PL175814B1

PL175814B1 - Środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu opioidu i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu opioidu

Info

Publication number: PL175814B1
Application number: PL94304060A
Authority: PL
Inventors: Richard Sackler; Robert Kaiko; Benjamin Oshlack; Paul Goldenheim; Mark Chasin; Frank Pedi Jr.
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1999-02-26
Also published as: NO942477D0; EP0631781A1; EP1430897A3; CA2126611C; ZA944599B; SK78694A3; EP1243269A2; AU6605894A; US6103261A; KR0140492B1; CA2126611A1; FI943168A0; SK283082B6; EP2263673A1; CZ160194A3; CZ284382B6; IL110014A; JPH07145056A; HUT75164A; FI943168L

Abstract

1 . Srodek farmaceutyczny o przedluzonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego w postaci dawkowanej, w którym szybkosc uwalniania substancji czynnej in vitro z postaci dawkowanej mierzona za pomoca metody lopatkowej lub koszyczkowej wedlug Farmakopei USA przy 100 obrotach/minute w 900 ml buforu wodnego (pH 1,6-7,2) w temperaturze 37°C wynosi okolo 12,5-42,5% wagowych opioidu uwalnianego po 1 godzinie, okolo 25-65% wagowych opioidu uwalnianego po 2 godzinach, okolo 45-85% wagowych opioidu uwalnianego po 4 godzinach i ponad 60% wagowych opioidu uwalnianego po 8 godzinach, przy czym szybkosc uwalniania opioidu in vitro jest w znacznym stopniu niezalezna od pH i tak dobrana, ze pik poziomu opioidu w osoczu krwi in vivo wystepuje miedzy okolo 2 a 8 godzina po podaniu srodka, znamienny tym, ze zawiera obojetne perelki z naniesiona na nich skuteczna terapeutycznie iloscia opioidowego leku przeciwbólowego, powloke kontrolujaca uwalnianie w ilosci 2 do 25% wagowych w stosunku do srodka, zawierajaca 1 do 80% wagowych co najmniej jednego polimeru hydrof i l owego lub hydrofobowego. 15. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego o przedluzonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego, w postaci dawkowanej, w którym szybkosc uwalniania substancji czynnej in vitro z postaci dawkowanej mierzona za pomoca metody lopatkowej lub koszyczkowej wedlug Farmakopei USA przy 100 obrotach/minute w 900 ml buforu wodnego (pH 1,6-7,2) w temperaturze 37°C wynosi okolo 12,5-42,5% wagowych opioidu uwalnianego po 1 godzinie, okolo 25-65% wagowych opioidu uwalnianego po 2 godzinach, okolo 45-85% wagowych opioidu uwalnianego po 4 godzinach i ponad 60% wagowych opioidu uwalnianego po 8 godzinach, przy czym szybkosc uwalniania opioidu in vitro jest w znacznym stopniu niezalezna od pH i tak dobrana, ze pik poziomu opioidu w osoczu krwi in vivo wystepuje miedzy okolo 2 a 8 godzina po podaniu srodka, znamienny tym, ze na obojetne perelki nanosi sie opioid lub jego sól, otrzymany sferoid pokrywa sie powloka kontrolujaca uwalnianie stanowiaca 2 do 25% wagowych srodka, zawierajaca 1 do 80% wagowych co najmniej jednego polimeru hydrofil owego lub hydrofobowego. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego, do stosowania w leczeniu bólu oraz sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego.

Wszystkie preparaty o przedłużonym (wolnym) uwalnianiu są projektowane w celu zapewnienia dłuższego okresu działania farmakologicznego po podaniu w porównaniu z okresem działania zwykle uzyskiwanym po podaniu postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu. Takie dłuższe okresy odpowiedzi zapewniają wiele korzyści terapeutycznych, których nie mają odpowiadające preparaty o krótkotrwałym, natychmiastowym działaniu. Korzyści te polegają na tym, że można kontynuować leczenie bez przerywania snu pacjenta, co ma specjalne znaczenie na przykład przy leczeniu pacjenta cierpiącego na bóle umiarkowane i ciężkie (na przykład po operacji chirurgicznej, chorego na raka, etc.) lub przy leczeniu pacjentów cierpiących na migrenowe bóle głowy po przebudzeniu, jak również pacjentów wycieńczonych, dla których sen ma zasadnicze znaczenie.

Jeśli konwencjonalne leki szybko działające nie są starannie podawane w częstych odstępach czasowych w celu utrzymania ustalonych efektywnych poziomów leku we krwi, to z powodu szybkiej absorpcji, wydalania układowego związku i inaktywacji metabolicznej powstają piki i doliny poziomu leku we krwi, co stwarza problemy z terapią podtrzymującą pacjenta. Następną generalną zaletą leków o dłuższym działaniu jest zwiększone zdyscyplinowanie chorego, wynikające z uniknięcia pomijania dawek z powodu zapominania o nich przez pacjenta.

Dla morfiny, uznawanej na prototypowy analgetyk opioidowy, opracowano 12-godzinne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu (na przykład tabletki MS Contin® Purdue Frederick Company).

Ze stanu techniki znane są kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu opioidów lub ich soli w odpowiedniej matrycy. Na przykład w opisach patentowych USA nr nr 4990341 i 4844909 opisano kompozycje hydromorfonu, dla których szybkość rozpuszczania in vitro, mierzona metodą łopatkową lub koszyczkową według farmakopei USA przy 100 rpm w 900 ml buforu wodnego (pH między 1,6 a 7,2) w 37°C wynosi 12,5 a 42,5% (wagowo) hydromorfonu uwalnianego po 1 godzinie, między 25 a 55% (wagowo) hydromorfonu uwalnianego po 2 godzinach, między 45 a 75% (wagowo) hydromorfonu uwalnianego po 4 godzinach i między 55 a 85% (wagowo) hydromorfonu uwalnianego po 6 godzinach, przy czym szybkość uwalniania in vitro jest niezależna od pH w zakresie między pH 1,6 a 7,2 i dobrana tak, że pik poziomu hydromorfonu w osoczu in vivo występuje między 2 a 4 godziną od podania postaci dawkowanej. Przy stosowaniu tych preparatów hydromorfonu uzyskuje się uśmierzenie bólu trwające co najmniej 12 godzin.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie preparatów leków, zapewniających trwanie efektu leczniczego dłuższe niż 12 godzin, dzięki czemu lek mógłby być podawany tylko raz dziennie.

Istnieje wyraźne zapotrzebowanie na dogodne i niezawodne preparaty opioidowych leków przeciwbólowych, które mogą być podawane rzadziej niż obecnie dostępne preparaty. Najnowsze z dostępnych doustnych preparatów opioidowych leków przeciwbólowych muszą być podawane co cztery do sześciu godzin, a tylko kilka wybranych preparatów jest zaprojektowane do rzadszego dawkowania co 12 godzin. Oczywistą zaletą preparatów·' podawanych raz dziennie jest zwiększona wygoda stosowania i zdyscyplinowanie pacjenta, co zostało udokumentowane dla licznych preparatów medycznych gdy istnieje wymóg mniej częstego dawkowania.

Dotychczas nie jest do końca ustalone, czy wytwarzanie doustnych leków opioidowych w taki sposób aby zapewnić rzadsze dawkowanie (a) ma jakikolwiek wpływ na profil i/lub występowanie niepożądanych reakcji ubocznych w porównaniu z tą samą jednostką chemiczną podawaną w konwencjonalnych preparatach doustnych o natychmiastowym uwalnianiu w tej samej dawce dziennej lub (b) powoduje wystąpienie różnic w skuteczności działania przeciwbólowego w porównaniu z krócej działającymi doustnymi preparatami opioidowymi w odniesieniu do dawki wymaganej w danym okresie czasu. Wyniki licznych odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań skuteczności i bezpieczeństwa prowadzo175 814 nych metodą podwójnej ślepej próby wykazują, że przy równych dawkach dziennych długoi krótko- działających doustnych preparatów opioidowych ich działanie przeciwbólowe oraz profil, częstość występowania i intensywność działań ubocznych są porównywalne.

Chociaż wykazano, że przy jednoczesnym podawaniu nieopioidowych leków przeciwbólowych razem z lekami opioidowymi występuje efekt oszczędzający opioidy nieopioidowych leków przeciwbólowych, to jedyną opisaną poprzednio metodą zmniejszania zapotrzebowania na opioidy jest sytuacja, w której analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) zmniejsza zapotrzebowanie na opioidowe leki przeciwbólowe w porównaniu z podawaniem w razie potrzeby (PRN), w obu przypadkach drogą pozajelitową. W żadnej z tych metod postępowania nie podaje się leku w ustalonych odstępach czasowych, ale raczej głównym kontrolującym czas podawania leku jest pacjent, jak w przypadku PCA, lub też pacjent z inną osobą, jak w przypadku PCR.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie opioidowego preparatu przeciwbólowego, w istotny sposób ulepszającego efektywność i jakość zwalczania bólu oraz sposobu wytwarzania tego preparatu.

Następnie celem wynalazku jest również otrzymanie preparatów opioidowych o kontrolowanym uwalnianiu, mających znacznie zwiększony czas trwania efektu przeciwbólowego w porównaniu ze znanymi dotychczas preparatami opioidowymi o kontrolowanym uwalnianiu.

Według wynalazku środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego w postaci dawkowanej, w którym szybkość uwalniania substancji czynnej in vitro z postaci dawkowanej mierzona za pomocą metody łopatkowej lub koszyczkowej według Farmakopei USA przy 100 obrotach/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH

1,6 - 7,2) w temperaturze 37°C wynosi około 12,5 - 42,5% wagowych opioidu uwalnianego po 1 godzinie, około 25-65% wagowych opioidu uwalnianego po 2 godzinach, około 45 85% wagowych opioidu uwalnianego po 4 godzinach i ponad 60% wagowych opioidu uwalnianego po 8 godzinach, przy czym szybkość uwalniania opioidu in vitro jest w znacznym stopniu niezależna od pH i tak dobrana, że pik poziomu opioidu w osoczu krwi in vivo występuje między około 2 a 8 godziną po podaniu środka, charakteryzuje się tym, że zawiera obojętne perełki z naniesioną na nich skuteczną terapeutycznie ilością opioidowego leku przeciwbólowego, powłokę kontrolującą uwalnianie w ilości 2 do 25% wagowych w stosunku do podłoża zawierającego substancję czynną, zawierającą 1 do 80% wagowych co najmniej jednego polimeru hydrofilowego lub hydrofobowego.

Środek według wynalazku zapewnia uśmierzenie bólu przez około 24 godziny i w związku z tym może być podawany raz dziennie.

Kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej osiąga się przez pokrycie obojętnych perełek substancją aktywną i nałożenie wodnej dyspersji powłoki kontrolującej uwalnianie do pożądanego przyrostu ciężaru w zależności od własności fizycznych substancji aktywnej i pożądanej szybkości uwalniania. Powłoka kontrolująca uwalnianie obejmuje ale nie wyłącznie alkilocelulozę, kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, jeden lub więcej kopolimerów metakrylanów amoniowych, i polimer wybrany z grupy składającej się z kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu etoksyetylu, metakrylanu cyjanometylu, poli(kwasu akrylowego), poli(kwasu metakrylowego), kopolimeru alkiloamidu, kwasu metakrylowego, polimetakrylanu metylu), polimetakrylanu, kopolimeru polimetakrylanu metylu), poliakryloamidu, kopolimeru metakrylanu aminoalkilu, poli(bezwodnika kwasu metakrylowego) i kopolimeru metakrylanu glicydylu.

Jak stwierdzono powyżej, środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera opioidowy lek przeciwbólowy. Korzystnymi opioidami są opioidowe leki przeciwbólowe typu agonistów receptorów mi, takie jak hydromorfom, oksykodon, morfina, leworfanol, metadon, meperydyna, heroina, dihydrokodeina, kodeina, dihydromorfina, buprenorfina, ich sole i mieszaniny, typu mieszanych agonistów/antagonistów receptorów mi, kombinacji agonistów i antagonistów mi oraz podobne.

Metoda łopatkowa i koszyczkowa według farmakopei USA jest opisana na przykład w US Pharmacopoeia XXII (1990).

175 814

W niniejszym opisie określenie w znacznym stopniu niezależna od pH oznacza, że różnica, w jakimkolwiek danym czasie, między ilością opioidu uwolnionego przy pH na przykład 1,6 a ilością opioidu uwolnionego przy jakimkolwiek innym pH, na przykład pH

7,2 (mierzona in vitro za pomocą metody łopatkowej lub koszyczkowej według Farmakopei USA przy 100 rpm w 900 ml buforu wodnego) wynosi 10% (wagowo) lub mniej. Ilości uwalniane we wszystkich przypadkach są średnią z co najmniej trzech eksperymentów.

Środek farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego w postaci dawkowanej według wynalazku zapewnia nieoczekiwany efekt, polegający na tym, że może być on preparatem oszczędzającym opioidy. Po pierwsze, możliwe jest dawkowanie środka o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku w znacznie niższej dawce dziennej w porównaniu z typowymi produktami o szybkim uwalnianiu bez różnicy w skuteczności przeciwbólowej. Po drugie, przy porównywalnej dawce dziennej stosowanie środka o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zapewnia wyższą skuteczność przeciwbólową w porównaniu z produktami o szybkim uwalnianiu.

Poniżej opisane rysunki służą jedynie do zilustrowania postaci wynalazku i nie są przedstawione z zamiarem ograniczenia jego zakresu.

Figura 1 przedstawia graficznie poziomy w osoczu po podaniu 2 tabletek Dilaudid® mg.

Figura 2 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymencie opisanym w przykładzie V.

Figura 3 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymencie opisanym w przykładzie VI.

Figura 4 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymencie opisanym w przykładzie VII.

Figura 5 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymencie opisanym w przykładzie VIII.

Figura 6 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymencie opisanym w przykładzie V, wykreślone razem z wynikami otrzymanymi w eksperymencie opisanym w przykładzie porównawczym A.

Figura 7 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymentach opisanych w przykładach porównawczych B i C.

Figura 8 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymentach opisanych w przykładach IX i X.

Figura 9 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymentach opisanych w przykładach XI i XII, wykreślone razem z wynikami otrzymanymi w eksperymencie opisanym w przykładzie porównawczym D.

Figura 10 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymentach opisanych w przykładach XI i XII.

Figura 11 przedstawia graficznie poziomy w osoczu uzyskane w eksperymencie opisanym w przykładzie XIII, wykreślone razem z wynikami otrzymanymi w eksperymencie opisanym w przykładzie porównawczym E.

Wynalazek jest oparty na nieoczekiwanym odkryciu, że postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu opioidowych leków przeciwbólowych o przedłużonym trwaniu efektu terapeutycznego, na przykład około 24 godzin, pozwalają na uzyskanie piku poziomu w osoczu (to jest T_max) od około 2 do 8 godzin po podaniu, a korzystnie zapewniają pik poziomu w osoczu od około 4 do około 6 godzin po podaniu, dzięki czemu zapewnia się uśmierzenie bólu trwające długo ponad 12 godzin, a korzystnie przez około 24 godziny po podaniu doustnym.

Ponadto, w przypadku środka według wynalazku poziomy terapeutyczne uzyskuje się generalnie bez znaczącego wzrostu intensywności i/lub stopnia współwystępujących działań ubocznych, takich jak nudności, wymioty lub senność, które często towarzyszą wysokim poziomom opioidów we krwi. Są także dowody, sugerujące że stosowanie postaci dawkowanej według wynalazku prowadzi do zmniejszenia ryzyka uzależnienia.

175 814

Następna zaleta środka według wynalazku, uwalniającego opioidowy lek przeciwbólowy z szybkością niezależną od pH, na przykład w zakresie pH od 1,6 do 7,2, polega na tym, że unika się konieczności ciągłego zwiększania dawki przy podawaniu doustnym.

Po raz pierwszy opracowano doustny preparat opioidowych leków przeciwbólowych, zapewniający zwiększony czas trwania działania przeciwbólowego i pozwalający na dawkowanie raz dziennie. Nieoczekiwanie preparatom tym, przy porównywalnych dawkach dziennych z konwencjonalnymi lekami o natychmiastowym uwalnianiu, towarzyszy niższa częstość występowania ciężkich działań ubocznych, a ponadto mogą być one podawane w niższych dawkach dziennych niż konwencjonalne leki doustne przy utrzymaniu kontroli przeciwbólowej. A zatem działające przez 24 godziny preparaty według wynalazku mogą być preparatami oszczędzającymi opioidy.

Środek według wynalazku może mieć formę na przykład granulek, sferoidów lub peletek w kapsułce lub w innej odpowiedniej formie stałej. W jednej ze szczególnie korzystnych postaci środek do podawania doustnego zawiera efektywną ilość sferoidów, zawartych w kapsułce.

Korzystnie środek o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego w postaci dawkowanej według wynalazku jako składnik czynny terapeutycznie zawiera hydromorfon, a korzystnie zawiera od około 4 do około 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. Alternatywnie, postać dawkowana może zawierać równoważne molowo ilości innych soli hydromorfonu lub zasady hydromorfonu. Gdy postać dawkowana zawiera opioidowy lek przeciwbólowy inny niż hydromorfon, to jego ilość jest odpowiednia do uzyskania efektu terapeutycznego.

Na przykład gdy opioidowym lekiem przeciwbólowym jest morfina, środek o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego w postaci dawkowanej według wynalazku zawiera od około 15 mg do około 800 mg morfiny.

Gdy opioidowym lekiem przeciwbólowym jest oksykodon, środek o kontrolowanym uwalnianiu w postaci dawkowanej według wynalazku zawiera od około 10 mg do około 400 mg oksykodonu.

Przegląd badań nad zależnością dawka-odpowiedź oraz badań czynności przeciwbólowej opioidów typu agonistów mu wskazuje na brak istotnego odchylenia od podobieństwa ich zależności dawka-odpowiedź. Jest to tak dobrze znany fakt, że stał się podstawą ustalenia względnych współczynników siły działania przeciwbólowego, często stosowanych przy przestawianiu pacjenta z jednego środka przeciwbólowego typu agonisty mu na inny niezależnie od dawki poprzedniego.

Korzystnie postać dawkowaną o kontrolowanym uwalnianiu stanowią sferoidy, zawierające składnik czynny powleczony powłoką kontrolującą uwalnianie. Określenie sferoid jest znane w technice farmaceutycznej i oznacza kulistą granulkę mającą średnicę między 0,1 mm a 2,5 mm, zwłaszcza między 0,5 mm a 2 mm.

Korzystnie sferoidy są powleczone błoną z materiału, pozwalającego na uwalnianie opioidu (lub jego soli) w medium wodnym z szybkością kontrolowaną. Błona jest korzystnie wybrana tak, aby uzyskać, w połączeniu z innymi właściwościami, podaną powyżej szybkość uwalniania (uwalnianie po 1 godzinie między 12,5% a 42,5% (wagowo)). Preparat powlekający według wynalazku powinien być zdolny do wytwarzania mocnej, ciągłej błony, która jest gładka i elegancka i zdolna do podtrzymywania pigmentów i innych dodatków powlekających, nietoksyczna, obojętna i nieprzylepna.

Korzystnie środek w postaci dawkowanej według wynalazku zawiera opioid powleczony materiałem hydrofobowym, wybranym z grupy składającej się z alkilocelulozy, takiej jak etyloceluloza, polimeru akrylowego, szelaku, zeiny, produktów hydrofobowych typu wosku, takich jak uwodorniony olej rzepakowy lub uwodornione oleje roślinne i ich mieszanin.

Korzystnie powłoka jest otrzymana z wodnej dyspersji polimeru hydrofobowego. Powleczone podłoże, zawierające opioid(y) (na przykład rdzeń tabletki lub obojętne perełki lub sferoidy farmaceutyczne) jest następnie sieciowane aż do osiągnięcia takiego punktu końcowego, w którym podłoże rozpuszcza się w sposób stabilny. Punkt końcowy sieciowania

175 814 może być oznaczony przez porównanie profilu (krzywej) rozpuszczania postaci dawkowanej bezpośrednio po usieciowaniu z profilem (krzywą) rozpuszczania postaci dawkowanej po ekspozycji na warunki przyspieszonego starzenia, na przykład co najmniej jeden miesiąc w temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75%. Preparat taki jest opisany szczegółowo w zgłoszeniach patentowych USA nr nr 07/814111 i 07/826084.

Wodne dyspersje polimerów hydrofobowych stosowane jako powłoki mogą być stosowane w celu uzyskania pożądanego kontrolowanego uwalniania środka terapeutycznie czynnego razem z tabletkami, sferoidami (lub perełkami), mikrokulkami, ziarnami, peletkami, perełkami żywic jono-wymiennych i innymi układami wielocząstkowymi. Granulki, sferoidy lub peletki mogą być podawane w kapsułce lub w innej odpowiedniej postaci dawkowania.

W celu uzyskania preparatu o kontrolowanym uwalnianiu zwykle niezbędne jest powleczenie podłoża zawierającego środek terapeutycznie czynny wystarczającą ilością wodnej dyspersji na przykład etylocelulozy lub polimeru akrylowego, tak aby przyrost wagi wyniósł od około 2 do około 25%, chociaż powłoka może być mniejsza lub większa, zależnie na przykład od właściwości fizycznych środka terapeutycznie czynnego i żądanej szybkości uwalniania, ewentualnego włączenia plastyfikatora do dyspersji wodnej oraz sposobu jego wprowadzenia.

Chociaż korzystnym polimerem hydrofobowym do powlekania podłoża jest etyloceluloza, to w zamian za część lub całą etylocelulozę w powłoce z polimeru hydrofobowego mogą być stosowane inne polimery celulozowe, w tym inne polimery alkilocelulozowe.

Korzystnie polimerem hydrofobowym stanowiącym powłokę o kontrolowanym uwalnianiujest dopuszczalny farmaceutycznie polimer akrylowy, w tym, ale nie tylko, kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, kopolimery kwasu metakrylowego, kopolimery metakrylanu metylu, kopolimery metakrylanu etoksyetylu, metakrylanu cyjanoetylu i metakrylanu metylu, kopolimery kwasu metakrylowego, kopolimery metakrylanu metylu, kopolimery metakrylanu aminoalkilu, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimery alkiloamidów kwasu metakrylowego, polimetakrylan metylu), poli(bezwodnik kwasu metakrylowego), poliakryloamid, kopolimer metakrylanu aminoalkilu i kopolimery metakrylanu glicydylu.

Korzystnie polimerem akrylowym jest jeden lub więcej kopolimerów metakrylanów amoniowych. Kopolimery metakrylanów amoniowych są dobrze znane i są opisane w NF XVII jako całkowicie spolimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych.

W celu uzyskania pożądanego profilu rozpuszczania może być konieczne wprowadzenie dwóch lub więcej kopolimerów metakrylanów metylu, mających różne właściwości fizyczne, takie jak różne stosunki molowe czwartorzędowych grup amoniowych do obojętnych estrów (met)akrylowych.

W tych postaciach wynalazku, w których powłokę stanowi wodna dyspersja polimeru hydrofobowego, wprowadzenie do dyspersji wodnej polimeru hydrofobowego efektywnej ilości plastyfikatora dodatkowo polepsza właściwości fizyczne błony. Na przykład, ponieważ etyloceluloza ma stosunkowo niską temperaturę zeszklenia i nie tworzy w normalnych warunkach błon elastycznych, niezbędne jest plastyfikowanie etylocelulozy przed jej użyciem jako materiału powłoki. Generalnie ilość plastyfikatora zawartego w roztworze do powlekania zależy od stężenia substancji błonotwórczej i wynosi najczęściej na przykład od około 1 do około 50% wagowych substancji błonotwórczej. Stężenie plastyfikatora może być jednakże właściwie ustalone dopiero po dokładnym zbadaniu eksperymentalnym danego roztworu powlekającego oraz metody powlekania.

Do przykładów odpowiednich plastyfikatorów dla etylocelulozy należą plastyfikatory nierozpuszczalne w wodzie, takie jak sebacynian dibutylu, ftalan dietylu, cytrynian trietylu i triacetyna, chociaż możliwe jest stosowanie innych plastyfikatorów nierozpuszczalnych w wodzie (takich jak acetylowane monoglicerydy, estry ftalowe, olej rzepakowy, etc.). Szczególnie korzystnym plastyfikatorem do wodnych dyspersji etylocelulozy jest cytrynian trietylu.

175 814

Do przykładów odpowiednich plastyfikatorów do polimerów akrylowych należą, ale nie tylko, estry kwasu cytrynowego takie jak cytrynian trietylu NF XVI, cytrynian tributylu, ftalan dibutylu oraz glikol 1,2-propylenowy. Do innych plastyfikatorów o udowodnionej przydatności do zwiększania elastyczności błon otrzymanych z polimerów akrylowych, takich jak roztwory lakieru Eudragit® RL/RS, należą glikole polietylenowe, glikol propylenowy, ftalan dietylu, olej rzepakowy i triacetyna. Szczególnie korzystnym plastyfikatorem do wodnych dyspersji polimerów akrylowych jest cytrynian trietylu.

Stwierdzono, że dodanie małej ilości talku zmniejsza tendencję dyspersji wodnej do zlepiania się podczas przetwarzania i działa jako środek polerujący.

Dostępną w handlu wodną dyspersją etylocelulozy jest Aąuacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pennsylwania, USA). Aąuacoat® otrzymuje się przez rozpuszczenie etylocelulozy w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym i następnie jej zemulgowaniu w wodzie w obecności środka powierzchniowo czynnego i stabilizatora. Po homogenizacji z utworzeniem submikronowych kropelek rozpuszczalnik organiczny odparowuje się pod próżnią z utworzeniem pseudolateksu. Plastyfikatora nie wprowadza się do pseudolateksu w fazie jego wytwarzania. Zatem przed zastosowaniem pseudolateksu jako powłoki niezbędne jest dokładne wymieszanie Aąuacoat® z odpowiednim plastyfikatorem.

Inną wodną dyspersją etylocelulozy dostępną w handlu jest Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylwania, USA). Produkt ten jest otrzymywany przez wprowadzenie plastyfikatora do dyspersji podczas procesu wytwarzania. Otrzymywany jest gorący stop polimeru, plastyfikatora (sebacynian dibutylu) i stabilizatora (kwas oleinowy) w postaci jednorodnej mieszaniny, która jest następnie rozcieńczana roztworem alkalicznym w celu otrzymania wodnej dyspersji, którą można nanosić bezpośrednio na podłoża.

Korzystnie powłoką akrylową jest lakier z żywicy akrylowej, stosowany w postaci dyspersji wodnej, taki jak lakier firmy Rohm Pharma dostępny w handlu pod nazwą Eudragit®. Korzystnie powłoka akrylowa składa się z mieszaniny dwóch lakierów akrylowych firmy Rohm Pharma, dostępnych w handlu pod nazwą Eudragit®RL 30D i Eudragit® RS 30D. Eudragtt® RL 30D i Budragh® RS 30D są kopolimerami estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, przy czym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych (met)akrylanowych grup estrowych wynosi 1:20 w Eudragit®RL 30D i 1:40 w Eudragit® RS 30D. Średni ciężar cząsteczkowy wynosi około 150000. Oznaczenia kodowe RL (wysoka przenikalność) i RS (niska przenikalność) odnoszą się do przenikalności tych środków. Mieszaniny Eudragtt® RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i w sokach trawiennych. Jednakże powłoki z nich utworzone są pęczniejące i przenikalne dla roztworów wodnych i soków trawiennych.

Dyspersje Eudragit®RL/RS mogą być mieszane razem w dowolnym żądanym stosunku w celu uzyskania w końcu preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, mającego pożądany profil rozpuszczania. Żądane preparaty o kontrolowanym uwalnianiu mogą być otrzymane na przykład z powłoką opóźniającą otrzymaną ze 100% Eudragit®RL, 50% Eudragit®RL i 50% Eudragit® RS, oraz 10% Eudragit®RL: 90% Eudragit® RS. Oczywiście dla specjalisty oczywiste jest, że może być stosowany inny polimer akrylowy, na przykład Eudragit® L.

Oprócz modyfikowania profilu rozpuszczania przez zmianę względnych ilości różnych lakierów akrylowych profil produktu końcowego można również modyfikować na przykład przez zwiększanie lub zmniejszanie gęstości powłoki opóźniającej.

Po otrzymaniu stabilizowanych, stałych perełek o kontrolowanym uwalnianiu przez powleczenie obojętnych perełek farmaceutycznych, takich jak perełki typu Nu-pareil 18/20, wodną dyspersją polimeru hydrofobowego, wiele takich perełek można umieścić w kapsułce żelatynowej w ilości wystarczającej dla uzyskania efektywnej dawki o kontrolowanym uwalnianiu po spożyciu i skontaktowaniu z sokami żołądkowymi.

Środek w postaci dawkowanej według wynalazku powoli uwalnia środek terapeutycznie czynny, na przykład po spożyciu i ekspozycji na działanie soków żołądkowych, a następnie jelitowych. Profil kontrolowanego uwalniania środka według wynalazku można zmieniać, na przykład przez zmieszanie ilości powłoki z wodnej dyspersji polimeru hydro10

175 814 fobowego, zmienianie sposobu dodawania plastyfikatora do wodnej dyspersji polimeru hydrofobowego, zmienianie ilości plastyfikatora w stosunku do polimeru hydrofobowego, przez wprowadzenie dodatkowych składników lub substancji pomocniczych, przez zmienianie sposobu wytwarzania, etc.

Sferoidy lub perełki powlekane środkiem terapeutycznie czynnym otrzymuje się na przykład przez rozpuszczenie środka terapeutycznie czynnego w wodzie i następnie natryskiwanie roztworu na podłoże, na przykład perełki Nu-pareil 18/20, za pomocą aparatu do natryskiwania Wustera. Ewentualnie przed powlekaniem perełek dodaje się dodatkowe składniki w celu ułatwienia wiązania hydromorfonu z perełkami i/lub zabarwienia roztworu, etc. Na przykład do roztworu można dodać produkt zawierający hydroksypropylometylocelulozę z lub bez barwnika i wymieszać roztwór (na przykład przez około 1 godzinę) przed naniesieniem go na perełki. Uzyskane powleczone podłoże, w tym przykładzie perełki, można następnie ewentualnie powlekać środkiem rozdzielającym w celu oddzielenia środka terapeutycznie czynnego od hydrofobowej powłoki kontrolującej uwalnianie. Przykładem odpowiedniego środka rozdzielającego jest środek zawierający hydroksypropylometylocelulozę. Jednakże można stosować dowolną substancję błonotwórczą znaną ze stanu techniki. Korzystne jest jeśeli środek rozdzielający nie wpływa na szybkość rozpuszczania produktu finalnego.

Następnie zawierające hydromorfon, ewentualnie zabezpieczone HPMC perełki można powlekać powłoką wierzchnią z wodnej dyspersji polimeru hydrofobowego. Dyspersja wodna polimeru hydrofobowego korzystnie zawiera dodatkowo efektywną ilość plastyfikatora, na przykład cytrynianu trietylu. Mogą być stosowane gotowe dyspersje wodne etylocelulozy, takie jak Aquacoat® lub Surelease®. Jeśli stosuje się Surelease®, to oddzielne dodawanie plastyfikatora nie jest niezbędne. Alternatywnie mogą być stosowane gotowe dyspersje wodne polimerów akrylowych, takie jak Eudragit®.

Roztwór powlekający oprócz substancji błonotwórczej, plastyfikatora i układu rozpuszczalnika (to jest wody) korzystnie zawiera barwnik zapewniający elegancję wyglądu oraz umożliwiający odróżnianie produktu. Barwnik może być dodany do roztworu środka terapeutycznie czynnego zamiast wodnej dyspersji polimeru hydrofobowego lub oprócz niej. Na przykład Aquacoat® może być zabarwiony poprzez zastosowanie dyspersji barwnika na bazie alkoholu lub glikolu propylenowego, rozdrobnionej laki glinowej i substancji zmętniających, takich jak ditlenek tytanu, przez dodanie barwnika do wodnego roztworu polimeru przy ścinaniu, a następnie przy użyciu niskiego ścinania do plastyfikowanego Aquacoat®. Alternatywnie może być zastosowana dowolna metoda barwienia preparatu. Odpowiednimi składnikami nadającymi barwę gdy stosuje się wodną dyspersję polimeru akrylowego są ditlenek tytanu i pigmenty barwne, takie jak pigment na bazie tlenku żelaza. Wprowadzenie pigmentu może jednakże zwiększyć efekt opóźniający powłoki.

Plastyfikowana dyspersja wodna polimeru hydrofobowego może być nanoszona na podłoże zawierające środek terapeutycznie czynny przez natryskiwanie przy użyciu dowolnego znanego urządzenia do natryskiwania. Korzystnie stosuje się urządzenie ze złożem fluidalnym Wustera, w którym strumień powietrza wtryskiwany od dołu powoduje fluidyzację i suszenie materiału rdzenia jednocześnie z natryskiwaniem powłoki z polimeru akrylowego. Korzystnie wodną dyspersję polimeru hydrofobowego nanosi się w takiej ilości, aby uzyskać ustalone, kontrolowane uwalnianie środka terapeutycznie czynnego po ekspozycji wspomnianego powleczonego podłoża na działanie roztworów wodnych, na przykład soku żołądkowego, uwzględniając charakterystykę fizyczną środka terapeutycznie czynnego, sposób wprowadzenia plastyfikatora, etc. Po powleczeniu polimerem hydrofobowym na perełki nanosi się ewentualnie następną powłokę z substancji błonotwórczej, takiej jak Opady®. Tę powłokę wierzchnią nanosi się ewentualnie w celu zmniejszenia agregacji perełek.

Następnie powleczone perełki sieciuje się w celu uzyskania ustabilizowanej szybkości uwalniania środka terapeutycznie czynnego.

Dotychczas wysiłki w celu otrzymania stabilnych preparatów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu przy użyciu wodnych dyspersji polimerów hydrofobowych były

175 814 nieskuteczne z powodu problemów z trwałością. W szczególności wiadomo było, że po powleczeniu tych preparatów farmaceutycznych wodnymi dyspersjami polimerycznymi w celu uzyskania żądanego profilu uwalniania środka czynnego przez kilka godzin lub dłużej profil uwalniania zmienia się w miarę starzenia.

Problem ten przezwyciężono przez zastosowanie jako powłoki kontrolującej uwalnianie wodnej dyspersji etylocelulozy, której sieciowania dokonuje się przez poddanie powłoki działaniu temperatury wyższej niż temperatura zeszklenia roztworu powlekającego (to jest etylocelulozy) oraz wilgotności względnej od około 60% do 100% aż do osiągnięcia punktu końcowego sieciowania.

Korzystnie stabilizowany produkt otrzymuje się z wodnej dyspersji etylocelulozy przez poddanie powleczonego podłoża sieciowaniu w suszarce przez wymagany okres czasu przy podwyższonych poziomach temperatury/wilgotności, przy czym optymalne wartości temperatury, wilgotności i czasu dla danego preparatu wyznacza się eksperymentalnie. W niektórych postaciach wynalazku, stabilizowany produkt powleczony wodną dyspersją etylocelulozy otrzymuje się poprzez sieciowanie w suszarce w temperaturze około 60°C i wilgotności względnej od około 60% do około 100% przez okres czasu od około 48 do około 72 godzin. Tak jest w przypadku perełek hydromorfonu opisanych w poniższych przykładach. Jednakże specjalista zdaje sobie sprawę, że warunki sieciowania niezbędne dla uzyskania stabilnego preparatu mogą być nieco zmienione i mogą faktycznie być szersze niż wymienione powyżej zakresy temperatury, wilgotności i czasu, zależnie od konkretnego preparatu.

Tradycyjnie sieciowanie preparatów powlekanych Eudragitem® prowadzono, jeśli w ogóle, w złożu fluidalnym w 45°C przez 2 godziny po naniesieniu. Takie standardowe sieciowanie jest zalecane przez Rohm Pharma, ponieważ jest powyżej temperatury zeszklenia (Tg) Eudragitu® RS 30D plastyfikowanego cytrynianem trietylu przy zawartości 20% substancji stałych. Takie zalecane sieciowanie nie zapewnia ustabilizowanego profilu uwalniania preparatu podczas jego przechowywania, co będzie wykazane w poniższych przykładach.

Problem ten przezwyciężono, stosując sieciowanie wodnej dyspersji polimeru hydrofobowego, takiej jak wodna dyspersja polimeru akrylowego takiego jak Eudragit® w suszarce w temperaturze powyżej temperatury zeszklenia preparatu powlekającego i kontynuując sieciowanie aż do uzyskania punktu końcowego sieciowania, w którym na profil rozpuszczania powleczonego preparatu nie mają wpływu warunki przechowywania w podwyższonej temperaturze i/lub wilgotności. Generalnie czas sieciowania wynosi na przykład około 24 godziny lub więcej, a temperatura sieciowania może wynosić na przykład około 45°C. Odkryto następnie, że poddawanie powlekanego podłoża podczas etapu sieciowania działaniu wilgotności powyżej warunków otoczenia nie jest niezbędne dla uzyskania stabilnego produktu końcowego.

Stabilizowany produkt z powłoką akrylową korzystnie otrzymuje się przez poddanie powleczonego podłoża sieciowaniu w temperaturze powyżej Tg plastyfikowanego polimeru akrylowego przez wymagany okres czasu, przy czym optymalne wartości temperatury i czasu dla danego preparatu ustala się eksperymentalnie. Korzystnie stabilizowany produkt otrzymuje się przez sieciowanie w suszarce w temperaturze około 45°C przez okres czasu od około 24 do około 48 godzin. Niektóre produkty powlekane powłoką kontrolującą uwalnianie mogą wymagać czasu sieciowania dłuższego niż 24 godziny, na przykład od około 24 do około 48 godzin lub nawet 60 godzin lub dłużej.

Na uwalnianie środka terapeutycznie czynnego z preparatu o kontrolowanym uwalnianiu można ponadto wpływać, to jest regulować żądaną szybkość uwalniania, przez dodanie jednego lub więcej środków modyfikujących uwalnianie lub przez zapewnienie jednej lub więcej dróg przejścia przez powłokę. Stosunek polimeru hydrofobowego do materiału rozpuszczalnego w wodzie jest zdeterminowany między innymi przez takie czynniki jak wymagana szybkość uwalniania oraz charakterystyka rozpuszczalności wybranych materiałów.

175 814

Środki modyfikujące uwalnianie, które działają jako środki porotwórcze, mogą być organiczne lub nieorganiczne, a należą do nich materiały, które mogą być rozpuszczane, ekstrahowane lub wypłukiwane z powłoki do otoczenia, w którym preparat jest stosowany. Środkami porotwórczymi mogą być jeden lub więcej polimerów hydrofitowych, takich jak hydroksypropylometyloceluloza.

Powłoki kontrolujące uwalnianie mogą również zawierać środki wspomagające erozję, takie jak skrobia i gumy.

Powłoki kontrolujące uwalnianie mogą również zawierać materiały stosowane do wytwarzania mikroporowatych laminatów, takie jak poliwęglany, to jest liniowe poliestry kwasu węglowego, w których grupy węglanowe występują w łańcuchu polimeru.

Środkiem modyfikującym uwalnianie może być również polimer półprzepuszczalny.

Korzystnie środek modyfikujący uwalnianie jest wybrany z hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, stearynianów metali oraz ich mieszanin.

Powłoki kontrolujące uwalnianie mogą zawierać środek zapewniający wyjście, stanowiący co najmniej jedną drogę przejścia, kryzę lub podobne. Drogi przejścia mogą być utworzone metodami ujawnionymi w opisach patentowych USA nr 3845770, 3916889, 4063064, 4088864. Droga przejścia może mieć dowolny kształt, taki jak okrągły, trójkątny, kwadratowy, eliptyczny, nieregularny, etc.

Poniższe przykłady ilustrują różne aspekty wynalazku, jednakże nie należy ich interpretować jako ograniczające jego zakres.

Przykład I

Preparat chlorowodorku hydromorfonu (8 mg) o kontrolowanym uwalnianiu z powłoką z polimeru akrylowego

Preparat otrzymano w sposób następujący:

1. Wprowadzanie leku. Perełki hydromorfonu przygotowano przez rozpuszczenie chlorowodorku hydromorfonu w wodzie, dodanie Opadry Y-5-1442 Light Pink (dostępny w handlu produkt firmy Colorcon, West Point, PA, który zawiera hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, ditlenek tytanu, glikol polietylenowy i lakę glinową D&C Red nr 30) i mieszanie przez około 1 godzinę do uzyskania 20% (w/w) zawiesiny. Następnie zawiesinę tę natryskiwano na perełki Nu-pareil 0,85 mm/0,84 (18/20 mesh) za pomocą aparatu Wustera.

2. Podpowłoka. Perełki zawierające hydromorfon powlekano następnie Opadry Light Pink w takiej ilości, aby przyrost masy wyniósł 5% (w/w), stosując aparat Wustera. Powłokę tę nanoszono jako powłokę ochronną.

3. Powłoka opóźniająca. Po naniesieniu podpowłołri perełki hydromorfonu powlekano powłoką opóźniającą - mieszanką Eudragit RS 30D i Eudragit Rl 30D w stosunku RS do RL równym 90:10, w takiej ilości aby przyrost masy wyniósł 5%. Do zawiesiny Eudragitu dodawano również cytrynian trietylu (plastyfikator) i talk (środek zapobiegający zlepianiu). Do nanoszenia zawiesiny stosowano aparat Wustera.

4. Powłoka wierzchnia. Po zakończeniu nakładania powłoki opóźniającej perełki hydromorfonu powlekano powłoką z Opadry Light Pink w takiej ilości, aby przyrost masy wyniósł 5% (w/w), stosując aparat Wustera. Powłokę tę nanoszono również jako powłokę ochronną.

5. Sieciowanie. Po zakończeniu powlekania powłoki wierzchniej perełki hydromorfonu sieciowano w suszarce w temperaturze 45°C przez 2 dni. Następnie usieciowanymi perełkami napełniano kapsułki żelatynowe przy dawce hydromorfonu równej 8 mg. Kompletna receptura perełek z przykładu I przedstawiona jest poniżej w tabeli 1.

175 814

Tabela 1

Etap wytwarzania	Składnik	%	mg/jedn.
Wprowadzanie leku	Hydromorfon HCl	8,2	8,0
	Nu-pareil 18/20	73,3	74,0
	Opadry Lt Pink	2,1	2,0
Podpowłoka	Opadry Lt Pink	4,4	4,2
Powłoka opóźniająca	Eudragit RS 30D (sucha masa)	4,0	3,8
	Eudragit RL 30D (sucha masa)	0,4	0,4
	Cytrynian trietylu	0,8	0,8
	Talk	1,8	1,7
Powłoka wierzchnia	Opadry Lt Pink	5,0	4,7
Łącznie		100,0	99,7

Badania rozpuszczalności perełek powlekanych hydromorfonem z przykładu I prowadzono zarówno zaraz po wytworzeniu jak i po 28 dniach. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2.

Tabela 2

Czas	1h	2h	4h	8h	12h	18h	24h
Początkowo	17,2	48,4	77,4	93,3	97,2	98,8	98,8
28 dni	16,8	50,6	79,7	95,2	99,0	101,9	102,7

Badania trwałości perełek hydromorfonu powlekanych Eudragitem przedstawione powyżej w tabeli 2 wykazują, że szybkość rozpuszczania zaraz po wytworzeniujest taka sama jak szybkość rozpuszczania próbek umieszczonych w 37°C przy 80% wilgotności względnej.

Przykłady II-IV

Preparat chlorowodorku hydromorfonu (8 mg) o kontrolowanym uwalnianiu z powłoką z etylocelulozy

Preparaty z przykładów II-IV wytworzono w sposób następujący.

1. Wprowadzanie leku

Perełki hydromorfonu przygotowano przez rozpuszczenie chlorowodorku hydromorfonu w wodzie, dodanie Opadry Y-5-1442 Light Pink (dostępny w handlu produkt firmy Colorcon, West Point, PA, który zawiera hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, ditlenek tytanu, glikol polietylenowy i lakę glinową D&C Red nr 30) i mieszanie przez około 1 godzinę do uzyskania 20% (w/w) zawiesiny. Następnie zawiesinę tę natryskiwano na perełki Nu-pareil 0,85/0,84 mm (18/20 mesh) za pomocą aparatu Wustera.

2. Podpowłoka. Perełki zawierające hydromorfon powlekano następnie Opadry Light Pink w takiej ilości, aby przyrost masy wyniósł 5% (w/w), stosując aparat Wustera. Powłoka ta jest stosowanajako powłoka ochronna i zapewnia natychmiastowe uwalnianie hydromorfonu. Patrz tabela 3 poniżej.

Tabela 3

Perełki o natychmiastowym uwalnianiu

Etap wytwarzania	Składnik	%	mg/jedn.
Wprowadzanie leku	Hydromorfon HCl	8,7	8,0
	Nu-pareil 18/20	83,9	74,0
	Opadry Lt Pink	2,4	2,0
Pierwsza powłoka	Opadry Lt Pink	5,0	4,2
Łącznie		100,0	88,2

175 814

3. Powłoka opóźniająca. Po naniesieniu podpowłoki perełki hydromorfonu powlekano powłoką opóźniającą z Aquacoat ECD 30 i cytrynianu trietylu (plastyfikator) w takiej ilości aby przyrost masy wyniósł 5%, 10% i 15% (przykład IV) (w stosunku do suchej masy Aquacoat). Do nanoszenia zawiesiny stosowano aparat Wustera.

4. Sieciowanie. Po nałożeniu powłoki opóźniającej perełki umieszczono w suszarce w temperaturze 60°C, zawierającej tacę z wodą w celu utrzymania wilgotności względnej 85%. Wszystkie trzy partie sieciowano przez 72 godziny.

5. Powłoka wierzchnia. Usieciowanie perełki usunięto z suszarki i suszono w suszarce fluidalnej przez około jedną godzinę. Wysuszone usieciowane perełki powlekano powłoką z Opadry Light Pink w takiej ilości, aby przyrost masy wyniósł 5% (w/w), stosując aparat Wustera. Powłokę tę nanoszono jako powłokę ochronną. Kompletne receptury perełek mających 5%, 10% i 15% powłok Aquacoat przedstawiono poniżej w tabelach odpowiednio 4, 5 i 6.

Tabela 4

Perełki z 5% powloką Aquacoat

Etap wytwarzania	Składnik	%	mg/jedn.
Wprowadzanie leku	Hydromorfon HCl	8,2	8,0
	Nu-pareil 18/20	74,8	74,0
	Opadry Lt Pink	2,1	2,0
Podpowłoka	Opadry Lt Pink	4,5	4,2
Powłoka opóźniająca	Aquacoat ECD 30 (sucha masa)	4,5	4,2
	Cytrynian trietylu	0,9	0,8
Powłoka wierzchnia	Opadry Lt Pink	5,0	4,7
Łącznie		100,0	97,9

Tabela 5

Perełki z 10% powloką z Aquacoat

Etap wytwarzania	Składnik	%	mg/jedn.
Wprowadzanie leku	Hydromorfon HCl	8,0	8,0
	Nu-pareil 18/20	70,5	74,0
	Opadry Lt Pink	2,0	2,0
Podpowłoka	Opadry Lt Pink	4,2	4,2
Powłoka opóźniająca	Aquecoαt ECD 30 (sucha masa)	8,5	8,4
	Cytrynian trietylu	1,7	1,7
Powłoka wierzchnia	Opadry Lt Pink	5,1	5,0
Łącznie		100,0	103,3

Tabela 6

Perełki z 15% powloką z Aquacoat

Etap wytwarzania	Składnik	%	mg/jedn.
Wprowadzanie leku	Hydromorfon HCl	7,8	8,0
	Nu-pareil 18/20	66,8	74,0
	Opadry Lt Pink	1,9	2,0
Podpowłoka	Opadry Lt Pink	4,0	4,2
Powłoka opóźniająca	Aqucoat ECD 30 (sucha masa)	12,1	12,6
	Cytrynian trietylu	2,4	2,5
Powłoka wierzchnia	Opadry Lt Pink	5,0	5,2
Łącznie		100,0	108,5

175 814

7. Kapsułkowanie.Petełkami kydromorfonu napełniano następnie twarde kadsułki żelatynowe do łącznej ilości 8 mg chlorowodorku hydromorfope na kapsułkę, stosując następujące kombinacje:

Przykład II. Wszystkie perełki mające powłokę z 5% Aguaroat

Przykład III. 75% perełek z 10% powłoką z Aquacoat i 25% perełek o natychmiastowym uwalnianiu

Przykład IV. 75% perełek z 15% powłoką z Aquacoat i 25% perełek o natychmiastowym uwalnianiu:

Badania rozpuszczalności perełek hydromorfonu powlekanych Aquacoat z przykładów II-IV prowadzono zarówno zaraz po wytworzeniu jak i po 28 dniach. Wyniki przedstawiono poniżej w tabelach 7-9.

Tabela 7

Rozpuszczanie preparatu z przykładu II

Czas	1h	2h	4h	8h	12h	18h	24h
Początkowo	33,8	54,6	71,2	85,7	92,9	97,3	99,9
28 dni	34,0	53,1	70,8	86,1	93,1	98,2	100,7

Tabela 8

Rozpuszczanie preparatu z przykładu III

Czas	1h	2h	4h	8h	12h	18h	24h
Początkowo	31,6	43,4	59,2	72,3	79,2	85,7	90,3
28 dni	32,3	43,7	59,2	72,6	80,7	86,8	91,5

Tabela 9

Rozpuszczanie preparatu z przykładu IV

Czas	1h	2h	4h	8h	12h	18h	24h
Początkowo	29,3	37,2	52,1	66,4	73,9	80,4	85,4
28 dni	31,1	37,0	51,4	66,0	73,7	81,3	86,2

Badania trwałości perełek hydromornopu powlekanych Aquacoat z przykładów II-IV przedstawione powyżej wykazują, że szybkości rozpuszczania zaraz po wytworzeniu są takie same jak szybkości rozpuszczania próbek umieszczonych w 37°C przy 80% wilgotności względnej.

Przykłady V-VIII

W przykładach V-VIII przeprowadzono zaplanowane statystycznie krzyżowe badania z jedną dawką (jeden tydzień wypłukiwania) na 12 pacjentach, a otrzymane wyniki porównano z wynikami otrzymanymi dla równoważnej dawki preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. W celu oznaczenia poziomów we krwi pobierano próbki krwi na początku, 0,25h, 0,5h, 0,75h, 1h, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 3,5h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 24h, 30h, 36h i 48h po podaniu. Przykład porównawczy A dotyczy preparatu 8 mg hydromorfonu o natychmiastowym uwalnianiu (dwie tabletki DilaudidR 4 mg, dostępnego w handlu preparatu firmy Knoll). Przykład V dotyczy kapsełkuwαnych perełek hydromorfane z przykładu I. Przykład VI dotyczy dawki 8 mg kapsełkowanych perełek hydromorfope z przykładu II. Przykład VII dotyczy dawki 8 mg kapsułkowapych perełek hydromorfope z przykładu III. Przykład VIII dotyczy dawki 8 mg kapsułkowαpych perełek hydromorfonu z przykładu IV.

Wyniki otrzymane dla przykładu porównawczego A są przedstawione na figurze 1. Wyniki otrzymane dla przykładu V są przedstawione na figurze 2. Wyniki otrzymane dla przykładu VI są przedstawione na figurze 3. Wyniki otrzymane dla przykładu VII są

175 814 przedstawione na figurze 4. Wyniki otrzymane dla przykładu VIII są przedstawione na figurze 5. Figura VI przedstawia poziomy w osoczu dla preparatu z przykładu V, wykreślone razem z wynikami z przykładu porównawczego A. Wyniki dla przykładów V-VIII są ponadto przedstawione poniżej w tabelach 10 i 11, w których zamieszczono dane odnośnie pola pod krzywą (biodostępności), piku stężenia w osoczu (Cmax) oraz czasu potrzebnego do osiągnięcia piku stężenia w osoczu (tmax).

Tabela 10

Produkt	AUC	Cmax	tmax
Przykład porównawczy 1 2 tabletki Dilaudid	12427	3013	1,10
Przykład VI	6718	1070	2,58
Przykład VII	9933	1265	2,39
Przykład VIII	8695	1138	0,88

Tabela 11

Produkt	AUC	Cmax	tmax	PW@HH
2 tabletki Dilaudid 4 mg	12427±1792	3013±539	1,10±0,14	1,67±0,22
Przykład V	13707±1381	1211±153	4,42±0,38	7,79±1,96
Przykład VI	110%	40%	402%	466%

W odniesieniu do preparatu z przykładu VII można wyciągnąć wniosek, że ma on biodostępność 80% (co jest poziomem akceptowalnym przez urzędy rejestracyjne, takie jak FDA w USA). Preparat z przykładu VII w porównaniu z preparatem z przykładu porównawczego A ma cmax zmniejszone o około połowę i ma tmax 2,39 godziny w porównaniu z 1,1 godziny dla przykładu porównawczego A.

Wiadomo jest, że działanie Dilaudidu trwa około 6 godzin. Jak można stwierdzić na podstawie figury 1, poziomy hydromorfonu we krwi dla Dilaudidu 8 mg po 6 godzinach wynoszą około 300 pg/ml. Zatem stężenie cyrkulujące równe około 300 pg/ml powinno być efektywnym stężeniem przeciwbólowym w osoczu.

Wyniki otrzymane dla przykładu VIII pokazują, że w 12 godzin po podaniu poziomy hydromorfonu we krwi wynoszą ponad 500 pg/ml, a w 24 godziny po podaniu poziomy są nadal dużo powyżej 300 pg/ml. Zatem produkt ten należy uznać za odpowiedni do podawania raz dziennie i za preparat oszczędzający opioidy.

Preparat z przykładu VII zapewnia natomiast poziomy hydromorfonu w osoczu w 12 godzin po podaniu powyżej 300 pg/ml, a w 24 godziny po podaniu około 250 pg/ml. Jednakże dawka hydromorfonu podawana w preparacie z przykładu VII wynosi tylko 8 mg co 24 godziny. W celu utrzymania ciągłej analgezji za pomocą preparatu o natychmiastowym uwalnianiu dawka łączna niezbędna w tym samym okresie czasu wyniosłaby 16 mg (4 mg co 6 godzin). Z figury 4 widoczne jest, że po podaniu 2 kapsułek z przykładu VII stężenie minimalne lub dolina stężenia byłoby powyżej poziomu 300 pg/ml przez cały okres 24-godzinny. Dwie kapsułki z przykładu VII będą równać się w okresie 24-godzinnym tej samej dawce co preparat o natychmiastowym uwalnianiu. Jednakże ilość perełek zawartych w preparacie końcowym może być regulowana tak, aby uzyskać preparat końcowy mający dawkę 24-godzinną znacznie niższą niż preparat o natychmiastowym uwalnianiu w tym samym okresie czasu. Preparat z przykładu VII może być więc uznany również za preparat oszczędzający opioid. Zatem preparat ten może być uznany za odpowiedni do podawania raz dziennie.

Przykłady IX-X

W przykładach IX-X przeprowadzono zaplanowane statystycznie krzyżowe badania z jedną dawką na 10 pacjentach. W przykładzie IX użyto dawkę 8 mg perełek hydromorfonu

175 814 z przykładu V na czczo, natomiast w przykładzie X dawkę 8 mg perełek z przykładu V po jedzeniu. W przykładzie porównawczym B podano 8 mg hydromorfonu o natychmiastowym uwalnianiu na czczo (2 tabletki Dilaudid 4 mg). W przykładzie porównawczym C podano 8 mg hydromorfonu o natychmiastowym uwalnianiu po jedzeniu (2 tabletki Dilaudid 4 mg).

Poziomy w osoczu dla przykładów porównawczych B i C są przedstawione na figurze 7, natomiast poziomy w osoczu dla przykładów porównawczych IX i X są przedstawione na figurze 8. Ponadto wyniki dla przykładów porównawczych B i C są przedstawione w tabeli 12, w której zamieszczono dane dotyczące pola pod krzywą i procentu absorbcji w porównaniu preparatem o natychmiastowym uwalnianiu (biodostępność), piku stężenia w osoczu (cmax) oraz czasu potrzebnego do osiągnięcia piku stężenia w osoczu (tmax).

Tabela 12

Grupa	AUC	%IR	tmax	Cmax
Przykład IX	21059	101	4,9	1259
Przykład X	25833	106	0,85	1721
Przykład porównawczy B	20903	100	0,85	3816
Przykład porównawczy C	24460	100	1,15	3766

Jak pokazują wyniki uzyskane w przykładach IX-X i przykładach porównawczych B i C, wpływ pożywienia był minimalny, zarówno w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu jak i perełek o kontrolowanym uwalnianiu z przykładów IX i X, przy czym dla perełek z przykładów IX i X zaobserwowano niewielki wzrost biodostępności. Poziomy w osoczu ponownie potwierdzają, że produkt ten jest odpowiedni do podawania raz dziennie i dwa razy dziennie. W 24 godzinie produkt o kontrolowanym uwalnianiu zapewnia poziom w osoczu bliski 600 pg/ml, a w 12 godzinie poziom w osoczu ponad 700 pg/ml.

Przykłady XI-XII

W przykładach XI-XII prowadzono badania krzyżowe stanu stacjonarnego przez 4 dni. W przykładzie porównawczym D pacjentom podawano dawkę 8 mg hydromorfonu o natychmiastowym uwalnianiu (2 tabletki Dilaudid 4 mg) co 6 godzin. W przykładzie XI co 12 godzin podawano dawkę 8 mg perełek hydromorfonu z przykładu V. W przykładzie XII podawano dawkę 8 mg perełek hydromorfonu z przykładu V co 24 godziny. Czwartego dnia pobrano próbki krwi.

Na figurze 9 przedstawiono poziomy w osoczu dla przykładu porównawczego D wraz z poziomami w osoczu dla przykładów XI i XII. Poziomy dolin dla przykładu porównawczego D wraz z poziomami w osoczu dla przykładów XI i XII są przedstawione na figurze X (wartości dla przykładu XII są podwojone na figurze 10). Wyniki dla przykładów XI-XII i przykładu porównawczego D są dodatkowo przedstawione w tabeli 13, w której zamieszczono dane odnośnie pól pod krzywą oraz procentu zaabsorbowanego, piku stężenia w osoczu (cmax) oraz czasu potrzebnego do osiągnięcia piku stężenia w osoczu (tmax).

Tabela 13

Grupa	AUC	AUC*	tmax	Cmax	Cmax*
Przykład XI	62223	27595	5,5	3475	2232
Przykład XII	39233	28879	4,8	2730	2189
Przykład porównawczy D	47835	22236	1,0	3124	2163

*AUC*=0-12h dla Q12H, 0-24h dla Q24H i 0-12h dla Q6H *cmax* =Cmax minus wartość dla czasu zero

Odnośnie pola pod krzywą (AUC) jako miary biodostępności dane przedstawione w tabeli 13 upewniają, że w przykładzie porównawczym D oraz w przykładach XI i XII

175 814 równoważne AUC wzrasta w przedziale dawkowania, co wskazuje że wszystkie reżimy dawkowania są biodostępne.

Ponadto w badaniu tym preparat z przykładu XII, który dawkowano tylko w dawce 8 mg co 24 godziny, okazuje się doskonałym preparatem 24-godzinnym jeśli ilość perełek podwoi się, uzyskując raz dziennie dawkę 16 mg, która jest dawką równoważną hydromorfonu w preparacie o natychmiastowym uwalnianiu (4 mg co 6 godzin). Stężenie minimalne lub dolina stężenia pokazana na figurze 10 dla preparatu z przykładu XII pokazuje, że produkt ten będzie równoważny preparatowi o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 4 mg (dawkowanemu co 6 godzin, a zatem będzie to doskonały produkt do podawania raz dziennie.

Przykład XIII

Preparat siarczanu morfiny (30 mg) o kontrolowanym uwalnianiu z powłoką z polimeru akrylowego

Preparat z przykładu XIII wytworzono w taki sam sposób jak preparat z przykładu I. Kompletną recepturę dla perełek z przykładu XIII przedstawiono poniżej w tabeli 14.

Tabela 14

Składniki	Ilość/jednostkę
Wprowadzanie leku
Proszek siarczanu morfiny	30,0 mg
Subtelnie rozdrobniona uwodniona laktoza	42,5 mg
Povidone (poliwinylopirolidon)	2,5 mg
Nupareil PG 18/20	125,0 mg
Woda oczyszczana	ile trzeba
Opadry Red YS-1-1841	10,5 mg
Woda oczyszczana	ile trzeba
Powłoka opóźniająca
Eudragit RS30D	10,3 mg
Eudragit RL30D	0,2 mg
Cytrynian trietylu	2,1 mg
Talk	4,2 mg
Woda oczyszczana	ile trzeba
Powłoka wierzchnia
Opadry Red YS-1-1841	12,0 mg
Woda oczyszczana	ile trzeba
Łącznie	239,3 mg

Stosunek Eudragitu RS30D do Eudragitu RL30D wynosi 98:2. Po nałożeniu powłoki wierzchniej perełki morfinowe sieciuje się w suszarce w 45°C przez 2 dni. Usieciowanymi perełkami wypełnia się następnie kapsułki żelatynowe w dawce 30 mg.

Badania rozpuszczalności perełek morfiny powlekanych Eudragitem z przykładu XIII prowadzono zarówno zaraz po wytworzeniu jak i po 3 miesiącach przechowywania w warunkach przyspieszonego starzenia. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 15.

Tabela 15

Warunki przechowywania/czas testu	Ropuszczalność (% rozpuszczenia) Czas (w godzinach)
1	2	4	8	12
Po wytworzeniu	2,6	24,7	60,5	89,4	98,8
1 miesiąc 40°C/75% RH	5,8	27,3	62,0	89,8	99,1
3 miesiące 40°C/75% RH	6,8	26,5	65,3	87,6	95,1

Szybkości rozpuszczania przedstawione w tabeli 15 wykazują, że perełki z przykładu XIII są trwałe.

175 814

Następnie przeprowadzono na 12 pacjentach badania krzyżowe z podwójną ślepą próbą pojedynczej dawki postaci dawkowania z przykładu XIII w porównaniu z preparatem standardowym (przykład porównawczy E). W przykładzie porównawczym E podawano dostępną w handlu tabletkę siarczanu morfiny (MS Contin® firmy Purdue Frederick Company). Wyniki przedstawiono na figurze 11 w postaci wykresu poziomów w osoczu w porównaniu z poziomami w osoczu uzyskanymi w przykładzie porównawczym E.

Fig. 1

Czas (godziny)

Fig. 2

175 814

Hydromorfon (pg/ml) Hydromorfon (pg/ml)

175 814

Hydromorfon (pg/ml)

Fig. 6

175 814

Fig. 10

175 814

Czas (godziny)

-s- Przyktad E ^Przykład XIII

Fig. 11

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego w postaci dawkowanej, w którym szybkość uwalniania substancji czynnej in vitro z postaci dawkowanej mierzona za pomocą metody łopatkowej lub koszyczkowej według Farmakopei USA przy 100 obrotach/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH 1,6-7,2) w temperaturze 37°C wynosi około 12,5-42,5% wagowych opioidu uwalnianego po 1 godzinie, około 25-65% wagowych opioidu uwalnianego po 2 godzinach, około 45-85% wagowych opioidu uwalnianego po 4 godzinach i ponad 60% wagowych opioidu uwalnianego po 8 godzinach, przy czym szybkość uwalniania opioidu in vitro jest w znacznym stopniu niezależna od pH i tak dobrana, że pik poziomu opioidu w osoczu krwi in vivo występuje między około 2 a 8 godziną po podaniu środka, znamienny tym, że zawiera obojętne perełki z naniesioną na nich skuteczną terapeutycznie ilością opioidowego leku przeciwbólowego, powłokę kontrolującą uwalnianie w ilości 2 do 25% wagowych w stosunku do środka, zawierającą 1 do 80% wagowych co najmniej jednego polimeru hydrofilowego lub hydrofobowego.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek przeciwbólowy zawiera opioid składający się z 15 do 800 mg morfiny.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek przeciwbólowy zawiera opioid składający się z 4 do 64 mg hydromorfonu.
5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek przeciwbólowy zawiera opioid lub jego sól wybrane z grupy składającej się z hydromorfonu, oksykodonu, morfiny, leworfanolu, metadonu, meperidyny, heroiny, dihydrokodeiny, kodeiny, dihydromorfiny, buprenorfiny, hydrokodonu, mieszaniny mu-agoniści/antagoniści, kombinacji mu-agonista/antagonista, ich soli i mieszanin.
6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję hydrofobową wybraną, z grupy składającej się z alkilocelulozy i polimeru akrylowego.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kopolimer kwasu akrylowego i metakrylowego.
8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polimer wybrany z grupy składającej się z kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu etoksyetylu, metakrylanu cyjanoetylu, poli(kwasu akrylowego), poli(kwasu metakrylowego), kopolimeru alkiloamidów kwasu metakrylowego, polimetakrylanu metylu), polimetakrylanu, kopolimeru poli(metakrylanu metylu), poliakryloamidu, kopolimeru metakrylanu aminoalkilu, poli(bezwodnika kwasu metakrylowego), kopolimeru metakrylanu glicydylu.
9. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kopolimery metakrylanu amoniowego.
10. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polimer hydrofilowy wybrany z grupy składającej się z eterów celulozy i żywic akrylowych.
11. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera alkilocelulozę.
12. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera powłokę kontrolującą uwalnianie zawierającą etylocelulozę.
13. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera powłokę kontrolującą uwalnianie zawierającą polimer akrylowy.

175 814
14. Środekwedług zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera drogę przejścia przez powłokę kontrolującą uwalnianie.
15. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu opioidu do podawania doustnego, w postaci dawkowanej, w którym szybkość uwalniania substancji czynnej in vitro z postaci dawkowanej mierzona za pomocą metody łopatkowej lub koszyczkowej według Farmakopei USA przy 100 obrotach/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH 1,6-7,2) w temperaturze 37°C wynosi około 12,5-42,5% wagowych opioidu uwalnianego po 1 godzinie, około 25-65% wagowych opioidu uwalnianego po 2 godzinach, około 45-85% wagowych opioidu uwalnianego po 4 godzinach i ponad 60% wagowych opioidu uwalnianego po 8 godzinach, przy czym szybkość uwalniania opioidu in vitro jest w znacznym stopniu niezależna od pH i tak dobrana, że pik poziomu opioidu w osoczu krwi in vivo występuje między około 2 a 8 godziną po podaniu środka, znamienny tym, że na obojętne perełki nanosi się opioid lub jego sól, otrzymany sferoid pokrywa się powłoką kontrolującą uwalnianie stanowiącą 2 do 25% wagowych środka, zawierającą 1 do 80% wagowych co najmniej jednego polimeru hydrofitowego lub hydrofobowego.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się substancję kontrolującą uwalnianie wybraną z grupy składającej się z polimerów hydrofobowych i polimerów hydrofitowych.
17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że sferoidy wytwarza się, rozpuszczając przeciwbólowy opioid w rozpuszczalniku i utworzony roztwór rozpyla się na obojętne perełki.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że do roztworu dodatkowo dodaje się hydroksypropylometylocelulozę.
19. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się przeciwbólowy opioid składający się z 15 do 800 mg morfiny.
20. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się przeciwbólowy opioid składający się z 4 do 64 mg hydromorfonu.
21. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się opioid lub jego sól wybrane z grupy składającej się z hydromorfonu, oksykodonu, morfiny, leworfanolu, metadonu, meperydyny, heroiny, dihydrokodeiny, kodeiny, dihydromoffiny, buprenorfiny, hydrokodonu, mieszaniny mu-agoniści/antagoniści, kombinacji mu-agonista/antagonista, ich soli i mieszanin.
22. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się polimer hydrofobowy wybrany z grupy składającej się z alkilocelulozy i polimeru akrylowego.
23. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się kopolimer kwasu akrylowego i metakrylowego.
24. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się polimer wybrany z grupy składającej się z kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu etoksyetylu, metakrylanu cyjanoetylu, poli(kwasu akrylowego), poli(kwasu metakrylowego), kopolimeru alkiloamidów kwasu metakrylowego, poli(metakiylanu metylu), polimetakrylanu, kopolimeru polimetakrylanu metylu), poliakryloamidu, kopolimeru metakrylanu aminoalkilu, poli(bezwodnika kwasu metakrylowego), kopolimeru metakrylanu glicydylu.
25. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się kopolimery metakrylanu amoniowego.
26. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się polimer hydrofilowy wybrany z grupy składającej się z eterów celulozy i żywic akrylowych.
27. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się alkilocelulozę.
28. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że nanosi się powłokę kontrolującą uwalnianie zawierającą etylocelulozę.
29. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że nanosi się powłokę kontrolującą uwalnianie zawierającą polimer akrylowy.

175 814