PL175580B1 - Polipeptyd i środek leczniczy do zwalczania AIDS i/lub ARC - Google Patents
Polipeptyd i środek leczniczy do zwalczania AIDS i/lub ARCInfo
- Publication number
- PL175580B1 PL175580B1 PL94312219A PL31221994A PL175580B1 PL 175580 B1 PL175580 B1 PL 175580B1 PL 94312219 A PL94312219 A PL 94312219A PL 31221994 A PL31221994 A PL 31221994A PL 175580 B1 PL175580 B1 PL 175580B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phe
- formula
- ala
- nal
- leu
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 7
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Boc-amino Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- WCJUYOMGMYNNJF-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1CN1CCOCC1 WCJUYOMGMYNNJF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-UHFFFAOYSA-N 1-octadecyl-2-methylglycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical class COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Polipeptyd z sekwencja aminokwasów o wzorze ogólnym 1 Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A wzór 1, -B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NH2 przy czym: xxx oznacza D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp; yyy oznacza D-Cit, D-Lys(R), D-Hci; a R oznacza ewentualnie grupe (C1-C4)-acylowa albo (C1-C10)-alkilowa; zzz oznacza L-Leu, Nle, Nva, t-Leu; A oznacza Ser; B oznacza Tyr, Mop; C oznacza Pro, Ala oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól peptydów, wybrana sposród chlorowodorku, trifluorooctanu, octanu, siarczanu, fosforanu, mesylanu albo tosylanu wybaczajac n astep u jace peptydy A c-D -N al(2 )1-D -P he(4-C l)2-(D -P al(3) albo D -T rp)3 -Ser4-Tyr5-(D -C it albo D -H ci)6-Leu7-Arg8-Pro9-D -A la10-N H 2. 6. Srodek leczniczy do zwalczania AIDS i/lub ARC zawierajacy substancje czynna oraz nosnik i ewentualnie substancje pomocnicze, wypelniacze i/lub rozcienczalniki, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera polipeptyd z sekwencja aminokwasów o wzorze 1 Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A wzór 1, -B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NH2 przy czym: xxx oznacza D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp; yyy oznacza D-Cit, D-Lys(R), D-Hci; a R oznacza ewentualnie grupe (C1-C4)-acylowa albo (C1-C10)-alkilowa; zzz oznacza L-Leu, Nle, Nva, t-Leu; A oznacza Ser; B oznacza Tyr, Mop; C oznacza Pro, Ala albo jego farm aceutycznie dopusz- czalna sól, wybrana sposród chlorow odorku, trifluorooctanu, octanu, siarczanu, fosforanu, mesy- lanu albo tosylanu wylaczajac nastepujace polipeptydy A c-D-Nal(2)1-D-Phe(4-Cl)2-(D-Pal(3) albo D-Trp)3 -Ser4 -Tyr5 -(D-Cit albo D -H ci)6-Leu7-Arg8-Pro9-D -A la10-N H 2. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest polipeptyd i środek leczniczy zawierający polipeptyd do zwalczania AIDS i/albo ARC.
Od roku 1981 zaobserwowano u homoseksualistów w Nowym Jorku i San Francisko mnożące się, dotychczas rzadkie nieuleczalne infekcje. U wszystkich pacjentów stwierdzono ciężkie wady układu odpornościowego. Wkrótce potem Montagnier w Instytucie Pasteura odkrył nowy wirus, wirus ludzkiej słabości odpornościowej (human immunodeficiency virus, HIV).
Do leczenia AIDS obecnie dopuszczony jest tylko analog dodezoksynukleozydu-3'azydo-3'-dezoksytymidyna (AZT) o nazwie międzynarodowej (INN) zydowudyna, która jest w stanie złagodzić objawy chorobowe i przedłużyć średni czas przeżycia pacjentów AIDS (opis patentowy EP-A 206 497). Podczas terapii za pomocą AZT dochodzi do wykształcenia opornych szczepów wirusa i do obciążających działań ubocznych na szpik kostny. Dalsze środki lecznicze znajdują się na etapie prób klinicznych. I tak, opis patentowy DE-OS 39 35 580 podaje zastosowanie l-oktadecylo-2-metylo-glicero-3fosfocholiny do wytwarzania środków leczniczych do zwalczania infekcji HIV. Opis patentowy EP-A 493 378 podaje zastosowanie do tego samego celu 2',3'-didezoksyguanozyny albo mono- lub trifosforanów 2',3'-didezoksyguanozyny.
Wszystkie te substancje znajdują się jeszcze w klinicznym opracowywaniu i jeszcze nie osiągnęły dojrzałości rynkowej.
Środki lecznicze stosowane w dziedzinie przeciwwirusowej chemioterapii nie wykazują obecnie pożądanej selektywności. A zatem istnieje duże zapotrzebowanie na dobrze tolerowane, wykazujące wysoką skuteczność środki lecznicze, które nie tylko opóźniają przebieg choroby, lecz również uniemożliwiają rozmnażanie się wirusów i poza tym są w stanie ustabilizować osłabiony układ immunologiczny pacjentów.
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że w próbie skriningowej AIDS na komórkach CEM-IW analogiczne do LHRH dekapeptydy o wzorach 1-5 mają działanie przeciw HIV oraz działanie stymulujące wzrost na kultury komórkowe.
Przedmiotem wynalazku są polipeptydy oraz środek leczniczy na bazie peptydowych LHRH-antagonistów. Związki są mało toksyczne nawet przy stosowaniu najwyższych dozowań.
Sekwencja aminokwasów LHRH brzmi:
LHRH=p-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2
Polipeptydy według wynalazku przedstawia wzór ogólny 1:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-:wo--A-B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NIi2 wzór 1, w którym xxx oznacza D-Pal(3), D-Phe (4-Cl), D-Trp yyy oznacza D-Cit, D-Lys (R), D-Hci, a R oznacza ewentualnie grupę (C1-C4)-acylową albo (C1-C1o)-alkilową, zzz oznacza L-Leu, Nle, Nva, t-Leu,
A oznacza Ser,
B oznacza Tyr, Mop,
C oznacza Pro, Ala oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole peptydów, wybrane spośród chlorowodorku, trifluorooctanu, octanu, siarczanu, fosforanu, mesylanu albo tosylanu, wyłączając następu4
175 580 jące peptydy Ac-D-Nal(2)1-D-Phe(4-Cr)2-(D-Pal-(3) albo D-Trp)3 SSer--Tyr5-(D-Cit albo D-Hci)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH 2
Odpowiednie do zastosowania skróty aminokwasów, peptydów oraz ich pochodnych poleca Komisja do Spraw Biologicznej Nomenklatury IUPAC-IUB (European J. Biochem. 1984,138, 9-37).
Skróty mniej używanych aminokwasów są następujące:
Dap oznacza kwas 2,3-diaminopropionowy,
Nal oznacza 3--2-nafiylo)-alaninę,
Thi oznacza e-2'-tienyloalaninę,
Tpi oznacza kwas 2,3,4,95tetrahydro-1H-pirydo(3,45b)-indolo-3-karbo.ksylowy,
Nic oznacza nikotynoil,
Mop oznacza 4-(morfolinometylo)-fenyloalaninę.
Szczególnie korzystne związki o wzorze ogólnym 1 stanowią następujące sekwencje aminokwasów:
[Ac-DNal(2)1 D-Phe(4-Cl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nle7, Pro9, D-Ala1°]-LHRH wzór 2 [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(4-Cl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nva7 Pro9 D-Ala1°]-LHRH wzór 3 [Ac-D-Nal(2)1 D-Phe^C^, D-Pal(3)3, D-Cit6, t-Leul· Pro9 D-Alaa-LHRH wzór 4 [Ac-D-Nal^)! D-Phe^-Cl/, D-Palpft D-Cit9 Ala9 D-Ala^-LHRH. wzór 5
Według wynalazku środek leczniczy, do zwalczania AIDS i/albo ARC zawierający substancję czynną oraz nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, wypełniacze i/lub rozcieńczalnik charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zgodne z wynalazkiem oligopeptydy syntetyzuje się według konwencjonalnych metod znanych z literatury. Zestawiony opis metod wchodzących przy tym w rachubę znajduje się na przykład w pracy M. Brodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork 1984.
Zasady syntezy polipeptydów w fazie stałej objaśniono na przykład w podręczniku J. M. Stewart i J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chem. Co., Rockford, II, 1984 (2. wydanie) oraz w artykule przeglądowym L. Barany i współpracowników, Int. J. Peptide Protein Res. 30, 705-739 (1987).
Syntezy polipeptydów o wzorach 2-5 udają się według schematu blokowego na żywicy metylo-benzhydryloaminowej (postać handlowa - chlorowodorek) firmy Advanced Chem. Tech/Louisville (Kentucky) USA, którą każdorazowo przed przyłączeniem C-końcowej Bos-D-alaniny przeprowadzano w wolną zasadę przez działanie 10% trietyloaminą w dichlorometanie (obj ętość/obj ętość).
Wszystkie następne Na-Boc-zabezpieczone aminokwasy sprzęgano w trzykrotnym molowym nadmiarze w obecności diizopropylokarbodiimidu (DlC) i 1-h^di^ok^^ybenzotriazolu (HOBt) w CH2Cl2/DMF w ciągu 90 minut, w mieszaninach dichlorometan/dimetyloformamid o składzie 80/20 (objętość/objętość) i grupę zabezpieczającą Boc odszczepiano przez półgodzinne działanie 50% kwasem trifluorooctowym (TFA) w dichlorometanie. Resztę wolnych funkcji aminowych blokowano przez acetylowanie w pięciokrotnym nadmiarze acetyloimidazolu w dichlorometanie. Kolejność etapów reakcji budowy peptydów na żywicy wynika ze schematu blokowego. W celu odszczepienia polipeptydów związanych z żywicą każdorazowy produkt końcowy syntezy- w fazie stałej suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i traktowano w 500-krotnym nadmiarze układu HF/anizol 10:1 (objętość/objętość) w ciągu 45 - 60 minut, w temperaturze 0°C.
Po oddestylowaniu HF oraz anizolu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano wszystkie surowe peptydoamidy w postaci białych stałych substancji przez wymieszanie z bezwodnym eterem dietylowym; oddzielenie od polimerycznego nośnika prowadzono przez wymycie 50% (objętość/objętość) uwodnionym kwasem octowym. Przez delikatne zatężenie roztworów w kwasie octowym pod zmniejszonym ciśnieniem można było każdorazowo otrzymać polipeptydy w postaci olejów o dużej lepkości, które po dodaniu absolutnego eteru w zimnie przekształcały się stopniowo w białe substancje stałe. Surowe polipeptydy wyod175 580 rębniono, przemyto absolutnym eterem na porowatej płytce spiekanej i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Preparatywne oczyszczanie prowadzono za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC) w niżej podanych warunkach:
Parametry dla preparatywnej HPLC: przyrządy: pompka Shimadzu LC-8A detektor Shimadzu SPD-6A integrator Shimadzu C-R4A nastawnik Shimadzu SCL-6A odczynniki: acetonitryl Lichrosolv Merck art . 30 kwas rrifluoroocrowr Fluka nr 91700 woda o najwyższym stopniu czystości (urządzenie Seralpur) faza mobilna A: 970 ml wody (woda o najvy/żs;ym stopniu czystości) + 30 ml acetonitrylu + 1 ml kwasu trifluorooctowego faza mobilna B: 300 ml wody (woda VE o najwyższym stopniu ciη^ί^t^(^tści) + 700 ml acetonitrylu + 1 ml kwasu trifluorooctowego szybkość przepływu: 40 ml/min ciśnienie: 14 barów (1,4 MPa) przeciętny czas preparatywnego przepływu: okofo 30 - 40 mm.
Poprawną identyczność wszystkich zsyntetyzowanych polipeptydów stwierdzono po oczyszczeniu drogą HPLC za pomocą analizy aminokwasów, masowej spektrometrii i spektroskopii 1H-NMR.
Schemat blokowy syntezy w fazie stałej polipeptydów LH-RH:
W poniższym schemacie zestawiono powtarzające się operacje syntezy w fazie stałej; etapy 1 - 17 opisują konieczną kolejność stadiów operacji przyłączenia każdorazowo jednego aminokwasu:
| Etap | Odczynniki i operacje | Czas (min) |
| 1 | Boc-aminokwas, DIC, HOBt 1:1:1 | 90 |
| 2 | barwny test na całkowite przereagowanie, jeżeli pozytywny: powtórzenie 1 i 2 | |
| 3 | MeOH, przemycie | 1 |
| 4 | DIPEA, 10% w CH2Cl2; zobojętnianie | 2 |
| 5 | MeOH; przemycie | 1 |
| 6 | CH2Cl2; przemycie, 3-krotne | 2 |
| 7 | (CH3CO)2O, imidazol, 1: 1, acetylowanie | 30 |
| 8 | MeOH; przemycie, 2-krotne | 1 |
| 9 | CH2Cl2; przemycie, 3-krotne | 2 |
| 10 | TFA, 50% w CH2Cl2, odszczepienie Boc | 1 |
| 11 | TFA, 50% w CH2Cl2, odszczepienie Boc | 30 |
| 12 | izopropanol; przemycie i odbarwienie | 2 |
| 13 | DIPEA, 10% w CH2Cl2; zobojętnianie | 3 |
| . 14 | MeOH; przemycie | 1 |
| 15 | DIPEA, 10% w CH2Cl2; zobojętnianie | 3 |
| 1^· | MeOH; przemycie | 1 |
| 17 | CH2Cl2; przemycie, 2-krotne | 2 |
175 580
Produkt syntezy według powyższego schematu blokowego:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-Xxx-A-B-Yyy-Zzz-Arg-C-D-Ala-NH2 wzór 1
Kompletność syntezy badano testem chloranilowym według Th. Christensen; Acta Chem. Scand. B 33,763 (1979) i testem ninhydrynowym Kaiser'a według Stewart'a, Young.
Nowe polipeptydy według wynalazku oraz zawierające je środki lecznicze nadają się do zastosowania w lecznictwie przeciwwirusowym. Polipeptydy te są mało toksyczne, nawet przy stosowaniu najwyższego dawkowania. W porównaniu z testowanym związkiem odniesienia - azydotymidyną - wartości EC50 w próbie NCI w przypadku badanych polipeptydów wynoszą między 5,9 x 10’7 mola/litr i 2,0 x 10'5 mola/litr.
Prowadzony razem związek odniesienia AZT (azydotymidyna) miała na przykład wartość EC50 wynoszącą 3,10 x 10’9 mola/litr. Wszystkie związki dawkowano w zakresie W4 do 108 mola/litr. Podawana zazwyczaj wartość IC50 (stężenie hamujące, przy którym w niezakażonej kulturze 50% komórek obumiera) jest dlatego większa niż najwyższe dawkowanie.
Traktowana zakażona kultura wykazuje EC50 wynoszącą 4,5 x 10’5 mola/litr. Ponieważ wartości dla traktowanej niezakażonej kultury nie spadają do wartości IC50, można dla wartości IC50 podać tylko wartość dla najwyższego dawkowania, to znaczy IC50 > 3,3 x 10'5 mola/litr. Wskaźnik terapeutyczny (TI50 = IC50/EC50) jest wówczas większy niż 7,30.
Opis metody skriningowej na aktywnośćprzeciwko HIV
Sposób jest odpowiedni do wynalezienia substancji czynnych, które są skuteczne we wszystkich fazach cyklu rozmnażania się wirusa. Zasada testu polega na uśmierceniu limfocytów T4 przez wirusa HIV. Do kultur komórkowych dodaje się małe ilości wirusa HIV. Wymagane są co najmniej dwa całkowite cykle reprodukcji wirusowej, aby uśmiercić limfocyty T4 i aby móc ocenić wyniki.
Substancje czynne, które reagują z wirionami (cząstki podobne do wirusa), komórkami albo z produktami wirusowych genów, aby oddziaływać wzajemnie z wirusowymi aktywnościami i tak blokować rozmnażanie wirusów, strzegą komórki przed śmiercią i przed rozpadem. Układ testowy został zautomatyzowany, aby umożliwić badanie dużej liczby komórek zakażonych wirusami. Związki, które wyradzają się, skażają albo które ulegają szybko metabolizmowi, nie mogą jednak pewnie być wykryte tym układem.
Jako pozytywna kontrola dla testu służy AZT (azydotymidyna) i DDC.
Sposób testowania
1. Limfocyty T4 (linie komórkowe CEM) zadaje się wirusem w płytkach do mikromiareczkowania przy stosunku wirus:komórka wynoszącym około 1:0,05.
2. Przeznaczoną do badania substancję, o ile nie podano nic innego, rozpuszcza się w dimetylosulfotlenek (DMSO) i rozcieńcza w stosunku 1:200 (części wagowe). Dalsze rozcieńczenia przeprowadza się za pomocą DMSO w półlogarytmicznych etapach i potem dodaje zarówno na zakażone jak też niezakażone kultury komórkowe.
3. Kultury inkubuje się w ciągu 6 - 7 dni w temperaturze 37°C i w atmosferze 5% CO2.
4. Do kultur komórkowych dodaje się sól tetrazoliową XTT i dalej kultury komórkowe inkubuje, aby umożliwić formazonową reakcję barwną przez sprzęgnięcia z metylosiarczanem fenazyny (PMS) przez komórki, które przeżyły.
5. Poszczególne kultury komórkowe analizuje się spektrofotometrycznie i bada mikroskopowo na pozostałe przy użyciu komórki, aby potwierdzić efekt ochronny.
6. Potraktowane komórki zakażone wirusem porównuje się z potraktowanymi komórkami niezakażonymi. Dalsze porównania (nietraktowane, zakażone komórki i nietraktowane, niezakażone komórki, zawierające substancję czynną, wolne od komórek zagłębienia) prowadzi się na takich samych płytkach.
7. Oznacza się aktywność testowanego związku.
Dalsze szczegóły doświadczalne zawarte są w pracy Weislow'a, J. Nat. Canc. Inst. 81 (8), strona 577 (1989).
Polipeptydy według wynalazku nadają się więc do wytwarzania środków leczniczych służących do zwalczania AIDS oraz do zwalczania chorób, które są połączone z zakażeniem wirusem osłabienia odporności (Aids related complex, ARC).
175 580
Wskazówki odnośnie dawkowania
Dawkowanie środka leczniczego według wynalazku wynosi 0,01 -10 mg przy podawaniu codziennym.
Przykład I. Polipeptyd o wzorze 2
Widmo masowe: (M+H+)=1431
Widmo Ή-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ w ppm:
8,65-7,1, wiele multipletów, aromatyczne i NH-sygnały; 7,0 i 6,6,2,1,4H, aromatyczne H Tyr; 5,95 m, NHCONH2, Cit; 4,8-4,1, kilka multipletów, Cd H; 3,75 i 3,5, 2 multiplety, alifatyczne H; 3,2-2,65; kilka multipletów; C β H alifatyczne i aromatyczne aminokwasy;
2.1- 1,3, kilka multipletów, pozostałe alifatyczne H; 1,780, d, 3H, CH3CO; 1,20, d, 3H, C/β H Ala; 0,80, m, Nle.
Przykład II. Polipeptyd o wzorze 3
Widmo Ή-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ w ppm:
8,65-7,1, wiele multipletów, aromatyczne i NH-sygnały; 7,0 i 6,6, 2 d, 4H, aromatyczne H Tyr; 5,9 m NHCONH2, Cit; 4,8-4,1, kilka multipletów, C2H; 3,75 i 3,5, 2 multiplety, alifatyczne H; 3,2-2,65; kilka multipletów, Cβ H alifatyczne i aromatyczne aminokwasy;
2.1- 1,25, kilka multipletów, pozostałe alifatyczne H; 1,70,5, 3H, CH3CO'; 1,20, d, 3H, C/β H Ala; 0,85, m 3H, Nva
Widmo masowe: (M+H+)=1417
Przykład III. Polipeptyd o wzorze 4
Widmo masowe: (M+H+)=1431
Widmo Ή-NMR (DMSO-d«, 250 MHz) δ w ppm:
8,6-7,1, wiele multipletów, aromatyczne i NH-sygnały; 7,0 i 6,6,2 d, 4H, aromatyczne H Tyr; 5,9 m, NHCONH2, Cit; 4,8-4,0, kilka multipletów, C α H; 3,85 i 3,5, 2 multiplety, alifatyczne H; 3,1-2,7; kilka multipletów C β H alifatyczne i aromatyczne aminokwasy;
2.1- 1,3, kiika mulliplltów, pozostałe allfćity^^z^nt^ Η; 1, 7,5,3 H, CHaCCO; 1,1^0, d, 31, C/3 H Ala; 0,85, 5, 9H, t-butyl, Tle.
Przykład IV. Polipeptyd o wzorze 5
Widmo masowe: (M+H+)=1405
Widmo Ή-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ w ppm:
9,1-7,3, wiele multipletów, aromatyczne i NH-sygnały; 7,21, dd, 4H, aromatyczne H p-CL-Phe; 7,0 i 6,6, 2d, 4H, aromatyczne H Tyr; 5,9 i 5,4, 2m, 3h, NHCONH2 Cit; 4,7-4,1, kilka multipletów, C α H; 3,55 - 2,8, kilka multipletów, C β H alifatyczne i aromatyczne aminokwasy; 2,1-1,3, kilka multipletów, C β H alifatyczne i aromatyczne aminokwasy 1,7 0,5,3H, CH3CO; 1,55 i 1,45,2 m alifatyczne sygnały Arg i Leu; 0,80, dd, 6H, C δ H Leu.
175 580
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Polipeptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze ogólnym 1Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A wóór 1,-B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NH2 przy czym:xxx oznacza D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp; yyy oznacza D-Cit, D-Lys(R), D-Hci;a R oznacza ewentualnie grupę (Ci-C4)-acylową albo (Ci-Cio)-alkilową; zzz oznacza L-Leu, Nle, Nva, t-Leu;A oznacza Ser;B oznacza Tyr, Mop;C oznacza Pro, Ala oraz farmaceutycznie dopuszczalną sól peptydów, wybraną spośród chlorowodorku, trifluorooctanu, octanu, siarczanu, fosforanu, mesylanu albo tosylanu wyłączając następujące peptydy Ac-D-Nal(2)i-D-Phe(4-Cl)2-(D-Pal(3) albo D-Trp)3 -Seó4-Tyó5-(D-Cit albo D-Hay-Leu^Arg^Pro^-D-AlaiO-NH^
- 2. Polipeptyd według zastrz. 1, w którym jest peptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze ogólnym 2 [Ac-D-Nal(2)\ D-Phe(4-Cl)2, D-Pal(3)3D-Cit6, Nie'7, Pro9, D-Ala1()]-LHRH wzór 2 albo farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Polipeptyd według zastrz. i, który stanowi peptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze 3 [Ac-D-Nal(2)i, D-Phe(4-Cl)2, D-Pal(3)3D-Cit6, Nva7, Pro9, D-Alaw]-LHRH wzór 3 albo farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Polipeptyd według zastrz. i, który stanowi peptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze 7 [Ac-D-Nal(2)i, D-Phe(4-Cl)2, D-Pal(3)3,D-Cit6, t-Leu, Pro9, D-AlaiO]-LHRH w^^cór 4 albo farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Polipeptyd według zastrz. i, który stanowi peptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze 8 [Ac-D-Nal(2)i, D-Phe(4-Cl)2, D-Pal(3)3,D-Cit6, Ala9, D-AlaiO]-LHRH wzór 5 albo farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 6. Środek leczniczy do zwalczania AIDS i/lub ARC zawierający substancję czynną oraz nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, wypełniacze i/lub rozcieńczalniki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera polipeptyd z sekwencją aminokwasów o wzorze iAc-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A wzór i,-B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NlU przy czym:xxx oznacza D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp; yyy oznacza D-Cit, D-Lys(R), D-Hci;a R oznacza ewentualnie grupę (Ci-C4)-acylową albo (Ci-Cio)-alkilową; zzz oznacza L-Leu, Nle, Nva, t-Leu;175 580A oznacza Ser;B oznacza Tyr, Mop;C oznacza Pro, Ala albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wybraną spośród chlorowodorku, trifluorooctanu, octanu, siarczanu, fosforanu, mesylanu albo tosylanu wyłączając następujące polipeptydy Ac-D-Nal(2)1-D-Phe(4-Cl)2-(D-Pal(3) albo D-Trp)3 -SeF-TyrHD-Cit albo D-Hci)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4320201A DE4320201A1 (de) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| PCT/EP1994/001037 WO1995000168A1 (de) | 1993-06-18 | 1994-04-02 | Verwendung von nona- und dekapeptiden zur herstellung eines arzneimittels zur bekämpfung von aids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312219A1 PL312219A1 (en) | 1996-04-01 |
| PL175580B1 true PL175580B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=6490614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312219A PL175580B1 (pl) | 1993-06-18 | 1994-04-02 | Polipeptyd i środek leczniczy do zwalczania AIDS i/lub ARC |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985834A (pl) |
| EP (1) | EP0703786B1 (pl) |
| JP (1) | JPH08511784A (pl) |
| KR (1) | KR100352541B1 (pl) |
| CN (1) | CN1136915C (pl) |
| AT (1) | ATE213164T1 (pl) |
| AU (1) | AU688315B2 (pl) |
| BR (1) | BR9406893A (pl) |
| CZ (1) | CZ285997B6 (pl) |
| DE (2) | DE4320201A1 (pl) |
| DK (1) | DK0703786T3 (pl) |
| ES (1) | ES2172533T3 (pl) |
| FI (1) | FI113008B (pl) |
| HU (1) | HUT73673A (pl) |
| IL (1) | IL110045A (pl) |
| NO (1) | NO320945B1 (pl) |
| PL (1) | PL175580B1 (pl) |
| PT (1) | PT703786E (pl) |
| RU (1) | RU2154492C2 (pl) |
| SG (1) | SG52240A1 (pl) |
| TW (1) | TW370532B (pl) |
| UA (1) | UA41938C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995000168A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA944347B (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| US5981489A (en) * | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
| US8962558B2 (en) | 1997-07-04 | 2015-02-24 | Johannes C. van Groeninghen | Methods for reducing GnRH-positive tumor cell proliferation using the GnRH antagonist IN3 |
| DE19728737C1 (de) * | 1997-07-04 | 1999-02-11 | Johannes Christian Groeninghen | Verfahren zur Erkennung und Bestimmung von GnRH-Rezeptoren und die Verwendung von GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten zur Behandlung eines Tumors ausgehend vom Hirn und/oder Nervensystem und/oder den Hirnhäuten |
| CN100500692C (zh) * | 2000-03-14 | 2009-06-17 | 赞塔里斯有限公司 | 新型lhrh拮抗剂,其制备方法和药物用途 |
| DE10137174A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Zentaris Ag | Verwendung von LHRH-Antagonisten in nichtkastrierenden Dosen zur Verbesserung der T-Zellen-vermittelten Immunität |
| US20040138138A1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-07-15 | Jurgen Engel | Use of LHRH-antagonists in doses that do not cause castration for the improvement of T-cell mediated immunity |
| IL147138A0 (en) * | 2001-12-17 | 2002-08-14 | Yeda Res & Dev | Methods of and pharmaceutical compositions for modulating cell adhesion, migration and extravasation |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| US7250514B1 (en) * | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| KR20050118057A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-12-15 | 김상희 | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품 |
| RU2314818C1 (ru) * | 2006-03-06 | 2008-01-20 | Институт биоорганической химии РАН им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (ИБХ) | Средство, обладающее ингибирующей способностью по отношению к обратной транскриптазе вируса иммунодефицита человека |
| EP2307040B1 (en) * | 2008-05-29 | 2015-09-09 | Isr Immune System Regulation Ab | Use of gnrh and sex hormones for treating viral disease, in particular hiv/aids |
| EP2310534B1 (en) | 2008-07-07 | 2018-09-05 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Base-detecting pore |
| US20110229877A1 (en) | 2008-07-07 | 2011-09-22 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Enzyme-pore constructs |
| GB0820927D0 (en) | 2008-11-14 | 2008-12-24 | Isis Innovation | Method |
| KR20110125226A (ko) * | 2009-01-30 | 2011-11-18 | 옥스포드 나노포어 테크놀로지즈 리미티드 | 혼성화 링커 |
| EP2391732B1 (en) | 2009-01-30 | 2015-05-27 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Methods using adaptors for nucleic acid constructs in transmembrane sequencing |
| GB0905140D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Isis Innovation | Method |
| KR101939420B1 (ko) | 2011-02-11 | 2019-01-16 | 옥스포드 나노포어 테크놀로지즈 리미티드 | 돌연변이체 세공 |
| JP6298404B2 (ja) | 2011-07-25 | 2018-03-20 | オックスフォード ナノポール テクノロジーズ リミテッド | 膜貫通ポアを用いる二重鎖ポリヌクレオチド配列決定のためのヘアピンループ方法 |
| KR102083695B1 (ko) | 2012-04-10 | 2020-03-02 | 옥스포드 나노포어 테크놀로지즈 리미티드 | 돌연변이체 리세닌 기공 |
| US11155860B2 (en) | 2012-07-19 | 2021-10-26 | Oxford Nanopore Technologies Ltd. | SSB method |
| GB201314695D0 (en) | 2013-08-16 | 2013-10-02 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
| CA2901545C (en) | 2013-03-08 | 2019-10-08 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Use of spacer elements in a nucleic acid to control movement of a helicase |
| GB201313477D0 (en) | 2013-07-29 | 2013-09-11 | Univ Leuven Kath | Nanopore biosensors for detection of proteins and nucleic acids |
| GB201403096D0 (en) | 2014-02-21 | 2014-04-09 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Sample preparation method |
| EP3137490B1 (en) | 2014-05-02 | 2021-01-27 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Mutant pores |
| CA2959220A1 (en) | 2014-09-01 | 2016-03-10 | Vib Vzw | Mutant csgg pores |
| EP3204511B1 (en) | 2014-10-07 | 2021-07-28 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Mutant pores |
| GB201418159D0 (en) | 2014-10-14 | 2014-11-26 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
| CN105837674A (zh) * | 2016-03-08 | 2016-08-10 | 无限极（中国）有限公司 | 一种东方铃蟾多肽及其制备方法与应用 |
| GB201609220D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
| GB201807793D0 (en) | 2018-05-14 | 2018-06-27 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677193A (en) * | 1985-02-22 | 1987-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain |
| US5073624A (en) * | 1985-04-09 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
| WO1989009229A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-05 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Treatment of hiv viremic patients with thymopentin |
| MC2144A1 (fr) * | 1988-10-14 | 1992-02-19 | Univ Tulane | Peptides therapeutiques |
| US5089508A (en) * | 1990-09-04 | 1992-02-18 | Burzynski Stanislaw R | Methods for treating aids |
| US5087625A (en) * | 1990-10-19 | 1992-02-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5244883A (en) * | 1990-11-29 | 1993-09-14 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Nonapeptide bombesin antagonists |
| JP3159705B2 (ja) * | 1990-12-21 | 2001-04-23 | キュラティブ テクノロジーズ，インコーポレーテッド | 血管形成ペプチド |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1993
- 1993-06-18 DE DE4320201A patent/DE4320201A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-02 PT PT94913518T patent/PT703786E/pt unknown
- 1994-04-02 EP EP94913518A patent/EP0703786B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-02 AT AT94913518T patent/ATE213164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 CN CNB94192470XA patent/CN1136915C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 DK DK94913518T patent/DK0703786T3/da active
- 1994-04-02 CZ CZ953089A patent/CZ285997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 RU RU96101145/14A patent/RU2154492C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 AU AU65647/94A patent/AU688315B2/en not_active Ceased
- 1994-04-02 ES ES94913518T patent/ES2172533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-02 KR KR1019950705735A patent/KR100352541B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 JP JP7502363A patent/JPH08511784A/ja active Pending
- 1994-04-02 WO PCT/EP1994/001037 patent/WO1995000168A1/de not_active Ceased
- 1994-04-02 HU HU9503605A patent/HUT73673A/hu unknown
- 1994-04-02 UA UA96010026A patent/UA41938C2/uk unknown
- 1994-04-02 SG SG1996001140A patent/SG52240A1/en unknown
- 1994-04-02 DE DE59410052T patent/DE59410052D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 PL PL94312219A patent/PL175580B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 BR BR9406893A patent/BR9406893A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-02 US US08/569,111 patent/US5985834A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-16 TW TW083103400A patent/TW370532B/zh active
- 1994-06-17 ZA ZA944347A patent/ZA944347B/xx unknown
- 1994-06-17 IL IL11004594A patent/IL110045A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 NO NO19954996A patent/NO320945B1/no unknown
- 1995-12-14 FI FI956014A patent/FI113008B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL175580B1 (pl) | Polipeptyd i środek leczniczy do zwalczania AIDS i/lub ARC | |
| FI91075C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi | |
| JP4191259B2 (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| US6747125B1 (en) | Peptide intermediates for making GnRH antagonists | |
| NO324991B1 (no) | GnRH antagonistpeptid samt farmasoytisk preparat inneholdende det samme. | |
| IL96094A (en) | Analogs of HRNG and their production | |
| EP0502198B1 (en) | Novel polypeptide and anti-hiv drug prepared therefrom | |
| EP1622930B9 (en) | Template-fixed peptidomimetics as medicaments against hiv and cancer | |
| EP0201260B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| JPWO1992004374A1 (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| EP0575490B1 (en) | GnRH ANALOGS | |
| Hocart et al. | Effect of the CH2NH and CH2NAc peptide bond isosteres on the antagonistic and histamine releasing activities of a luteinizing hormone-releasing hormone analog | |
| CA2162468C (en) | Use of nona- and decapeptides in the preparation of a drug for the treatment of aids | |
| EP1337551B1 (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| AU633384C (en) | GnRH analogs | |
| HK1138011B (en) | Template-fixed peptidomimetics | |
| NZ702470B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetics | |
| HK1138011A1 (en) | Template-fixed peptidomimetics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080402 |