PL176455B1 - Nowe 4-aminopirydyny oraz środek leczniczy zawierający nowe 4-aminopirydyny - Google Patents

Abstract

1 . Nowe 4 -aminopirydyny o wzorze ogólnym 1 ', w którym R 1 oznacza grupe R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O-, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupe cyjano, alkilowa, alkoksylowa albo chlorowcoalkilowa. X oznacza atom tlenu albo grupe NH, R3 i R 4 sa j ednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru albo grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo grupe aralkilowa, R6 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, benzylowa, fenylowa, naftylowa, tetrahydro- naftylowa, indanylowa, pirazolilowa, pirydylowa, benzotie- nylowa, benzoditiazolilowa, benzotiadiazynylowa, tienylowa, ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupe nitro, chlorowiec. CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cyklo- alkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedna lub kilka z grup -Y-CO2R8, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe sa podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie j ak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alki- lokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R8 oznacza wodór, alkil, grupe O-alkil-CO2H, R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, benzylowa, allilowa, fenylowa, pir ydylowa, aminoalkilowa, hydroksyalkilowa, dihydroksyalkilowa, acetonitrylowa, alko- ksykarbonylowa, acetamidowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksyalkilowa, alkilowa, aminoalkilowa, albo R7 oznacza grupe Y-CO2R8. Y-CONR8 R 9 ,Y oznacza liniowy albo rozgaleziony lancuch alkilenowy, R8 i R9 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy aralkilowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które sa ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich filologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoi- zomerów. wzór 1' PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 4-aminopirydyny o wzorze ogólnym 1', w którym

R1 oznacza grupę R6-SO2-NR7-, r6-NR7-SO₂-, R6-SO2-O-,

R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową,

X oznacza atom tlenu albo grupę NH, r3 i r4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe, r5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, r6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawionejedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec, CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R8, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie jak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karbok.sy, a r8 oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO₂H, r7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acetonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo R* oznacza grupę Y-CO2R8, Y-cOnr8r9

Y oznacza liniowy albo rozgałęziony łańcuch alkiienowy,

176 455

R⁸ i R⁹ są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralkilowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy 'i mieszaniny diastereoizomerów.

Korzystne są związki o wzorze 1', w których

R² oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, albo grupę Ci-C6-alkilową, grupę Ci-C6-alkoksylową albo grupę trifluorometylową.

Korzystne są związki o wzorze 1', w których

R³ i R⁴ są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy Ci-C6-alkilowe.

R⁵ oznacza szczególnie atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową albo grupę benzylową.

R⁶ oznacza szczególnie grupę Ci-C-alkilową, grupę C3-C7-cykloalkilową, niepodstawioną albo jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez fluor, chlor, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksyl, grupę nitro, amino, hydroksy, karboksy, benzyloksykarbonyl, trifluorometyl albo przez grupę -Y-CO2R⁸, lub oznacza grupę fenylową albo benzylową; grupę naftylową, tetr^^]/d^<^^^n^^t^t/lową, albo indanylową, grupę tienylową, pirazolilową albo pirydylową, benzotienylową albo benzotiadiazynylową.

r7 oznacza szczególnie atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową, grupę allilową, grupę C1-C6alkoksykarbonylową, grupę hydroksyalkilową albo grupę aminoalkilową, grupę -Y-COR8 albo grupę -Y-CONR8R⁹.

Y oznacza szczególnie grupę metylenową, propylenową, butylenową albo pentylenową. r8 oznacza szczególnie atom wodoru albo grupę alkilową, grupę hydroksyalkilową albo grupę aminoalkilową.

r9 oznacza szczególnie atom wodoru albo grupę alkilową.

Wynalazek dotyczy również środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych, zawierających substancje pomocnicze i/lub nośniki oraz substancje czynne, środek leczniczy według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1', w którym Ri, R², R³, r5 mają powyżej określone znaczenie.

Aminopirydyny o wzorze ogólnym 2' oraz ich sole hamują zarówno indukowane przez trombinę krzepnięcie fibrynogenu we krwi jak też indukowaną przez trombinę agregację płytek krwi. Przeszkadzają one zatem powstawaniu skrzeplin szklistych oraz skrzepów bogatych w płytki, i możnaje stosować przy zwalczaniu i zapobieganiu chorobom takim jak zakrzepica, udar mózgowy, zawał serca, zapalenie i stwardnienie tętnic. Poza tym związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych i zapobiegają tworzeniu się przerzutów. A zatem można je stosować jak przeciwguzowe środki lecznicze.

Trombina, ostatni enzym kaskady kr^^<^]^3nięcia, rozszczepia fibrynogen do fibryny, która jest sieciowana poprzecznie przez czynnik XIIIa i przechodzi w nierozpuszczalny żel, który tworzy macierz dla skrzepu. Trombina przez proteolizę swego receptora aktywuje na płytkach krwi agregację płytek i tą droga przyczynia się również do tworzenia skrzepu. W przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego te procesy są konieczne do zatrzymania krwawienia. W normalnych warunkach w osoczu krwi nie występują wymierne stężenia trombiny. Wzrastanie stężenia trombiny może prowadzić do wykształcenia się skrzepów i zatem do zakrzepowo-zatorowych chorób, które występują bardzo często przede wszystkim w państwach uprzemysłowionych.

Trombina jest utrzymywana w stanie gotowości w osoczu w postaci protrombiny i przez czynnik Xa jest z niej uwalniana. Trombina aktywuje czynniki V, VIII i XI, przez co potem czynnik X zostaje przekształcony w czynnik Xa. Trombina katalizuje przez to swoje własne uwalnianie i dlatego może dochodzić do bardzo szybko rosnących stężeń trombiny.

Dlatego inhibitory trombiny mogą hamować uwalnianie trombiny oraz indukowane płytkami i plazmatyczne krzepnięcie krwi.

Obok trombiny istnieje jeszcze cały szereg serynoproteaz, które rozszepiąją substraty peptydowe obok zasadowego aminokwasu. Aby utrzymać nieznaczne działanie uboczne, inhibitory trombiny powinny być selektywne, to znaczy inne serynoproteazy powinny one hamować

176 455 tylko nieznacznie albo w ogóle nie. Szczególnie trypsyna jako najbardziej niespecyficzna serynoproteaza może być hamowana przez najróżnorodniejsze inhibitory. Hamowanie trypsyny może prowadzić do pobudzenia trzustki i do przerostu trzustki (J. D. Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) strona 812).

Osocze zawiera plazminogen proteiny, który przez aktywatory zostaje przekształcony w plazminę. Plazmina jest proteolitycznym enzymem, którego aktywność jest podobna do aktywności trypsyny. Służy ona do rozpuszczania skrzepów w ten sposób, że rozszczepia fibrynę. A wię hamowanie plazminy miałoby dokładnie odwrotny efekt, jaki możnaby uzyskać hamowaniem trombiny.

Już od dawna znane są syntetyczne inhibitory trombiny. Wychodząc z fibrynogenu, naturalnego substratu trombiny, syntetyzowano substancje typu (D)-Phe-Pro-Arg. Takie tripeptydy naśladują sekwencję aminokwasu przed miejscem rozszczepienia przy fibrynogenie. Aby otrzymać dobre inhibitory, grupę karboksylanową argininy zmieniono przy tym tak, że grupa hydroksylowa seryny 195 w miejscu aktywnym trombiny może z nią reagować. To jest możliwe przykładowo przez to, że grupa karboksylanowa zostaje zastąpiona przez funkcję aldehydową. Odpowiednie tripisptydy (D)-Phe-Pro-Arg opisano w zgłoszeniu patentowym EP-A-185 390.

Do drugiego typu inhibitorów trombiny przyjęto za podstawę znanąjako inhibitor trypsyny benzamidynę. Tak otrzymane inhibitory różnią się od typów (D)-Phe-Pro-Arg nie tylko budową chemiczną, lecz również sposobem hamowania: seryna 195 trombiny nie łączy się z tymi inhibitorami. To wynika jednoznacznie z rentgenowskich badań struktury (W. Bode, D. Turk, J. Sturzebecher, Eur. J. Biochem. 193, 175-182 (1990)). Do tej drugiej klasy inhibitorów trombiny należy Na-(2-naftylosulfbnylogłicylo)-4-amidyno-(R,S)-fenyloalanino-piperydyd (NAPAP, opis patentowy DD 235 866).

Nieoczekiwanie stwierdzono teraz, że związki o wzorze ogólnym 1, które nie wykazują żadnych struktutrH^jyeh wspólnych cech ze znanymi inhibitorami trombiny, są selektywnymi inhibitorami trombiny.

Wymienione w określeniach R¹ - R⁹ fragmenty alkilowe- i alkoksy zawierają 1-6 atomów węgla, przy czym te fragmenty mogą być proste albo rozgałęzione. To samo dotyczy odpowiednich fragmentów alkenylowych albo alkinylowych. Grupy cykloalkilowe stanowią pierścienie o 3 - 7 atomach węgla. W przypadku grupy chlorowcoalkilowej albo chlorowcoalkoksylowej grupa alkilowa albo alkoksylowa może być podstawiona dwu- albo trzykrotnie przez chlorowiec. W przypadku trzykrotnie podstawionych przez chlorowiec grup korzystnie chodzi o grupę trifluorometylową albo trifluorometoksylową. Chlorowiec we wszystkich przypadkach oznacza fluor, chlor, brom albo jod. Przez .grupy arahdlowe i aralkoksylowe rozumie się korzystnie grupę benzylową albo benzyloksylową. W tych przypadkach, w których wymienione grupy mogą być podstawione jedno- albo wielokrotnie, w rachubę wchodzi szczególnie jedno-, dwu- albo trzykrotne podstawienie. W przypadku pierścieni sześcioczłonowych przy grupach arylowych albo heteroarylowych podstawniki niezależnie od siebie mogą znajdować się w pozycji orto, meta albo para.

* 9 0

Jeżeli we wzorze ogólnym 1 jeden z podstawników R - R oznacza grupę alkilową albo, jeżeli R⁶ oznacza podstawioną przez jedną albo kilka grup alkilowych grupę arylową albo heteroarylową, wówczas przez grupy alkilowe należy rozumieć proste albo rozgałęzione grupy alkilowe o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową i grupę heksylową. Przez atomy chlorowców jako podstawniki przy grupach alkilowych rozumie się fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor i chlor. 'Korzystne są trifluorometyl, chlorometyl, grupa 2-chloroetylowa i 3-chloropropylowa. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy hydroksylowe, to korzystne są hydroksymetył, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, '1,2-dihydroksyetyl i 2,3-dihydroksypropyl. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy alkoksylowe, wówczas korzystne są grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, metoksyetylowa i etoksyetylowa. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy aminowe, wówczas korzystne są grupa aminometylowa, 2-aminoetylowa, 3-aminopropylowa, 4-aminobutylowa i 5-aminopentylowa. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy karboksylowe, to · szczególnie korzystne są grupa karboksymetylowa, 1 -karboksyetylowa, 2-karboksyetylowa i 2-metylo-1-karboksyloetylowa.

176 455

Jeżeli we wzorze ogólnym 1' R⁶, R⁷, R⁸ albo R⁹ zawiera grupę cykloalkilową, wtedy przez grupy cykloalkilowe należy rozumieć pierścienie o 3 - 7 członach, korzystnie grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową i cykloheptylową. Grupa cykloalkilowa we wszystkich przypadkach może być połączona także przez grupę alkilową, tak że jako podstawnik wynika grupa cykloalkilo-alkilowa. Przy tym szczególnie korzystne są grupa cyklopropylometylowa i cykloheksylometylowa.

Jeżeli we wzorze ogólnym 1' R⁶ zawiera rodnik alkoksylowy, to pod nim należy rozumieć proste lub rozgałęzione rodniki o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie rodnik metoksy, etoksy, propoksy, butyloksy i pentyloksy. Jeżeli grupy alkoksy są podstawione przez grupy hydroksylowe, wówczas korzystne są grupy 2-hydroksyetoksylowa, 3-hydroksypropoksylowai 2,3-dihydroksypropoksylowa. Jeżeli grupy alkoksylowe są podstawione przez grupy alkoksylowe, wówczas korzystne są grupa metoksyetoksylowa i etoksyetoksylowa. Jeżeli grupy alkoksylowe są podstawione przez grupy aminowe, to korzystne są grupy 2-aminoetoksylowa oraz

3-aminopropoksylowa.

Jeżeli we wzorze ogólnym 1' r6 zawiera rodnik dialkiloaminokarbonylowy, to pod nim rozumie się proste albo rozgałęzione rodniki o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie rodnik dimetyloaminokarbonylowy i dietyloaminokarbonylowy.

Przez grupę alkilenową Y we wzorze ogólnym 1 rozumie się liniowe albo rozgałęzione łańcuchy węglowe o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie grupę metylenową, etylenową albo propylenową.

Rodnik R² w pierścieniu fenylowym o wzorze ogólnym 1' może znajdować się w dowolnej pozycji wobec R¹ i wobec fragmentu X (atom tlenu albo grupa NH). Szczególnie korzystne jest jednak ułożenie, w którym wszystkie trzy podstawniki pierścienia fenylowego wzoru ogólnego 1 znajdują się wobec siebie w pozycji meta.

Korzystne są związki o wzorze ogólnym 1', w którym

R1 oznacza grupy r6-SO₂-NR7-, r6-NR⁷-SO₂, R6-SO2-Or2 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupę metylową, etylową, metoksylową albo trifluoiOmetylową,

X oznacza atom tlenu albo grupę NH,

R³ i R⁴ są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe,

R⁵ · oznacza atom wodoru, grupę metylową albo benzylową, r6 oznacza grupę izopropylową, cyklopentylową albo cykloheksylową, niepodstawioną albo jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez fluor, chlor, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy, nitro, amino, hydroksy, karboksy, benzyloksykarbonyl, trifluorometyl albo podstawioną przez grupę -Y-CO₂R8 grupę fenylową, grupę naftylową, tetr^h2!d:troi^^f^t^t^^(ową, albo indanylową, grupę tienylową, pirazolilową albo pirydylową, grupę benzotienylową albo benzotiadiazynylową albo grupę benzylową, r7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową, allilową, izopropylową albo benzylową, grupę etoksykarbonylową, hydroksyetylową, dihydroksypropylową, albo grupę aminoetylową, grupę -Y-COR8 albo grupę -Y-COnR⁸R ,

Y oznacza grupę metylenową, propylenową, butylenową albo pentylenową, r8 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, etylową, hydroksyetylową, hydroksypropylową, dihydroksypropylową albo grupę aminoetylową, r9 oznacza atom wodoru albo grupę metylową.

Związki o wzorze ogólnym 1' wytwarza się w zasadzie znanymi sposobami.

Wychodzi się ze związków o wzorze ogólnym 2', które redukuje się powszechnie stosowanymi metodami. Jako środki redukujące wchodzą w rachubę kompleksowe wodorki boru i glinu, kompleksowe borowodorki, wodorek glinu, który wytwarza się in situ przez reakcję LiAlH4 z AlCl3 albo H2SO4, albo mieszanina złożona z AlCb i NaBH4

Związki o wzorze ogólnym 2' wytwarza się przez reakcję związków o wzorze ogólnym 3' z 4-aminopirydyną, której atom azotu grupy aminowej zawiera rodnik R⁵. Tę reakcję przeprowadza się stosując równomolowe ·ilości 4-aminopirydyny i kwasu karboksylowego o wzorze 3' w obecności środka pochłaniającego wodę jak kwasu polifosforowego, kwasowego wymieniacza kationowego, halogenku kwasu siarkowego, soli 2-chlorowcopirydyniowej, dicyklo176 455 heksylokarbodiimidu albo N,N'-karbonylodiimidazolu. Reakcję tę można przeprowadzać również w dwu etapach, przy czym kwas karboksylowy najpierw przekształca się w reaktywną pochodną, np. chlorek kwasowy, azydek kwasowy albo imidazolid, a potem poddaje reakcji z

4-aminopirydyną.

Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 3' wytwarza się z estrów o wzorze ogólnym 4', w którym R¹⁰ oznacza grupę alkilową albo benzylową. Zależnie od rodzaju tej grupy reakcję prowadzi się albo za pomocą zasad albo kwasów, albo hydrogenolitycznie. Jeżeli R¹⁽’ oznacza grupę metylową albo etylową, wówczas reakcję prowadzi się korzystnie z ługiem sodowym albo ługiem potasowym w metanolu, etanolu albo w wodzie. Jeżeli R^woznacza grupę tert-butylową, wtedy reakcję prowadzi się z kwasem, korzystnie kwasem solnym, kwasem mrówkowym albo kwasem trifluorooctowym. Jeżeli R^w oznacza grupę benzylową, to reakcję prowadzi się korzystnie hydrogenolitycznie w obecności katalizatora jak palladu na węglu albo platyny.

Ze związków o wzorze ogólnym 4', w którym Ri oznacza grupę R⁶-NH-SO-, R-NH-SO2-, R⁶-SO-NH- albo R6-SO2-NH-, można przez alkilowanie wytworzyć inny związek o wzorze ogólnym 4', w którym Ri oznacza grupę R6-NR⁷ -SO-, R6-NR -SO2-, R6-SO-NR⁷ - albo R-SO2-NR⁷Jako środki alkilujące stosuje się związki o wzorze ogólnym r7 -Z, przy czym R7 ma takie samo znaczenie jak R, z wyjątkiem atomu wodoru, grupy fenylowej i heteroarylowej, a Z oznacza reaktywną grupę jak chlorowiec, korzystnie brom, chlor albo siarczan. Te reakcje korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku jak acetonie, eterze, toluenie albo dimetyloformamidzie, w temperaturze -30°C - 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w obecności zasady jak wodorku sodu albo węglanu wapnia.

Związki o wzorze ogólnym 4' wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 5, które poddaje się reakcji z α-chlorowcoestrami o wzorze ogólnym Hal-CR³R⁴-CO2R 7°. Przez Hal rozumie się atom chlorowca, korzystnie chloru albo bromu. Te reakcje przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak acetonie, eterze, toluenie albo dimetyloformamidzie, w temperaturze -30°C - 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej w obecności zasady jak wodorku sodu albo węglanu wapnia.

Związki o wzorze ogólnym 4', w którym Ri oznacza grupę R6-SO-O-, R6-SO2-O, R6-SONH- albo R6-SO2-NH-, wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 6' w ten sposób, że poddaje się je reakcji z chlorkiem sulfinylu R6-SOCl względnie chlorkiem sulfonylu R7-SO2Cl. Przy tym A oznacza grupę hydroksylową albo aminową NHR7. Reakcję prowadzi się korzystnie przy dodaniu środka wiążącego kwas, jak np. octanu metalu alkalicznego, wodorotlenku metalu alkalicznego, tlenku wapnia, węglanu wapnia, węglanu magnezu, albo z organicznymi zasadami jak pirydyną, trietyloaminą, N-metylomorfoliną lub di-izopropylometyloaminową, przy czym jako obojętne rozpuszczalniki stosuje sięnp. eter, chlorek metylenu, dioksan, toluen albo nadmiar trzeciorzędowej aminy. W przypadku użycia nieorganicznych środków wiążących kwas jako środowisko reakcji stosuje się np. wodę, uwodniony etanol albo uwodniony dioksan.

Związki o wzorze ogólnym 4', w którym Ri oznacza grupę R6-O-SO-, R6-O-SO2-, R6-NR7-SO albo R6-NR7-SO2-, można wytwarzać ze związków o wzorze ogólnym 7', w którym n oznacza 1 (chlorki sulfinylu) albo 2 (chlorki sulfonylu). Poddaje się je reakcji ze związkami o wzorze ogólnym R6-OH albo R6NH-R7. Reakcję prowadzi się korzystnie przy dodaniu środka wiążącego kwas, jak np. octanu metalu alkalicznego, wodorotlenku metalu alkalicznego, tlenku wapnia, węglanu wapnia, węglanu magnezu albo organicznych zasad jak pirydyny, trietyloaminy, N-metylomorfoliny lub di-izopropylometyloaminy, przy czymjako obojętne rozpuszczalniki służą np. eter, chlorek metylenu, dioksan, toluen albo nadmiar trzeciorzędowej aminy. W przypadku użycia nieorganicznych środków wiążących kwas jako środowisko reakcji stosuje się np. wodę, uwodniony etanol albo uwodniony dioksan.

Związki o wzorze ogólnym 5 i 7' są znane z literatury (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), wydawnictwo Thieme, Stuttgart 1955: strona 285; M. Quaedvlieg, Alifatyczne kwasy sulfinowe; strona 299: F. Muth, Aromatyczne kwasy sulfinowe; strona 343: M. Quaedvlieg, Alifatyczne kwasy sulfonowe; strona 429: F. Muth, Aromatyczne kwasy sulfonowe; strona 599: F. Muth, Funkcjonalne N-pochodne kwasów arylosulfonowych; strona 659: F. Muth, Aromatyczne estry kwasów sulfonowych) albo można je wytwarzać opisanymi tam metodami.

176 455

Związki o wzorze ogólnym 6' są znane z literatury (Sobotka, Austin, J. Am. Chem. Soc. 74,3813 (1952)) albo można je wytwarzać opisanymi tam metodami.

Dalsza metoda wytwarzania związków o wzorze ogólnym Y polega na reakcji związków o wzorze ogólnym 8' z pochodną pirydyny, która w pozycji 4 zawiera nukleofiiow'ą grupę odszczepialną. Jako takie grupy odszczepialne wchodzą w rachubę chlorowce, korzystnie brom, chlor i fluor, oraz grupy nitro, alkoksy i fenoksy. Dla ułatwienia reakcji pochodna 4-aminopirydyny może zawierać dalsze atomy chlorowców, korzystnie chloru. Korzystnymi pochodnymi są pentachloropirydyna i 4-nitro-tetrachloropirydyna. Tę reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak np. toluenie, dioksanie, dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie, chlorku metylenu albo etanolu, w temperaturze między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 2θ - 40°C. Jeżeli pochodna pirydyny zawiera dalsze atomy chloru, wówczas do nukleofilowęj reakcji dołącza się reakcję odchlorowcowania, np. przez katalityczne uwodornienie.

Związki o wzorze 8' ogólnym wytwarza się przez redukcję związków o wzorze ogólnym 9', w którym R¹¹ oznacza grupę nitrylową albo grupę amidową CONHR⁵. Jako środki redukuj ące w rachubę wchodzą kompleksowe wodorki boru i glinu, kompleksowe borowodorki, wodorek glinu, który wytwarza się in situ przez reakcję LiAlH z AlCb albo H2SO4, albo mieszanina złożona z AlCI i NaBRt.

Związki o wzorze 9' ogólnym wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 3'. Reakcję przeprowadza się stosując równomolowe ilości aminy H2NR5 i kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3' w obecności środka pochłaniającego wodę jak kwasu polifosforowego, kwasowego wymieniacza kationowego, halogenku kwasu siarkowego, soli 2-chlorowcopirydyniowej, dicykloheksylokarbodiimidu albo N,N'-karbonylodiimidazolu. Reakcję tę można prowadzić również w dwu etapach, przy czym kwas karboksylowy najpierw przekształca się w reaktywną pochodną, np. w chlorek kwasowy albo azydek kwasowy i potem poddaje reakcji z amoniakiem.

Dalszy sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1' wychodzi ze związków o wzorze ogólnym 10, które otrzymuje się sposobami znanymi z literatury (M. M. Boudakian, w Heterocyclic Compounds, tom 14, suplement część 2. (R. A. Abramovitch, Ed), Wiley, Nowy Jork 1974, strona 407) przez reakcję znajdujących się w handlu aminoetanoli HO-Cr3r⁴-CH2NHR5 z pentachloropirydyną albo 4-nitrotetrachloropirydyną w obojętnym rozpuszczalniku jak dioksanie, tetrahydrofuranie, chlorku metylenu albo etanolu w temperaturze między -10°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Grupę hydroksylową związków o wzorze ogólnym 10 przekształca się w grupę odszczepialną W i przez to otrzymuje się związki o wzorze ogólnym 11, w którym W oznacza atom chlorowca jak chloru albo bromu, albo ester kwasu sulfonowego jak tosyloksy. Przekształcenie grupy hydroksylowej w atom chlorowca prowadzi się za pomocą środka chlorowcującego jak chlorku tionylu albo chlorku fosforylu, a przekształcenie w ester kwasu sulfonowego przez reakcję z chlorkiem sulfonylu jak chlorkiem tosylu.

Związki o wzorze ogólnym 11 poddaje się teraz reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5', w którym R1 ma takie samo znaczenie jak R1 ale dodatkowo może oznaczać zabezpieczoną grupę hydroksylową albo grupę aminową. Przez zabezpieczoną grupę hydroksylową rozumie się grupę benzyloksylową albo grupę acetyloksylową. Przez zabezpieczoną grupę aminową rozumie się korzystnie grupę tert-butyloksykarbamoilową, grupę benzyloksykarbamoilową, grupę dibenzyloaminową albo grupę ftalimidową. Przy tym powstają związki o wzorze ogólnym 12'. Reakcja związków o wzorze ogólnym 5' ze związkami o wzorze ogólnym 10 zamiast 11 według Mitsunobu w obecności trifenylofosfmy i estru dietylowego albo piperydydu kwasu diazodikarboksylowego prowadzi również do związków o wzorze ogólnym 12'.

Jeżeli R1 w związkach o wzorze ogólnym 12' oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową albo zabezpieczoną grupę aminową, to w następnym etapie usuwa się grupę zabezpieczającą. To prowadzi się dla zabezpieczających grup benzylowych przez hydrogenolizę w obecności katalizatora jak palladu na węglu, dla grupy tert-butylokarbamoilowej przez działanie mocnym kwasem jak kwasem trifluorooctowym, a dla grupy acetylowej działaniem zasady jak ługiem sodowym. Powstają przy tym związki o wzorze ogólnym 13', które przez reakcję z chlorkami sulfinylu albo chlorkami sulfonylu przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym 14', w którym n oznacza liczbę 1 albo 2, a X' oznacza atom tlenu albo grupę iminową NH. Jeżeli X' oznacza

176 455 grupę iminową, to związki o wzorze ogólnym 14' zostają teraz przekształcone w związki o wzorze ogólnym 15', w którym r7 ma takie samo znaczenie jak R z wyjątkiem atomu wodoru.

To następuje przez reakcję ze środkami alkilującymi r7 -Y, jak to opisano przy alkilowaniu związków o wzorze ogólnym 4'.

Związki o wzorze ogólnym 1' otrzymuje się wreszcie ze związków o wzorze ogólnym 12', w którym R¹ ma takie samo znaczenie jak R¹, ze związków o wzorze ogólnym 14' albo ze związków o wzorze ogólnym 15' przez usunięcie atomów chloru z pierścienia pirydyny. Prowadzi się to przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora jak niklu Raney'a albo palladu ma węglu w obecności zasady jak węglanu potasu, wodorowęglanu sodu albo metanolanu sodu.

W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1', w którym R1 oznacza grupę r6-SC₂-NR7-, lub R6-SO2-O-, inna droga syntezy polega na reakcji związków o wzorze ogólnym 16' z chlorkiem sulfinylu r6-SOC1 względnie chlorkiem sulfonylu R6-SO2CL Reakcję prowadzi się jak opisano dla reakcji związków o wzorze ogólnym 6'. Przy tym A oznacza grupę hydroksylową albo grupę aminową NHR7.

Związki o wzorze ogólnym 16' wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 17', · w którym B oznacza grupę zabezpieczającą, która do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 16' zostaje odszczepiona. Jako grupy zabezpieczające B wchodzą w rachubę grupa benzylowa, którą.usuwa się hydrogenolitycznie w obecności katalizatora jak palladu na węglu, grupa tert-butyloksykarbonylowa, którą usuwa się przez działanie kwasami albo kwasem trifluorooctowym, kwasem mrówkowym albo kwasem solnym, albo aromatyczna grupa sulfonylowa jak benzenosulfonyl albo grupa tosylowa, która usuwa się przez działanie alkaliami jak ługiem sodowym albo ługiem potasowym.

Związki o wzorze ogólnym 17' wytwarza się według takich samych zasad jak związki o wzorze ogólnym 1'. Korzystnie wychodzi się ze związków o wzorze ogólnym 18', które · poddaje się reakcji z chlorowcoestrami o wzorze ogólnym Hal-CR³R⁴-CO2R1°, jak to opisano^rdla reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5. Powstają przy tym związki o wzorze ogólnym 19', które po zmydleniu estru i zaktywowaniu funkcji kwasowej, jak opisano przy związkach o wzorze ogólnym 3', poddaje się reakcji z 4-aminopirydyną albo z N-R5-4-aminopirydyną do związków o wzorze ogólnym 16'.

Pewne związki o wzorze ogólnym 1' można dodatkowo przekształcić w inne związki o wzorze ogólnym 1'.

To dotyczy związków o wzorze ogólnym 1', w którym grupa r5, r6 albo r7 oznacza grupę benzylową, albo w którym r6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jedną albo kilka grup benzyloksy, benzyloamino lub benzyloksykarbonyl. Przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora, korzystnie palladu na węglu, grupa benzylowa zostaje zastąpiona przez atom wodoru. Usunięcie grupy benzylowej udaje się także przez reakcję z mocnym kwasemjak kwasem trifluorooctowym w obecności mezytylenu, anizolu albo tioanizolu.

To dotyczy również związków o wzorze ogólnym 1', w którym r6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jeden albo kilka atomów chloru. Przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora, korzystnie palladu na węglu, atom chloru zostaje zastąpiony przez atom wodoru.

To dotyczy także związków o wzorze ogólnym 1', w którym r6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jedną albo kilka grup nitro. Przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora, korzystnie palladu na węglu, grupa nitro zostaje przy tym zastąpiona przez grupę aminową.

To dotyczy także związków o wzorze ogólnym 1', w którym r7 oznacza grupę alkoksySarbonyloalkilową. Tu przez reakcje z kwasami jak kwasem solnym albo zasadami jak ługiem sodowym można z grup ałkoksykarbonylowych wytworzyć wolne kwasy karboksylowe. Jeżeli te grupy alkoksykarbonylowe podda się reakcji z aminą o wzorze ogólnym NHR8R⁹, wówczas z grupy alkoksykarbonylowej otrzymuje się grupę CONR8R⁹. Jeżeli te grupy alkoksykarbonylowe potraktuje się środkiem redukującym jak LiAlH4, to powstają z tego odpowiednie grupy hydroksy mety 1o we.

To dotyczy również związków o wzorze ogólnym 1', w którym r6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jedną albo kilka grup nitrylo, alkiloaminokarbonylowych, albo R⁷ oznacza grupę -Y-CONHR . Te grupy można zredukować, korzystnie LiAlH4, przy czym powstają odpowiednie aminometylo-związki.

Przykładami dających się zastosować fizjologicznie solami związków o wzorze 1' są sole z fizjologicznie tolerowanymi 'kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas siarkawy albo kwas fosforowy, albo z organicznymi kwasami, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas bursztynowy albo kwas salicylowy. Związki o wzorze 1' z wolną grupą karboksylową mogą tworzyć także sole z fizjologicznie tolerowanymi zasadami. Przykłady takich soli stanowią sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amonowe i sole alkiloamoniowe, jak sól sodowa, potasowa, wapniowa albo sól tetrametyloamoniowa.

Związki o wzorze 1' można poddać solwatacji, zwłaszcza hydratyzować. Hydratację można przeprowadzać podczas wytwarzania albo następuje stopniowo jako wynik właściwości higroskopijnych najpierw bezwodnego związku o wzorze 1'.

Do czystych enancjomerów związków o wzorze 1' dochodzi się albo przez rozszczepienie racematu (poprzez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami albo zasadami), albo przez zastosowanie do syntezy optycznie czynnych substancji wyjściowych.

W celu wytworzenia środków leczniczych substancje o wzorze ogólnym 1 miesza się z odpowiednimi farmaceutycznymi nośnikami, substancjami zapachowymi, substancjami smakowymi i barwnikami, i formuje na przykład jako tabletki albo drażetki, albo z dodatkiem odpowiednich substancji pomocniczych przeprowadza w stan zawiesiny albo rozpuszcza w wodzie lub oleju, np. oleju z oliwek.

Substancje o wzorze ogólnym 1' oraz ich sole można podawać w postaci ciekłej albo stałej jelitowo albo pozajelitowo. Jako środowisko do wstrzykiwania stosuje się korzystnie wodę, która zawiera stosowane do roztworów do wstrzykiwania dodatki jak stabilizatory, środki solubilizujące albo bufory. Tego rodzaju dodatki stanowią np. bufor winianowy i cytrynianowy, czynniki kompleksotwórcze jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole oraz wielkocząsteczkowe polimery jak ciekły politlenek etylenu w celu regulowania lepkości. Jako stałe nośniki stosuje się np. skrobie, laktozę, mannit, metylocelulozę, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe jak kwas stearynowy, zwierzęce i roślinne tłuszcze oraz stałe wysokocząsteczkowe polimery jak glikole polietylenowe. Do podawania doustnego odpowiednie preparaty mogą zawierać ewentualnie substancje smakowe i słodzące.

Związki podaje się zazwyczaj w ilościach 10 -1500 mg na dzień, w odniesieniu do ciężaru ciała wynoszącego 75 kg. Korzystnie podaje się 2 - 3 razy dziennie 1-2 tabletek zawierających 5 - 500 mg substancji czynnej. Tabletki mogą też występować w postaci o opóźnionym działaniu, przez co muszą być podawane tylko jeszcze raz dziennie w ilości 1-2 tabletek zawierających 20 - 700 mg substancji czynnej. Substancję czynną można również podawać przez, wstrzykiwanie 1 - 8 razy dziennie albo przez długotrwały wlew kroplowy, przy czym normalnie wystarcza 50 - 2000 mg na dzień.

Przykład I. N-P-td-Ipirydyn-d-yloaminoTetoksyTfenyloJ-Z-naftalenosultOnamid

a) Do 5,9 g (25 mmoli) estru etylowego kwasu 3-aminofenoksyoctowego i 6,9 ml trietyloaminy w 100 ml chlorku metylenu wkroplono przy chłodzeniu lodem w temperaturze 10°C 6,3 g (28 mmoli) chlorku naftaleno-2-sulfonylu w 30 ml chlorku metylenu. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ekstrahowano wodą i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 9,6 g N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-nfttałenosulfonamidu w postaci oleju.

MS m/e = 385.

b) Do 9,6 g (25 mmoli) tego związku w 100 ml etanolu dodano 4,2 g (75 mmoli) wodorotlenku potasu i mieszano przez godzinę w temperaturze 70°C. Odsączono, osad rozpuszczono w wodzie, zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 2 N ługu sodowym, zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organi176455 czną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniej szonym ciśnieniem. Oleista pozostałość krystalizowała przy staniu. Otrzymano 7,6 g (85%) N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-2-nattalenosulfonamidu.

Temperatura topnienia: 153 - 155°C; FAB-MS: M+H = 358.

c) Do 3 g (8,4 mmoli) tego związku w 30 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 45°C 2,7 g (16,8 mmoli) 1,1-karbonylodiimidazflu i mieszano przez 20 minut. Do tego dodano 0,8 g (8,4 mmoli) 4-aminopirydyny i mieszano przez 6 godzin w temperaturze 60°C. Następnie dodano jeszcze raz 2,7 g (16,8 mmoli) 1,1-karbonylodiimida7.olu i 0,8 g (8,4 mmoli) 4-aminopirydyny i mieszano przez dalsze 6 godzin w temperaturze 60°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w octanie etylu oraz ekstrahowano wodnym wodorowęglanem sodu i buforem fosforanowym, pH = 7,0. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,5 g (69%) N-{3-((pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-naftalenosulfonamidu.

Temperatura topnienia: 204 - 207°C; MS m/e = 433.

d) Pod azotem dodano 2,0 g (4,6 mmoli) tego związku do 1,0 g (20,4 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 20 ml tetrahydrofuranu i ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Nadmiar LiAlHa rozłożono wodą, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu, ekstrahowano wodą, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozdzielono za pomocą kolumny z odwróconymi fazami (RP-18; eluent: metanol/woda pH=6,8, 7:3). Pożądaną frakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,3 g (16%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 90 - 91°C; MS: m/e = 419.

Przykład II. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-1-naatalenosulaonamid

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku

2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 1-naatalenosulaonyhl.

Etapy pośrednie:

a) N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-a'enylo}-1-naftalenosulfonamίd jako olej. MS: m/e = 385. .

b) N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-1-naatalenosulaonamid. Temperatura topnienia: 147 - 149°C; FAB-MS: M+H = 358.

c) N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-1-naatalenosulaonamid. Temperatura topnienia: 210 - 211⁰C (rozkład). MS: m/e = 433.

d) Tytułowy związek. Wydajność 38%. Temperatura topnienia: 239 - 241°C (rozkład). MS: dodatni LSIMS m/e = 419.

Przykład III. 4-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)~etoksy]-aenylo}-benzenosul~ aonamid

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku

2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-tolueno-sulafnylu.

Etapy pośrednie:

a) 4-metylo-N- {3- [(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 100 - 102°C. MS: m/e = 349.

b) 4-metylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylf}-benzenosuflΌnamid. Temperatura topnienia: 170 - 173°C; FAB-MS: M+H = 322.

c) 4-metylo-N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbbonlof-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 397.

d) Tytułowy związek. Wydajność 26%. Temperatura, topnienia: 165 - 167°C. MS: m/e = 383.

Przykład IV. Chlorowodorek 4-fluoro-N-{3-[2-(pirydyn-4-ylfamino)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku

2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-alufrobenzenosulaonylu.

17(6455

Etapy pośrednie:

a) 4-fluoro-N-{3-[(eSok.aykarbonylo)-metzk.sy]-fenylo}-benzenosulfonamiO. Temperatura topnienia: 94 - 96°C. MS: m/e = 353.

b) 4-fluoro-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 154 - 156°C; FAB-MS: M+H = 326.

c) 4-flroro-N-{3-[(piry0yn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfznamiO. MS: m/e = 401.

d) Tytułowy związek. Zasadę roztarto z kwasem solnym w eterze. Wydajność 21%. Temperatura topnienia: 203 - 205°C. MS: m/e = 387.

P r z y k ł a'd V. Chlorowodorek 4-chlon^-^:^-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu

Wytwarzanie pnowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku

2-nafSalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-chlotobenzenosulfonylu.

Etapy pośrednie:

a) 4-chloto-N-{3-[(etzksykarbonylo)-metoSsy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 369.

b) 4-chloro-N-{3-[(karbokay)-metylo]-fenylo}-benzenoaulfonamid. Temperatura topnienia: 190 - 192°C; FAB-MS: M+H = 342.

c) 4-^^^^-{ 3-[(pity0yn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 168-171°C. MS: m/e = 417.

d) 0,65 g (1,55 mmoli) związku z etapu c) w 15 ml suchego tetrahyOtofutanu zadano 1,79 ml (3,58 mmoli) z 2 M botanoOimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Mieszano przez. 3 godziny w temperaturze 60°C i potem w łaźni lodowej dodano 10 ml metanolu. Do tego dodano 5 ml chlorowodoru w eterze. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z ciepłą wodą. Otrzymano 0,13 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 241 243°C. MS: m/e = 403.

Przykład VI. 4-trifluoromejylo-^N{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}benzenoaulfonami0

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-trifluorometylo-benzenosulfonylu.

Etapy pośrednie:

a) 4-trifluoromejyIo-N-{3-[(etoksykarbonyIo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 403.

b) 4-trifI uorome ey Io-N-{3-[(karboksy)-mejoksy I-fenylo} -benzenoaulfonami0., Temperatura topnienia: 155 - 158°C; FAB-MS: M+H = 375.

c) 4-ttif].uorotaejyIo-N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonyΙο^^οeoksyUfenylo}-benzenoaulfonami0. Temperatura topnienia: 66 - 68°C. MS: m/e = 451.

d) Tytułowy związek. Temperatura topnienia: 145 - 148°C. MS: m/e = 437.

Przykład · VII. 3-trifluoromejyIo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-ejoksyI-fenylo}benzenzaulfonami0

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku

2-nafSalenosulfznylu zastosowano chlorek 3-Srifluorometylo-benzenzsulfonylu.

Etapy pośrednie:

a) 3-triΩuoromejyIo-N-{ 3-[(etoksykarbooyIot)mejoksy]-l'enylo} -benzenosulfonamid. MS: m/e = 403.

b) 3-triifuoromejsIo-N-{3-[(katbok.sy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 147 - 149°C. FAB-MS: M+H = 375.

c) 3-tti^ll^(zr^i^Ia^js^Ic^-l^^{3-[(pityOyn-4-yloaτaίn<zka^i^c^tn^Ilt)^I^¢^l^t^l^^ίar]^f^l^Iml^<^t}-benzenoaulfonamid jako olej. MS: m/e = 452.

d) Tytułowy związek. Temperatura topnienia: 185 - 187°C. MS: m/e = 437.

Przykład VIII. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-cykloheksanosulfonami0

Wytwarzano analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek cyklohekaylosulfonylu.

176 455

Etapy pośrednie:

a) N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-cyk.loheksanosulfonamid. MS: m/e = 341.

b) N- {3- [(karboksy)-metoksy] -fenylo) -cykloheksanosulfonamid. Temperatura topnienia: 132°C. FAB-MS: M+H = 313.

c) N- {3- [(piry dyn-4-yloaminokarbony lo)-metoksy ]-feny lo} -cykloheksanosulfonamid j ako olej. MS: m/e = 389.

d) Tytułowy związek. MS: m/e = 375.

Przykład IX. N-{3-[2-(pirydyn-4-y'loamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosull'onamid

Wytwarzano analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek benzenosulfonylu.

Etapy pośrednie:

a) N-{3-[(etok.sykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 335.

b) N-(3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 160-161°C. FAB-MS: M+H = 307.

c) N-{ 3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 151 - 156°C MS: m/e = 383.

d) Tytułowy związek. Wydajność: 26%. Temperatura topnienia: 182 - 184°C. MS: m/e = 369.

Przykład X. N-{3-^[lrnne^^^^)22-pi^^y^^yn-4-yloamino)-etoksy]-fem^'lo}-benzenosulfonamid

a) Do 8,4 g (40 mmoli) estru etylowego kwasu 2l(3laminofenoksy)lpropionowego i 6,1 ml (44 mmole) trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu wkroplono podczas chłodzenia lodem w temperaturze 10°C 5,6 ml (44 mmole) chlorku benzenosulfonylu. Mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej, ekstrahowano wodą, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 14 g N-{3-[1-(etoksykarbonylo)-etoksy]lfenyk)}-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 349.

b) 14 g (40 mmoli) tego związku i 6,7 g (120 mmoli) wodorotlenku potasu w 100 ml etanolu mieszano przez godzinę w temperaturzze 70°C. Ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, zakwaszono półstężonym kwasem solnym i ekstrahowano jeszcze raz octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,2 g (72%) N-{3-[1l(karboksy)-etoksy]-fenyk)}lbenzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 321.

c) W sposób opisany w przykładzie I,· etap c), z 4,8 .g (15 mmoli) tego związku, 2,1 g (22,5 mmoli) 4-aminopirydyny i 3,2 g (19,5 mmoli) 1,1-karbonylodiimidazolu w ·40 ml tetrahydrofuranu wytworzono 3,4 g (57%) N-{3-[1-(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamidu. Temperatura topnienia: 142 - 144°C. MS: m/e = 397.

d) W sposób opisany w przykładzie I, etap d, z 1,7 g (4,3 mmoli) · tego związku i 0,65 g (17,2 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 20 ml tetrahydrofuranu wytworzono 0,6 g (37%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 162 - 163°C. MS: m/e = 383.

Przykład XI. N-{ 3l[1,1-dimetylo-2-(p^ydyn-4-yloarmno)-etoksy]-fenylo}-benzel nosulfonamid

Związek wytworzono analogicznie do przykładu X. W etapie a) zamiast estru etylowego kwasu 2-(3laminofenoksy)-propionowego zastosowano ester etylowy kwasu 2lmetylo-2l(3l aminofenoksyl-propiono wego.

Etapy pośrednie:

a) N-{3l[1-metylOl1l(etoksykarbonylo)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 363.

b) N-{3-[1-metylo-(karboksy)-etoksy]-fenylo}lbcnzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 335.

c) N- {3-[ 1 -met.ylOl(pirydyn-4-yloaminokarbonylo))etoksy]-feny Io } -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 141 - 143°C MS: m/e = 411.

d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 397.

Przykład XII. Chlorowodorek N-mety·lOlN-{3-[2l(pirydynl4lyloamino)-eeoksy--fenylo} -benzenosulfonamidu

a) Do 8,4 g (25 mmoli) N-{3-[(2{oksykarbonyio))metoksytefeny]o}-nenzebOsutfonamidu (przykład IX, etap a) i 3,5 g węglanu potasu w 10 ml dimetyloformamidu wkroplono w

17(5455 temperaturze 80 - 90°C roztwór 1,6 ml (25 mmoli) jodometanu w 10 ml dimetyloformamidu. Mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze dalej, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i ekstrahowano wodą. Wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,6 g N-metylo-N- {3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benz.enosulfonaniidu w postaci oleju. MS: m/e = 349.

b) Dalszą reakcję prowadzono jak w przykładzie I, etap b. Otrzymano N-metylo-N-{3[(karboksy)-metoksyl-fenylo}-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 110 - 110°C. MS: m/e = 321.

c) N-metylo-N-{3-[(piH^ydyn-4^)'hKiminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 76 - 78°C. MS: m/e = 397.

d) Tytułowy związek. Wolną zasadę zadano 2 N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu i fazę wodną zatężono do sucha. Otrzymano olej, który po roztarciu z izopropanolem krystalizował. Wydajność: 46%. Temperatura topnienia: 174 - 176°C.

Przykład XIII. N-etylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo)-benzenosulfonamid

Wytworzono analogicznie do przykładu XII, tylko że w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano jodoetan.

Etapy pośrednie:

a) N-etylo-N- {3-[(etoksykarbony yoj-metoksy ]-feny 1o } -benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 363.

b) N-etylo-N- {3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 122°C. MS: m/e = 335.

c) N-etylo-NUS-Hpirydyn-d-yooaminokarbonyloj-metoksyJ-fenyloUbenzenosulfonamid. MS: m/e = 411.

d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 397.

Przykład XIV. N-propylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu XII, tylko w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano jodopropan.

Etapy pośrednie:

a) N-propylo-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 377.

b) N-propylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzeno.sulfonamid. Temperatura topnienia: 147°C. MS: m/e = 349.

c) N-propylo-N-{3-[(pirydyn-4-yłoaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 105°C. MS: m/e = 425.

d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 411.

Przykład XV. N-benzylo-N- {3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenyło} -benzenosulfonamid

Wytworzono analogicznie do przykładu XII, tylko w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano bromek benzylu.

Etapy pośrednie:

a) N-benzylo-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 425.

b) N-benzylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 190°C. MS: m/e = 397.

c) N-benzylo-N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo))metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 140°C. MS: m/e = 473.

d) Tytułowy związek. Temperatura topnienia: 128°C. MS: m/e = 459.

Przykład xVi. N-allilo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu XII, tylko że w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano bromek allilu.

176 455

Etapy pośrednie:

a) N-allilo-N- {3-[(etoksykarbon^ylo)-meto]^!^^^]-^:^f^i^;^^io} -benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 375.

b) N-allilo-N-{3-[(karboWsy)-metoSuy]-0neylo}-bnozenossl0hoamid. MS: m/e = 347.

c) N-allilo-N-{ 3-[(pirydyn-4-yloaminoSarbonylo)-metoksy'l-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 423.

d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 409.

Przykład XVII.Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku

2- naftalenosulfonylu zastosowano chlorek benzenosulfonylu i zamiast estru etylowego kwasu

3- aminofenoksyoctowego zastosowano ester etylowy kwasu 3-amino-5-metylofenoksyoctowego.

Etapy pośrednie:

a) N-{5-metylo-3-((etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 349.

b) N-{5-metylo-3[((kai'boksy)-metoksy--fenylo}-benzenosuliOnamid. Temperatura topnienia: 156-159°C. FAB-MS: M+H = 322.

c) N-{ 5-metylo-3-[(piI'ydyn-4-yloaminokarbbnylot-me(oksyy-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 193-196°C. MS: m/e = 397.

d) Tytułowy związek. Wydajność: 56%. Temperatura topnienia: 170°C. MS: m/e = 383.

Przykład XVIII. Ester 3-[2-(pirydyn-4-yloίbmnot-etoksy]-feoylowy kwasu benzenosulfonowego

a) Do 2,5 g (0,01 mola) estru 3-hydroksyfenylowego kwasu benzenosulfonowego w 30 ml acetonitrylu dodano podczas chłodzenia w temperaturze 10°C 0,44 g (0,011 mola) wodorku sodu (60% w białym oleju) i mieszano przez godzinę w tej temperaturze. W ciągu 30 minut wkroplono

2,2 ml (0,02 mola) estru etylowego kwasu bnomi^i^i^i^t^i^ego w 10 ml acetonitrylu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml izopropanolu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 30 ml etanolu, 50 ml wody i 0,8 g (0,015 mola) wodorotlenku potasu. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór wodny ekstrahowano trzykrotnie eterem. Zakwaszono fazę wodną kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Usunięto eter pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano 1,5 g (48%) kwasu 2-[3-(fenylosulfon^^i^]^i^^)-^l^f^:^^^i^]^!^^]-octowego o temperaturze topnienia 152 - 155°C.

b) 1,4 g (4,5 mmoli) tego związku i 958 mg (5,9 mmoli) karbonylodiimidazolu mieszano przez 30 minut w temperaturze 45°C. Dodano 0,64 g (6,8 mmoli) 4-aminopirydyny i mieszano przez 2 dni w temperaturze 60°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, który zawierał 0,5% kwasu octowego. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i otrzymano 1,8 g (94%) N-(4-pirydynylo)-3-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloksy]-acetamidu o temperaturze topnienia 127 - 130°C.

c) Podczas chłodzenia w łaźni lodowej 192 mg (8,8 mmoli) borowodorku litu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu zadano w temperaturze 5°C 2,23 ml (18 mmoli) chlorotrimetylosilanu. Po 30 minutach dodano powoli w temperaturze 5°C 1,7 g (4,4 mmoli) związku z etapu b). Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej rozłożono przy użyciu 3 ml metanolu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i roztworze wodorowęglanu. Fazę octanu etylu oczyszczono drogą chromatografii na kolumnie z żelu krzemionkowego (octan etylu/metanol = 9:1). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,3 g tytułowego związku (80%) w postaci gęstego oleju. FAB-MS: M+H = 371.

Przykład XIX. N-metylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid

a) N-metylo-anilid k^^^u B-nitrobenzenosulfonowego g c hlookk kwasu 3 ^-hi^troe^^^noosuoooo^ego oooppszczoon w 22 mlabbhhjtoeepńiyyyyy i podczas chłodzenia lodem oraz mieszania dodano 2,7 ml N-metyloaniliny. Mieszano przez 2

176 455 godziny dalej w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przeniesiono na wodę lodowatą i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z alkoholu, wydajność: 6,3 g. Temperatura topnienia: 90°C.

b) N-metylo-anilid kwasu 3-aminobenzenosulfonowego g N-metNlo-anilldu kwasu 3~nitΓobenzeobęulfonowfon oozpuszczono wino ml abs mu inego tętzahydrofnrann i po dodaniu 0,5 g Pd/C-(10%) jako katalizatora uwodorniano. Po przyjęciu obliczonej ilości wodoru odsączono katalizator, a przesącz zatężono. Wydajność: 5,5 g. Temperatura topnienia: 104°C.

c) N-mętylo-anilid kwasu 3-hydrok s ybenzenosulfonowego g N-metylo-anilidn kwasu 3-amioobenzenosulfonowego rozpuszczono w 20 ml 50% kwasu siarkowego. Do tego podczas chłodzenia lodem i mieszania wkzoploko roztwór 1,75 g azotynu sodu w 5 ml wody. Po zakończonym dwnazomakiu ogrzewano mieszaninę reakcyjną przez 20 minut do temperatury 100°C; pozostawiono do ostygnięciu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość była wystarczająco czysta do dalszego przerobu.

d) Ester etylowy kwasu [3-(metylofenylooulfamoilo)-feooksy]octowego

3,5 g Ν-metNlo-en^ilk-u kwasu 0-hydroksybenzenosulęooowfgo wozpuszczono w no w absolutnego dimetyloformamidu. Do tego dodano 2 g węglanu potasu i 1,9 ml estru etylowego kwasu bromooctowego i mieszaninę ogrzewano przez 3' godziny do temperatury 100°C. Oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymana pozostałość (4,3 g) była wystarczająco czysta do dalszego przerobu.

e) Kwas [3-(metylofekylosulfamoilo)-fekoksy]-octomy

4,2 g estru etnIownyo Owasu[0-(metyloOeItylosulyaosoilo)-fdnok.fe]-octywcgo iOzpurzczono w 40 ml etanolu. Do tego dodano 1 g wodorotlenku potasu i całość mieszano przez godzinę w temperaturze 90°C. Oziębiono do temperatury pokojowej, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodu i zwężono. Otrzymano 4 g kwasu [3-(menylofenylosulfamoilo)-fenokoy]-ocnowego jako bezpostaciową substancję.

f) 2-[3-(metylofeoylosulfamoilo)-fenoksy]-N-pirydyn-4-yloacetamid g kwasu [0-Umetylofonylofęlfymoiloi-Oenoksy]-octowego roeposzcwprlo w o0 ml a0sm lutnego nenzahydrofuzanu. Do tego dodano 1,35 g karbonykldiimiduz.olu i mieszaninę ogrzewano przez 20 minut do temperatury 45°C. Ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 900 mg

4-aminopirydyny i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Oddestylowano rozpuszczalnik, pozostałość roz.puszczdoo w octanie etylu i wytrząsnięto z wodą. Fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężooo. Pozostałość w celu oczyszczenia chromatografomaoo na kolumnie z żelu krzemionkowego (eluent: chlorek metylenu/metanol 9:5). Po zatężeniu frakcji z kolumny otrzymano 1,5 g tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą. FAB-MS: M+H = 398.

g) N-metylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyo-4-yloamioo)-etokoy]-benweoosulfonamid

800 mg a-[3-(metylofeoylosulfamoilo)-feooksy]-N-pirydyn-4-ylo-acetamiau rozpuszczono w 15 ml absolutnego netrahydrofuraou. Do tego dodano pod azotem 320 mg wodorku litowo-glinowego i mieszaninę ogrzewano następnie przez godzinę do temperatury orosienia. Oziębiono i zestaw reakcyjny rozłożono nasyconym roztworem siarczanu amonu. Odsączono nierozpuszczalne części, pozostałość na filtrze przemyto eterem, przesącz wysuszono nad siarczanem sodu i watężono. W celu oczyszczenia pozostałość chromatourafdmuoo na kolumnie z żelu krzemionkowego (eluent: chlorek metylenu/metanol 8:2). Po zatężeniu frakcji z kolumny otrzymano 420 mg tytułowego związku jako bezpostaciową substancję. FAB-MS: M+H = 384.

Przykład XX. N-bęnzylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyo-4-yloammo)-etoksy]-beozeoosulfonamia

Tytułowy związek wytworzono analogicznie do przykładu XIX, tylko że w etapie a) zamiast N-metylo-aniliny użyto N-benzylo-anilinę. Bezpostaciowa substancja. FAB-MS: M+H = 460.

176 455

Przykład XXI. N-fenylo-3-[2^-^(p^^rydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid

300 mg N-benzylo-N-fenylo-3-[2((pirydyn-4-yloammo)-etok.sy]-benzenosulfonamidu (przykład XX) rozpuszczono w 20 ml metanolu i po dodaniu 100 mg katalizatora Pd/c (10%) uwodorniano. Po zakończeniu przyjmowania wodoru odsączono katalizator i zatężono. Otrzymano 240 mg tytułowego związku jako bezpostaciową substancję. FAB-MS: M+H = 370.

Przykład XXII. N-metylo-N-pirydyn-2-ylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]benzenosulfonamid

Tytułowy związek wytworzono analogicznie do przykładu XIX, tylko że w etapie a) zamiast N-metylo-aniliny użyto N-metylo-2-amino-pirydynę. Substancja bezpostaciowa. FABMS: M+H = 385.

Przykład XXIII. Chlorowodorek N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2propanosulfonamidu

Do 0,26 g (11,4 mmoli) LiBH4 w 50 ml tetrahydrofuranu wkroplono 2,88 ml (22,9 mmoli) chlorotr^^i^i^losilanu, mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i dodano w sposób porcjowany 2,00 g (5,72 mmoli) N-{3-(pirydyn-4-yloaminokarbonnlo)-metoksy]-fenylo}-2propanosulfonamidu, który wytworzono analogicznie do przykładu I. Ogrzewano przez 30 minut do wrzenia przy orosieniu, po ochłodzeniu wkroplono ostrożnie 20 ml metanolu, a następnie 30 ml 2 N ługu sodowego. Usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem większą część rozpuszczalnika i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wysuszono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadano eterowym roztworem chlorowodoru. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem metylowo-tert-butylowym i otrzymano 1,5 g (70%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 204 - 207°C.

Przykład XXIV. Chlorowodorek N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksyj-fenylo}cyklopentanosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXUI. Temperatura topnienia: 129 - 134°C.

Przykład XXV. Chlorowodorek .N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]fenylo}-4-fluorofenylosulfonamiclu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 140 - 143°C.

Przykład XXVI.N-33--2((prydyn-4-y)o<mlino)-etoksy]}-enylo}-benzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu I. Olej. MS: IEU = 383.

Przykład XXVII. N-{3~-2((pirydyn-4-y)oammo)-etoksy]}-enylo}-4-tert-butylobenzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu , I. Olej. MS (El) = 425.

Przykład XXVIII. Chlorowodorek N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-6-sulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 235 - 237°C..

Przykład XXIX. N-33[[2-(pirydyn-4-y)oamino)-etoksy]-f'enylo}-mdano-5-sulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XXIIIjako wolną zasadę. Temperatura topnienia: 140°C (rozkład)

Przykład XXX. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-difenylosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XXIII jako wolną zasadę. Temperatura topnienia: 214 - 216°C.

Przykład XXXI. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)etoksy]}fenylo}-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 122- 129°C. Materiał wyjściowy N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonyloj-metoksyTfenylo^-fluorobenzenosulfOnamid (MS m/e = 429) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXII. Chlor<^)^<^<^<^^^ti N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]fenylo}-2-chloro-4--fluorobenzeno.sulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII'. Temperatura topnienia: 198 - 200°C. Materiał wyjściowy N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-chloro-4-fluorobenzenosul-'onamid (MS rńe = 449) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXIII. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2trrifluorobenzenosuHOnamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 203 - 207°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-418

176 455 yloaminfkarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-chloro-4-fluorobenzenosulaonamid (MS m/e = 479) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXIV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-et.oksy]aenylo}-2-metylobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 135°C (rozkład). Substancję wyjściową N-^-metylo^-Kpirydyn^-yloaminokarbonylof-metoksy]-aenylo}-2-InetylobenzenosullΌnamid (MS m/e = 411) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXV. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-metylo-4afluorobenzenosulaonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 146°C. Substancję wyjściową N-metylo-N-{5-metylo-3--(pirydyn-4-yloaminokarbonylof-metoksy]-l'enylo}-2-metylo-4-flιlorfbenzenosulfonamid (MS m/e = 443) wytworzono według przykładu XVII.

Przykład XXXVI. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]aenylo}-2-metylo-4afluoiΌbenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXUI. Temperatura topnienia: 193°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylof-metoksy]-aenyIo}-2-metylo-4-aluoiΌbenzenosulaonamid (MS m/e = 429) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXVII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]aenylo}-2-metylo-5-fluorobenzenosulafnamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 246 - 247°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylof-meloksy]-fenyΊo}-2-metylo-5-aΊuorobenz.enosullΌnamld (MS m/e = 429, temperatura topnienia 211 - 213°C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXVIII. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloami-ιo)-etfksy]-aenylo}-2-metylo-5afluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 165 - 166°C. Substancję wyjściową N-metylo-N-{5-rnetylo-3--(plrydyn-4-yloaminokarbonylof-metoksy]-fenylo}-2-metylo-5-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 443) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XXXIX. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]lenylo}-2,4-difluorobenzenosulaonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 227 - 228°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminok;a·bonylof)metoksyl-fenylo}-2,4-difluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 433; temperatura topnienia: 194°C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XL. N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-3,4-dimetylo^-pirazolosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XXIII jako wolną zasadę. Temperatura topnienia: 121°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylof-metoksy]-aenylo}-3,5-dimetylo-4-pirazolosuaΌnamid (MS m/e = 415) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XLI. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 232°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminfkabonylof-meloksy]-aenylo}-4-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 415; temperatura topnienia: 156 - 159°C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XLII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-fluorobenzenosulffnamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 263°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokai'bonylo)-metoksy]-aenylo}-2-fluorobenzenosulaonamid (MS m/e = 415) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XLHL Chlorowodorek N- {5-metylo-3--2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-aenylo}-2-tri^uorometylobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XxIII. Temperatura topnienia: 217 - 222°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokίM·bonylof-metoksy]Tenylo}-2-trialuorometylobenzenosulfonamid (MS m/e = 465) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XLIV. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloaminf)etoksyMenylo^-metylobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII.

176 455

Temperatura topnienia: 180°C. Substancję wyjściową N-metylo-N-{5-metylo-3--[(pify0yn-4yloaminokarbonyIo)-metoksy]-fenylo}-4-metylzbenzenosulfonamiO (MS m/e = 425) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XLV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2,6-0ifluorobenz.enosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXHI. Temperatura topnienia: 263°C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(piry0yn-4-yloaminokarbonyIo)-metoksy]-fenylo}-2,6-difUtorzbenzenzsulfonamiO (MS m/e = 433; temperatura topnienia: 234 - 242°C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII.

Przykład XLVI. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etokay]fenylo} -2-hydroksy-3-tert-butylo-5-metylobenzenoarlfonami0r

a) Do 27,2 g (87,0 mmoli) estru etylowego kwasu (3-tert-butyIoksykarbonyIoamno-5-metylo-fenoksy)-octowego (przykład LVIIb) w 300 ml metanolu dodano 50 ml (100 mmoli) 2 N ługu sodowego i mieszano przez 3 doby w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowano octanem etylu, zakwaszono wodną fazę kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Wysuszono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 15,6 g kwasu (3-tert-butyIoksykarbonnIoamino-5-metylo-fenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 120 - 122°C.

b) Ten związek poddano reakcji z 4-aminopity0yną jak opisano w przykładzie 1c) i otrzymano N-(4-pifydynylo)-(3-tert-butyloksykarbonyIoaimno-5-metylo-fenoksy)-acetamid o temperaturze topnienia 204 - 205°C.

c) 5,00 g (14,0 mmoli) tego związku zadano 25 ml kwasu trifluorooctowego, mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, zalkalizowano ługiem sodowym i odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,93 g (78%) N-(4-pirydynylo)-(3-amino-5-metylofenoksy)-acetamidu o temperaturze topnienia 163°C.

d) Ten związek zredukowano w sposób opisany w przykładzie XXIII i otrzymano z 50% wydajnością 3-[2-(pity0yn-4-yloamino)-etokay]-5-metylo-anilinę o temperaturze topnienia 208°C.

e) Związek ten poddano reakcji z chlorkiem 2-hydroksy-3-tert-butyIo-5-metylo-benzenosulfonylu w sposób opisany w przykładzie Ia) i otrzymano tytułowy związek. Bezpostaciowy. MS+FAB: 470.

Przykład XLVII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etokay]fenylo} -3-benzotiofeno-sulfonami0u wytworzono analogicznie do przykładu XLVI. W tym celu związek otrzymany w przykładzie XLVId) poddano reakcji z chlorkiem benzotiofeno-3-sulfonylu. Temperatura topnienia: 130°C (rozkład).

Przykład XlVHL Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]fenylo}-3-benzo-2,3,1-tiadiazolo-4-sulfonami0u wytworzono analogicznie do przykładu XLVI. W tym celu związek otrzymany w przykładzie XLVIO) poddano reakcji z chlorkiem benzo-2,3,1-tiadiazolo-4-sulfonylu. Temperatura topnienia: 110°C.

Przykład XLIX. Chlztowo0otek N-{5-metokay-3-[2-(pirydyn-4-yloamιno')-etoksy]fenylo} -4-fluoro-benzenosulfonamidu

a) 16,0 g (115 mmoli) 3-hydroksy-5-metzksy-fenolu (G. Rodighietz, C. Antonello, II Farmaco. Ed. Sci. 10, 889 - 896, (1955)), 3,7 g chlorku amonu, 13,8 ml wody i 25 ml stężonego amoniaku ogrzewano w autoklawie o pojemności 100 ml przez 12 godzin do temperatury 130°C. Po ochłodzeniu zawartość autoklawu wymywano metanolem, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z octanem etylu, odsączono nierozpuszczone części (6,5 g), usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość przeniesiono na nuczę z żelem krzemionkowym i przemywano układem heptan/octan etylu 1:1. Usunięto rozpuszczalnik przesączu i otrzymano 10,4 g 3-hyd^^]^i^;r“5-metoksy-aniliny w postaci czerwonego oleju.

b) Związek ten (10,4 g, 75,0 mmoli) poddano ac^tylowaniu w .100 ml chlorku metylenu w obecności 0,1 g 4-dimetyloaminoph'ydyny przy użyciu 100 ml bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości (głównie diacetylozwiązku) dzOano 200 ml metanolu i 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Usunięto

176 455 rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 250 ml wody, zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 11 g (81%) N-(3lhydiΌksy-5lmetoksylfenylo)-acet.amidu o temperaturze topnienia 126°C.

c) Ten związek (11,0 g, 61,0 mmoli) alkilowano w 100 ml suchego dimetyloformamidu w obecności 9,1 g (65 mmoli) węglanu potasu przy użyciu 6,9 ml (65 mmoli) estru etylowego kwasu chlorooctowego w temperaturze 60°C przez 8 godzin. Rozcieńczono wodą, zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną ekstrahowano wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,8 g (66%) estru etylowego kwasu 2-(3-acetamido-5lmetoksylfenoksy)-octowego w postaci oleju.

d) Związek ten (10,8 g, 40 mmoli) mieszano w 70 ml etanolu przez 4 godziny z 30 ml 2 N ługu sodowego, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, zadano wodą i zakwaszono. Odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem (5,5 g kwasu karboksylowego), rozpuszczono w 50 ml etanolu, dodano 50 ml 10 N ługu sodowego i ogrzewano przez 8 godzin do wrzenia przy orosieniu. Zakwaszono stężonym kwasem solnym, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 100 ml metanolu i mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowano na ciepło octanem etylu, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,6 g estru metylowego kwasi 2l(3lamino-5-metoksyfenoksy)lOctowego. MS, m/e = 211.

e) W sposób opisany w przykładzie Ia), przez reakcję tego związku z chlorkiem 42fluorobenzenosulfonylu otrzymano ester metylowy kwasu 2l[3l(4ll'luorobenzenosulfonyloamino)l5metoksy-fenoksyj-octowego w postaci oleju. MS m/e = 369.

f) W sposób opisany w przykładzie Ib) otrzymano z tego związku z wydajnością 95% kwas 2l[3-(4-fluorobenzenosulfonyloamino)-5-metoksy-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 161°C.

g) W sposób opisany w przykładzie Ic) ze związku tego otrzymano z wydajnością 58% Nl(4-pirydynylo)-2l[3l(4-fluoiΌbenzenosulfonyloamlno)-5lΠ'ιetoksylfenoksy]-;lcetamid o temperaturze topnienia 161°C.

h) Jak opisano w przykładzie XXIII, ze związku tego otrzymano z wydajnością 76% tytułowego związku o temperaturze topnienia 62°C.

Przykład L. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-ch)orobenzFnosulfonl amid wytworzono analogicznie do przykładu I z wydajnością 58%. Temperatura topnienia: 221 - 223°C.

Przykład LI. Nlmetylo-^ί-{3-[2-(pirydynl4lyloamino)-etoksy]-fenylo}-2lChlorobenzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XII z wydajnością 22%. Temperatura topnienia: 188 - 190°C.

Przykład LII. Nl2lpropylOlN-{3-[2-(pirydyn-4lyloamino)-Ftoksy]-fenylo}-benzFl nosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XII z wydajnością 47%. Olej. MS: m/e = 411.

Przykład LIII. N-metylo-N- 3l[2-(plrydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo ^-tiofenosulfonamid wytworzono anafogicznie do przykładu XII z wydajnością 12%. Temperatura topnienia: 179- 181°C.

Przykład LIV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4lyloamlno)-etoksy]-fel nylo}-1-naftalenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XVII z wydajnością 14%. Temperatura topnienia: 215 - 218°C.

Przykład LV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3l[2-(pirydyn-4lyloamino)-etoksy]-fonylo}-2-tiofenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XVII z wydajnością 24%. Temperatura topnienia: 252 - 254°C.

Przykład LVI. Chlorowodorek Nl{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4lyloamino)-etoksy]lfenylo}-2-chlorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XVII z wydajnością 42%. Temperatura topnienia: 254 - 258°C.

Przykład LVH. Chlorowodorek Nlmetylo-Nl{5-meeylo-3-[2-(pirydyn-4lyloamlno)l etoksy]-fenyło} -1 -chlorobenzenosulfonamidu

a) Do 96 g (0,7 8 mola) 3-hydroksy-5-metylo-eeilmy (F.Wessely, H. Eibel , G.Friedrich, Monatshefte Chem. 83,24 - 30 (1952)) w 1,21 dioksanu i 840 ml wody dodano 420 ml 2 N ługu

17ι6455 sodowego i podczas chłodzenia lodem 171 g (0,78 mola) diwęglanu di-tert-butylowego. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, zakwaszono podczas chłodzenia lodem aż do pH 2 - 3 i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 174 g (ilościowo) N-(tert-butyloksykarbonylo)-3hydroksy-5-metylo-aniliny w postaci oleju. MS: m/e = 223.

b) 132 g (0,59 mola) tego związku w 400 ml suchego dimetyloformamidu, 90 g (0,65 mola) węglanu potasu i 69 ml (0,65 mola) estru etylowego kwasu chlorooctowego ogrzewano przez 3 godziny do temperatury 70°C. Wytrząśnięto w 11 lodowatej wody, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono fazę organiczną nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 174 g (95%) estru etylowego kwasu 2-(3-tert-butyloksykarbonyloamino-5-metylo-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 309.

c) 174 g (0,562 mola) tego związku zadano podczas chłodzenia lodem 200 ml kwasu trifluorooctowego, mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano 2 N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu, zalkalizowano fazę wodną ługiem sodowym i ekstrah owano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 87,5 g (74%) estru etylowego kwasu 2-(3-amino-5-metylo-fenyloksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 209.

d) W sposób opisany w przykładzie XVIIa), związek ten poddano reakcji z chlorkiem

2-chlorobenzenosulfonylu i otrzymano z wydajnością 56% ester etylowy kwasu 2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-metylo-fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia 133 - 137°C.

e) Związek ten poddano metylowaniu w sposób opisany w przykładzie XIIa) i otrzymano z ilościową wydajnością ester etylowy kwasu N-metylo-2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-metylo-fenoksy)-octowego. Olej. MS: m/e = 398.

f) Ten związek zmydlono w sposób opisany w przykładzie Ib) i otrzymano z ilościową wydajnością kwas N-metylo-2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-metylo-fenoksy]-octowy. Temperatura topnienia: 113-115°C.

g) Związek ten, w sposób podany w przykładzie Ic), poddano reakcji z 4-aminopirydyną i otrzymano z wydajnością 68% 2- {3-[(2-chlorobenzenosulfonylo)-metylo-amino]-5-metylo-fenoksy}-N-pirydyn-4-ylo-acetamid w postaci oleju.

h) Związek ten poddano redukcji w sposób opisany w przykładzie Id) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 41%. Temperatura topnienia: 213 - 215°C.

Przykład LVTIL Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)etoksyj-fenylo} -benzenosulfonamidu

Związek z przykładu LVII (0,86 g, 2 mmole) poddano uwodornianiu w 30 ml etanolu w obecności 0,3 g 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Przyjęcie wodoru wynosiło 55 ml. Odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Ekstrahowano na ciepło eterem i otrzymano 0,75 g (86%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 182 - 184°C.

Przykład LIX. N-{2-metoksy-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid

a) Do 8,5 g (50 mmoli) 2-hydroksy-4-nitroanizolu i 13,8 g (100 mmoli) węglanu potasu w 120 ml acetonitrylu w łaźni lodowej wkroplono 8,4 g (50 mmoli) estru etylowego kwasu bromooctowego. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano wodą i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,7 g (ilościowo) estru etylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-nitro-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 255.

b) Związek ten (12,1 g, 47 mmoli) poddano uwodornieniu w 300 ml metanolu w obecności 5 g niklu Raney'a pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Po przyjęciu 3,4 1 wodoru odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,7 g (ilościowo) estru etylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-amino-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 225.

c) Związek ten (10,7 g, 47 mmoli) poddano reakcji z chlorkiem benoeyouulOonylu w sposób w przykładzie la) i otrzymano 17,2 g (ilościowo) estru etylowego kwasu 2-(2-metokuy-5-bnnzeoosslOooyloaInino-f’eooksy)-ohtowegh. MS: m/e = 413.

d) Ze związku tego, według przepisu przykładu Ib), otrzymano 11,8 g (74%) kwasu

2-(2-metoksy-5-eeyznnouul0onyloamiyofeooksy)-octowego. MS. m/e = 337.

e) Z tego związku, według przepisu przykładu Ic), otrzymano 5 g (35%) N-^-pirydynylo)-2-(2-metoSsy-5-beozeoosslfooylcbιmino-feooSsy)-ahetamiyu o temperaturze topnienia 179°C.

f) Z tego związku, według przepisu przykładu XXIII, otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 188 - 189°C.

Przykład LX. N-{2-metylo-5-[2-(pπydyn-4-yloαmino)-etoksy]-fenylo}-beozenouulfonamiy

Związek ten wytworzono analogicznie do przykładu LIX, tylko że w etapie a) zamiast

2-hyyroksy-4-nitroanizolu zastosowano 2-hydroWsy-4-oitrotolunn. Ten wstępny etap przeprowadzono jak następuje: 100 g 2-amioo-4-oitrotoluenu wmieszano w temperaturze 50°C w 300 ml stężonego kwasu siarkowego aż do całkowitego rozpuszczenia (30 minut), dodano 2,5 kg lodu, oziębiono do temperatury -15°C i wkroplono roztwór 50 g azotynu sodu w 200 ml wody tak, żeby temperatura nie przekroczyła 0°C. Ten roztwór wprowadzono następnie do wrzącej przy orosieniu mieszaniny złożonej z 500 ml stężonego kwasu siarkowego i 11 wody. Ogrzewano przez godzin do wrzenia przy orosieniu, odstawiono na 12 godzin i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 87,1 g (87%) 2-hydroksy-4-nitrotoluenu o temperaturze topnienia 117- 120°C.

a) Ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-5-oitro-0enoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 239.

b) Ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-5-amino-feyoksy)-ohtowego w postaci oleju. MS: m/e = 209.

c) Ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-5-beyznyosul0onyloamiyofeyoksy)-Ohtowego. Temperatura topnienia: 78 - 83°C.

d) Kwas 2-(2-metylo-5-eeozenouulfonylhamino-feohksy)-ohthwy. Temperatura topnienia: 157- 160°C.

e) N-(4-piryyyyylo)-2-(2-metylo-5-benzeoosul0onyloaminofenoWsy)-αcetαmiy o temperaturze topnienia 157 - 161 °C.

f) Tytułowy związek o temperaturze topnienia 179 - 180°C.

Przykład LXI. Ester 5-metylh-3-[2-(pirydyo-4-yloamino)-etoksy]-0eoylowy kwasu benzenhuulfooowego

a) 7,1 g (50 mmoli) 5-metylorezorcyoy, 10 g (100 mmoli) wodorowęglanu potasu i 12,6 g (55 mmoli) estru benzylowego kwasu bromooctowegh ogrzewano w 70 ml acetonitrylu przez 24 godziny do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i ekstrahowano eterem; fazę eterową ekstrahowano trzykrotnie 0,1 N ługiem sodowym, wysuszono fazę eterową nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (7,75 g) rozdzielono na żelu krzemionkowym stosując układ izoheWuay/octan etylu (9:1) i otrzymano 4,0 g (29%) estru benzylowego kwasu 2-(3-hydroksy-5-metylo-0eooksy)-ohtowego w postaci oleju. MS: m/e = 272.

b) 2,0 g (7,5 mmoli) tego związku poddano reakcji z chlorkiem beozenosulfonylu analogicznie do przykładu Ia) i otrzymano 2,1 g (68%) estru benzylowego kwasu 2-(3-benzeoouulfooyloWuy-5-metylo-0eooksy)-octowego jako olej. MS: m/e = 412.

c) 2,0 g (5 mmoli) tego związku uwodorniano w 150 ml metanolu w obecności 0,5 g 10% palladu na węglu w ciągu godziny w temperaturze pokojowej i pod ooπnαloym ciśnieniem, aż zostało pobrane 140 ml wodoru. Odsączono, dodano eteru i ekstrahowano trzykrotnie roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór wodorowęglanu sodu zakwaszono 2 N kwasem siarkowym, ekstrahowano eterem, wysuszono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 600 mg (38%) kwasu 2-(3-beozeoouul0ooyloWuy-5-metylo-feooWsy)-octowego. MS: m/e = 322.

176 455

d) 0,6 g (2 mmole) tego związku poddano reakcji z 4-umioopizydyną według przykładu Ic) i otrzymano N-(pizydynl4-ylo)-a-(3-beozęooszlfooyloksy-5-metyΊo-fęooksy)-acenaInia (16%). MS: m/e = 392.

e) Z tego otrzymano aoalogicwnię do przykładu XXIII tytułowy związek o temperaturze topnienia 144 - 146°C.

Przykład LXII. Ester 5-metylo-3-[a-(pizydyn-4-yloamino)-etoksy]-feoylowy kwasu

2-chlorobeIkzenosulfonowegd wytmdzzdnd analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia 156 - 158°C. Etapy pośrednie: kwas a-[3-(a-chlorobenzenosulfonyloksy)-5-menylo-fekokoy]-octomy o temperaturze topnienia 157 - 161°C, N-(pirydyn-4-ylo)l2-[3-(2-chlorobeozenosuίfooylokoy)-5-menylo-fenoksy]-acetamid. MS: m/e = 432.

Przykład LxHL Ester 5-metylo-3-[a-(pirydyn-4-yloaImno)^ętoksy]-fenylowy kwasu

4-fΊudzobenzenosulf<lnowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI, tylko że w etapie b) użyto chlorek 4-fluorobekzeoosulfonylu. Temperatura topnienia: 161 - 163°C.

Przykład LXIV. Ester 5-metylo-3-[a-(pirydyn-4-yloaminol)etokssy-ffnyiowy kwasu

1- naft:Uenosulfonowegd wynmdzwooo analogicznie do przykładu LXI, tylko że w etapie b) zastosowano chlorek 1-nuftaleoosulfonylz. Temperatura topnienia: 95 - 99°C.

Przykład LXV. Ester 5-menyld-3-[2l(pizydyn-4-yloaImno)-etoksy]-fenyIowy kwasu alniofenooulfonowego

a) 24,8 g (200 mmoli) 5-metyldzezozcyoy, 43,8 g (240 mmoli) chlorku 2-niofenosulfonylu i 1,5 g stałego wodoromęglaou sodu w 200 ml wody zalano 100 ml eteru i za pomocą dozownika z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu utrzymywano pH = 7,2. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej przy pH = 7,2, oddzielono fazę wodną, fazę eterową wysuszono siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano z wydajnością ilościową ester 3-hydϊΌksy-5-meęyio-fenylowy kwasu nidfeooou1fonowego w postaci oleju. MS: m/e = 270.

b) Ten związek poddano reakcji z esterem etylowym kwasu bromooctowego, analogicznie do przykładu XVIIIa), i otrzymano ester etylowy kwasu a-[3-(a-niofeoosulfonylokoy)-5-metylo-fenoksy]-octowegd. MS: m/e = 356.

c) Z tego związku, analogicznie do przykładu Ib), otrzymano kwas 2-[3-(a-nidfęoosulfooyloksy)-5-metylo-fenoksy]-ocnowy o temperaturze topnienia 142 - 143°C.

d) Z tego związku, analogicznie do przykładu Ic), otrzymano N-(pirydyn-4-ylo)-a-l[3-(2tiofenooulfooyloksy)-5-metylofenolo>y]-acetamid o temperaturze topnienia 136 - 138°C.

e) Z tego związku otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 176°C.

Przykład LXVI. Ester 5-metylo-3-[a-(pizydyn-4-yloumno)-etoksy]-fenylowy kwasu a-benwylokoykarbonylo-beozenosulfonomego

a) Analogicznie do przykładu LXIa) 5-mętylorezorcynę poddano reakcji z esterem etylowym kwasu bzomooctowe.go i otrzymano ester etylowy kwasu a-(3-hyaroksy-5-menylo-feooksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 210.

b) Z tego związku, aoulogicwoie do przykładu LXIb), przez reakcję z chlorkiem 2-benzylokoykarbonyio-benzenooulfooylu otrzymano ester etylowy kwasu a-[3-(a-bękwyloksykarbooylo)-bekzenosulfonyloksy-5-menylo-fenoksy]-octomego w postaci oleju. MS: m/e = 484.

c) Związek ten wmydlooo w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, uoulogicwoię do przykładu Ib), i otrzymano 63% kwasu 2-[3-(a-beowyloksykurbonyio-benzenosulfonyloksy)-5menylo-fenoksy]-octomy. MS: m/e = 456.

d) Z tego otrzymano N-(pirydyo-4-ylo)-2-[3-(a-benwylokoykazbooylo-benwekosulfonyloksy)-5-mętylo-feooksy]-acetamid. MS: m/e = 532.

e) Z tego otrzymano tytułowy związek analogicznie do przykładu XXIII. MS: m/e = 518.

Przykład LXVTL Ester 5-metylo-3-[2l(pπydyn-4-yiolarmnol-etoksyi-fenylowy kwasu

2- karboksy-ben nosulfonowego.

2,5 g (1 rmno 1) związku z przykry LXVS uxodornidoz wl 00 m1metanolowego wozto/ont amoniaku w obecności 1 g 10% palladu oa węglu pod kOTmalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z izdpzopuoolem, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i pzzekzystaiiwowano z etanolu. Otrzymano 0,4 g (14%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 189°C.

176 455

Przykład LXVHI. Ester 5}metylo-3-[2}(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu

2-metylo-benzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia: 152 - 154°C. Prekursor: N-(pirydyn-4-ylo)-2}[0-(2}metylo-benzenosulfonyloksy)}5} metylofenoksyfacetamid o temperaturze topnienia 158 - 160°C.

Przykład LXIX. Ester .©metylo^-PYpirydyn-A-yloaminoj-etoksyj-fenylowy kwasu

2-metoksy-benzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia: 116 - 119°C. Prekursor: N}(pirydyn-4-ylo)}2-[3-(2}metoksy-benzenosul-onyloksy)5-metylO}fenoksy]-asetamid o temperaturze topnienia 156 - 159°C.

Przykład LXX. Ester 5}metylO}3-[2}(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]}fenylowy kwasu

2-mtro-benzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia: 137- 140°C. Prekursor: N}(pirydyn-4}ylo)-2}[3-(2-nitrobenzenosulfonyloksy)-5}metylO}fenoksy]-acetamid. MS: m/e = 453.

Przykład LXXI. Ester 5-metylo-3}[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-amino-benzenosulfonowego

1,0 g (2,33 mmoli) zwlązlra z przykłady LXX uwodumńdnr w40 ml metanotuwobecnoścS 1 g niklu Raney'a w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano 25 ml tetrahydrofuranu i 25 ml eteru, ekstrahowano za pomocą 0,05 M ługu sodowego, wysuszono fazę organiczną, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,5 g (54%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 168 - 171°C.

Przykład LXXII. Ester 5-metylo-0-[2}(N-metylo-p.irydyn-4}yloamino)-etoksy]f'enylowy kwasu 2}shlorobenzenosulfnnowego.

a) Przez reakcję kwasu 2}[3}(2}Shlorobenzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-octowego według przykładu LXII z 4-metyloamino-pirydyną otrzymano N}metylo-N}(pirydyn-4-ylo)-2[3-(2-shlorobenzenosul-Όnyloksy)-5-metylo-fennksy]-asetamid. MS: m/e = 447.

b) z tego analogicznie do 'prz.ykładu XXIII otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 152 - 161°C.

Przykład LXXIII. Ester 5-chlorO}3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]--enylowy kwasu benzenosulfonowego

a) 98,8 g (0,57 mola) eteru dimetylowego 5-chlororezorcyny i 108 ml (1,14 mola) tribromku boru w 400 ml chlorku metylenu mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Ekstrahowano wodą, fazę wodną ekstrahowano n-butanolem. Usunięto n-butanol w większej części pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono na 12 godzin w temperaturze 4°C do krystalizacji. Otrzymano 19,5 g (24%) 5-chlororezorcyny o temperaturze topnienia 70 - 71°C.

b) 3,0 g (21 mmoli) tego związku w 50 ml wody pokryto 20 ml eteru, dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu aż do pH = 5,2. Przy utrzymaniu tej wartości pH dodano powoli

8,6 ml (21 mmoli) chlorku benzenosulfonylu, podniesiono pH do 7,0 i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej przy utrzymaniu stałej wartości pH. Ekstrahowano eterem, fazę eterową ekstrahowano 0,1N ługiem sodowym, zakwaszono ług sodowy 2 N kwasem siarkowym i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,7 g (28%) estru 3-chloro-5-hydroksy-fenylowego kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 284.

c) Związek ten, analogicznie do przykładu XVIIIa), poddano reakcji z estrem etylowym kwasu bromooctowego i otrzymano z wydajnością 95% ester etylowy kwasu 2-[3}Chloro-5} (fenylosulfonyloksy)-fenoksy]-ostowego. MS: m/e = 370.

d) Związek ten, analogicznie do przykładu Ib), poddano zmydleniu z wydajnością 80% do kwasu 2}[3}Chloro-5-(fenylosulfonyloksy)}fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia 136 138°C.

e) Związek ten poddano reakcji z 4-aminopirydyną, analogicznie do przykładu Ic) i otrzymano z wydajnością 70% N}(pirydyn-4}ylo)}2-[3}chloro}5}(fenylosulfonyloksy)}feno} ksypacetamid o temperaturze topnienia 173 - 176°C.

f) Związek ten poddano analogicznie do przykładu XXIII redukcji i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 144 - 146°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia: 173 176°C. '

176 455

Przykład LXXIV. Ester 5 -chloro-3-[2-(pirydyn-4yloaminot-etoksy ]-feny Iowy kwasu

2- chlzrobenzenosulfonowego. Wytworzono analogicznie do przykładu LXXIII.

Etapy pośrednie:

b) ester 3-chloro-5-hy0roksy-fenylowy kwasu 2-chlorobenzenosulfonowego. Temperatura topnienia: 99 - 105°C

c) ester etylowy kwasu 2-[3-chloro-5-(2-chloro-fenyIosulfonyIoksyI-fenoksy]-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 405.

d) kwas 2~[3-chloto-5-(2-chloro-fenyloaulfonyloksy)-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 140 - 142°C.

e) N-(pify0yn-4-ylo)-2-[3-chloro-5-(2-chlorofenylosulfonylokay)-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia 158 - 160°C.

f) Tytułowy związek. Temperatura topnienia 149 - 150°C.

Przykład LXXV. Ester 3-[2-(pit^(^^^^-^-^-^;rl<^ar^ur^ct)^^t^s^Il^^^I^ii^^<z.l^^^t^^^ylowy kwasu benzenosulfonowego

a) 15 g (54 mmoli) estru 3-nitrofenylowego kwasu benzenosulfonowego w 200 ml metanolu uwodorniano w obecności 2,5 g 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (13 g estru 3-aminofenylowego kwasu benzenosulfonowego), 4,3 g octanu sodu i 8,7 estru etylowego kwasu bromooctowego w 10 ml etanolu ogrzewano przez 12 godzin do wrzenia przy orosieniu. Dodano wody i ekstrahowano eterem. Usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17,3 g (99%) estru etylowego kwasu 2-[3-(fenyloaulfznyloksy)-fenyloaminoj-octowegz w postaci oleju. MS: m/e = 335.

b) Związek ten zmydlono analogicznie do przykładu Ib) otrzymując z 65% wydajnością kwas 2-[3-(fenyk-aulfznyloksy)-fenyloammo]-octowy. MS: m/e = 307.

c) Związek ten poddano reakcji z 4-aminopifydyną analogicznie do reakcji przykładu Ic) i otrzymano N-(piry0yn-4-ylo)-2-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloammo]-acetamid. Olej. MS: m/e = 383.

d) Z tego związku, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano związek tytułowy. 0,6 g otrzymanego w postaci oleju związku rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i zadano roztworem 220 mg kwasu cyklzheksanoaulfaminowego w 10 ml octanu etylu. Dodano kilka kropel izopropanolu i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 0,3 g cyklaminianu tytułowego związek o temperaturze topnienia 106 -111°C.

Przykład LXXVI. Ester 3-metylo-5-[2-(pitydyn-4-yIoamino)-etyloamino]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego

a) 12,3 g (100 mmoli) 3-hydroksy-5-metyloaniliny (patrz przykład LVII) i 25,1 g (170 mmoli) bezwodnika kwasu ftalowego w 250 ml kwasu octowego ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Dodano 250 ml wody, przesączono na gorąco, dodano 250 ml wody do przesączu i pozostawiono do krystalizacji. Przesączono, osad rozpuszczono w 400 ml gorącego metanolu, dodano aktywnego węgla, usunięto wodę pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 21,7 g (86%) 3-ftalimido-5-metylo-fenolu o temperaturze topnienia 170 - 175°C.

b) Analogicznie do przykładu Ia) z tego związku otrzymano z ilościową wydajnością ester

3- metylo-5-ftalimido-fenylowy kwasu benzenoaulfonzwego. MS: m/e = 393.

c) 3,9 g (10 mmoli) tego związku i 0,7 ml (15 mmoli) wodzianu hydrazyny w 10 ml etanolu i 30 ml chlorku metylenu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, dodano 4 ml stężonego kwasu solnego, mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 2 N ługu sodowego i ekstrahowano eterem, fazę eterową przemyto wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,5 g (96%) estru 3-metylo-5-amino-fenylowego kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 263.

d) 2,5 g (9,5 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu la), po00anz reakcji z chlorkiem tosylu i otrzymano z ilościową wydajnością ester 3-metylo-5-(4-metylofenylosulfonyloamino)-fenylowy kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 417.

e) Związek ten poddano alkilowaniu estrem etylowym kwasu bromooctowego, analogicznie do przykładu XYIIIa), i otrzymano 5 g (wydajność ilościowa) estru etylowego kwasu

17(6455 [4-metylo-benzenosulfonylo-(3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenylo)-amino]-octowego.

MS: m/e = 503.

f) 5 g (10 mmoli) tego związku w 60 ml 6 N kwasu solnego ogrzewano przez 6 godzin do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody, zobojętniono wodorowęglanem sodu, ekstrahowano octanem etylu, fazę wodną ustawiono 2 N kwasem solnym na pH = 3 i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2 g (62%) kwasu (3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenylo)-amino-octowego. MS: m/e = 321.

g) Związek ten poddano reakcji w sposób analogiczny do przykładu Ic) i otrzymano z 12% wydajnością N-(pirydyn-4-ylo)-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenylo)-amino-acetamid. MS: m/e = 397.

h) Ze związku tego, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 383.

Przykład LXXVH N-fS^-tpnydyn^-yloaminoFetyloaminoj-fenylotybenzenosulfonamid

a) 13,8 g (100 mmoli) 3-nitroaniliny, 12,3 g (150 mmoli) octanu sodu i 25 g (150 mmoli) estru etylowego kwasu bromooctowego w 5 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano przez 48 godzin do temperatury 80°C. Wylano na 400 ml 0,5 N kwasu solnego, dodano 15 ml izoheksanu i 10 ml eteru, i pozostawiono do krystalizacji. Odsączono i otrzymano 18,7 g (84%) estru etylowego kwasu 3-nitrofenyloamino-octowego o temperaturze topnienia 92°C.

b) Z tego, analogicznie do przykładu Ib), otrzymano z 90% wydajnością kwas 3-nitrofeny) loamino-octowy o temperaturze topnienia 159 - 162°C.

c) Z tego, analogicznie do przykładu Ic), otrzymano z 89% wydajnością N^pirydyn^ylo)-3-nitrofenyloamino-acetamid. Temperatura topnienia: 196 - 198°C.

d) 10,4 g (38 mmoli) tego związku poddano uwodornieniu w 200 ml metanolu i 100 ml octanu etylu w obecności 10 g niklu Raney’a pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7,7 g (82%) N-tyirydyn^-yloj-^-amino-fenyloaminoj-acetamidu. MS: m/e = 292.

e) Z tego związku, analogicznie do przykładu 1a), otrzymano z wydajnością 68% N-(pirydyn-f-yloU^-fenylosulfonylo-amino-fenyooaminoj-acetamid. MS: m/e = 382. f) Z tego, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 40%. MS: m/e = 368.

Przykład LXXVIII. N-P-jZ-ipirydyn^-yloaminoFetyloaminoj-fenyloPtiofeno^sulfonamid

a) Przez reakcję związku z przykładu LXXVIId) z chlorkiem 2)tiofenosulfonylu, analogicznie do przykładu 1a) otrzymano N^pirydyn^-yloF^-^iofen^-ylosulfonyloaminoFfenyloaminoj-acetamid z wydajnością 59%. MS: m/e = 388.

b) Z tego, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano z 24% wydajnością tytułowy związek o temperaturze topnienia 196 - 198°C.

Przykład LXXIX. N-P-^-tyirydyn^-yloaminoFetyloamino^-trifluorometylo-fenylo} -benzenosulfonamid

a) Do 24,5 g (100 mmoli) 3,5)dinitrobenzotrifluorku w 180 ml wrzącego lodowatego kwasu octowego dodano w sposób porcjowany 15 g (270 mmoli) sproszkowanego żelaza. Wylano na wodę, ekstrahowano octanem etylu i fazę octanu etylu zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość (26,3 g) podano na żel krzemionkowy i eluowano układem izoheksan/octan etylu (8:2). Otrzymano 13,0 g (63%) 3-nitro-5-trifluorometylo-aniliny o temperaturze topnienia 80 - 84°C.

b) 5,0 g (24 mmoli) tego związku rozpuszczono w 20 ml kwasu siarkowego i 17 ml wody. Oziębiono do temperatury 0°C i dodano roztwór 1,9 g (27 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody. Zimny roztwór dodano do 250 ml wrzącego, stężonego roztworu siarczanu miedzi. Po zakończonym wydzielaniu azotu ekstrahowano eterem. Fazę eterową ekstrahowano 0,05 N ługiem sodowym, zakwaszono wodną fazę rozcieńczonym kwasem siarkowym i ekstrahowano eterem. Usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,4 g (68%) 3)nitro)5)trifluorometylo-fenolu o temperaturze topnienia 82 - 84°C.

176 455

c) 36,7 g (600 mmoli) etanoloaminy i 80,7 g (550 mmoli) bezwodnika kwasu ftalowego w 290 ml toluenu ogrzewano przez 2 godziny przy orosieniu z zastosowaniem oddzielacza wody. Po oddzieleniu 9,3 ml wody pozostawiono do ochłodzenia, przesączono i otrzymano 95,1 g (90%) N-(2-hydroksyetylo)-ftalimiyu o temperaturze topnienia 128 - 132°C.

d) 28,8 g (150 mmoli) tego związku i 42,9 g (225 mmoli) chlorku tosylu w 200 ml pirydyny mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zakwaszono 2 N kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano

48,3 g (o 5%) estnu2-f2altblido-yty(owhao OwsauU-to-uenoeutSonowhao o thmpera(uszetopnienia 144 - 148°C.

e) 1,7 g (12,5 mmoli) tego związku, 2,6 g (12,5 mmoli) związku z przykładu LXXIXc) i

4,1 g węglanu potasu w 80 ml dimetylosulOotleoku mieszano przez 12 godzin w temperaturze 50°C. Wylano na lód, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto 0,01 N wodorotlenkiem sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,9 g (40%) N-{^^[^^(^^oitro-5-tri:flu(^^^roϋ(t^ll^-fc^I^¢^t^‘;uy)^-^1^t^l<^t]}-0tslimidu o temperaturze topnienia 146 - 148°C.

f) Z tego, analogicznie do przykładu LXXVIc) otrzymano z wydajnością ilościową 2-(3-nitrh-5-tri01uorometylo-0eooksy)-etyloαmmę. MS: m/e = 250.

g) 1,0 g (4 mmole) tego związku, 1,15 g (4,4 mmole) 4-oitrotetrachloropirydyoy (M. Roberts, H. Suschitzky, J. Chem. Soc. C 1968 2844 - 2848) i 0,48 ml(4,4 mmole) N-metylomorfoliny w 20 ml dioksanu mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,4 g (75%) N-(tntrachloropiΓydyn-4-ylo)-2-(3-nitro-5-trifluhrometylo-0eooWsy)-etyloaminy o temperaturze topnienia 126 - 129°C.

h) Związek ten poddano redukcji analogicznie do etapu a) i otrzymano N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-2-(3-amioo-5-trifluorometylo-0eeoWsy)-ntyloamioę o temperaturze topnienia 144 - 146°C.

i) 0,4 g (0,92 mmola) tego związku i 0,12 ml (0,92 mmola) chlorku eeozenosulOonylu w 5 ml pirydyny mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zakwaszono 2 N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,4 g N-{3-[2-(tetrachloropirydyn-4yloαmino)-etoW.sy]-5-tri0luorometylo-0eoylo}-beozeeosulfooamiyu o temperaturze topnienia 139- 143°C.

j) 0,4 g (0,7 mmola) tego związku poddano uwodornieniu w 50 ml metanolu w obecności

3,5 mmoli sodu i 0,5 g 10% paaiadu na węglu w temperaturze popowej i pod normalnym ciśnieniem. Przesączono, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 140 - 144°C.

Przykład LXXX. 3-metΌksy-N-metylo-N-feoylo-5-[2-(pirydyo-4-ylobmioo)-ntoWsy]beyzeyouulOoybmid

a) 92 g (0,4 mola) chlorku 3,5-dinitrobeozhilu i 28,4 g (0,44 mola) azydku sodu w 240 ml lodowatego kwasu octowego mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, dodano 400 ml wody, odsączono osad i otrzymano 80,8 g (85%) azydku 3,5-yioitroeeozoilu o temperaturze topnienia 105°C (rozkład).

b) 80,8 g (0,34 mola) tego związku w 500 ml bezwodnika octowego ogrzewano ostrożnie aż do rozpoczęcia wydzielania się gazu (90 - 100°C) i w tej temperaturze utrzymano przez 4 godziny. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano na ciepło wodą i otrzymano 136 g (ilościowo) N-(3,5-dinitrofeoylo)-ahetsmiyu o temperaturze topnienia 163°C.

c) 136 g (0,34 mola) tego związku ogrzewano w 500 ml etanolu i 500 ml stężonego kwasu solnego przez 3 godziny do wrzenia przy orosieniu. Odsączono oinrozpuszczhoe części, przesącz wylano na 2 l wody i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem żółty osad, i otrzymano 41,4 g (66%) 3,5-yinitroaoiliyy o temperaturze topnienia 140°C (rozkład).

176 455

d) 25 g (137 mmoli) tego związku rozpuszczono w 250 ml lodowatego kwasu octowego

100 ml stężonego kwasu solnego, w temperaturze -5°C wkroplono 10,4 g (155 mmoli) azotynu sodu w 20 ml wody w ciągu 5 minut, mieszano jeszcze 15 minut w tej temperaturze, brunatną zawiesinę oziębiono do temperatury -20°C i w ciągu 15 minut dodano ją do oziębionego do temperatury 0°C i nasyconego ditlenkiem siarki roztworu 2,7 g dihydratu dichlorku miedzi w 200 ml lodowatego kwasu octowego. Ekstrahowano octanem etylu, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono przy ciśnieniu wynoszącym około 1,333 Pa. Otrzymano

35,4 g (97%) chlorku dinitrobenzenosulfonylu w postaci brunatnej substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania.

e) Z 10,2 (38,2 mmoli) tego związku i 4,5 ml (42 mmoli) N-metyloaniliny, analogicznie do przykładu LXXIXi) otrzymano 4,9 g (38%) N-metylo-N-fenylo-MS-dinitrobenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 175 - 178°C.

f) 3,5 (10,4 mmoli) tego związku w 31 ml 0,4 molowego metanolowego roztworu metanolami sodu ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano na ciepło octanem etylu i oczyszczono na kolumnie żelu krzemionkowego (100 g żelu krzemionkowego). Eluowano układem izoheksan/octan etylu 2:1 i otrzymano 2,5 g (75%) NlmetylOlN-fenylo-3-metoksy-5-nitrOlbenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 112°C.

g) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII) i otrzymano 2,3 g N-metylo-N-fFnylo-3-metoksy-0-lminobenzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 292.

h) Do oziębionej do temperatury 0°C zawiesiny 2,3 g (7,8 mmoli) tego związku w 10 ml wody i 5 ml stężonego kwasu siarkowego wkroplono roztwór 630 mg (9 mmoli) azotynu sodu w 2 ml wody, mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze, rozłożono mocznikiem, ogrzewano przez 15 minut do temperatury 110°C, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto

N ługiem sodowym, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 300 mg (13%) Nlmetylo-Nlfenylo-3-metoksy-5-hydroksylbenzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 293.

i) 250 mg (0,85 mmoli) tego związku alkilowano przy użyciu 0,14 ml estru etylowego kwasu bromooctowego analogicznie do przykładu XVIIIa) i otrzymano 360 mg (ilościowo) estru etylowego kwasu [3-metoksy-5-emetylo-fenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 379.

j) Związek ten zmydlono analogicznie do przykładu Ib) i otrzymano 300 mg kwasu [3-metoksy-5-emetylOlfenylOlSulfamoilo)-fenoksy]-octowego w postaci ciągliwej masy. MS: m/e = 351.

k) Z tego związku, analogicznie do przykładu Ic), otrzymano 120 mg (33%) Nl(plrydyn4lylo)l[3-metoksy-0-(metylofenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-acetamidu o temperaturze topnienia 105°C.

l) Ze 100 mg tego związku, analogicznie do przykładu Id), otrzymano 45 mg (46%) tytułowego związku. MS: m/e = 413.

Przykład LXXXI. 3lmeeoksy-N-benzylOlN-fenylo-0-[2-(p.irydynl4-yk)amlno)-etoksy-lbFnzenosulfonamid

a) Analogicznie do przykładu LXXXd), ze związku LXXXc) i N-benzyloaniliny otrzymano z 65% wydajnością NlbenzylOlNlfenylo-3,5-dmitrolbenzenosulfonamid o temperaturze topnienia 200°C.

b) Analogicznie do przykładu LXXXe) otrzymano z tego z ilościową wydajnością N-benzylo-Nlfenylo-3-metoksy-5-nitrobenzenosulfonamid o temperaturze topnienia 142°C.

c) Z tego, analogicznie do przykładu LXXIXa), otrzymano z 56% wydajnością N-benzylo-N2fenylOl3lmetoksyl5-amlnobenz.Fnosulfonamid w postaci ciągliwej masy. MS: m/e = 368.

d) Z tego, analogicznie do przykładu LXXXg), otrzymano N-benzylo-N-fenylo^-metoksylO-hydroksy-benzenosulfonamidl MS: m/e = 369.

f) Z tego, analogicznie do przykładu XVIIIa), otrzymano z 30% wydajnością ester etylowy kwasu [3lmetoksy-5-(benzylo-fenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowego. MS: m/e = 455.

f) Z tego, analogicznie do przykładu Ib, otrzymano z wydajnością ilościową kwas [3-mttoksy-0l(metylOlfenylosulfamoilo)-fenoksy]lOctowy. MS: m/e = 427.

g) Z tego, analogicznie do przykładu Ic, otrzymano z 42% wydajnością N-(pirydyn-4-ylo)-3-metoksy-5-(metyloaenylosulaamoilo)-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia 175°C.

h) Z tego, analogicznie do przykładu Id), otrzymano z wydajnością 50% tytułowy związek jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 489.

Przykład LXXXII. 3-metoksy-N-aenylo-5--2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid mg (0,12 mmola) związku z przykładu LXXXI) uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII) i otrzymano 20 mg (40%) tytufowegozwiązku jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 399.

Przykład LXXXIII. N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metoksyfenylo} -benzenosulfonamid

a) 18,3 g (100 mmoli) związku z przykładu LXXXc), analogicznie do przykładu LXXIXi), poddano reakcji z 14,3 g (110 mmoli) chlorku benzenosulfonylu i otrzymano 32,5 g (ilościowo) N-(3,5-dimtiΌaenylo)-benzenosulfonamldu o temperaturze topnienia 165°C.

b) 44 g (136 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu XIIa), poddano metylowaniu i otrzymano 25,1 g (54%) N-metylo-N-(3,5-dimtroaenylo)-benzeno,sulfonamidu o temperaturze topnienia 125°C.

c) 6,8 g (20 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu LXXIXa), poddano redukcji i otrzymano 6,1 g (ilościowo) N-metylo-N-(3-aminf-5-nitro-aenylo)-benzenosulaonamidu jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 307.

d) Z 6,1 g (20 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu LXXXg), otrzymano 1,8 g (30%) N-metylo-N-(3-hydroksy-5-nitro-fenylo)-benzenosulaonamidu jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 308. (380 po sililowaniu).

e) 1,2 g (4 mmole) tego związku, 6 ml 1 N ługu sodowego, 1,3 g bromku tetrabutyloamoniowego, 6 ml dichlorometanu i 0,4 ml jodometanu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Oddzielono fazę organiczną, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (150 g). Eluowano układem izoheksan/octan etylu 2:1 i otrzymano 240 mg (18%) N-metylo-N-(3-metoksy-5-nitro-fenylo)benzenosulaonamidu o temperaturze topnienia 136°C.

f) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII i otrzymano ilościowo N-metylo-N-(3-metoksy-5-aminfaenylo)-benzenf sulfonamid jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 292.

g) Z tego, analogicznie do przykładu LXXXg), otrzymano z wydajnością 74% N-metyloN-(3-metoksy-5-hydrok.sy-aenylo)-benzeno.sulfonamidjakf bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 293.

h) Z tego, analogicznie do przykładu XVIIIa), otrzymano z wydajnością 89% ester etylowy kwasu -3-metoksy-5-(N-metylofenylosulfonylo-amino)-fenoksy]-octowego jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 379.

i) Analogicznie do przykładu LXXXIf) do LXXXIh), z powyższego związku otrzymano kwas -3-metoksy-5-(N-metylo-aenylosulfonylo-aminf)-aenoksy]-octowy (74%; MS: m/e = 351), N-(pirydyn-4-ylo)-[3-metoksy-5-(N-metylo-fenylosulaonyloamino)-aenoksy]-acetamid (34%; MS: m/e = 427) oraz tytułowy związek jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 413.

Przykład LXXXIV. 3-chl.oro-N-metylo-N-aenylo-5--2-(plrydyn-4-yloamino)-etoksy]benzenosulfonamid

a) Związek z przykładu LXXXe) zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano z wydajnością 50% N-metylo-N-aenylo-3-amino-5-nitro-benzenosulaonamld o temperaturze topnienia 175°C.

b) Do 3,5 g (10 mmoli) tego związku w 40 ml 6 N kwasu solnego wkroplono w temperaturze 0°C roztwór 760 mg (11 mmoli) azotynu sodu w 2 ml wody i potem otrzymaną zawiesinę wylano do roztworu, który przygotowano w następujący sposób: 3,75 g pentahydratu siarczanu miedzi i 1,35 g soli kuchennej rozpuszczono w 12 ml gorącej wody, wkroplono roztwór 950 mg (7,5 mmoli) siarczynu sodu w 3 ml wody, szybko odsączono osad i rozpuszczono go w 6 ml stężonego kwasu solnego. Ogrzewano powoli do temperatury 100°C. ochłodzono, ekstrahowano octanem etylu i przesączono przez kolumnę żelu krzemionkowego (100 g żelu krzemionkowego). Eluowano układem izoheksan/octan etylu i otrzymano 1,45 g (43%) N-metylo-N-fenylo-3-chloIΌ-5-ntiro-benz.enosulfonamidu o temperaturze topnienia 143°C.

c) Związek ten, analogicznie do przykładu LXXIXa), zredukowano ilościowo do N-metylo-N-fenrΊo-3-chloiΌ-5-aminobenzeno.aulfonami0u. Bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 296.

d) Analogicznie do przykładów LXXXIIIg) do LXXXIIIi) z powyższego związku wytworzono: N-metylo-N-fenylo-3-chloro-5-hydiΌksy-benzenosullΌnamid (69%; bezpostaciowy, MS: m/e = 297); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(metylofenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-octowego (92%, bezpostaciowy, MS: m/e = 383; kwas [3-chloro-5-(metylo-fenylo-aulfamoilo)-fenoksy]-octzwy (ilościowo, bezpostaciowy, MS: m/e = 355); N-(pi^dyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(metylz-fenylo-aulfamoilo)-fenoksy]acetamid (32%; bezpostaciowy, MS: m/e = 431); tytułowy związek (40%; bezpostaciowy, MS: m/e = 417).

Przykład LXXXV. 3-chloro-N-benzylo-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]benzenzaulfonamid

a) 12,3 g (46 mmoli) związku z -przykładu LXXXd) poddano analogicznie do przykładu LXXIXi) reakcji u 9,2 g (50 mmoli) benzyloaminy i otrzymano 31,3 g (83%) N-benzylo-N-fenylo-3,5-0initto-benzenosulft)namidu o temperaturze topnienia 205°C.

b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano ilościowo N-benzylo-N-fenylo- -3-amino-5-nitro-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 170°C.

c) Analogicznie do przykładu LXXXIVb) otrzymano z tego z wydajnością 37% N-benzylo-N-fenyloU-chloro-S-nitro-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 160°C.

d) Analogicznie do przykładów LXXXIVc) do LXXXIV d) wytworzono następujące związki: N-benzylz-N-fenylo-3-chloro-5-amino-benzenosulfonamiO (ilościowo, bezpostaciowy, MS: m/e = 372); N-benzylo-N-fenylo-3-chloro-5-hydroksy-benzenosulfonami0 (ilościowo; bezpostaciowy, MS: m/e = 373); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(benzylo-fenylo-aulfamoilo)fenokay]-ocSowego (15%, olej MS: m/e = 459); kwas [3-chloto-5-(benzylo-fenylo-aulfamoilo)fenzksy]-ocSowy (50%; bezpostaciowy, MS: m/e = 431); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(benzylo-fenylo-aulfamoilo)-fenokay]-acetamid (44%; bezpostaciowy, MS m/e = 507); tytułowy związek (40%; bezpostaciowy, MS: m/e = 493).

Przykład LXXXVI. 3-chloIΌ-N-benzyIo-N-fenylo-5-[2-(pitydyn-4-yloamino)-etyloaminoj-benzenosulfonamiO

Z N-benzy lo-N-feny Io-3 -chloro-5-amino-benzenoaulfonami0u (przykład LXXXV d), analogicznie do przykładów LXXXIIIh) do LXXXIIIi), wytworzono następujące związki: ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)-fenyloamino]-octowego (18%; olej, MS: m/e = 458); kwas [3-chloro-5-(benzylz-fenylo-sulfamoilz)-fenyloamino]-octowy (ilościowo, bezpostaciowy, MS: m/e = 430); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(benzylo-fenylz-sulfamoilo)-fenylzamino]-acetamiO (25%; bezpostaciowy, MS: m/e = 506); ' tytułowy związek (59%, bezpostaciowy, MS: m/e = 492).

Przykład LXXXVII. N-metylo-N-{3-[2-(pity0yn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}benzenzaulfonami0

a) N-meSylo-N-(3-amino-5-nitro-fenylo)-benzenosulfonamid (przykład LXXXIIIc) analogicznie do przykładu LXXXIVb) poddano reakcji do N-metylo-N-(3-chloto-5-niSro-fenylo)benzenoaulfonami0u (52%; bezpostaciowy, MS: m/e = 326).

b) Związek ten zredukowano analogiczme do przykładu LXXIXa) do N-metylo-N-(3chloro-5-amino-fenylo)-benzenoaulfonamidu (42%; olej, MS:’ m/e = 296); ester etylowy kwasu [3-chloto-5-(N-metylo-fenyloaulfonyloamino)-fenoksy]-octowego (89%, bezpostaciowy, MS: m/e = 383); kwas [3-chloro-5-(N-metylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-octowy (88%; MS: m/e = 355); N-(pitydyn-4-ylo)-[3-chloto-5-(N-metylo-fenylosulfonyloamino)-fenokay]-acetamid (28%; MS: m/e = 431) i tytułowy związek (56%) jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 417.

Przykład LXXXVIII. N-benzylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etokay]-5-chlorofenylo} -benzenosulfonamid

a) Analogicznie do przykładu XCIIc) benzylowano związek z przykładu LXXXIlIa) bromkiem benzylu i otrzymano N-benzylo-N-(3,5-0initrofenylo)-benzenoaulfonami0 (ilościowo) o temperaturze topnienia 170°C.

b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano z wydajnością 27% N-benzylo-N-(3-amino-5-nitto-fenylo)-benzenzsulfonamiciu jako bezpostaciowy proszek, MS: m/e = 383.

c) Z tego związku, analogicznie do przykładu LXXXIVb), otrzymano z wydajnością 45% N-beozyld-N-(3-chloro-5-nitrofenylo)-benzenosulfooamid o temperaturze topnienia 148°C.

d) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano 34% N-beozylo-N-(3-chloro-5-ioOlirlofeoylo)-beozeoosulfooamidz o temperaturze topnienia 145°C.

e) Analogicznie do przykładów LXXXIIIg) do LXXXIIIi) otrzymano z tego następujące związki: N-beowylo-N-(3-chloro-5-hydrokoyfeoylo)-bęoweoosulfooamid (ilościowo, bezpostaciowy, Ms: m/e = 373); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(N-benzylo-fenylosulfonyloamioo)-fekoksyj-octowego (ilościowo, bezpostaciowy, Ms: m/e = 459); kwas [3-chloro-5-(N-benzylo-feoylosulfooyloamioo)-feooksy]-octomy (82%, temperatura topnienia: 180°C (rozkład)); N(piΓydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(N-beowylo-feoyloozlfooyloumioo)-feookoy]-acetamid (54%; temperatura topnienia: 178°C) oraz tytułowy związek jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 493.

Przykład LXXXIX. N-{3-[2-(pizydyo-4-yldamino)-etyloamino]-5-bromo-fenylo}beozęoosulfooamid.

a) Do 18,3 g (100 mmoli) 3,5-dioitroaoilioy (przykład LXXXc) w 100 ml lodowatego kwasu octowego i 100 ml 47% uwodnionego kwasu bromowodozowego wkroplono w temperaturze 0°C roztwór 7,6 g (110 mmoli) azotynu sodu w 15 ml wody, przy czym wkzaoluoie trwało 15 miozit, i postępowano dalej w sposób opisany w przykładzie LXxXIVb). Otrzymano 21,7 g (88%) 3,5-dinitzobzomdbeozęou o temperaturze topnienia 65°C.

b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano 17,4 g (91%) 3-bromo-5-oitroaoilmy o temperaturze topnienia 105°C.

c) Związek teo alkilowano analogicznie do przykładu XVIIIa) i otrzymano ilościowo ester etylowy kwasu 3-bromo-5-nitrofeoyloamioo-octomegd. Bezpostaciowy, MS: m/e = 303.

d) Związek teo wmydIooo analogicznie do przykładu Ib) i otrzymano kwas 3-bromo-5oitrofenyioamino-octowy (22%, bezpostaciowy, MS: m/e = 274.

e) Związek teo, analogicznie do przykładu Ic), poddano reakcji i otrzymano z wydajnością 29% N-(pizydyn-4-ylo)-(3-bromo-5-niZrofenyloamiod)-ucetamid o temperaturze topnienia 240°C.

f) Związek teo uwodorniono analogicznie do przykładu LVHI) i otrzymano ilościowo N-(pirydyo-4-yIo)-(3-bzdmo-5-amikofeoyloamino)-ucetamid. Bezpostaciowy, MS: m/e = 321.

g) Z tego analogicznie do przykładu LXXIXi) otrzymano N-(pi^dyo-4-ylo)-[3-bromo-5benz.eooozlfonyloumindfeoly!oammo)-acetumia. Bezpostaciowy. MS: m/e = 460.

h) Z tego analogicznie do przykładu Id) otrzymano tytułowy związek. Bezpostaciowy. MS: m/e = 446.

Przykład XC. Ester 3-etylo-5-[2-(oirydyn-4-yloamino)-etolkoy]-fenylowy kwasu beozeoosulfonomegd

a) 20 g kwasu 3,5-dimetoksybeozoeoomego (110 mmoli) w 80 ml chlorku tionylu ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w 500 ml suchego chlorku metylenu i przez chłodzony lodem roztwór przepuszczano przez 90 minut amoniak. Mieszano jeszcze 2 godziny w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość mieszano przez 12 godzin w 200 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, przesączono, osad rozpuszczono w octaoie etylu, przesączono przez aktywowany węgiel i usunięto octao etylu aż do rozpoczynającej się krystalizacji. Otrzymano 10,8 g 3,5-dimetoksybeozamidu o temperaturze topnieoia 145°C.

b) Do 7,6 g (310 mmoli) magnezu w 10 ml suchego eteru wkroplooo 19,5 ml (310 mmoli) jodometaou w 30 ml eteru, ogrzewano przez 30 minut do mzzeoia przy orosieniu i dodano potem w sposób porcjowany 11,6 g (63 mmoli) 3,5-dimetokoybenwamidu. Ogrzewano przez 22 godziny do mzzenia przy orosieoiu, wkroplono podczas chłodzenia lodem 125 ml 6 N kwasu solnego, mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, przemyto fazę organiczną wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 9,4 g 3,5-dimetokoy-acetofeooou w postaci oleju. MS: m/e = 180.

c) 9,4 g (52 mmoli) tego związku w 150 ml etanolu i 2 ml stężonego kwasu solnego uwodorniako w obecności 1 g palladu w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 0,5 MPa.

176 455

Przesączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 6,8 g (78%)

3,5-dimetoksy-etylobenzenu w postaci oleju. MS: m/e = 166.

d) 6,8 g (41 mmoli) tego związku w 65 ml lodowatego kwasu octowego i 25 ml stężonego 47 % kwasu bromowodorowego ogrzewano przez 4 godziny do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (izoheksan/octan etylu 3:1). Otrzymano 3,9 g (69%) 5-etylo-reporcyny w postaci oleju. MS: m/e = 138.

e) 3,9 g (28 mmoli) tego związku i 4,3 ml (33 mmoli) chlorku benzenosulfonylu w 30 ml eteru i 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Oddzielono fazę eterową, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (izoheksan/octan etylu 3:1) i otrzymano

5,4 g (ó3%) estru 3rUydrokcy-r-ytylo-feny-oweon beuzenosu-nouoweon eg owtaoi (^lc^iu.

MS: m/e = 278.

f Analogicznie do przykładów LXXXIe) do LXXXIh) otrzymano z tego związku następujące związki: ester etylowy kwasu (3-benzenosulfonyloksy-5-etylo-fenyloksy)-octowego (77%; olej, MS: m/e = 364); kwas (3-benzenosulfonyloksy-5-etylo--enyloksy)}Octowy (59% bezpostaciowy, MS: m/e=336); N}(pirydyn-4}ylo)-(3}benzenosulfonyloksy}5-etylofenyloksyracetamid (70%, bezpostaciowy, MS: m/e = 412; (tytułowy związek (10%; temperatura topnienia: 136°C).

Przykład XCI. N-benzylO}N}{0-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]}5-metylo-enylo}} benzenosulfonamid

a) 107 g (1 mol) para-toluidyny poddano reakcji analogicznie do przykładu LXXIXi) z chlorkiem p-tosylu i otrzymano 280 g (ilościowo) N}(4-metylo-enylor-4}metylo-benzennsulfonamidu w postaci oleju, który poddano reakcji bez dalszego oczyszczania. Kryształy z eteru o temperaturze topnienia 105°C.

b) 21 g (80 mmoli) tego związku przeniesiono podczas chłodzenia lodem do 56 ml dymiącego kwasu azotowego, potem wkroplono powoli 32 ml stężonego kwasu siarkowego, wylano na lód, osad przemyto wodą i otrzymano 46,6 g (73%) żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 170°C, którą ogrzewano w 80 ml stężonego kwasu siarkowego przez 10 minut do temperatury 100°C, wylano na wodę z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 20 g (88%) 2,6}dinitro-4-metylO}aniliny o temperaturze topnienia 171 °C.

c) Do 20,5 g (300 mmoli) azotynu sodu w 220 ml kwasu siarkowego dodano 800 ml lodowatego kwasu octowego i w sposób porcjowany 53,5 g (270 mmoli) 2,6-dinitro-4}metyloaniliny, mieszano przez 3 godziny w temperaturze 40°C, aż wszystko rozpuściło się i roztwór ten, wkroplono do chłodzonej lodem zawiesiny 20 g tlenku miedzi w etanolu, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Ten zestaw przeprowadzono jeszcze drugi raz i otrzymano razem 88 g (88%) 3,5-dinitrotoluenu jako bezpostaciowy proszek.

d) 88 g (480 mmoli) tego związku w 520 ml metanolu nasycono 53 g amoniaku i potem wprowadzono przez 15 minut siarkowodór, przy czym temperatura wzrosła na 52°C. Ogrzewano przez 30 minut do wrzenia przy orosieniu, wylano na 1 l wody i otrzymano 60,5 g (82%)

3-metylo-5-nitrO}aniliny o temperaturze topnienia 97°C.

e) Analogicznie do przykładu LXXIXi) otrzymano z tego N}(0}metylo-5-nitiΌ}-enylo)benzenosulfonamid (ilościowo) o temperaturze topnienia 165°C.

f) Analogicznie do przykładów LXXXVIIIa) do LXXXVIIIb) otrzymano z tego N-benzylo-N}(0-metylO}5-nitro-fenylor}benzenosulfonamid (83%) o temperaturze topnienia 154°C oraz N-bknzyln}N-(3-metyln-5}amino-fenylo)-benzenosufonamid (34%), bezpostaciowy, MS: m/e = 352.

g) Analogicznie do przykładów LXXXIe) do LXXXIh) otrzymano z tego następujące związki: ester etylowy kwasu [3-benzenosulfonylO}benzylO}amino)-5-metylO}fenyloamino]-nstowego (ilościowo, olej, MS: m/e = 438); kwas [3}(benzenosulfonylo}benzylo-amino)-5}metylo-fenyloaminohoctowy (90%, bezpostaciowy, MS: m/e = 410); N-(pirydyn-4}ylor-[0176455

-(benzenosulfonylo-benzylo-amino)-5-metylo-fenyloamino)-acetamid (19%, bezpostaciowy,

MS: m/e = 486); tytułowy związek (47%, bezpostaciowy, MS: m/e = 472.

Przykład XCII. Ester etylowy kwasu (benzenosulfonylo-P-metylo^-^-Tpirydyn^yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-octowego

a) 100 g 4)mtrO)tetrachloropirydyny i 50,6 ml etanoloaminy w 1,2 1 dioksanu mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 105 g (72%) 4-(2-hydroksyetylo-aminoFtetrachioropirydyny o temperaturze topnienia 131 - 133°C.

b) 36,3 g (130 mmoli) tego związku i 12,1 ml (170 mmoli) chlorku acetylu w 450 ml lodowatego kwasu octowego mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na lód, zobojętniono stężonym amoniakiem, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 41,6 g (99%) estru 2)(tetrachloropip/dyn-4-yloamino)-etylowego kwasu octowego o temperaturze topnienia 72 - 75°C.

c) Do 109 g (340 mmoli) tego związku w 700 ml suchego dimetyloformamidu dodano zawiesinę 10,8 g wodorku sodu w 150 ml dimetyloformamidu i następnie w temperaturze 10°C wkroplono roztwór 54 ml bromku benzylu w 350 ml dimetyloformamidu. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, wylano na 7 l wody z lodem, odsączono, osad przemyto wodą, rozpuszczono go w 800 ml metanolu i 200 ml dichlorometanu, zatężono aż do rozpoczynającej się krystalizacji i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 120 g estru 2-(benzylo-tetrachioropirydyn-4-yloamίno)-etylowego kwasu octowego. Temperatura topnienia: 97 - 100°C.

d) Do 108 g (260 mmoli) tego związku w 1,21 etanolu i 390 ml 2 N ługu sodowego dodano tyle dimetyloformamidu, aż wszystko rozpuściło się (około 0,51). Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem (w końcu około 1,333 Pa), do pozostałości dodano 3 l wody i ekstrahowano 1 l octanu etylu, fazę octanu etylu przemyto przy użyciu 3 l wody, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 99 g (ilościowo N-benzylo-N-iZ-hydroksyetyloFN-tetrachloropirydyn^-yloFaminy jako olej. MS: m/e = 366.

e) Do 107 g (290 mmoli) tego związku w 800 ml dichlorometanu dodano 73 ml (520 mmoli) trietyloaminy, oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór 67,1 g (350 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu w 500 ml dichlorometanu. Roztwór przechowywano przez 16 w temperaturze 4°C, dodano wody, oddzielono fazę orgamczną i usunięto czalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 90,6 g (64%) estru 2-(benzyio-tetrachlorO) pirydyn-4-yloamino)-etylowego kwasu 4-toluenosulfonowego o temperaturze topnienia 114 -116°C.

f) 57,2 g (249 mmoli) tego związku, 64,8 g (260 mmoli) 3)ftalimido)5)metyiofenolu (przykład LXXVIa) i 66,2 g (480 mmoli) węglanu potasu w 1,151 dimetylosulfotlenku mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej, wylano na 3 1 wody, odsączono, pozostałość ekstrahowano na ciepło eterem diizopropylowym i otrzymano 63 g (38%) N-benzylo-N(t.etrachloropirrny-4-ylo))N)[2)(3)ftalimidO)5)metyio-fenoksy)-etylo])ammy o temperaturze topnienia 142 - 144°C.

g) 19,1 g (31,8 mmoli) tego związku, 2,3 ml (47,6 mmoli) wodzianu hydrazyny i 50 ml etanolu w 100 ml dichlorometanu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 150 ml 2 N ługu sodowego, ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano na ciepło metanolem i otrzymano 11,8 g (77%) N-benzyio-N-(tetrachloropirydyy-4-ylo)-N-[2-(3)amino5)metylo)fenoksy))etylo]-aminy o temperaturze topnienia 91 - 93°C.

h) 11,5 g (25,5 mmoli) tego związku,· analogicznie do przykładu LXXIXi), poddano reakcji z 3,51 ml (27,0 mmoli) chlorku benzenosulfonylu i otrzymano 13,7 g (91%) N-{3-[2-(benzyk>tetri-ch]oropiir y d ⁿ-^z-—yloa-nino))etoksyl-5-mety łofeny 1°} -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 147 - 149°C. ' ·

i) 3,0 g (4,00 mmoli) tego związku w 15 ml suchego dimetyloformamidu dodano do 147 mg (6,38 mmoli) wodorku sodu w 2 ml dimetyloformamidu i potem wkroplono, 0,6 ml (5,4 mmoli)

176 455 estru etylowego kwasu bromooctowego. Wylano na 300 ml wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,15 g (91%) estru etylowego kwasu (eeozeoosulfΌnylo-{3-metylo-5-[2-(eeozylotetrachloropięyydy-4-yloamięot)e(oksul-fenylo}-αmino)-octowego o temperaturze topnienia

141 - 142°C.

j) 3,15 g (4,5 mmoli) tego związku, 50 ml kwasu trifluorooctoweoo i 6,8 ml 1,2,3-trimetyloeeyzenu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na wodę z lodem, zobojętniono stężonym amoniakiem, ekstrahowano eterem, fazę eterową przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (octan etylu/izoheksan 1:2,5) i otrzymano 2,50 g (91%) estru etylowego kwasu (benzeohuulOonylo- {3-metylo-5-[2-tetrαchloropiiydyn-4-yloasmnot)e(oksyl-fenylo} -amino)octowego w postaci oleju. MS: m/e = 605.

k) 3,5 g (5,76 mmoli) tego związku i 4,0 g węglanu potasu w 40 ml tetrshyyroOurbeu i 40 ml metanolu uwodorniono w obecności 1,0 g 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 0,4 MPa. Po 48 godzinach odsączono, usunięto rohppsucz^bnik pod zmnie(puonom ciinieniem, prrzeąązono przez żel krzemiooWhwy (chlorek metylenu/metanol 4:1) i otrzymano 2,1 g (78%) tytułowego związku. Bezpostaciowy. MS: m/e = 469.

Przykład XCIII. Kwas (eenzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyo-4-yloamioo)-etoWsy]-feoylo}-aminh)-octowy 1,20 g (2,55 mmoli) związku z przykładu XCII zmyylooo w 20 ml etanolu przy użyciu 5,1 ml 1 N ługu · sodowego w ciągu 2 godzin w temperaturze 45°C. Zobojętniono 1 N kwasem solnym, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w 20 · ml wody i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 0,97 g (86%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 100 - 102°C (rozkład).

Przykład XCIV. (beozenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(piryyyn-4-yloamino)-ntoksy]Oeyylo}-smiyo)-acetamiy 1,5 g (3,2 mmoli) związku z przykładu xCiI) rozpuszczono w 12 ml stężonego amoniaku i 30 ml metanolu. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej przesączono i otrzymano 0,99 g (70%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 163 - 165°C.

Przykład XCV. N-(2-hyyroksyetylo)-(benzeoosulfΌoylo-{3-metylo-5-[2-(cirydyo-4yloamino)-etoksy]-Oenylo}amioo)-SLcetamiy otrzymano z 60% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując etanoloaminę zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: 169 - 170°C.

Przykład XCVI. N-(3-hyyroksypropylo)-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-ethksy]-fnoylo} -amino)-αhetαmid otrzymano z 70% wydajnością boalogicznin do przykładu XCIV, stosując 3-propayoloaminę zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: 148 - 152°C.

Przykład XCVII. N-metylo-(beozeoosul0onylo-{3-n]etylo-5-[2-(piryyyo-4-yloαmioo)-etoWsy]-Oenylo} -aminh)-ahetamiy otrzymano z 58% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując etanolowy roztwór metyloaminy zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: 136 - 140°C.

Przykład XCVIII. N,N-dimetylo-(enyznnhUul0onylo-{3-metylo-5-[2-(piryyyn-4-yloαmino)-ntoksy]-feoylo}-αmioo)-ahetαmid otrzymano z 38% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, z 49% etanolowym roztworem dimetyloaminy zamiast amoniaku. Bezpostaciowy. MS: m/e = 468.

Przykład XCIX. N-(2-amiyoetylo)-(eeozenosul0ooylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyo-4yloaminh)-etoksy]-Oeoylo}-smioo)-acetbmiy otrzymano z 45% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując etylenodiaminę zamiast amoniaku. Bezpostaciowy, MS: m/e = 483.

Przykład C. N-(2-αminoetylo)-N-{3-[2-(pirydyn-4-ylosmiyo)-etoWsy]-5-metyk>-fenylo} -eeozenosulfhoamid

Związek z przykładu XCIV) poddano redukcji analogicznie do przykładu XVIIIc) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 34%. Bezpostaciowy, MS: m/e = 426.

Przykład CI. N-(2,3-dihydroksypropylo)-(benzenosullΌnylo-{3-metylo-5-[2-(piryyyn-4-ylhamino)-etoksy]-0eoylo}-amino)-αcetamiyotrzymαno z wyyajnością40% analogicznie do przykładu XCIV, stosując 2,3-dihyyrhksypropyloamioę zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: 148 - 151°C.

176 455

Przykład CII. Nl(2,3-dihydroksypropylo)-N-{3l[2-(pirydyn-4-yloamino)-eeoksy]-5metylo-fenylo} -benzenosulfonamid

a) 10,0 g (75,7 mmoli) 2,2ldimetylOl4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu i 14,3 g (75 mmoli) chlorku kwasu 4ltoluenusulfonowego w 7 ml pirydyny mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na 200 ml wody, ekstrahowano octanem etylu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przekrystalizowano z izoheksanu i otrzymano 10,3 g (48%) estru 2,2ldimetylOl1,3ldioksolan-4-ylometylowego kwasu 4-metylobenzenosulfonowego o temperaturze topnienia 45 - 47°C.

b) 0,24 g (0,83 mmola) tego związku dodano do roztworu 23 mg wodorku sodu i 0,46 g (0,75 mmola) związku z przykładu XCIIh) w 3 ml dimetyloformamidu, mieszano przez 8 godzin w temperaturze 110°C, wylano na wodę, ekstrahowano octanem etylu, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 300 mg (55%) Nl(2,2ldimetylOl1,3-dioksolanl 4lyloometylo)-^!-{3-[2((benzy)o-teirachloropirydyn-4-yloaπlino)-etoksy]-0lmetylOlfe nylo}-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 725.

c) Z tego związku, analogicznie do przykładu XCIIj) otrzymano N-(2,3-dihydroksypropylo)-N-{3l[2l(benzylo-tetrachloropίrydyn-4-yloamino)-etoksy]-0-metyk) -fenylol-benzenosulfonamid z wydajnością 38%. Temperatura topnienia 133 - 136°C.

d) Z tego związku, analogicznie do przykładu XCIk), otrzymano tytułowy związek z wydajnością 66%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 457.

Przykład CIII. Ester etylowy kwasu 4l(benzenosullΌnylOl{3lmetylOl5l[2-(pirydyn4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-masłowego.

Analogicznie do przykładów XCIIi) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w przykładzie XCIIi) zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego zastosowano ester etylowy kwasu 4lbromomasłowego: ester etylowy kwasu 4-(benzenosułfonylOl {3lmeeylo25l[2l(benl z.ylo-tetrachloropirydyn-4-yloammo)-etoksy]-fenylo}-amino)-masłowego (78%, temperatura topnienia: 106 - 108°C); ester etylowy kwasu 4l(benzenosulfonylol{3-metyk)l5l[2-(tetrachlol iΌpirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amlno)lmasło\vego (olej, MS: m/e = 633) i związek tytułowy (75%, bezpostaciowy, MS: m/e = 497).

Przykład CIV. Ester etylowy kwasu 0-(benzenosulfonylo-{3lmetylOl5l[2-(pirydynl

4-yloamino)-etoksyj-fenylo} lamino)-pentanowFgo.

Analogicznie do przykładów XCIIi) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w przykładzie XCIIi) zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego zastosowano ester etylowy kwasu 5-bromopeneanowego: ester etylowy kwasu 5-(benzenosulfonylo-{3-mFtylo-5l[2(benzylo-tetrachloropirydyn-A-yloaminoj-etoksyj-fenykU-aminoTpentanowego (72%, temperatura topnienia: 90 - 91°C); ester etylowy kwasu 0-(benzenosulfonylo-{3lmetylOl5-[2(tętrachloropiiyddn-4-yloίamno)-etoksy]-fenylo}lamino)lpentanowe8o (86%, olej. MS: m/e = 647) i tytułowy związek (78%, bezpostaciowy, MS: m/e = 511).

Przykład CV. Ester etylowy kwasu kwasu 6-(benzenosulfonylo-{3lmetylOl5-[2-(pil rydy η-4-yl oamino)-etoksy]-feny lo} -aminoj-heksanowego

Analogicznie do przykładów XCIIi) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w przykładzie XCIIi) zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego zastosowano ester etylowy kwasu 6-bromoheksanowego: ester etylowy kwasu 6-(benzenosu]fonylo-{3-metylo-5-[2(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)lheksanowego (75%, olej, MS: m/e = 751); ester etylowy kwasu 6-(bFnzenosulfonylOl {3lmetylOl5--[2-(tetrachloroplrydynl 4lyloamlno)letoksy]-fenylo}-amino)-hek,sanowFgo (49%, olej, MS: m/e = 661); związek tytułowy (56%, bezpostaciowy, MS: m/t = 525).

Przykład CVI. Kwas 4l(benzenosulfonylo-{3-metylOl5l[2l(pirydyn-4-yloamino)letoksy]-fenylo}-amino)lmasłowy otrzymano analogicznie do przykładu XCIII) ze związku przykładu CIII) z wydajnością 65%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 469.

Przykład CVII. Kwas 5-(benzenosulfonylo-{3lmetylo25l[2l(plrydynl4-yloamino)etoksy]-fenylo}amino)lpentanowy otrzymano an^aogicznie do przykładu XCIII) ze związku przykładu CIV) z wydajnością 53%. Temperatura topnienia: 117 - 120°C.

176 455

Przykład CVIII. Kwas 6-(benzenosulaonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamlno)etoksy]-fenylo}-amino)-heksanowy otrzymano analogicznie do przykładu XCIII) ze związek przykładu CV) z 53% wydajnością. Bezpostaciowy, MS: m/e = 498.

Przykład CIX. Ester etylowy kwasu (2-metoki^^-b^^:^(^^(^.si^ll^on;ylo-{3-metylo-5--2(piΓydyn-4-yloί^mnof)etoksy]-fenylo} -amino)-octowego

Analogicznie do przykładów XCIIh) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w etapie XCIIh) zamiast chlorku benzenosulfonylu zastosowano chlorek 2-metoksybenzenosufoinylu: 2-metoksy-N-{3--2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo}-benzenosulfonamid (65%, temperatura topnienia: 175°C); ester etylowy kwasu (2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metyfo-5-[2-benzylo-teirachloropirydyn-4-yloamino)-etfksy]-fenylo}-amino)-octowego (91%, temperatura topnienia: 128 - 130°C); ester etylowy kwasu (2-metoksy-benzenosulfonylo- {3-metylo-5- -2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowego (89%, temperatura topnienia: 126°C); tytułowy związek (81%, temperatura topnienia: 58 - 63°C.

Przykład CX. Kwas (2-metfksy-benzenosułfonylo-{3-metylo-5--2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowy otrzymano ze związku przykładu CIX) analogicznie do przykładu XCIH) z wydajnością 82%. Temperatura topnienia: 218 - 222°C.

Przykład CXI. (2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-ylo-amino)etoksyKenylo} -amino)-acetamid otrzymano analogicznie do przykładu XcIv ze związku przykładu CIX z wydajnością 63%. Temperatura topnienia: 205°C.

Przykład CXII. N-(2-hydrfksyetylo)-(2-metoksy-benzenosulaonylo-{3-metylo-5--2(plrydyn-4-yloamino)-etoksy]-aenylo}-amino)-acetamid otrzymano z wydajnością 93% analogicznie do przykładu XCV) ze związku przykładu CIX. Temperatura topnienia: 175°C.

Przykład CXHL N-^-hydroksypropyłoj-^-metoksy-benzenosulfonylo-P-metylo5--2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z 95% wydajnością analogicznie do przykładu XCVI) ze związku przykładu CIX). Temperatura topnienia: 165 - 167°C.

Przykład CXIV. N-metylo-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z 96% wydajnością analogicznie do przykładu XCVII) ze związku przykładu CIX). Bezpostaciowy. MS: m/e = 484.

Przykład CXV. N,N-dimetylo-(2-metoksy-benzenosulaonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-acetamid otrzymano z 73% wydajnością analogicznie do przykładu XCVHI) ze związku przykładu CIX. Bezpostaciowy. MS: m/e = 498.

Przykład CXVL N-(2-aminoetylo)-(2-metfksy-benzenosulafnylo-{3-metylo-5--2(pir^^<^}^I^--4^-/l(^i^l^inof-ίelt^f^^y^l^ί^l^I^-^lo} amino)-acetamid otrzymano z 93% wydajnością analogicznie do przykładu XCIX) ze związku przykładu CIX. Bezpostaciowy. MS: m/e = 513.

Przykład CXVII. N-(2,3-dihydroksypropylo)-(2-metoksy-benzenosulaonylo-{3-metylo-5--2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-aenylo}-ammo-acetamid otrzymano z 75% wydajnością analogicznie do przykładu CI) ze związku przykładu CIX. Bezpostaciowy. MS: m/e = 544.

Przykład CXVffl. (2-metoksy-benzenosulfonylo-{ 3-metylo-5-[2-(pu-ydyn-4-yloamino)-etoksy]-aenylo} -amino)-acetonitryl

Do 94 mg (0,2 mmola) związku przykładu XCI) w 0,5 ml dichlorometanu i 60 pl trietyloaminy dodano w temperaturze 0°C 250 μΐ chlorku trichloroacetylu w 0,5 ml dichlorometanu. Po 5 minutach zobojętniono trietyloaminą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (octan etylu/metanolowy amoniak 4:1). Otrzymano 60 mg tytułowy związku jako bezpostaciową masę. MS: m/e = 452.

Przykład CXIX. N-(2-aminoetylo)-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylofenylo} -2-metoksy-benzenosulaonamid

Przez reakcję 2-metoksy-N-{^-2--0^i^i^;^yk)tt<tti^achl^ropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5metylo-aenylo}-benzenosulaonamidu (przykład CIX) z chloroacetknitrylem analogicznie do przykładu XCIIi) otrzymano (2-metoksy-benzenosutfonylo- {3-metylo-5-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-aenylo}-amino)-acetonitryl (92%, temperatura topnienia 154°C), z którego analogicznie do przykładu XCIIj) uzyskano (2-metoksy-benzenosulfonylo{3-metylo-5--2-(tetrachlkropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-aenylo}-ammo)-acetonitryl (85%,

176 455 bezpostaciowy, MS: m/e = 588), który analogicznie do przykładu XCIIk) poddano reakcji do tytułowego związku (10%, bezpostaciowy, MS: m/e = 456).

Przykład CXX. Ester metylowy kwasu 2-{3-[2}(benzylo-pirydyn^}yloaminor-etoksy^-metylo-fenylo-sulfamoilo} -benzoesowego

a) Ester 2}(benzylO}tetrachloropirydyn-4-ylnamino)}etylowy kwasu 4-toluknosulfonowkgo (przykład XCIIe) poddano reakcji z 0-nitrofenolem analogicznie do przykładu XCIIf) i otrzymano N}benzylo-N-ttetrachloropirydyn-4-ylo)-N-[2}(0}nitro-fenoksy)-etylo]aminę z wydajnością 61%. Temperatura topnienia: 120 - 122°C.

b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano N-benzylo-N-(tetrachloropiirdyn-4-ylo)-N-[2-(3}azlinoTennksy)}etylo]-amίnę z wydajnością 41%. Temperatura topnienia: 105 - 107°C.

c) Związek ten, analogicznie do przykładu XCIIh), poddano reakcji do N}{3}[2-(benzylotetrachloropirydyn-4-yloaz^ino)-etoksy]-fenylo}-bknpenosul-onamidu z wydajnością 78%. Temperatura topnienia 120- 122°C.

d) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu XCIIk) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 63%. Bezpostaciowy, MS: m/e = 517.

Przykład CXXI. Ester etylowy kwasu [2}(metylo-{3-metylo-5}[2-(pirydyn}4-yloamino)-etoksy-fenylo} -sul-amoilo)-fenorsy]}octowego

a) N}benzylo-N-(tetrachloropirydyn-4-y]o))N-[2-(3-amino-5-mety]o--^enoksy)}etylo]aminę (przykład XCIIg), analogicznie do przykładu XCIIh) poddano reakcji z chlorkiem 2}benzylnrsy}benpenosulfonylu i otrzymano z 55% wydajnością N}{3-[2-(benzylo-tetrachloiΌpiΓydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo--enylo}}2-benzyloksy-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 176°C.

b) Związek ten poddano metylowaniu analogicznie do przykładu XII) i otrzymano z 78% wydajnością N-metylo-N-{3--2-(benzy)otterrashlornpirydyn-4}yloamino)-etoksy]-5-metylofenylo}-2-benzyloksy-benzenosulfonamid. Bezpostaciowy, MS: m/e = 729.

c) Z tego związku, analogicznie do przykładu XCIIj) otrzymano N}metylo-N-{3}[2}(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy] -5}metylo-fknylo} -2-hydroksy-benzenosulfonamid z wydajnością 87%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 549.

d) Związek ten, analogicznie do przykładu XVIIIr poddano reakcji do estru etylowego kwasu [2-(metylo)- {0-metylO}5-[2-(tętrachloropłrrclyy-4-yloomino))etoksy-fenylo} -sulfamoilo)}fennksy]}octnwego. Wydajność ilościową. Olej. MS: m/e = 635.

e) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu XCIIk) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 50%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 499.

Przykład CXXII. N-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy.]-fenylo}-2-hydrO} ksy-benzenosulfonamid

a) N- {0}[2}(benzylo-tetrachloropiIy'dyn-4-yloamino))etoksy]-5-mztylo-feny Io } -2-benzyloksy-benzenosulfonamid (przykład CXXIa) poddano reakcji analogicznie do przykładu XCIIj) do N}{0-[2(tterrashloropirydyn}4-yloamino)}etoksy]-5-metylo-fenylo}}2}hydrnksy-benze} nosulfonamid, 70%, bezpostaciowy, MS: m/e = 535.

b) Z tego otrzymano analogicznie do przykładu XCIIk) tytułowy związek z wydajnością 81%. Bezpostaciowy, MS: m/e = 399.

Przykład CXXIΊI.N-metylo-N-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-ktoksy]-fenylo} -2-hydroksy}bknzenosulfona.mid

N-metylo-N- {0-[2}(benzylo-tetrashloropitydyn-4-y]o^^zino))etonky]-5-mety]o-fenylo} -2-benzyloksy}benzennsulfonamid (przykład CXXlb) poddano reakcji analogicznie do przykładu CXXII) i otrzymano z wydajnością 65% N}metylo-N-{0-[2-(tetrachloropirydyn-4}ylnaznno)-etoksy]}5}metylo-fenylo - -2-hydroksy-benzenosul-onamid (bezpostaciowy, MS: m/e = 549) i tytułowy związek (27%, bezpostaciowy, MS: m/e = 413).

Przykład CXXIV. Kwas [2}(metyIo-{3}mktylo-5-[2}(pirydyn-4-yloamino)-etoksy-enylo} }sul-amoilo)-fennrsy]-nctowy

a) Ester etytowy·kwn]u[n-(metylo-t3-me{o}z-et]2--5-rachtoropilodonr]-d]oamino)-ztn) ksy-fenylo} -sul-amoiln)}-enorsy]}octowego (przykład CXXId) zmydlono analogicznie do przykładu XcIiI) i otrzymano z wydajnością 94% kwas [2}(metylo-{3}metylo-5-[2-(tetra38 chloropirydyn-4-yIoamino-)ejoksy-fenyIo}-sulfamoilo)-fenokay]-octowy. Bezpostaciowy.

MS: m/e = 607.

b) Z tego, angloglcznte do przoO2adu XCdIk.),CIIzymano ta-ułowyzwiązekz wykzjnością

75%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 471.

Przykład CXXV. N-etoZsyZcrbonyIo-N-{3-metylo-5-[2-(piry0yn-4-ylocmino)-et.oksy]-fenylo} -2-meSzksy-benzenoaulfonamid

a) 2-metoksy-N- {3-[2-benzylo-tetrachloropirydyn-4-yIoamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo]-benzenosulfonamid (przykład CIX) poddano reakcji analogicznie do przykładu XCIIi) z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego i otrzymano ilościowo N-etoZsyZarbonyIo-N-{3[2-(benzylo-tetfachloropirnydnn-4yIoaminot-eja0saI-5-mejyIo~fenyIo}-2-metoZsybenzenosulfonamid. Bezpostaciowy. MS: m/e = 711.

b) Analogicznie do przykładu XCIIj) otrzymano z tego z wydajnością 80% N-etoZsyZarbonylo-N- {3-[2-(tettachloropirnddy-4-y Ioaraino-)e jokssΊ-5-me eylo-fen y Io} -2-metoksy-benze nosulfonamid o temperaturze topnienia 156°C.

c) Analogicznie do przykładu XCIIk) otrzymano z tego z wydajnością 66% tytułowy związek. Bezpostaciowy. MS: m/e = 485.

P r z y k ł a o CXXVI. N-(2-hydtoksyetylo)-N-{ 3-metylo-5-[2-(pi^dyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -2-meSoksy-benzenosulfoncmiO

Do 150 mg (0,3 mmola) estru etylowego kwasu (2-metoksybenzenosuIfony]o-{3-metylo5-[2-(pinrdyn-4-yloamino)-etoksyI-fenyIo}-amino)-ocSowego (przykład CIX) w 5 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 24 mg (0,6 mmola) wodorku litowo-glinowego i ogrzewano przez 2 godziny do wrzenia przy orosieniu. Rozłożono 1 kroplą wody i 3 kroplami 2 N kwasu solnego, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono przez 50 g żelu krzemionkowego (chlorek metylenu/metanol 4:1) i ztnzymcnz 50 mg (36%) tytułowego związku jcZo bezpostaciową substancję stałą. MS: m/e = 457.

Przykład CXXVII. N-{3-metylo-5-[2-(pii-y0yn-4-yloamino)-etoZsy]-fenylo}piry0r'no-3-sulfonamid otrzymano andogicznie do przykładu LVII), przy czym w etapie LVIId) stosowano chlorek 3-pirydynosulfonylu. Bezpostaciowy MS: m/e = 385.

Przykład CXXvIH. Opis doświadczeń farmakologicznych

Czas trombiny

Testem przyjętym w klinicznej diagnostyce krzepnięcia jest czas trombiny. Parametr ten obejmuje działanie trombiny na fibrynogen i tworzenie skrzepu. Inhibitory trombiny powodują przedłużenie czasu trombiny.

W celu uzyskania osocza 9 części świeżej krwi od zdrowych dawców zmieszano z 1 częścią roztworu cytrynianu sodu (0,11 mola/l) i odwirowywano w temperaturze pokojowej przez 10 minut przy oZzło 3000 obr./min. Osocze odpipetowano i można było je przechowywać przez około 8 godzin w temperaturze pokojowej.

200 gl osocza cytrynianowegz inkubowano w kulistym ZoagulomeSrze (KC 10 firmy Amelung) przez 2 minuty w temperaturze 37°C. Do 190 fil poddanego wstępnemu wyrównaniu temperatury odczynnika trombiny (Boehringer Mannheim GmbH; zawiera zZołz 3 U/ml trombiny końskiej i 0,0125 M Ca⁺⁺) dodano 10 gl Oimetylosulfotlenku (DMSO) albo roztwór substancji czynnej w DMSO. Z dodaniem 200 gl roztworu do osocza włączono stoper i oznaczono czas aż do nastąpienia krzepnięcia. Czas trombiny w pzmictach kontrolnych wynosił około 24 sekundy i został wyraźnie przedłużony przez substancje czynne. Jeżeli czas trombiny w obecności związku z przykładów był dłuższy niż 5 minut, próbę przerywano.

W poniższej tabeli podane są zmierzone czasy trombiny w sekundach jako różnice w stosunku do kontroli. Stężenia substancji czynnych wynosiły w końcowej objętości 250 gM (TT250), 25 gM (TT25) i 2,5 gM (TT2,5).

Hamowanie trombiny

Kinetyczne pzmiaty przeprowadzono w 0,1 M buforze fosforanowym, który zawierał 0,2 M soli kuchennej i 0,5% glikolu polietylenowego 6000, przy pH = 7,5 i w temperaturze 25°C z substratem H^D^he-Pro-Arg-pNA (S-2238 Kabi) i ludzką α-trombiną (Sigma, aktywność właściwa = 22150 jednostek NIH/mg) w polistyrenowych półmiZroZiuwetach w całkowitej objętości 1 ml.

We wstępnej próbie oznaczano z każdą substancją czynną, czy ooa hamuje trombioę szybko czy powoli. W tym celu uruchamiano reakcję przez jednorazowe dodanie 0,03 jednostek NIH trombioy do 100 pM rowtmozu substratu i substancji czynnej. W drugiej próbie dodano substrat do iokubowanego przez 5 minut roztworu trombioy i substaocji czynnej. Wzrost stężenia p-oitroaniliny z upływem czasu śledzooo przez 12 miout spektroskopowo (UV-VI'S-spektrofotometr Lambda-2 firmy Perkio-Elmer) przy 405 nm. Ponieważ otrzymane w obydwu próbach krzywe pomiaru liniowe i równoległe, w przypadku substancji czynnych poniższej tabeli chodzi o szybkie inhibitory trombioy. Stałe hamowanie Ki oznaczano potem jak następuje. Substrat stosowano w stężenaich 100 pM, 50 pM, 30 pM, 20 pM i przy każdym stężeniu substratu przeprowadzono jedeo pomiar bez inhibitora i trzy pomiary w obecności różnych stężeń inhibitorów przedstawionych w poniższej tabeli. Reakcje uruchamiano przez dodaoie trombiny. Wzrost ekstynkcji przy 405 om obserwowano podczas 12 minut przez powstającą p-nitroanilinę. W odstępie 20 sekund punkty pomiaru (czas vs. esktyikcji) przenoszono oa PC. Z danych ozoaczono szybkości Vo (zmiana ekstynkcji na sekundę; pomiary bez inhibitora) i Vi (pomiary z inhibitorem) przez liniową regresję. Wykorzystano tylko część każdego pomiaru, przy którym stężenie substratu zmniejszyło się o mniej oiż 15%. Z szeregu pomiarów (stałe stężenie inhibitora, zmieooe stężenie substratu) oznaczono Ko i Vma przez nieliniowe dostooomaoie (Fit) do równania

Vmax · /SZ /S/+K_m

Z całych szeregów pomiarów obliczooo wreszcie K, przez oieIioidme dostosowanie (Fit) do równania _v_ y^-zsz K_m· (1+/S//Ki)+/S/

Stała MichaelUa Km we wszystkich pomiarach wynosiła 3,8 ± 2 pM.

Stałe hamowania Ki substancji czynnych podano w poniższej tabeli w jednostce pM.

Hamowanie trypsyny i plazminy mg bydlęcej trypsyny trzustkowej (Sigma) rozpuszczono w 100 ml 1 mM kwasu solnego i przechowywano w lodówce. 20 pl z tego zadano 980 pl 1 mM kwasu solnego. Z tego do każdego pomiaru użyto 25 pl. Pomiar przeprowadzono w sposób opisany dla trombioy. Ko = 45 pM. Substancje przedstawione w poniższej tabeli nie hamowały trypsyny (Ki>400 pM).

Pomiary z ludzką plaz-mmą (Sigma, 10 jednostek) przeprowadzono z substratem S-2251 (H^D^ai-Leu-Lys-pNA, Kabi) w sposób opisany dla trombiny. Na pomiar zastosowaoo 0,01 jednostki plazminy. K_m = 250 pM. Substaocje przedstawione w poniższej tabeli oie hamowały pkazmioy (Ki>400 pM).

Tabela

Przykład nr	Ki trombiny	TT250	TT25	TT2,5
1	2	3	4	5
II	0,300	150	40	6
VIII	1,000	288	58	13
X	3,000	157	43	7
XV	0,130	270	144	15
XLVIII	0,600	300	238	46
LIX	6,000	53	8	0
LX	0,600	137	62	13

cd. tabeli

1	2	3	4	5
LXXII	0,024	300	300	159
LXXIX	5,000	30	8	0
LXXX	0,150	300	213	44
LXXXIII	0,100	300	192	48
LXXXVI	0,040	300	167	11
LXXXIX	1,000	132	38	6
XC	0,024	300	300	125
c	0,083	300	300	186
CVII	0,055	300	300	62
CXXIV	0,250	300	300	104
cxxv	0,150	300	273	73

Przykład CXXIX. Miesza się 1 kg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze 1', 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu wapnia i z tej mieszaniny prasuje się tabletki, przy czym każda tabletka zawiera 10 mg substancji czynnej.

R2

wzór 2'

17(6455

COOH

COOR¹⁰

R

176 455

R

R¹’

XH wzór 5

R²

W R³

-COOR¹⁰

R wzór 6'

wzór 7'

176 455

R²

wzór 9'

wzór 10

wzór 11

wzór 13’

R²

176 455

wzór 17'

R³

--COOR¹⁰

R⁴ wzór 19*

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe 4-aminopirydyny o wzorze ogólnym 1', w którym

   R¹ oznacza grupę R-SO.-NR⁷-, R⁶-NR⁷-SO2-, R⁶-SO₂-O-,

   R² oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową,

   X oznacza atom tlenu albo grupę NH,

   R³ i R⁴ są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe,

   R⁵ oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, r6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec, CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R⁸, O-alkil-CCOH, przy czym fragmenty alkilowe są podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie jak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R8 oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO2H, r7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acctonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo r7 oznacza grupę Y-CO2R8, Y-CONR⁸R⁹

   Y oznacza liniowy albo r<^^,g^l^(^^iony łańcuch alki lenowy,

   R⁸ i R⁹ są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralldlowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawionejedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoizomerów.
2. 2.4- aminopirydyny o wzorze 1 ' według aastrz . 1 , w którym R² oznacza atom woooru , chloru albo bromu, albo grupę Ci-Có-alkilową, grupę Ci-C6-alkoksylową albo grupę trifluorometylową.
3. 3. 4-aminopirydyny o wzorce 1 2 wedhig zastrz . 1 , w któiym^ 2 R⁴ są jedmkowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy Ci-C6-alkilowe.
4. 4.4- aminopifydyny o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową albo grupę benzylową.
5. 5.4- aminopi^dyny o wzorze 1' według z-astrz. 1, w którym R6 oznacza grupę C1-C6-alkilową, grupę C3-C7-cykloalkilową, niepodstawioną albo jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez fluor, chlor, C1-C6-alkil, CrCó-alkoksyl, grupę nitro, amino, hydroksy, karboksy, benzyloksykarbonyl, SrifluoromeSyl albo przez grupę -Y-CO2R8, lub oznacza grupę fenylową albo benzylową; grupę naftylową, SetrahyOlΌnaftylową albo indanylową, grupę tienylową, pirazolilową albo pirydylową, benzotienylową albo benzoSiadiazyn.ylową.
6. 6. 4-aminopirydyny o wzorze 1' według zaaSrz. 1, w którym r7 oznacza atom wodoru, grupę Cu-C^-alkilową, grupę allilową, grupę Cl-C6-alkoksykatbonylową, grupę hyOtokayalkilową albo grupę aminoalkilową, grupę -Y-Cor8 albo grupę -Y-CONR⁸R2
7. 7.4- aminopitydyny o wzorze 1' według zaaSrr. 1, w którym Y oznacza grupę metylenową, propylenową, butylenową albo pentylenową.
8. 8.4- aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym r8 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, grupę hyOroksyalkilową albo grupę aminoalkilową.

   17-6455
9. 9. 4-aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym R⁹ oznacza atom wodoru albo grupę alkilową.
10. 10. Środek leczniczy, zwłaszcza do leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych, zawierający substancję czynną, substancje pomocnicze, nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1', w którym

    R¹ oznacza grupę R⁶-SO₂-NR-, R⁶-NR⁷-SC>2-, R⁶-SO^-O-,

    R² oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową,

    X oznacza atom tlenu albo grupę NH,

    R³ i R⁴ są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe,

    R⁵ oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, r6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawionejedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec, CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R⁸, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie jak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R⁸ oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO2H, r7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acetonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo r7 oznacza grupę Y-CO2R⁸, Y-CONR8r9

    Y oznacza liniowy albo rozgałęziony łańcuch alkiienowy, r8 i r9 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralkilową, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawionejedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoizomerów.