PL175962B1

PL175962B1 - Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny, sposób wytwarzania piwaloanilidu i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny

Info

Publication number: PL175962B1
Application number: PL92304146A
Authority: PL
Inventors: Henry J. Doran; Donald J. Coveney
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-16
Publication date: 1999-03-31
Also published as: JP2679963B2; EP0619809A1; WO1993013070A1; SK68794A3; ES2079242T3; CZ289831B6; CA2126210C; HUT67575A; AU3275793A; GR3018476T3; HU217545B; ATE129701T1; BG98817A; RU94035759A; CA2126210A1; EP0619809B1; HU9401839D0; HK185796A; DK0619809T3; DE69205842D1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino] -3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w procesie dwuetapowym, przez wytwarzanie 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny w pier- wszym etapie oraz przeksztalcenie tej ostatniej w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy w drugim etapie, znamienny tym, ze w pierwszym etapie (a) metyluje sie zwiazek o wzorze (III) (II I) w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcowa g ru p e ................... 3. Sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V) ( V ) w którym Z oznacza chlorowcowa grupe blokujaca, znamienny tym, ze metyluje sie zwiazek o wzorze (III) (III) w którym Z ma znaczenie podane powyzej, za pomoca odczynnika alkilo- lub arylolitowego i metylujacego zwiazku elektrofilowego. 5. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (VI) (VI) hydrolizuje sie kwasem bromowodorowym. P L 175962 B 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego oraz sposoby wytwarzania substratów do tego sposobu, a mianowicie piwaloanilidu i 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny.

175 962

Fluniksyna, znana jako kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3pirydynokarboksylowy, jest silnym środkiem przeciwbólowym, przydatnym zwłaszcza do podawania pozajelitowego. 2-metylo-3-trifluorometyloanilina, określana dalej skrótem MTA jest cennym półproduktem do wytwarzania fluniksyny z tym, że występują trudności z jej otrzymywaniem z uwagi na wyjątkowe usytuowanie trzech różnych podstawników w pozycjach 1-, 2- i 3- pierścienia benzenowego. Heinz W.Oschwend i Walton Fuhrer, J.Org.Chem., Vol. 44 (1979), 1133-1136, ujawniają specyficzne orto-podstawienie N-piwaloiloanilin n-butylolitem poprzez pośrednie związki dilitowe. J.M. Muchowski i M.Venuti, J.Org. Chem., Vol. 45, 4798-4801, ujawniają wprowadzanie grup funkcyjnych w pozycjach orto do pochodnych N-tert-butoksykarbonylowych za pomocą n-butylolitu sugerując, że grupa taka daje się łatwiej usunąć niż grupa N-piwaloilowa. W zgłoszeniu patentowym brytyjskim nr 2194533 opisano wytwarzanie 2-amino-6-trifluorometylotoluenu (2-metylo3-trifluorometyloaniliny) z dichlorotrifluorometylotoluenu.

Ponadto, w opisach patentowych: EP-0-295 674, Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 172 095, 3 390 172 i 4 132 737 opisano różne sposoby wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (MTA), przy zastosowaniu innych substratów i/lub wprowadzając grupę metylową innymi sposobami.

Pożądane było dostarczenie sposobu wytwarzania fluniksyny i półproduktu do jej wytwarzania. MTA, w równie małej lub nawet w mniejszej ilości etapów, niż w innych znanych sposobach. Pożądane były również nowe półprodukty, które umożliwiałyby łatwiejsze i dogodniejsze metylowanie w pozycji orto względem atomu azotu, przy niewielkiej ilości lub nawet bez niepożądanych produktów ubocznych.

Sposób według wynalazku eliminuje wady dotychczasowych sposobów i pozwala nieoczekiwanie uzyskać zupełnie nowy i bardzo korzystny przebieg reakcji alkilowania oraz hydrolizy, stworzył możliwość zastosowania łatwo dostępnych substratów, łagodnych warunków reakcji i uzyskanie w tych warunkach wysokiej wydajności reakcji, z jednoczesnym wyeliminowaniem ekstremalnie toksycznych reagentów jak CCL i HF, stosowanych w znanych sposobach.

Sposób wytwarzania fluniksyny według wynalazku składa się z dwóch etapów:

1) etap wytwarzania MTA oraz 2) przekształcanie MTA w końcową fluniksynę. W sposobie tym etap 2) jest znany, natomiast etap 1) jest całkowicie nowy i dzięki niemu uzyskuje się powyższe nieoczekiwanie korzystne efekty techniczne.

W nowym etapie 1) zastosowano dwa istotne nowe elementy, które dały te wyniki. Mianowicie, w etapie metylowania a), dzięki zastosowaniu jako substratu meta-trifluorometylopiwalinidu o wzorze III, którego dotychczas nie stosowano w takich reakcjach, uzyskano nieoczekiwanie możliwość metylowania w pozycji orto w stosunku do CF3 i piwalanilidu. W reakcji tej niepożądany izomer powstaje w minimalnych ilościach, przez co wydajność reakcji metylowania jest bardzo wysoka. Ilustruje to poniższy przykład 4, w którym stosunek izomeru pożądanego do niepożądanego wynosi 95:5, wagowo.

Drugim istotnym elementem, w etapie hydrolizy b) było zastosowanie stężonego wodnego HBr do hydrolizy piwalanilidów, który zupełnie nieoczekiwanie okazał się wyjątkowo skuteczny, co miało przełomowe znaczenie, umożliwiające opracowanie przemysłowego sposobu, który po raz pierwszy nadawał się do przemysłowego zastosowania z prawie ilościową wydajnością i bez toksycznych reagentów.

Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(triffuorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że w pierwszym etapie (a) metyluje się związek o wzorze III)

O

CFa.^s^NH-C-CtCHjb

Z (III)

175 962 w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, uzyskując związek (V)

w którym Z ma znaczenie podane wyżej; po czym (b) w piepvzzym szyriaccie,wprzcpzdkuzwiązapw zkó, w któpsąlZoanarcachlorowcopą grupię blokującą, kontaktuje się związek (V) ze środkiem redukującym, uzyskując związek (VI)

CHj θ

NH-C-C(CH3)₃

(VI) i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2(metylO(3(trifluorometyloanilmę; albo w drugim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, hydrolizuje się związek (V) kwasem bromowodoropom uzyskując związek (VII)

w którym Z- oznacza chlorowcową grupę blokującą, po czym kontaktuje się związek (VII) ze środkiem redukującym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloariilmę; albo w trzecim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, wydziela się związek (VI) z mieszaniny reakcyjnej i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodoropy·m uzyskując 2-metylo-3(trifluorometrloαmlmę; albo w czwartym wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną kwasem bromowodorowym i wydziela się 2-metrlo-3-(rii^uυrometyloanilmę z mieszaniny reakcyjnej; a następnie w drugim, znanym etapie (c) przekzzaałąatięw znany cpclóbC-met2ka-3-tri01uorIimeCylc)anyina uzcskuay w dowolnym z wariantów etapu b) w kwas 2-[2-metylo-3-(trifluorometylo)fecylo]-3(pirydynokarbc)ksylopo lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie o wzorze III metyluje się stosując butylolit i siarczan dimetylu.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V)

w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, polegający na tym, że metyluje się związek o wzorze (III)

175 962

w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- lub arylolitowego i metylującego związku elektrofilowego.

W powyższym sposobie korzystnie stosuje się związek o wzorze (III), w którym Z oznacza atom chloru, odczynnik alkilolitowy, stanowiący butylolit oraz metylujący związek elektrofilowy stanowiący siarczan dimetylu.

Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, polegający na tym, że związek o wzorze (VI)

O

II

CH, ^CF3x^kz^NH-Ć-C(CH3)₃ u

(VI) hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.

Sposoby A, B, C I D

CF,

O

NH—i -1

Ό,

Metylowanie

C(CH₃)₃

O»)

CH,

Sposób A

Sposób B Z^s Z * chloZ = Z¹ = chlo- rowcowa grupa rowcowa grupa blokująca blokująca ^CF3\©/ NH-C—CfCH^);

τ- XXSposób C Wydzielanie (VI) z mieszaniny «ψ, reakcyjnej

CH, ⁰

Sposób 0 Hydroliza mieszaniny reakcyjnej

Redukcja

Hydroliza ^>CF3'Yik/NH-C-C(CH₃)₃(VI)

Fluniksyna

175 962

Szczegółowy opis rozwiązań

Określenie alkilolit odnosi się do odczynników litowych zawierających 1-10 atomów węgla w części alkilowej takiej jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, heksylowa itp. Korzystnie alkilolit stanowi butylolit, np. n-butylo-, tert-butylo- lub sec-butylolit.

Określenie arylolit odnosi się do odczynników litowych zawierających pierścień benzenoidowy, np. grupę fenylową.

Określenie grupa chlorowcowa odnosi się do atomu chloru, bromu, jodu lub fluoru.

Określenie metylujący związek elektrofilowy odnosi się do odczynników o wzorze CH3-X, w którym X oznacza dowolną odpowiednią grupę anionową ulegającą odszczepieniu, taką jak CH3OSO3' (siarczan dimetylu), CH3SO3', CCbSOs- CF3SO3', CH3-fenylo-SO3fenylo-SO;;', I’ (jodek metylu), Br' (bromek metylu), Cl' itp.

Określenie chlorowcowa grupa blokująca dotyczy dowolnej grupy Z = Z przy pierścieniu benzenowym, zapobiegającej metylowaniu pierścienia w tej pozycji, którą można podstawić atomem wodoru w warunkach redukcji. Do takich chlorowcowych grup blokujących należą atomy chloru, bromu, jodu i fluor.

Zgodnie ze sposobami A, B, C i D związek piwaloanilidowy (V) wytworzyć można w wyniku metylowania związku piwaloilowego (III) poprzez kontaktowanie związku piwaloilowego (III) z alkilo- lub arylolitem i metylującym związkiem elektrofilowym w warunkach zapewniających uzyskanie piwaloanilidu (V). Odczynnik alkilo- lub arylolitowy stosować można w ilości w zakresie od nadmiaru do około 2 moli odczynnika alkilo- lub arylolitowego na mol związku (III), korzystnie od około 3 do około 2 moli odczynnika alkilolitowego, a jeszcze korzystniej od około 2,2 do około 2,1 moli odczynnika alkilo- lub arylolitowego. Metylujący związek elektrofilowy stosować można w ilości w zakresie od nadmiaru do około 1 mola metylującego związku elektrodowego na mol związku (III), korzystnie od około 2 do około 1 mola metylującego związku elektrofilowego, a jeszcze korzystniej od około 1,0 do około 1,1 mola metylującego związku elektrofilowego. Reagenty można kontaktować w temperaturze w zakresie od około -25 do około 0°C, a jeszcze korzystniej od około -25 do około -15°C.

Zgodnie ze sposobem A związek (VI), 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid wytworzyć można w wyniku kontaktowania piwaloanilidu (V), w którym Z = Z1 oznacza chlorowcową grupę blokującą, ze środkiem redukującym, przeprowadzając katalityczne uwodornienie lub stosując redukcję za pomocą soli kwasu mrówkowego i katalizatora. Przeprowadzając uwodornienie katalityczne podstawienie chlorowcowej grupy blokującej atomem wodoru przeprowadzić można w obecności katalizatora uwodornienia takiego jak pallad na węglu drzewnym w C-1 - C-8 alkoholu takim jak metanol. Uwodornienie korzystnie przeprowadza się w około 35°C pod ciśnieniem wyższym od ciśnienia otoczenia, korzystnie około 349 kPa. Stosuje się środek pochłaniający taki jak octan sodowy w celu związania kwasu protonowego powstającego w wyniku podstawienia chlorowcowej grupy blokującej, takiego jak HBr, HCl, HF lub HI. Środek pochłaniający stosować, można w ilościach w zakresie od nadmiaru do około 1 mola na mol chlorowcowej grupy blokującej, przy czym korzystnie stosuje się około 1,2 mola środka pochłaniającego. Związki (VI) można także wytworzyć w wyniku redukcji piwaloanilidu (V) w rozpuszczalniku alkoholowym solą kwasu mrówkowego, w sposób opisany w Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 3491. Do odpowiednich mrówczanów należy mrówczan amonowy, sodowy lub trietyloamoniowy. Ze związku (VI) 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (MTA) uzyskać można w wyniku hydrolizy kwasem bromowodorowym 2-metylo-3-triffuorometylopiwalanilidu powodując odszczepienie grupy piwaloilowej tzn. przekształcenie grupy -NHCOC(CH3)3) w grupę aminową (NH2). Kwas bromowodorowy można stosować w roztworze lub w postaci gazowej. Kwas może być stosowany w ilości w zakresie od nadmiaru do około 1 mola na mol związku (VI), korzystnie od około 20 do około 4 moli kwasu, a jeszcze korzystniej od około 4 do około 7 moli kwasu na mol związku (VI). Reagenty można kontaktować w

175 962 temperaturze w zakresie od około 70°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od około 90 do 150°C, a jeszcze korzystniej od około 110 do 120°C.

Zgodnie ze sposobem B związek (VII), w którym Z = Z¹ oznacza chlorowcową grupę blokującą, wytworzyć można w χνΌ^ΐ! hydrolizy związku (V) stężonymi kwasami. Do takich stężonych kwasów należą mocne kwasy organiczne takie jak kwasy alkilo lub arylcsulfonope, np. kwas metacosulfocopo i kwas z-toluenosulfonopy'. Do innych stężonych kwasów należą mocne kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy. Związek (VII) można zredukować do MTA w pαrucWach redukcji opisanych w sposobie A.

Zgodnie ze sposobem C związek (VI), w którym Z oznacza atom wodoru, wydziela się z mieszaniny reakcyjnej zawierającej również 2-metylo-5-tπfluorometyloziwαloanilid, niepożądany izomer, wykorzystując metody rozdzielania takie jak rekrystalizacja z toluenu, octanu etylu lub acetonu. Związek (VI) można zhydrolizować kwasem do MTA metodami opisanymi w sposobie A.

W sposobie D mieszaninę reakcyjną zawierającą związek (V) i niepożądany izomer, 2-metylc-5-trifluorometylopiwaloaci]id, hydrolizie się kwasem, jak to opisano w sposobie A Do wydzielania MTA z mieszaniny reakcyjnej wykorzystuje się znane sposoby takie jak destylacja frakcjonowana.

MTA otrzymaną sposobami A, B, C i D wykorzystać można do wytwarzania fluniksyny znanymi sposobami takimi jak sposoby ujawnione w patentach USA nr 3 337 570, 3 839 344 i 3 891 761. Zazwyczaj MTA kontaktuje się z kwasem 2-chlϋroniąotynopom w obecności kwaśnego katalizatora, np. kwasu z-toluecosulfocowegc, po czym zakwasza się wodny roztwór uzyskując kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]ammo]-3-pirody^karboksylowy (fluniks^ę). Megluminową sól fluniąsycy wytworzyć można w wyniku kontaktowania fluciąsycr z N-metylo-D-glukaminą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak izopropanol, po czym oddziela się wytrącony produkt.

Przykład 1. Wytwarzanie MtA i soli megluminowej fluciksycy sposobem A.

i) Roztwór 2(chloro(5-trifluorometylopiwαloanilidu (70,0 g) w tetrahydrofurame (210 ml) chłodzi się do -25°C w atmosferze azotu. Następnie powoli dodaje się w -25°C n-butylolit (345 ml, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,2 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór ogrzewa się do -15°C, utrzymuje się w -15°C przez 2 godziny i chłodzi się do -25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (34,7 g, 1,1 równoważnika) w -20°C, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut i dodaje się 140 ml wody. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C i warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną przemywa się trzema porcjami po 35 ml wody w 50°C, a następnie odparowuje się. Stałą pozostałość krystalizuje się z toluenu uzyskując 6-chloro-2(metylo-3-trifluorometylopiwaloαmlid (50,4 g, 69% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 160,5-161 °C.

175 962 ii) Katalizator w poctyzi 5% palla du riawęglu drzuwnym g) 6odaje sia do roztworu 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwαroanirieu (32,0 g) i octanu sodowego (10,7 g, 1,2 równoważnika) w metanolu (130 ml). Mieszaninę tą uwodornia się pod ciśnieniem 349 KPa w 35°C przez 3 godziny. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml toluenu i 50 ml 2 M wodnego roztworu NaOH z ogrzewaniem. Warstwy rozdziela się, po czym warstwę toluenową przemywa się dwoma porcjami po 20 ml wody i odparowuje się. Pozostałość reąrystαlizuje się z toluenu uzyskując 27 g 2-metylo-3--rrfluorometylcziwaloamlSdu (95% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 123,5-125°C.

iii) 2-met2-m3-lr01uoroIluetylnpiwaCzapαr0 (Π),0 g) hydrolirorc siu psowadcycoarzec warne w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym HBr (48%, 40 ml) przez 3 godziny. Mieszaninę chłodzi się do 20C i wylewa do wody z lodem (40,0 g). pH doprowadza się do 9 stężonym NaOH i przeprowadza się ekstrakcję mieszaninę dwoma porcjami po 30 ml CH2CF. Ekstrakty CH2Cl2 suszy się nad K2CO3 i odparowuje się uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilmę (MTA) (6,5 g, 96% wydajności) w postaci oleju, który z czasem zestala się.

iv) Mieszaninę 2-metolo-3-trifluorometoloacSriny (368 g, 2,1 mola) i kwasu 2-chloroniąotycowego (158,0 g, 1,0 mola) w 400 ml wody ogrzewa się w 100°C przez 24 godzmy wraz z monohydratem kwasu p-toluenosulfccowego (15,0 g) jako katalizatorem kwasowym. Dodaje się wodorotlenek potasowy (około 145 g) w wodzie (255 ml) i utrzymuje się pH mieszaniny powyżej 11. Po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej wodą do objętości 1,2 litra mieszaninę chłodzi się do 50°C, pH nastawia się na 11, dodaje się 7 g odbarwiającego węgla drzewnego i 15 g pomocniczego materiału filtracyjnego, po czym całość filtruje się w celu wyklarowania. Filtrat rozcieńcza się 750 ml wody i pH doprowadza się do 5,0 stężonym kwasem siarkowym. Po mieszaniu zawiesiny przez 10 minut i przesączeniu uzyskuje się wytrącony surowy kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]ammo]-3-ziry0ynokarboąsylcpy (fluciąsycę) (83% wydajności). Związek ten można dalej oczyszczać na drodze krystalizacji z metanolu i przemywania wodą.

v) Sól megluminowa fluciWsycy

Kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometrlo)fenylo]ammo]-3-ziry0rnokarboąsylowy (296 g 1,0 mola) i N-metylo-D-glukaminę (201,0 g, 1,03 równoważnika) rozpuszcza się w 2 litrach wrzącego izopropanolu. Ogrzewanie przerywa się, dodaje się 30 g odbarwiającego węgla drzewnego i 15 g pomocniczego materiału filtracyjnego, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Po wyklarowaniu w wyniku przesączenia przesącz miesza się najpierw w 45°C aż do wytrącenia się osadu, a następnie w 15°C przez 1 godzinę. Osad odsącza się, przemywa zimnym izopropanolem i suszy w 70°C uzyskując sól megluminową fluciąsyny (95% wydajności).

175 962

Przykład 2. Wytwarzanie MTA sposobem B

6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (150 g) hydrolizuje się w wyniku ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym HBr (48%, 700 ml) przez 7 godzin. pH nastawia się na 9 stężonym roztworem NaOH, po czym warstwę organiczną oddziela się i prowadzi się destylację z parą wodną uzyskując 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (76,3 g, 71%) w postaci oleju, który z czasem zestala się. 5% pallad na węglu drzewnym (2 g) dodaje się do roztworu 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (20 g) i octanu sodowego (9,4 g, 1,2 równoważnika) w metanolu (100 ml). Mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem 349 KPa przez 5 godzin. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w eterze metylo-tert-butylowym (60 ml) i 2 M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (20 ml). Warstwy rozdziela się, po czym warstwę eteru metylo-tert-butylowego przemywa się dwoma porcjami wody (po 10 ml) suszy nad K2CO3 i odparowuje. Pozostałość, 2-metylo-3-trifluorometyloanilina (15,8 g, 94%) z czasem zestala się.

Przykład 3. Wytwarzanie MTA sposobem C

Roztwór 3-trifluorometylopiwaloanilidu (9,8 g) w THF (40 ml) chłodzi się do -10°C w atmosferze azotu. Powoli dodaje się w -10°C n-butylolit (58 ml, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,3 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór mętnieje i mieszaninę reakcyjną miesza się w -2°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi się do -25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (7,2 g, 1,4 równoważnika) w -20°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 10 minut, a następnie dodaje się 40 ml wody i 10 ml 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwy rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 20 ml wody, suszy nad K2CO3 i odparowuje. W wyniku krystalizacji z acetonu uzyskuje się 5,6 g białawych igieł. Po dwóch rekrystalizacjach z acetonu uzyskuje się 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (4,6 g, 44%) w postaci igieł o temperaturze topnienia 123-124°C. Sposobem zasadniczo takim samym jak w przykładzie 1 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid hydrolizuje się do MTA z zastosowaniem HBr.

Przykład 4. Wytwarzanie MTA sposobem D

75,5 %

175 962

Roztwór 3-triffuorometylopiwaloamlidu (2,9 kg) w THF (12,01) chłodzi się do -10°C w atmosferze azotu. Powoli dodaje się w -10°C n-butylolit (17,4 1, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,3 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór mętnieje i mieszaninę reakcyjną miesza się w -2°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi się do -25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (2,16 kg, 1,4 równoważnika) w -20°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 10 minut, a następnie dodaje się 12,0 l wody i 3,0 l 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwy rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 6,0 l wody, oddziela i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stały produkt.

Do tego produktu dodaje się stężony kwas bromowodorowy (12,01, 48%). Mieszaninę chłodzi się do 20°C i wylewa do wody z lodem (12,0 kg). Wartość pH nastawia się na 9-10 stężonym NaOH i mieszaninę ekstrahuje się dwiema porcjami chlorku metylenu (2x9,01).

Ekstrakty w chlorku metylenu suszy się nad K2CO3 i odparowuje, otrzymując 1,9 kg mieszaniny 2-metylo-3-triiiuoroaniliny (MtA), w postaci oleju zestalającego się częściowo podczas stania.

Powyższą surową mieszaninę poddaje się frakcjonowanej destylacji pod wysoką próżnią (1,333 224.10²Pa, około 50°C) otrzymując 1,6 kg mieszaniny wyżej przedstawionych związków (1) i (2), w stosunku wagowym 95:5.

Mieszaninę tę można dalej oczyszczać przez przeprowadzenie jej w sól kwasu maleinowego w octanie etylu, stosując teoretyczną ilość kwasu maleinowego, tak aby wytworzyła się sól tyko pożądanego izomeru.

Wytwarzanie materiałów wyjściowych

Materiał wyjściowy (III) stosowany w sposobie według wynalazku wytworzyć można zgodnie z następującym schematem:

Z reguły związek trifluorometyloanilinowy o wzorze (I), w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, kontaktuje się z chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu tert-butylowego w obecności zasady i rozpuszczalnika uzyskując związek (III), jak to opisali np. Gschwend i Fuhrer, patrz wyżej. Do odpowiednich zasad należy węglan litowy, węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i trietyloamina. Do odpowiednich rozpuszczalników należy octan etylu, chlorek metylenu, aceton i toluen.

Przykład syntezy 1. 2-chloro-5-trifluorometylopiwaloanilid

2-chloro-5-triffuorometyloanilinę (58,7 g) rozpuszcza się w 180 ml acetonu i dodaje się 47,7 g węglanu sodowego (1,5 równoważnika). Do uzyskanej mieszaniny dodaje się z mieszaniem chlorek piwaloilu (43,4 g, 1,2 równoważnika) i całość miesza się w temperaturze poniżej 30°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze

175 962 pokojowej przez 6 godzin. Aceton usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 300 ml wody i 180 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewa się w 75 °C przez 15 minut i warstwy rozdziela się. Warstwę toluenową przemywa się czterema porcjami po 30 ml wody i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 82,4 g tytułowego związku (98% wydajności) w postaci oleju, który z czasem zestala się.

Przykład syntezy 2. 3-trifluorometylopiwaloanilid O

II c-c(ck₃)₃

CF

3V

(III)

Chlorek piwaloilu (40 g, 1,1 równoważnika) powoli dodaje się przy stałym mieszaniu do mieszaniny 48,3 g 3-trinuorometyloan.iliny (1,0 równoważnik) i 35,0 g węglanu sodowego (1,1 równoważnika) w 150 ml octanu etylu. Mieszaninę chłodzi się do temperatury poniżej 30°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodaje się 150 ml wody i mieszaninę ogrzewa się w 55°C przez 30 minut. Warstwy rozdziela się, po czym fazę organiczną suszy się nad K2CO3 i odparowuje. Stałą pozostałość krystalizuje się z izopropanolu uzyskując 67,4 g tytułowego związku (92% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 109,5-110°C.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(triflu°rometylo)fenylo]amino]-3pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w procesie dwuetapowym, przez wytwarzanie 2-metylo-3-(rifluorometyloaniliny w pierwszym etapie oraz przekształcenie tej ostatniej w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy w drugim etapie, znamienny tym, że w pierwszym etapie (a) metyluje się związek o wzorze (III)

O ^CF3k .NH-C-C(CH3)₃ (III) w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, uzyskując związek (V) w którym Z ma znaczenie podane wyżej; po czym Z¹ (b) w pierwspen wariancie, w preypadky zvriązkćwv (Vó w którym tó oznaco chlorowcową grupę blokującą Z¹, kontaktuje się związek (V) ze- środkiem redukującym, uzyskując związek (VI) q

CHj U ^CF3-^k^NH-C-C(CH3)₃ (VI) i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylO(3(tri( fluorometyloanilinę; albo w drugim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, hydrolizuje się związek (V) kwasem bromowodorowym uzyskując związek (VII)

CHj

CR (VII)

175 962 w którym Z¹ oznacza chlorowcową grupę blokującą, po czym kontaktuje się związek (VII) ze środkiem redukującym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w trzecim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, wydziela się związek (VI) z mieszaniny reakcyjnej i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w czwartym wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną kwasem bromowodorowym i wydziela się 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę z mieszaniny reakcyjnej; a następnie w drugim, znanym etapie (c) przekształca się w znany sposób 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę uzyskaną w dowolnym z wariantów etapu b) w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-pirydynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze III metyluje się stosując butylolit i siarczan dimetylu.
3. Sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V) w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, znamienny tym, że metyluje się związek o wzorze (III)

O

NH-C-C,(CHj)₃^•^2 (III) w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- łub arylolitowego i metylującego związku elektrofilowego.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III), w którym Z oznacza atom chloru, odczynnik alkilolitowy stanowiący butylolit oraz metylujący związek elektrofilowy stanowiący siarczan dimetylu.
5. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, znamienny tym, że związek o wzorze (VI)

CH3 » ^CF3%_rz^V^NH“^C’^C(CH3⁾3 (VI) hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.