PL174917B1 - Nowe pochodne ketonowe - Google Patents
Nowe pochodne ketonoweInfo
- Publication number
- PL174917B1 PL174917B1 PL94322985A PL32298594A PL174917B1 PL 174917 B1 PL174917 B1 PL 174917B1 PL 94322985 A PL94322985 A PL 94322985A PL 32298594 A PL32298594 A PL 32298594A PL 174917 B1 PL174917 B1 PL 174917B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- hydrogen
- solution
- group
- Prior art date
Links
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- -1 vitamin D compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical group 0.000 description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKNHZRZTEOZKEA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,3,3-trimethylpentane Chemical compound CCC(C)(C)C(C)(C)Cl LKNHZRZTEOZKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MJTBOJTZBTVRNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-diphenylphosphanylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1C=CC=CC1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJTBOJTZBTVRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nowe pochodne ketonowe o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R4 i R5 oznaczaja atom wodoru, podstawniki R6, R7 i R8 oznaczaja grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1. wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne ketonowe, znajdujące zastosowanie jako produkty pośrdnie w procesie syntezy związków farmakologicznie czynnych z grupy witamin D. Nowe związki farmakologicznie czynne są przedmiotem polskiego zgłoszenia patentowego nr P-302010.
Ogólnie wiadomo jest, że związki z grupy witamin D oraz analogi witamin D posiadają silną czynność biologiczną i mogą być stosowane w terapii we wszystkich tych przypadkach, w których mogą odgrywać rolę problemy z metabolizmem wapnia. Kilka lat temu stwierdzono, że różne związki wykazujące czynność witamin D wykazują również inne czynności farmakologiczne i mogą być z powodzeniem stosowane na przykład w leczeniu niektórych chorób skóry i kości, w preparatach kosmetycznych oraz w leczeniu chorób, związanych z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniami równowagi układu immunologicznego, w tym w leczeniu cukrzycy, nadciśnienia i chorób zapalnych, takich jak artretyzm reumatoidalny i astma. Ponadto związki te mogą znaleźć różne zastosowania weterynaryjne.
Ważne jest posiadanie do dyzpozycji szeregu różnych związków, wykazujących czynność witamin D do różnych zastosowań, tak aby możliwe było dokonanie najlepszego doboru leku w danym konkretnym przypadku. W tym celu od niedawna prowadzone są prace badawcze nad szeregiem związków o czynności witaminy D. Jednakże generalnie wyniki tych prac nie są całkowicie satysfakcjonujące w odniesieniu do selektywności działania tych związków, to jest wykazywania zamierzonej czynności farmakologicznej bez szkodliwych działań ubocznych.
Celem wynalazku jest uzyskanie nowych związków stanowiących produkty pośrednie w syntezie pochodnych witaminy D o wzorze ogólnym 2, w którym wiązania R3-C10, C5-C6 i C-C8 tworzą sprzężony układ wiązań podwójnych, z którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, podstawniki Ri, R2, R4, R5, Ró, R7 i Rs oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylenową, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1.
Istotę wynalazku stanowią nowe pochodne ketonowe o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R 4, R 5 i Ró oznaczają atom wodoru, podstawniki R 7 i Rs oznaczają grupę metylową, R9 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, n oznacza liczbę całkowitą 1, będące związkami pośrednimi do otrzymywania nowych związków farmakologicznie czynnych o wzorze 2.
Związki o wzorze ogólnym 1 zdefiniowanym powyżej otrzymuje się dogodnie z łatwo dostępnych substancji naturalnych lub dostępnych w handlu poprzez przedłużenie łańcucha węglowego ogólnie znanymi metodami tworzenia wiązań pojedynczych i podwójnych.
Nowe pochodne mogą stanowić półprodukt do otrzymywania związków o wzorze ogólnym 2, które posiadają centra chiralne w pozycjach 1 i 3 ze wzoru 2, a także w innych pozycjach łańcucha alifatycznego i w związku z tym mogą występować w postaci diastereoizomerów różniących się konfiguracją tych atomów węgla. Wszystkie odmiany diaste174 917 reoizomeryczne mogą być wytwarzane przy wykorzystaniu pochodnych ketonowych według wynalazku.
Pod względem czynności biologicznej koryzstne jest zastosowanie nowych pochodnych ketonowych do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 2, w którym podstawniki R1 i R 2 oznaczają atomy wodoru; Z, R4, R5, Ró, R7, Rs i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, posiadające konfigurację taką jak przedstawiono we wzorze ogólnym 3.
Sposób otrzymywania nowych związków o wzorze ogólnym 2, w którym wiązania sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, zaś podstawniki Ri, R2, R4, R5 i Ró oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylenową, podstawniki R7 i Rs oznaczają grupę metylową, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, n oznacza liczbę całkowitą 1, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 1, w którym R 4, R5, Ró, R7, Rs i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, a R9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową poddaje się reakcji z reagentem Wittiga-Hornera o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej da wzoru 1, R9 oznacza grupę zabezpieczającą, a Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną, a następnie usuwa się grupy zabezpieczające, otrzymując związek o wzorze ogólnym 2, posiadający sprzężony układ wiązań podwójnych R3-C™ Cr-C6 i C-C8.
Grupą zabezpieczającą R9 w związku o wzorze 1 może być grupa alkilokarbonylowa, mająca 2 do 5 atomów węgla, grupa alkilowa, mająca 1 do 6 atomów węgla, grupa sililowa, na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, grupa alkoksylowa, grupa tetrahydropiranylowa i podobne.
Zabezpieczenie · może być przeprowadzone poprzez reakcję z odpowiednim środkiem estryfikującym lub eteryfikującym. Odpowiednim środkiem estryfikującym jest chlorowęglan alkilu, gdzie grupa alkilowa ma 2 do 5 atomów węgla lub aromatyczny kwas karboksylowy taki, jak kwas benzoesowy lub nasycony kwas karboksylowy, mający 1 do 4 atomów węgla, lub pochodne takich kwasów, odpowiednie do reakcji estryfikacji, takie jak bezwodnik kwasowy lub chlorek kwasowy. W celu zabezpieczenia grupy hydroksylowej przez eteryfikację można zastosować dowolny znany środek eteryfikujący, na przykład trialkilosililoimidazol, halogenek trialkilosililowy, trifluorometanosulfonian trialkilosililu, halogenek difenyloalkilosililu lub trifluorometanosulfonian difenyloalkilosililu, w których grupy alkilowe mają 1 do 6 atomów węgla lub ich pochodne.
Szczególnie odpowiednimi środkami eteryfikującymi są chlorek trimetylosililu, chlorek tert-butylodimetylosililu, chlorek dimetylo(1,1,2-trimetylopropylu), trifluorometanosulfonian tert-butylodimetylosililu lub trimetylosililoimidazol, ponieważ te środki eteryfikujące łatwo reagują z grupą hydroksylową z utworzeniem grupy eterowej, która z jednej strony jest trwała w warunkach reakcji otrzymywania związków według wynalazku, a z drugiej strony może być łatwo usunięta (odbezpieczona) z odtworzeniem wyjściowej grupy hydroksylowej; szczególnie korzystne jako środki zabezpieczające są chlorek lub trifluorometanosulfonian tert-butylodimetylosililu.
Enolizację grupy ketonowej w związku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się typowymi metodami, działając silną zasadą i pochodną kwasu sulfonowego, a korzystnie przez reakcję z N-fenyloimidem kwasu trifluorometanosulfonowego z utworzeniem trifluorometanosulfonianu.
Nowe pochodne ketonowe według wynalazku przedstawione wzorem ogólnym 1 są wartościowymi związkami pośrednimi mającymi zastosowanie do wytwarzania obiecujących związków biologicznie czynnych, mogących znaleźć zastosowanie jako substancje czynne leków we wszystkich tych przypadkach, w których mogą odgrywać rolę problemy z metabolizmem wapnia, w szczególności w leczeniu niektórych chorób kości, takich jak osteoporoza, osteodystrofia nerkowa, rozmięknienie kości, w leczeniu chorób skóry, takich jak łuszczyca i inne hiperproliferacyjne choroby skóry, egzema i zapalenie skóry, oraz w leczeniu chorób związanych z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniami równowagi układu immunologicznego, jak miopatia, białaczka, rak sutka i
174 917 okrężnicy, kostniakomięsaki, raki płaskokomórkowe, czerniak, niektóre choroby układu immunologicznego oraz w zapobieganiu odrzutom przeszczepów, a także wynalazku w gojeniu ran oraz jako składniki preparatów kosmetycznych takich, jak kremy, płyny do przemywania, maści i podobne, o działaniu chroniącym, kondycjonującym i/lub zabezpieczającym skórę oraz działającym ulepszająco na różne stany skóry takie, jak zmarszczki, suchość skóry, zwiotczenie skóry oraz niewystarczająca czynność wydzielnicza gruczołów łojowych.
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany poniżej w przykładzie wykonania; który pełni jedynie rolę ilustracyjną i objaśniającą i nie należy go interpretować jako ograniczającego wynalazek w jakikolwiek sposób.
W przykładzie przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 16, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 1, gdy R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, Re, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, R9 oznacza grupę trimetylosililową, n jest równe 1, zilustrowane również na schemacie A.
Na schemacie B zilustrowano otrzymywanie związku o wzorze 22, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 4, gdy Ri, R2 i Z oznaczają atomy wodoru, a R9 oznacza grupę trimetylosililową. Związek o wzorze 22 stosuje się następnie do wytwarzania związku o wzorze 24.
Na schemacie C zilustrowano otrzymywanie związku o wzorze 24, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 2, gdy Ri, R2, R4, R5 i Z oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metylenową, Ró, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, n jest równe 1, wiązania R3-CI0, C5-C6 i C7-Cs tworzą układ sprzężonych wiązań podwójnych.
Na schemacie D zilustrowano otrzymywanie związku o wzorze 31, opowiadającego wzorowi ogólnemu 4, gdy R1 i R 2 oznaczają atomy wodoru, R 9 oznacza grupę trimetylosililową, a Z oznacza grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą trimetylosililową. Związek o wzorze 31 stosuje się następnie do wytwarzania związku o wzorze 33.
Na schemacie E zilustrowano otrzymywanie związku o wzorze 33, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 2, gdy R1, R2, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metylenową, Ró, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, Z oznacza grupę hydroksylową, n jest równe 1, wiązania R3-C™ C5-^ i C-C® tworzą układ sprzężonych wiązań podwójnych.
Przykład. (5R)-5,9-dimetylo-9-[(trimetylosiiiio)oks]-dekanal(wzór 16).
Do roztworu 0,5 g (S)-(-)-^-citronellolu (wzór 6) w 15 ml chlorku metylenu i 15 ml DMF dodano 326 mg imidazolu oraz 725 mg chlorku t-butylodimetylosililowego. Roztwór mieszano przez noc w 60°C do całkowitego zaniku substratu. Po ekstrakcji otrzymano 834 mg eteru t-butylodimetylosililowego citronellolu (wzór 7) w formie bezbarwnego oleju. Otrzymany olej (3,5 g) rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu i dodano 1,5 g kwasu
3-chloronadbenzoesowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 1,5 h. Po ekstrakcji otrzymano
3,6 g epoksydu (wzór 8) w formie bezbarwnego oleju. Otrzymany olej (0,6 g) rozpuszczono w 25 ml THF i dodano 25 ml 1M roztworu trietyloborowodorku litu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Po ekstrakcji otrzymano 3,2 g alkoholu (wzór 9) w formie bezbarwnego oleju. Olej ten (0,2 g) rozpuszczono w 2 ml THF i dodano 1,3 ml 1m roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 min. Po ekstrakcji otrzymano 119 mg diolu (wzór 10) w formie bezbarwnego oleju. Rf = 0,38 (octan etylu); Ή-NMR, (ppm) 3,66 (t, 2H), 1,59-1,31 (m, 9H), 1,21 (s, 6H), 0,91 (d, J = 6 Hz, 3H); ^C-NMR, (ppm) 71,1, 61,1, 44,1, 39,9, 37,6, 29,5,29,3, 29,2, 21,6,19,7.
Do roztworu 0,5 g tak otrzymanego diolu w 50 ml chlorku metylenu dodano 1,2 g chlorochromianu pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Po ekstrakcji otrzymano 0,37 g aldehydu (wzór 11) w formie bezbarwnego oleju. Do roztworu 374 mg związku tak otrzymanego aldehydu w 10 ml THF dodano 1,3 g etoksykarbonylometylenotrifenylofosfiny. Roztwór mieszano w 60°C przez 1 h. Po ekstrakcji otrzymano 487 mg α,β-nienasyconego estru (wzór 12) w formie bezbarwnego oleju. Do roztworu 100 mg tego nienasyconego estru w 20 ml metanolu dodano 10% Pd/C i redukowano przez noc wodorem w temperaturze pokojowej. Po izolacji otrzymano 81 mg estru (wzór 13). Do roztworu 81 mg tego estru w 0,5 ml THF dodano 0,4 ml 1M roztworu wodorku litowo-glinowego.
174 917
Roztwór mieszano przez 20 min w 0°C. Po izolacji otrzymano 67 mg diolu (wzór 14) w formie bezbarwnego oleju. Rf = 0,29 (octan etylu-heksan 2:1): 1H-NMR, (ppm) 3,59 (t, 2H), 1,51-1,47 (m, 13H), 1,18 (s, 6H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H); T-NMR, (ppm) 70,9, 62,7, 44,1,
37,4, 36,7, 33,0, 32,6, 29,2, 29,1, 23,1, 21,6,19,5.
Otrzymany olej rozpuszczono w 6 ml chlorku metylenu, dodano 55 mg octanu sodu i 143 mg chlorochromianu pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Po izolacji otrzymano 44 mg aldehydu (wzór 15) w postaci bezbarwnego oleju. Całość rozpuszczono w 4 ml chlorku metylenu i dodano 0,8 mg dimetyloaminopiiyclyny, 217 mg trietyloaminy oraz 117 mg chlorku trimetylosililowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 min. Po izolacji otrzymano 44 mg tytułowego związku 16 w formie bezbarwnego oleju. Rf = 0,44 (octan etylu-heksan 1:10); 1H-NMR, (ppm) 9,76 (s, 1H), 2,41 (t, 2H), 1,70-1,10 (m, 11H), 1,19 (s, 6H), 0,89 (d, J = 6 Hz, 6H). 13C-NMR, (ppm) 202,7, 73,9, 45,0, 44,1, 37,3, 36,6, 32,5, 29,8, 21,6,19,6,19,4, 7,1.
174 917
174 917 Re\/\/CH2K /R7 RS\Z
Ra
ORc
wzór 1 R6\Z^^(CH2)n R&\z
wzór 3
HO Z wzór2
r7
OH
O=P (Ph)2
CH2
Z wzór 4
174 917
SCHEMAT A
Wzór 13
Wzór 14
Wzór 15
Wzór 1 6
174 917
SCHEMAT B
Wzór 19
Wzór 20
TBDMSO
0-PPh2
Wzór 21
Wzór 22
174 917
SCHEMAT C
Wzór 16
Wzór 22
TSDMSO
Wzór 23
Wzór 24
174 917
SCHEMAT D
Wzór 25
Wzór 26
Cl
O-PPh2
OSI-{4-SiO 1 I
osi—jWzór 30
Wzór 31
174 917
SCHEMAT E
Wzór 32 Wzór 33
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweNowe pochodne ketonowe o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R4 i R5 oznaczają atom wodoru, podstawniki Ró, R 7 i Rs oznaczają grupę metylową, R9 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94322985A PL174917B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe pochodne ketonowe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94322985A PL174917B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe pochodne ketonowe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174917B1 true PL174917B1 (pl) | 1998-10-30 |
Family
ID=20070923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94322985A PL174917B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe pochodne ketonowe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL174917B1 (pl) |
-
1994
- 1994-01-24 PL PL94322985A patent/PL174917B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100195547B1 (ko) | 비타민d 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적조성물 | |
| JP2807083B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| JP4036490B2 (ja) | ビタミンｄ化合物及びこれらの化合物の製造法 | |
| HU219593B (hu) | D-vitamin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| JPH08504746A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
| FR2573760A1 (fr) | Composes derives du cholecalciferol, composition pharmaceutique antitumorale et utilisation desdits composes dans la preparation de cette composition pharmaceutique | |
| HwanáYoon | Stereoselective Favorskii rearrangement of carvone chlorohydrin; expedient synthesis of (+)-dihydronepetalactone and (+)-iridomyrmecin | |
| EP0664287B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| ES2772500T3 (es) | Intermedios versátiles y funcionalizados para la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| PL174917B1 (pl) | Nowe pochodne ketonowe | |
| EP0332178B1 (en) | 2-cyclopentenone derivatives | |
| JPS59212466A (ja) | 環ａ―及びトリエン―修飾３，５―シクロビタミンｄ化合物 | |
| PT96679B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0901492A1 (en) | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them | |
| EP0884308B1 (en) | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds | |
| KR19990035844A (ko) | 신규한 비타민 ｄ 동족체 | |
| US4211706A (en) | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds | |
| PL189092B1 (pl) | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 | |
| PL174902B1 (pl) | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| CZ85897A3 (cs) | Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4464301A (en) | 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical and their use in human and veterinary medicine | |
| JP2916673B2 (ja) | 硫酸化４炭糖アルコールエーテル及びその製造方法並びにシャンプー組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080124 |