び２−メチルイミダゾール
１．６４ｇ（０．０２モル）を含む混合物を、５時間撹
拌しながら、還流下で煮沸する。その後、その反応混合
物を水４５mlにより希釈し、そして冷却する。沈殿物を
濾過し、水性ジオキサンにより洗浄し、そして乾燥せし
め、標記化合物（ｍ．ｐ．＝２２０〜２２３℃）２．５
６ｇ（８７．３％）を得る。
【００８５】 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、νmax ： Ｃ＝Ｏ １６２３cm-1 Ａｒ（骨格） １５７９cm-1 Ｎ−ＣＨ3 １４８３cm-1 １４６０cm-1 ＨｅｔＡｒ−Ｈ（曲げ） ７８１cm-1 Ａｒ−Ｈ（曲げ） ７５８cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm ： −ＣＨ2 − １．９８（１Ｈ，ａ、軸方向） ２．１７（１Ｈ，ｅ、赤道方向） ＣＨ3 −Ｃ ２．６７（３Ｈ，ｓ） −ＣＨ2 − ２．９４（１Ｈ，ａ） ３．１１（１Ｈ，ｅ） −ＣＨ− ３．１０（１Ｈ，ｍ） ＣＨ3 −Ｎ ３．６８（３Ｈ，ｓ） −ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ ４．３０（１Ｈ，ｄｄ） ４．６８（１Ｈ，ｄｄ） Ａｒ−Ｈ ７．２５（２Ｈ，ｍ） ７．５０（１Ｈ，ｄｄ） ８．０３（１Ｈ，ｄｄ） ＨｅｔＡｒ−Ｈ ７．５７（１Ｈ，ｄ） ７．６７（１Ｈ，ｄ）
【００８６】例９ オンダンセトロン塩基の調製 式（Ｉｂ）のエチル３−ヒドロキシメチル−９−メチル
−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール
−４−オン−３−グリオキシレート３．２９ｇ（０．０
１モル）、ジメチルスルホキシド１０ml、トリエチルア
ミン１．３２ｇ、エタノール０．５ｇ及び２−メチルイ
ミダゾール１．６４ｇ（０．０２モル）を含む混合物を
１１０〜１２０℃で３時間撹拌する。水４０mlにより反
応混合物を希釈し、冷却し、そして濾過した後、沈殿物
を水により洗浄し、そして乾燥せしめ、標記生成物
（ｍ．ｐ．＝２１９〜２２３℃）２．２０ｇ（７５％）
を得る。
−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール
−４−オン−３−グリオキシレート３．２９ｇ（０．０
１モル）、ジメチルスルホキシド１０ml、トリエチルア
ミン１．３２ｇ、エタノール０．５ｇ及び２−メチルイ
ミダゾール１．６４ｇ（０．０２モル）を含む混合物を
１１０〜１２０℃で３時間撹拌する。水４０mlにより反
応混合物を希釈し、冷却し、そして濾過した後、沈殿物
を水により洗浄し、そして乾燥せしめ、標記生成物
（ｍ．ｐ．＝２１９〜２２３℃）２．２０ｇ（７５％）
を得る。
【００８７】生成物の分光データは、例８の生成物のデ
ータと一致する。
ータと一致する。
【００８８】例１０ オンダンセトロン塩基の調製 ａ）９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−グリオキシル酸
〔式（Ｉｄ）の化合物〕の調製 スルホラン（テトラメチレンスルホン）６．０ml中、２
メチルイミダゾール１．６４ｇ（０．０２モル）及び３
−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−テ
トラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グリ
オキシル酸ラクトン（式（Ｉｃ）の化合物〕２．８３ｇ
（０．０１モル）を含む混合物を、１５０〜１６０℃の
油槽において撹拌しながら、１５分間加熱する。冷却及
びアセトン６０mlによる希釈の後、沈殿物を濾過し、ア
セトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ、標記化合物
〔ｍ．ｐ．＝１９０〜２００℃（分解）〕０．９５ｇを
得る。氷酢酸中、過塩素酸による滴定により測定される
この生成物中の活性剤含有率は、９６％であることが見
出された。反応物の組合された濾液において、オンダン
セトロンを薄層クロマトグラフィーにより検出すること
ができた。標記生成物の最っとも重要な特徴は次の通り
である：
ール−１−イル）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−グリオキシル酸
〔式（Ｉｄ）の化合物〕の調製 スルホラン（テトラメチレンスルホン）６．０ml中、２
メチルイミダゾール１．６４ｇ（０．０２モル）及び３
−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−テ
トラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グリ
オキシル酸ラクトン（式（Ｉｃ）の化合物〕２．８３ｇ
（０．０１モル）を含む混合物を、１５０〜１６０℃の
油槽において撹拌しながら、１５分間加熱する。冷却及
びアセトン６０mlによる希釈の後、沈殿物を濾過し、ア
セトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ、標記化合物
〔ｍ．ｐ．＝１９０〜２００℃（分解）〕０．９５ｇを
得る。氷酢酸中、過塩素酸による滴定により測定される
この生成物中の活性剤含有率は、９６％であることが見
出された。反応物の組合された濾液において、オンダン
セトロンを薄層クロマトグラフィーにより検出すること
ができた。標記生成物の最っとも重要な特徴は次の通り
である：
【００８９】 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、νmax ： Ｘ＝Ｈ ３４４０cm-1 ２６５０cm-1 ２５５０cm-1 １９７３cm-1 Ｃ＝Ｏ １６２８cm-1（α−オキソ＋カルバゾール−４−オン） −ＣＯＯ− １５９５cm-1 Ａｒ−Ｈ（曲げ） ７６３cm-1
【００９０】ｂ）オンダンセトロン塩基の調製 前記段階ａ）で調製された式（Ｉｄ）の生成物０．７３
ｇ（０．００２モル）及び水２０ml中、８５％水酸化カ
リウム０．４０ｇ（０．００６１モル）を含む懸濁液を
４５〜５０℃で１時間、撹拌する。冷却及び濾過の後、
沈殿物を水により十分に洗浄し、そして乾燥せしめ、標
記化合物（ｍ．ｐ．＝２２３〜２２５℃）０．５０ｇ
（８５．３２％）を得る。
ｇ（０．００２モル）及び水２０ml中、８５％水酸化カ
リウム０．４０ｇ（０．００６１モル）を含む懸濁液を
４５〜５０℃で１時間、撹拌する。冷却及び濾過の後、
沈殿物を水により十分に洗浄し、そして乾燥せしめ、標
記化合物（ｍ．ｐ．＝２２３〜２２５℃）０．５０ｇ
（８５．３２％）を得る。
【００９１】生成物の分光データは、例８の生成物のデ
ータと同一である。生成物中の活性剤の含有率は、塩酸
による電位差滴定に基づいて９７．６％であることが見
出された。
ータと同一である。生成物中の活性剤の含有率は、塩酸
による電位差滴定に基づいて９７．６％であることが見
出された。
【００９２】例１１ ９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物の調製 例８に記載される方法をくり返す。但し、煮沸の後、そ
の反応混合物を室温に冷却した後、３７％水性塩酸２０
mlをそれに添加する。次に、沈殿物を濾過し、イソプロ
パノールにより洗浄し、そして乾燥せしめ、標記塩
（ｍ．ｐ．＝１７８〜１８０℃）２．４０ｇ（６５．６
％）を得る。
−１−イル）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物の調製 例８に記載される方法をくり返す。但し、煮沸の後、そ
の反応混合物を室温に冷却した後、３７％水性塩酸２０
mlをそれに添加する。次に、沈殿物を濾過し、イソプロ
パノールにより洗浄し、そして乾燥せしめ、標記塩
（ｍ．ｐ．＝１７８〜１８０℃）２．４０ｇ（６５．６
％）を得る。
【００９３】生成物中の活性剤含有率は、水酸化ナトリ
ウム溶液による電位差滴定に基づいて１００．３％であ
ることが見出された。理論的な水含有率は９．８５％で
あった（Ｃ18Ｈ19Ｎ3 Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏについて計
算された）。測定された水含有率は１０．０３％であ
る。
ウム溶液による電位差滴定に基づいて１００．３％であ
ることが見出された。理論的な水含有率は９．８５％で
あった（Ｃ18Ｈ19Ｎ3 Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏについて計
算された）。測定された水含有率は１０．０３％であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/10 7019−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/04 209:00 233:00） 209:00 307:00 (72)発明者 フェレンツ トリシュラー ハンガリー国，1171 ブダペスト，ウート ロエー ウート 16 (72)発明者 エーバ フェケチュ ハンガリー国，1102 ブダペスト，アーロ マース ウッツァ 13 (72)発明者 アッティラ チェーヒ ハンガリー国，2131 ゲード，ランチード ウッツァ 15 (72)発明者 ベーラ ヘゲデュース ハンガリー国，1113 ブダペスト，バルト ーク ベーラ ウッツァ 82 (72)発明者 エーバ メルシチュ ハンガリー国，1104 ブダペスト，スラー ビュ ウッツァ 83 (72)発明者 ジョルジュイ サボー ハンガリー国，1183 ブダペスト，アール パード ウッツァ ７ (72)発明者 エリカ ホーバート ハンガリー国，1173 ブダペスト，バドカ チァ ウッツァ ６／ツェー
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａは、式：−ＣＨ2 −Ｒ （Ｖ）（ここで、Ｒ
はヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル基である）で表わされる基を表わし；Ｂは、下
記一般式（VI) ： 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素又はメチル又はエチル基である）で
表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、下記一般式(V
II) ： 【化３】 （式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基を表わす）で表わさ
れる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下記一般式（VI
II) ： 【化４】 で表わされる基を一緒に形成する〕で表わされる化合
物。 - 【請求項２】 ３−エトキサリル−９−メチル−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン；メチル３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，
２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン−３−グリオキシレート；エチル３−ヒドロキシメ
チル−９−メチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４
Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グリオキシレート；
３−ヒドロキシメチル−９−メチル−１，２，３，９−
テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−３−グ
リオキシル酸ラクトン；及び９−メチル−３−〔（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−
４−オン−３−グリオキシル酸から成る群から選択され
る化合物。 - 【請求項３】 下記一般式： 【化５】 〔式中、Ａは一般式：−ＣＨ2 −Ｒ （Ｖ）（ここでＲ
はヒドロキシル又は２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル基を示す）で表わされ；Ｂは、下記一般式（V
I) ： 【化６】 （式中、Ｒ1 は水素又はメチル又はエチル基である）で
表わされる基を表わし；又はＡ及びＢは、下記一般式(V
II) ： 【化７】 （式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基を表わす）で表わさ
れる基を一緒に形成し；又はＡ及びＢは下記一般式（VI
II) ： 【化８】 で表わされる基を一緒に形成する〕で表わされる化合物
の調製方法であって； ａ）下記一般式(III）： 【化９】 で表わされるケトンとジ（Ｃ1-2 アルキル）オキサレー
トとを、塩基性物質の存在下で反応せしめ、下記一般式
（Ｉａ）： 【化１０】 〔式中、Ｒ2 はメチル又はエチル基である〕で表わされ
る化合物を得； ｂ）段階ａ）で得られた式（Ｉａ）の化合物とホルムア
ルデヒドとを、非酸性プロトン性溶媒中、塩基性触媒の
存在下で反応せしめ、下記一般式（Ｉｂ）： 【化１１】 〔式中、Ｒ1 はメチル又はエチル基である〕で表わされ
る化合物を得；又は前記式（Ｉａ）の化合物とホルムア
ルデヒドとを非プロトン性溶媒中、塩基性触媒の存在下
で反応せしめ、下記一般式（Ｉｃ）： 【化１２】 で表わされる化合物を得； ｃ）前記式（Ｉｂ）の化合物又は前記（Ｉｃ）の化合物
と下記一般式（IV) ： 【化１３】 で表わされる２−メチルイミダゾールとを反応せしめ、
下記一般式（Ｉｄ）： 【化１４】 で表わされる化合物を得； ｄ）前記式（Ｉｄ）の化合物と塩基、好ましくはアルカ
リ金属の炭酸塩又は水酸化物とを反応せしめ、下記一般
式（II）： 【化１５】 で表わされる９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−メチル〕−１，２，３，９
−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン〔一般
名称オンダンセトロン (ondansetron)〕で表わされる化
合物を得；そして所望には前記式（II）のオンダンセト
ロンを医薬的に許容できるその酸付加塩に転換すること
を含んで成る方法。 - 【請求項４】 工程ｂ）において、式（Ｉａ）の化合物
とホルムアルデヒドとの反応を、０．２モルよりも多く
ない塩基性触媒、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩又は
トリアルキルアミンの存在下で１〜２モル、好ましくは
１．２〜１．６モルのホルムアルデヒドを用いて実施す
る請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 式（Ｉｂ）の化合物の調製のための工程
ｂ）において、Ｃ1- 2 アルカノール下でホルムアルデヒ
ドとの反応を実施することを含んで成る請求項３記載の
方法。 - 【請求項６】 式（Ｉｃ）の化合物の調製のための工程
ｂ）において、双極性非プロトン性溶媒下でホルムアル
デヒドとの反応を実施すること含んで成る請求項３記載
の方法。 - 【請求項７】 工程ｄ）において、Ｃ1-4 アルカノール
の存在下でＣ−Ｃ結合をアリコーリシスによりオキサリ
ル基を分割し、そして２−メチルイミダゾールよりも強
い塩基、好ましくはトリエチルアミンとの塩形成により
除去される基を結合することを含んで成る請求項３記載
の方法。 - 【請求項８】 工程ｃ）において、前記式（Ｉｂ）の化
合物又は前記式（Ｉｃ）の化合物について計算して１．
０〜３．０モル、好ましくは１．５〜２．０モルの量で
２−メチルイミダゾールを用いることを含んで成る請求
項３記載の方法。 - 【請求項９】 工程ｃ）において、非プロトン性溶媒、
好ましくはエーテルタイプ溶媒又はジメチルスルホキシ
ド、スルホラン又はジメチルホルムアミドを溶媒として
用いることを含んで成る請求項３〜８のいづれか１項記
載の方法。
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| HU9203222 | 1992-10-14 | ||
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| JP2008505965A (ja) * | 2004-07-12 | 2008-02-28 | カディラ ヘルスケア リミティド | カンナビノイド受容体修飾因子としての三環式ピラゾール誘導体 |
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