PL174902B1 - Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera - Google Patents
Nowe związki typu reagentu Wittiga-HorneraInfo
- Publication number
- PL174902B1 PL174902B1 PL94322984A PL32298494A PL174902B1 PL 174902 B1 PL174902 B1 PL 174902B1 PL 94322984 A PL94322984 A PL 94322984A PL 32298494 A PL32298494 A PL 32298494A PL 174902 B1 PL174902 B1 PL 174902B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- compounds
- group
- added
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N Karpoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1(O)C(C)(C)CC(O)CC1(C)O)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- -1 vitamin D compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nowe zwiazki typu reagentu Wittiga- Hornera o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, Z oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa ewentu- alnie zabezpieczona, a R9 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa. wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera, znajdujące zastosowanie jako produkty pośrednie w procesie syntezy nowych związków farmakologicznie czynnych z grupy witamin D.
Ogólnie wiadomo jest, że związki z grupy witamin D oraz analogi witamin D posiadają silną czynność biologiczną i mogą być stosowane w terapii we wszystkich tych przypadkach, w których mogą odgrywać rolę problemy z metabolizmem wapnia. Kilka lat temu stwierdzono, że różne związki wykazujące czynność witamin D wykazują również inne czynności farmakologiczne i mogą być z powodzeniem stosowane na przykład w leczeniu niektórych chorób skóry i kości, w preparatach kosmetycznych oraz w leczeniu chorób, związanych z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniami równowagi układu immunologicznego, w tym w leczeniu cukrzycy, nadciśnienia i chorób zapalnych, takich jak artretyzm reumatoidalny! astma. Ponadto związki te mogą znaleźć różne zastosowania weterynaryjne.
Ważne jest posiadanie do dyspozycji szeregu różnych związków, wykazujących czynność witamin D do różnych zastosowań, tak aby możliwe było dokonanie najlepszego doboru leku w danym konkretnym przypadku. W tym celu od niedawna prowadzone są prace badawcze nad szeregiem związków o czynności witaminy D. Jednakże generalnie wyniki tych prac nie są całkowicie satysfakcjonujące w odniesieniu do selektywności działania tych związków, to jest wykazywania zamierzonej czynności farmakologicznej bez szkodliwych działań ubocznych.
Celem wynalazku jest uzyskanie nowych związków stanowiących produkty pośrednie w syntezie pochodnych witaminy D.
Z litery (J. Org. Chem. 51, 3090 (1986)) znane są związki stanowiące reagent typu Wittiga-Hornera znajdujące zastosowanie w reakcji enolizacji grupy karbonylowej ketonów. Otrzymywanie reagentów tego typu polega na cyklu transformacji wyjściowych monocyklicznych lub alifatycznych związków naturalnych.
Istotę wynalazku stanowią nowe związki typu reagenta Wittiga-Hornera o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R2 oznacza grupę metylową, R 9 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną. Nowe związki otrzymuje się przez dialkilowanie odpowiednich związków karbonylowych lub fragmentację odpowiednich związków naturalnych.
Reagenty typu Wittiga-Hornera stanowiące przedmiot wynalazku znajdują zastosowanie w syntezie związków farmakologicznie czynnych o wzorze ogólnym 2, w którym symbol == oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, przy czym wiązania R3-C™, C5-C6 i C7-C8 lub wiązania C10-C5, C6-C' i C-C9 tworzą sprzężony układ wiązań podwójnych, z którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, podstawniki Ri, R2, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową jeśli wiązanie R3-C1 jest wiązaniem pojedynczym lub grupę metylenową jeśli wiązanie R3-C10 jest wiązaniem
174 902 podwójnym, podstawniki R7 i Rs oznaczają niezależnie od siebie grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 4 atomów węgla lub R7 i Rs razem wzięte tworzą grupę cykloalifatyczną mającą 3 do 5 atomów węgla, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3.
Zastosowana powyżej numeracja atomów węgla w cząsteczce jest taka jak przedstawiono we wzorze ogólnym 2. Związki o wzorze ogólnym 2 mogą występować w postaci dwóch izomerów. Izomer pierwszy są to związki o wzorze ogólnym 2, w którym symbol oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, posiadające sprzężony układ wiązań podwójnych R3-C10, C5-C6 i C7-CS, którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, zaś podstawniki Ri, R2, R4, R5 i Rć oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylenową, podstawniki R7 i Rs oznaczają niezależnie od siebie grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 4 atomów węgla lub R7 i Rs razem wzięte tworzą grupę cykloalifatyczną mającą 3 do 5 atomów węgla, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, odpowiadające wzorowi ogólnemu 3.
Izomer drugi są to związki o wzorze ogólnym 2, w którym symbol == oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, posiadające sprzężony układ wiązań C -C5, C6-C7 i C8-C9, z którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, zaś podstawniki Ri, R2, R4, R5 i Ró oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, podstawniki R7 i Rs oznaczają niezależnie od siebie grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 4 atomów węgla lub R 7 i Rs razem wzięte tworzą grupę cykloalifatyczną mającą 3 do 5 atomów węgla, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3.
Związki o wzorze 2 posiadają centra chiralne w pozycjach 1 i 3 ze wzoru 2, a także w innych pozycjach łańcucha alifatycznego i w związku z tym mogą występować w postaci diastereoizomerów różniących się konfiguracją tych atomów węgla. Wszystkie odmiany diastereoizomeryczne mogą być wytwarzane przy zastosowaniu związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku.
Pod względem czynności biologicznej związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się do otrzymywania związków o wzorze ogólnym 2, w którym podstawniki Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, Z, R4, R5, Ró, R7, Rs i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, posiadające konfigurację taką jak przedstawiono we wzorze ogólnym 3.
Nowe związki według wynalazku przedstawione wzorem ogólnym 1 są wartościowymi produktami pośrednimi i mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania obiecujących związków biologicznie czynnych stosowanych w tych przypadkach, w których mogą odgrywać rolę problemy z metabolizmem wapnia, w szczególności w leczeniu niektórych chorób kości, takich jak osteoporoza, osteodystrofia nerkowa, rozmięknienie kości, w leczeniu chorób skóry takich jak łuszczyca i inne hiperproliferacyne choroby skóry, egzema i zapalenie skóry, oraz w leczeniu chorób związanych z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniami równowagi układu immunologicznego, jak miopatia, białaczka, rak sutka i okrężnicy, kostniakomięsaki, raki płaskokomórkowe, czerniak, niektóre choroby układu immunologicznego oraz w zapobieganiu odrzutom przeszczepów, a ponadto w gojeniu ran oraz jako składniki preparatów kosmetycznych takich jak kremy, płyny do przemywania, maści i podobne, o działaniu chroniącym, kondycjonującym i/lub zabezpieczającym skórę oraz działającym ulepszająco na różne stany skóry takie jak zmarszczki, suchość skóry, zwiotczenie skóry oraz niewystarczająca czynność wydzielnicza gruczołów łojowych.
Wynalazek bardziej szczegółowo opisano poniżej w przykładach, które pełnią jedynie rolę ilustracyną i objaśniającą i nie należy ich interpretować jako ograniczających wynalazek w jakikolwiek sposób.
W przykładzie I przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 22, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 1 gdy R1, R2 i Z oznaczają atomy wodoru, a R9 oznacza grupę
174 902 trimetylosililową, zilustrowane również na schemacie B. Związek o wzorze 22 stosuje się następnie do wytwarzania związku o wzorze 24, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 2, gdy R1, R2, R4, R5 i Z oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metylenową, Rć, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, n jest równe 1, wiązania R3-CYo, C-C6 i C7-C8 tworzą układ sprzężonych wiązań podwójnych, a pozostałe symbole oznaczają wiązania pojedyncze, zilustrowane również na schemacie C.
W przykładzie II przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 31, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 1 gdy Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, R9 oznacza grupę trimetylosililową, a Z oznacza grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą trimetylosililową, zilustrowane również na schemacie D. Związek o wzorze 31 stosuje się następnie do wytwarzania związku o wzorze 33, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 2 gdy Ri, R2, Rt i R5 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metylenową, Rć, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, Z oznacza grupę hydroksylową, a n jest równe 1, wiązanie R3-CI0, C5-C6 i C7-Ć® tworzą układ sprzężonych wiązań podwójnych, a pozostałe symbole oznaczają wiązania pojedyncze, zilustrowane również na schemacie E.
Na schemacie A zilustrowano otrzymywanie pochodnych ketonowych stanowiących kolejny związek pośredni w syntezie związków o wzorze ogólnym 2, prowadzonej przy udziale związków stanowiących przedmiot wynalazku.
W przykładach i na rysunkach zastosowano następujące skróty:
THF - tetrahydrofuran
DMF - dimetylofonnamid
DMAP - dimetylopirydma
TMS - trimetylosilil
TBDMS - tributylo d^^^t^^^ylo^ilil
B114NF - fluorek tetrabutyioamoniorw/
Ph - fenyl
Przykład I. Tlenek {[(1Z), (5S)]-2-[5-(t-butylodimetylosililo)-rksy-2-metylenocykloheksylldeno]etylo}difenylrfosfiny (wzór 22)
I.1. (5Z, 7E)-(3R)-3,7,8-Trihydrrksy-9,10-seko-5,7,10(19)-ergostatrien (wzór 18)
Do roztworu 2 g witaminy D2 (wzór 17) w 200 ml etanolu dodano kroplami, w -20°C, roztwór 0.9 g KMnO4 w 30 m'l wody. Roztwór mieszano przez 45 min. w -30 - -20°C, a następnie w -15- -17° przez kolejne 45 min i ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w 45°C przez 10 min i przesączono. Po krystalizacji z mieszaniny woda-metanol otrzymano 1.9 g tytułowego związku w postaci krystalicznej o t.t. 178-180°C.
I.2 [(1Z), ^S^-ż-^-hydroksy^-metylenocykloheksyndenojetanol (wzór 19)
Do roztworu triolu o wzorze 18 (5,7 g) w 50 ml bezwodnego benzenu w 20°C dodano porcjami czterooctan ołowiu (6,3 g). Roztwór mieszano pod azotem w 20°C przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono i zatężono. Dodano 40 ml benzenu i umieszczono na łaźni lodowej. Wkroplono 8,2 ml 65% roztworu Red-Al i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Dodano wodę, mieszaninę przesączono i odparowano do sucha. Do pozostałości dodano 300 ml eteru etylowego i 300 ml heksanu i ekstrahowano wodą (7x5 ml). Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt krystalizowano z mieszaniny metanol-eter. Otrzymano 1.12 g krystalicznego produktu o t.t. 96-99°C. Rf = 0,42 (octan etylu-heksan-metanol 2:3:1);
Ή-NMR (ppm) 5,50 (t, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,57-1,60 (m, 6H); nC-NMR (ppm) 147,8, 143,4,127,1, 11^,^, 72,0, 61,5, 47,2, 37,1, 34,5.
I.3. [(IZ), (5S)]52-[5-(t-butyloaimntylosiiiloioksy-2-metaleaocyklo-keksylidenojetanol (wzór 20)
Do roztworu diolu o wzorze 19 (0.97 g) w 20 ml pirydyny dodano, pod azotem, 0,15 g DMAP i 0,7 g chlorku trimetyloacetylu. Roztwór mieszano w 0°C przez godzinę. Po ekstrakcji eterem i sączeniu przez żel krzemionkowy otrzymano 1,26 g produktu w formie bezbarwnego oleju; Rf=0.52, octan etylu, heksan 1:1. Olej rozpuszczono w 30 ml DMF, dodano 1,43 g imidazolu i 3,2 g chlorku t-butylrdimetylosililowegr. Roztwór mieszano pod azotem w 60°C przez 1 h. Po ekstrakcji eterem etylowym i
174 902 chromatografii otrzymano 1,78 g produktu w formie oleju; Rf=0,45, heksan-octan etylu 20:1. Olej rozpuszczono pod azotem w 20 ml bezwodnego THF. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 5 ml 1 M roztworu LiA1H 4 w THF. Roztwór mieszano w 0°C przez 2 h. Mieszaninę rozłożono wodnym roztworem NH4Cl i przesączono. Roztwór odparowano, przesączono przez żel krzemionkowy i otrzymano 1,28 g związku o wzorze 20 w formie bezbarwnego oleju; Rf=0,38, octan etylu-heksan 1:3.
1.4. ((1Z), (5S)]-2-[5-(t-Butylodimetylosiliio)oksy-2-metylenocyklo-heksylideno]-1chloroetan (wzór 21)
Do roztworu N-chloroimidu kwasu bursztynowego (85 mg) w 2 ml CHzCh dodano, pod azotem, 47 mg siarczku metylu. Roztwór ochłodzono do -20°C i dodano 34 mg alkoholu o wzorze 20. Roztwór mieszano w 0°C przez 0,5 h i wylano na solankę z lodem. Po ekstrakcji eterem i chromatografii otrzymano 29,7 mg produktu w formie bezbarwnego oleju; Rf=0,67, octan etylu-heksan 1:10.
1.5. Tlenek {[(1Z), (5S)]-2-[5-(t-butylodimetylosililo)oksy-2-metylenocykloheksylldeno]etylo}difenylofosfiny (wzór 22)
Do roztworu chlorku o wzorze 21 (81 mg) w 3 ml THF, ochłodzonego na łaźni lodowej, wkroplono, pod azotem, 1,2 ml 0,28 M roztworu LiP(Ph)2 w THF do wystąpienia trwałego czerwonego zabarwienia. Dodano wodę i roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i wytrząśnięto z 5% roztworem H2O2. Po usunięciu rozpuszczalników i chromatografii otrzymano 86,5 mg produktu; Rf=0,46, heksan:octan etylu 1:1.
Przykład II. Tlenek {[(1Z),(3S,5S)]-2-[3,5-Bis(t-butylodimetylosililo)oksy-2metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny (wzór 31)
IL1 (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3,7,8-Tetrahydroksy-9,lC0seko-5,7,'l()(19)-cholestatrien (wzór 26)
Do roztworu 500 mg 1a-hydroksywitaminy D 3 (wzór 25) w 10 ml etanolu, oziębionego do -15°C, dodano, pod argonem, roztwór 600 mg KMnO4 w 3.5 ml wody, tak aby temperatura roztworu reakcyjnego nie przekroczyła -10°C. Roztwór mieszano przez 2 h, odwirowano wytrącony osad i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 300 mg produktu (64%) w formie zestalonej białej piany.
II. 2 (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-Bis[(tsbutylodimetylosilil)oksy-7,8-dihydroksy-9,10ssekOs 5,7s10(19)scholestatrien (wzór 27)
Do roztworu 300 mg tetrolu o wzorze 26 w 2 ml DMF dodano, pod argonem, 306 mg imidazolu oraz roztwór 318 mg chlorku tsbutylodimetylosililowego. Roztwór mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii otrzymano 340 mg produktu (74%) w formie zestalonej białej piany.
II. 3. [(1Z)-(3S, 5R)]-2-[3,5-B[s(t-butylodime-ylosilil)oksyl2-nsytyleno(7klo-heksylideno]etanol (wzór 28)
Do roztworu diolu o wzorze 27 (100 mg) w 4 ml bezwodnego benzenu w 20°C dodano czterooctan ołowiu (74 mg). Roztwór mieszano pod azotem w 20°C przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono i umieszczono na łaźni lodowej. Dodano 154 mg Li(t-BuO)3AlH i mieszano przez 1h. Po rozłożeniu mieszaniny reakcyjnej, ekstrakcji i chromatografii otrzymano alkohol o wzorze 28 w formie bezbarwnego oleju. Produkt poddano kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
II. 4. [(1Z.)-(3S, SR)-2-[3,5-Bίs(tsbut3ls)dime-yiosililo-oksy-2-meSySenocyklohekl sylideno]-1-chloroetan (wzór 30)
Do roztworu N-chloroimidu kwasu bursztynowego (74 mg) w CH2Cl2 dodano, pod azotem, 41 mg siarczku metylu. Roztwór ochłodzono do -20°C i dodano alkohol o wzorze 28 otrzymany w powyżej opisany sposób. Roztwór mieszano w 0°C przez 0,5 h i wylano na solankę z lodem. Po ekstrakcji eterem i chromatografii otrzymano 22 mg produktu (35% w przeliczeniu na diol o wzorze 29) w formie bezbarwnego oleju.
II. 5. Tlenek {[(lZj^S, 5S)-2- )5,5 -bis(t-butylo-bmelylosililo)oksy-2-metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny (wzór 31)
Do roztworu chlorku o wzorze 30 (22 mg) w 0,5 ml THF, ochłodzonego na łaźni lodowej, wkroplono, pod azotem, 0,2 ml 0,28 M roztworu LiP(Ph)2 w THF do wystąpienia
174 902 trwałego czerwonego zabarwienia. Dodano wodę i roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i wytrząśnięto z 5% roztworem H2O2. Po odparowaniu i chromatografii otrzymano 19 mg produktu o wzorze 31 (70%), użytego następnie do syntezy [(1Z), (3S, 5R)]-12-[3,5-dihydroksy-2-metylenocykloheksylideno]-2,6-dimetyiododeka-10-en-2-olu o wzorze 33, którego Rf=0,66 (aceton-heksan 11:9); HPLC Rv=19 ml (12% propanolu-2 w heksanie); Amx = 250,2 nm (CH3CN); EIMS m/z (intensywność względna) 318 [M+-H2O, 12], 300(13), 282(14,4), 215(8), 145(67), 129(100), 59(32); LSIMS m/z 359 [M+Na]+; obl. dla C21H34O2 (M-H2O) 318,2559 dośw. 318,2558;
1H-NMR (ppm) 6,40 (q, 1H), 6,02 (d, J= 11 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,74-0,59 (env, 17H), 1,22 (s, 6H), 0,88 (d, J=6 Hz, 3H).
174 902
wzór 1
HO 3 2 1
wzór 2 wzór 3
174 902
SCHEMAT A
Wzór 13
Wzór 14
Wzór 15
Wzór 1 6
Wzór 18
Wzór 19
174 902
SCHEMAT C
Wzór 16
Wzór 22
Wzór 23
Wzór 24
174 902
SCHEMAT D
Wzór 25 Wzór 26
Wzór 30
Wzór 31
174 902
SCHEMAT E
Wzór 32 Wzór 33
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweNowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną, a R9 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94322984A PL174902B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94322984A PL174902B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174902B1 true PL174902B1 (pl) | 1998-10-30 |
Family
ID=20070922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94322984A PL174902B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL174902B1 (pl) |
-
1994
- 1994-01-24 PL PL94322984A patent/PL174902B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0717034B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| FI92929C (fi) | Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien vitamiini D analogien valmistamiseksi | |
| JPH08504746A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| JPH06172302A (ja) | １９−ノルビタミンｄ化合物の調製 | |
| EP0664287B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| EP0209770A1 (fr) | Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmétique | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| PL174902B1 (pl) | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera | |
| EP0884308B1 (en) | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds | |
| RU2228928C2 (ru) | Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| JP2801587B2 (ja) | １，２５−ジヒドロキシ−１６，２２，２３−トリスデヒドロ−コレカルシフェロール誘導体 | |
| FR2459231A1 (fr) | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments | |
| KR840001670B1 (ko) | 옥탄데센산 아미드의 제조방법 | |
| KR940010282B1 (ko) | 시아노 구아니딘 유도체와 그 제조법 | |
| PL174917B1 (pl) | Nowe pochodne ketonowe | |
| JP3055273B2 (ja) | ５−メチレン−２−置換−２−シクロペンテン−１−オンの製造方法 | |
| Gill et al. | Reaction of α-amino esters and α-amino ester imines with thiiranium ion intermediates. Application to the synthesis of new potential aminopeptidase inhibitors and mechanistic implications | |
| WO1998032750A1 (en) | Ms-444 derivatives | |
| EP0956295A4 (pl) | ||
| HU180103B (en) | Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f | |
| KR100984213B1 (ko) | 신규 파르네실 전이효소 저해제 | |
| Liu | [Beta]-lactam synthesis via ester-sulfenimine condensations | |
| JPH029587B2 (pl) | ||
| JPH10310598A (ja) | ステロール化合物 | |
| JPH06256298A (ja) | フエニルジアゾホルムアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080124 |