PL174806B1 - Plaster zawierający nitroglicerynę oraz sposób otrzymywania plastra zawierającego nitroglicerynę - Google Patents

Abstract

1. Plaster zawierajacy nitrogliceryne, do kontrolowanego podawania jej na skóre, skladajacy sie z nieprzepuszczalnej warstwy zewnetrznej, polaczonego z nia zasobnika zawierajacego topliwy klej przylepcowy i substancje biologicznie czynna oraz usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, ze zasobnik jest utworzony przez jednorodna mieszanine wolna od rozpuszczalnika, zlozona z: 10-43% wagowych co najmniej jednej pólstalej albo cieklej w temperaturze pokojowej zywicy nadajacej kleistosc, która topi sie do temperatury 60°C (a) i/lub co najmniej jednej twardej w temperaturze pokojowej zywicy nadajacej kleistosc, mieknacej powyzej temperatury 60°C (|J), 0,1-5% wagowych zmiekczacza i 0,3-10% wagowych nitrogliceryny w postaci preparatu nitroglicerynowego, przy czym lepkosc zasobnika w temperaturze 55°C wynosi od 1320 do 8253 dPa-s. 11. Sposób otrzymywania plastra zawierajacego nitrogliceryne, do kontrolowanego podawania jej na skóre, skladajacego sie z nieprzepuszczalnej warstwy zewnetrznej, polaczonego z nia zasobnika zawierajacego topliwy klej przylepcowy i substancje biologicznie czynna oraz usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, ze 10-43 czesci wagowych co najmniej jednej pólstalej albo cieklej w temperaturze pokojowej zywicy nadajacej kleistosc, która topi sie do temperatury 60°C i/lub co najmniej jednej twardej w temperaturze pokojowej zywicy nadajacej kleistosc, mieknacej powyzej temperatury 60°C oraz 0,1-5 czesci wagowych zmiekczacza homoge- nizuje sie w postaci stopu przez ugniatanie w podwyzszonej temperaturze bez uzycia rozpuszczalnika; otrzy- many stop chlodzi sie, a nastepnie dodaje sie preparat nitroglicerynowy zawierajacy 0,3-10 czesci wagowych nitrogliceryny i homogenizuje sie przez dalsze ugniatanie; otrzymana mase zasobnikowa, zawierajaca substan- cje biologicznie czynna, powleka sie w stalej, niskiej temperaturze usuwalna warstwa ochronna, na to laminuje sie nieprzepuszczalna warstwe zewnetrzna a z otrzymanego laminatu wykrawa sie plastry. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy plastra, zawierającego nitroglicerynę, do kontrolowanego podawania jej na skórę z warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla nitrogliceryny i samoprzylepnym, jedno- lub wielowarstwowym zasobnikiem, zawierającym nitroglicerynę rozmieszczoną nierównomiernie lub równomiernie oraz sposobu otrzymywania plastra zawierającego nitroglicerynę.

Plastry nitroglicerynowe są już znane. Otrzymywanie plastrów nitroglicerynowych jest związane z licznymi problemami, gdyż nitrogliceryna jest materiałem wybuchowym i wskutek tego należy możliwie unikać jej odparowywania oraz termicznego lub mechanicznego obciążania.

Korzystnie jest pracować w możliwie niskich temperaturach, zwłaszcza w temperaturze pokojowej, przy czym najczęściej samoprzylepne warstwy zawierające nitroglicerynę otrzymuje się z roztworu. Otrzymywane w ten sposób znane, działające przez skórę układy terapeutyczne w postaci plastrów do podawania nitrogliceryny spełniały całkowicie zadania terapeutyczne, ale ich otrzymywanie jest zbyt kosztowne.

W opisie DE-OS 3222800 (ALZA) ujawniono plaster nitroglicerynowy, w którym jako matrycę zawierającą nitroglicerynę stosuje się nieprzylepną lepką masę, otrzymywaną w temperaturze pokojowej przez zagęszczenie roztworu nitrogliceryny środkiem reologicznym. Również w opisach patentowych US 3742951 (CIBA-GEIGY) oraz DP-PS 3315272 i opisie DE-OS 33l 5245 (LOHMANN/SCHWARTZ), ujawniono prosto zbudowany plaster nitroglicerynowy z samoprzylepnym materiałem matrycy, otrzymanym z roztworu w temperaturze pokojowej. Znane jest także, np. z opisu DE-OS 3642931 (CIBA-GEIGY), stosowanie wieloczęściowego zasobnika nitrogliceryny.

Z opisu EP-A2-175562 znane są ogólnie topliwe kleje przylepcowe; nie ma tam jednak podanej żadnej sugestii w tym znaczeniu, czy i jak trzeba je wybierać na zasobniki substancji biologicznie czynnych, zwłaszcza zawierających nitroglicerynę.

Plastry nitroglicerynowe ujawniono również w opisie EP-A 0204968, przy czym w tym rozwiązaniu stosuje się samoprzylepny zasobnik nitrogliceryny z kauczuku i żywicy nadającej kleistość. Ten samoprzylepny zasobnik otrzymuje się z roztworu, toteż tutaj również występuje problem odciągania resztkowego rozpuszczalnika i ewentualnie także zachodzącego przy tym odparowania nitrogliceryny.

Stosowanie rozpuszczalników przy otrzymywaniu warstw kleju przylepcowego jest z wielu względów niekorzystne. Otrzymywanie roztworów wymaga dużego wysiłku technicznego, gdyż urządzenia muszą być zabezpieczone przed wybuchem. Dla celów medycznych należy stosować bardzo czyste, a przez to drogie rozpuszczalniki do rozpuszczania klejów lub ich materiałów wyjściowych. Dalszy problem polega na uwalnianiu plastra od rozpuszczalnika, do czego niezbędne są drogie urządzenia do suszenia i odciągania. Ponadto występują koszty związane z odzyskiwaniem i wydzielaniem tego rozpuszczalnika, w celu uniknięcia jego przenikania do środowiska naturalnego. Również łatwopalność rozpuszczalnika, zwłaszcza w przypadku wymienionej tutaj wybuchowej substancji biologicznie czynnej, stwarza dodatkowe zagrożenie. Organiczne rozpuszczalniki są poza tym przeważnie szkodliwe dla organizmu ludzkiego, toteż trzeba przedsiębrać kosztowne środki ochrony względem osób zatrudnionych w zakładzie.

Z opisu patentowego DE-3743946 znany jest plaster nitroglicerynowy, który otrzymuje się przez powlekanie stopionym klejem zawierającym nitroglicerynę w temperaturze 40 - 80°C.

Praktyka wykazuje jednak, że powlekanie to jest związane z dużymi trudnościami na skutek wysokiej lepkości masy powlekającej. W wyniku obecności związków polimeiycznych, występujących w kleju zawierającym nitroglicerynę (np. kopolimerów etylen-octan winyiu), lepkość jest tak wysoka, że otrzymywanie plastra zawierającego nitroglicerynę napotyka bardzo duże problemy.

Zadaniem wynalazku jest więc uniknięcie wyżej wymienionych wad i postawienie do dyspozycji takiego topliwego kleju przylepcowego, który umożliwia bezproblemową obróbkę w skali przemysłowej.

Rozwiązanie zadania polega na rezygnacji ze związków polimerycznych i uzyskiwaniu stopów nadających się do obróbki przez zastosowanie wyłącznie żywic.

Plaster zawierający nitroglicerynę, do kontrolowanego podawania jej na skórę, składający się z nieprzepuszczalnej warstwy zewnętrznej, połączonego z nią zasobnika zawierającego

174 806 topliwy klej przylepcowy i substancję biologicznie czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zasobnik jest utworzony przez jednorodną mieszaninę wolną od rozpuszczalnika, złożoną z: 10 - 43% wagowych co najmniej jednej półstałej albo ciekłej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, która topi się do temperatury 60°C (a) i/lub co najmniej jednej twardej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, mięknącej powyżej temperatury 60°C (p), 0,1-5% wagowych zmiękczacza i 0,3-10% wagowych nitrogliceryny w postaci preparatu nitroglicerynowego, przy czym lepkość zasobnika w temperaturze 55°C wynosi od 1320 do 8253 dPa-s.

Istnieje tu duża swoboda działania w komponowaniu zasobników na bazie topliwych klejów przylepcowych. Można więc domieszkować preparaty nitroglicerynowe do różnych miękkich żywic (a). Ponadto istnieją również możliwości stosowania różnych twardych żywic (P), a także kombinacji co najmniej jednej żywicy miękkiej (a) i co najmniej jednej żywicy twardej (p).

W rozumieniu niniejszego wynalazku miękkie żywice są to żywice nadające kleistość, które w temperaturze pokojowej są półstałe lub ciekłe, albo topią się w temperaturze do około 60°C. Zaliczają się do nich np. estry metylowe kwasów żywicznych, estry metylowe uwodornionych kwasów żywicznych, estry trójetylenoglikolowe uwodornionych kwasów żywicznych, alkohol hydroabietylowy, ester kwasu ftalowego i alkoholu hydroabietylowego, aromatyczne żywice węglowodorowe, niskocząsteczkowe żywice styrenowe i uwodornione żywice węglowodorowe.

Twardymi żywicami w rozumieniu niniejszego wynalazku są żywice nadające kleistość, które w temperaturze pokojowej są stałe i miękną w temperaturze powyżej około 60°C. Zaliczają się do nich modyfikowane kwasy żywiczne, uwodornione i nieuwodomione estry żywiczne, polimeryzowane estry żywiczne, modyfikowane kwasami estry żywiczne, aromatyczne i alifatyczne żywice węglowodorowe, żywice alfa-metylostyrenowe, żywice stanowiące kopolimer alfa-metylostyrenu z winylotoluenem oraz uwodornione żywice węglowodorowe.

Zasobnik zawierający nitroglicerynę zawiera ponadto zmiękczacz. Odpowiednie zmiękczacze są znane specjalistom i opisane np. w DE-3743946.

W zasobniku zawierającym substancję biologicznie czynną występują zazwyczaj również środki przeciwstarzeniowe w stężeniach od 0,1 do 2% wagowych. Są one znane specjalistom i opisane np. w DE-3743946.

Materiały na nieprzepuszczalną warstwę zewnętrzną oraz na usuwalną warstwę ochronną są również znane specjalistom (np. z opisu DE-3843239).

Szczególnie korzystną konstrukcją przezskórnych plastrów nitroglicerynowych jest system matrycowy, w którym, jak wiadomo, matryca przejmuje sterowanie uwalnianiem substancji biologicznie czynnej, które to sterowanie podlega prawu ^t według Higuchi. Nie oznacza to jednak, że w szczególnych przypadkach nie jest wskazany system membranowy. Wówczas między zasobnikiem i warstwą samoprzylepną umieszcza się membranę, sterującą uwalnianiem nitrogliceryny.

Grubość plastra przezskórnego zależy od wymagań terapeutycznych i może być odpowiednio dostosowywana. Zwykle zawiera się ona w granicach od 0,03 do 0,4 mm.

Zasobnik może składać się z kilku warstw.

W przypadku, gdy zasobnik nie wykazuje wystarczającej samoprzylepności do skóry, można go zaopatrzyć w warstwę samoprzylepną. W ten sposób gwarantuje się, że plaster Przezskórny będzie utrzymywał się na skórze przez cały okres czasu podawania.

W przypadku niewystarczającej samoprzylepności do skóry istnieje dalsza możliwość, aby umocować zasobnik na skórze, w ten sposób, że wyposaża się go w samoprzylepną obwódkę.

Sposób otrzymywania plastra zawierającego nitroglicerynę, do kontrolowanego podawania jej na skórę, składającego się z nieprzepuszczalnej warstwy zewnętrznej, połączonego z nią zasobnika zawierającego topliwy klej przylepcowy i substancję biologicznie czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że 10-43 części wagowych co najmniej jednej półstałej albo ciekłej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, która topi się do temperatury 60°C i/lub co najmniej jednej twardej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, mięknącej powyżej temperatury 60°C oraz 0,1-5 części

174 806 wagowych zmiękczacza homogenizuje się w postaci stopu przez ugniatanie w podwyższonej temperaturze bez użycia rozpuszczalnika; otrzymany stop chłodzi się, a następnie dodaje się preparat nitroglicerynowy zawierający 0,3 -10 części wagowych nitrogliceryny i homogenizuje się przez dalsze ugniatanie; otrzymaną masę zasobnikową, zawierającą substancję biologicznie czynną, powleka się w stałej, niskiej temperaturze usuwalną warstwą ochronną, na to laminuje się nieprzepuszczalną warstwę zewnętrzną a z otrzymanego laminatu wykrawa się plastry.

Korzystnie, stop żywic z zmiękczaczem chłodzi się do temperatury poniżej 60°C.

Nitroglicerynę domieszkuje się do wymieszanych uprzednio żywic korzystnie w postaci preparatu nitroglicerynowo - laktozowego.

Urządzenie niezbędne do otrzymywania plastrów przezskómych wymaga mało miejsca i jest znacznie tańsze od urządzeń nakładających warstwy, zwykle stosowanych przy obróbce klejów zawierających rozpuszczalniki. Pracuje ono ponadto z dużą prędkością w zakresie od około 10 do 50 m na minutę.

P r z y k ł a d I. 11,05 g miękkiej żywicy (alkohol hydroabietylowy; handlowa nazwa Abitol, firmy Hercules), 28,74 g twardej żywicy (żywica z węglowodorów alifatycznych; handlowa nazwa Hercures C, firmy Hercules) i 2,29 g zmiękczacza (glicerydy kwasów tłuszczowych o Cs do Cm; handlowa nazwa Miglyol 812, firmy Dynamit Nobel) homogenizuje się przez ugniatanie w 120°C. Stop ten chłodzi się do 55°C, a następnie dodaje się 57,47 g preparatu nitroglicerynowego-laktozowego (10% nitrogliceryny) i homogenizuje przez ugniatanie.

Tak otrzymaną masę zasobnikową (lepkość: 8253 dPa-s), zawierającą substancję biologicznie czynną, nanosi się w 55°C na usuwalną warstwę ochronną (Hostaphan RN 100, polietylenotereftalan jednostronnie silikonowany (grubość 100 pm), firmy Kalle) w ten sposób, że powstaje zasobnik o masie powierzchniowej 175,5 g/m². Na to laminuje się nieprzepuszczalną warstwę (Hostaphan RN 36, polietylenotereftalan (grubość 36 pm), firmy Kalle).

Z tak otrzymanego laminatu wykrawa się plastry o powierzchni 16 cm2 z zaokrąglonymi rogami.

Przykład II. Otrzymywanie odbywa się tak, jak opisano w przykładzie I, ale według receptury podanej w tabeli 1 (lepkość: 3301 dPa · s w 55°C).

Przykład III. Otrzymywanie odbywa się tak, jak podano w przykładzie I, ale według receptury zamieszczonej w tabeli 1 (lepkość: 1320 dPa-s w 55°C).

Analityka

Uwalnianie substancji biologicznie czynnej z plastra przezskórnego o powierzchni 16 cm2 określa się według metody wirującego naczynia opisanej w USP XXII w 0,9% roztworze soli kuchennej w 37°C. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Plaster zawierający nitroglicerynę, do kontrolowanego podawania jej na skórę, składający się z nieprzepuszczalnej warstwy zewnętrznej, połączonego z nią zasobnika zawierającego topliwy klej przylepcowy i substancję biologicznie czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że zasobnik jest utworzony przez jednorodną mieszaninę wolną od rozpuszczalnika, złożoną z: 10-43% wagowych co najmniej jednej półstałej albo ciekłej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, która topi się do temperatury 60°C (a) i/lub co najmniej jednej twardej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, mięknącej powyżej temperatury 60°C (β), 0,1-5% wagowych zmiękczacza i 0,3-10% wagowych nitrogliceryny w postaci preparatu nitroglicerynowego, przy czym lepkość zasobnika w temperaturze 55°C wynosi od 1320 do 8253 dPa-s.
2. 2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że żywice nadające kleistość są żywicami miękkimi (α).
3. 3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że żywice nadające kleistość są żywicami twardymi (β).
4. 4. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że żywice nadające kleistość składają się z mieszaniny co najmniej jednej żywicy miękkiej (a) i co najmniej jednej żywicy twardej (β).
5. 5. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że nitrogliceryna występuje w postaci preparatu nitroglicerynowo - laktozowego.
6. 6. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik zawiera 0,1-2% wagowych środka przeciwstarzeniowego.
7. 7. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik ma grubość od 0,03 do 0,4 mm.
8. 8. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik składa się z kilku warstw.
9. 9. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik w przypadku jego niewystarczającej samoprzylepności do skóry jest wyposażony w warstwę samoprzylepną.
10. 10. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik w przypadku niewystarczającej samoprzylepności do skóry jest wyposażony w samoprzylepną obwódkę.
11. 11. Sposób otrzymywania plastra zawierającego nitroglicerynę, do kontrolowanego podawania jej na skórę, składającego się z nieprzepuszczalnej warstwy zewnętrznej, połączonego z nią zasobnika zawierającego topliwy klej przylepcowy i substancję biologicznie czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że 10-43 części wagowych co najmniej jednej półstałej albo ciekłej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, która topi się do temperatury 60°C i/lub co najmniej jednej twardej w temperaturze pokojowej żywicy nadającej kleistość, mięknącej powyżej temperatury 60°C oraz 0,1-5 części wagowych zmiękczacza homogenizuje się w postaci stopu przez ugniatanie w podwyższonej temperaturze bez użycia rozpuszczalnika; otrzymany stop chłodzi się, a następnie dodaje się preparat nitroglicerynowy zawierający 0,3-10 części wagowych nitrogliceryny i homogenizuje się przez dalsze ugniatanie; otrzymaną masę zasobnikową, zawierającą substancję biologicznie czynną, powleka się w stałej, niskiej temperaturze usuwalną warstwą ochronną, na to laminuje się nieprzepuszczalną warstwę zewnętrzną a z otrzymanego laminatu wykrawa się plastry.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stop żywic z zmiękczaczem chłodzi się do temperatury poniżej 60°C.
13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że nitroglicerynę domieszkuje się do wymieszanych uprzednio żywic w postaci preparatu nitroglicerynowo-laktozowego.