PL176528B1

PL176528B1 - Nowy związek, pochodna triazolo (pirolo,tieno lub furano) azepiny

Info

Publication number: PL176528B1
Application number: PL93309255A
Authority: PL
Inventors: Frans E. Janssens; Jean F. A. Lacrampe; Isabelle N. C. Pilatte
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-11-25
Publication date: 1999-06-30
Also published as: ES2149861T3; RU95115515A; CA2150804A1; FI952724A0; NO311619B1; US5595988A; EP0675889A1; PL309255A1; ATE194350T1; PT675889E; DE69328976T2; KR100251296B1; AU5628094A; WO1994013681A1; FI952724A7; HUT71808A; DE69328976D1; JPH08503954A; CA2150804C; JP3503065B2

Abstract

1. Nowy zwiazek, pochodna triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepiny o wzorze (I), w którym kazda z linii kropkowanych niezaleznie oznacza ewentualne dodatkowe wiazanie; -E-G- jest dwuwar- tosciowym rodnikiem o wzorze -X-C(R1 )=CH-(a- 1)-lub-CH=C(R2)-X-(a-2); Xoznacza O, S lub NR3 , R3 oznacza wodór lub C1-6-alkil; R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, C1 -4-alkil, hydroksyC1 - 4- alkil lub formyl; -B=D- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -C(R4)=N-(b-1); lub -N=C(R5)-(b- 2);R 1 R oznaczaja wodór; L oznacza wodór; C1-6 - alkil; C1-6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej hydroksyl, C1- 4 -al- koksyl, C1-4alkoksykarbonyl, aryl i aryloksyl; C3- 6- alkenyl podstawiony arylem; przy czym kazdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony chlorowcem lub C1 - 4-alkoksylem; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk- Het (c-3); w którym Alk oznacza C1- 4-alkilen; Het3 oznacza 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolil podsta- wiony C1- 4-alkilem lub rodnik o wzorze, w którym A-Z oznacza CH=CH-CH=CH; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego zwiazku. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepiny, wykazujący aktywność przeciwalergiczną.

W opisie zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydo)cykloheptaheterocykliczne, które są użyteczne jako antagoniści PAF, środki przeciwhistaminowe i/lub przeciwzapalne.

W J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 opisano l-metylo-4-piperydynylldeno-9-podstawione pochodne pirolo[2,l-b][3]-benzoazepmy, mające właściwości neuroleptyczne.

W opisie WO 92/06981 opisano podstawione imidazobenzoazepiny i imidazopirydoazepiny, mające aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną.

Związki według wynalazku różnią się strukturalnie od cytowanych związków znanych ze stanu techniki tym, że centralny 7-członowy pierścień niezmiennie zawiera atom azotu skondensowanego pierścienia imidazolowego oraz swoją korzystną aktywnością przeciwalergiczną.

Przedmiotem wynalazku są nowe triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepiny o wzorze

176 528 w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

-E-G- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze

-X-C(R ^x)=CH-(a-l); lub

-CH=C(R ²)-X-(a-2);

X oznacza O, S lub NR³;

R³ oznacza wodór lub Ci--alkil;

R i R niezależnie od siebie oznaczają wodór, Ci--alkil, hydroksyCi—-alkil lub formyl;

-B=D- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze

-C(R⁴ )=N-(b-l); lub

-N=C(R⁵)-(b-2);

R3 i R3 oznaczają wodór;

L oznacza wodór; Ci--alkil, Ci--alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Ci--alkoksyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aryl i aryloksyl; C3--alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony chlorowcem lub Ci--alkoksylem; lub

L oznacza rodnik o wzorze

-Alk-Het³ (c-3); w którym

Alk oznacza Ci4-alkilen;

Het3 oznacza 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony Ci4-alkilem lub rodnik o wzorze

w którym

A-Z oznacza CH=CH-CH=CH;

lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R¹, R², R4 i R⁵ oznaczają atom wodoru.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza S lub NCH3. Szczególnie korzystnym związkiem jest związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki

5.6.7.10- tetrahydro-7-metylo-10-(1-metylo-4pipeiydynyl.ideno)piiolo[3,2-d][d,2,4]triazolo[1,5-a]azepina;

10-(1-metylo-4-piperyeynylldeno)-10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepma; i

6.10- dihydro-10-p.-metylo^-piperydynyUdenoj-SH-tienol^S-dhOAjtriazolo[1,5-a]azepina;

stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym każda z linii kropkowanych, -E-G-, -B=D- i L mają wyżej podane znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.

Przedmiotem wynalazku jest także związek, pochodna triazoloipirolo lub tieno)azepiny o wzorze (VII)

Q—N

(VII),

-E-G- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze

-X-C(R ¹)=^C^H-(a-1); lub

-CH=C(R ²)-X-(a-2h

X oznacza S lub NR ;

R^ oznacza wodór lub Ci--alkil;

R i i R² niezależnie od siebie oznaczają wodór;

-B=D-oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze

-C(R⁴)=N-(b-1); lub

-N-CYR⁵)-(b-2);

R‘⁴ i R³ oznaczają wodór;

Q oznacza Ci6-alkoksykarbonyl;

lub sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.

Stosowane w powyższych definicjach określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-C4 alkil oznacza nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, 1 -metyloetyl, butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1 -dimetyloetyl; Ci-C- alkil oznacza rodniki C1-C4 alkilowe zdefiniowane powyżej i ich wyższe homologi, mające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład pentyl i heksyl; C3-C5 alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierające jedno wiązanie podwójne i mające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład 2-propenyl, 2-butenyi, 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3,3-dimetylo-2-propenyl, heksenyl i podobne; C1-C4 alkilen oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen i podobne.

Określenie dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna w stosowanym tu znaczeniu zdefiniowane jest jako nietoksyczna, aktywna terapeutycznie sól addycyjna, którą mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I) mające właściwości zasadowe mogą być przekształcone w odpowiadające aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami przez działanie na wolną zasadę odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu przy użyciu typowych procedur. Przykładami odpowiednich kwasów są na przykład kwasy nieorganiczne, na przykład kwas chlorowcowodorowy, na przykład kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas octowy, propanowy, hydroksy- octowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenodiowy, (E)-2-butenodiowy, 2-hydroksybutanodiowy,

2,3 -dihydroksybutan o diowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i kwasy podobne.

Związki o wzorze (I) mające właściwości kwasowe mogą być przekształcone w podobny sposób w odpowiadające aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami. Przykładami takich soli addycyjnych z zasadami są na przykład sole: sodowa, potasowa, wapniowa oraz sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie aminami, takimi jak na przykład amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, na przykład arginina, lizyna. Określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), na przykład wodziany, alkoholany i podobne.

Określenie stereochemiczne formy izomeryczne definiuje się jako możliwe różne formy izomeryczne oraz konformacyjne, które mogą posiadać związki o wzorze (I). Jeśli inaczej nie wspomniano lub nie wskazano, to nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konformacyjnych form izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczkowej. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne

176 528 związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie z każdą inną formą są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Niektóre ze związków według wynalazku mogą istnieć w różnych formach tautomerycznych i wszystkie takie formy wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Interesującymi związkami według wynalazku są te związki o wzorze (I), w których R¹, R², R⁴ i R⁵ oznaczają wodór.

Inną grupą interesujących związków są te związki o wzorze (I), w których X oznacza S lub NCH3.

Następnie interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w których L oznacza alkil Ci-C-.

Najbardziej korzystnymi związkami są:

5,6,7,10-tetrahydro-7-metylo-10-(1-metylo--4piperydynyydeno)pirolo[3,2-di[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepina;

10-(1-metylo-4-pipeIydynylldeno)-10H-tieoo[3,2-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepma; i

6,11-dihydro-10-(1-metylo-4-pipeyyyynylldeno)-5H-tieno-[2,3-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]azepina, ich stereoizomery i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

W poniższych paragrafach opisano różne sposoby otrzymywania związków o wzorze (I). W celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze (I) i związków pośrednich stosowanych do ich wytwarzania, w dalszej części opisu ugrupowanie imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano^-^-djazepinowe będzie reprezentowane poniższym symbolem T.

Związki o wzorze (I) mogą być otrzymane przez cyklizację alkoholu o wzorze (II) lub ketonu o wzorze (III).

176 528

Wspomnianą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się przez działanie na związek pośredni o wzorze (II) lub (lii) odpowiednim kwasem, otrzymując w ten sposób reaktywny związek pośredni, który cyklizuje do związku o wzorze (I). Odpowiednimi kwasami są na przykład silne kwasy, w szczególności układy superkwasów, na przykład kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy/trifluorek boru, kwas fluorowodorowy/trifluorek boru lub kwasy Lewisa, na przykład chlorek glinu, chlorek cyny (IV) i podobne, jodek trimetylosililowy, chlorek fosforylu i podobne. Oczywiście, zgodnie z powyższą procedurą reakcyjną mogą być otrzymane tylko te związki o wzorze (I), w których Ljest stabilny w danych warunkach reakcji. W przypadku superkwasów reakcję korzystnie prowadzi się wobec nadmiaru wspomnianego kwasu; w przypadku kwasu Lewisa, takiego jak na przykład chlorek cyny (IV), reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, 1,2-dichloraetan i podobne.

W powyższych i poniższych procedurach mieszaninę reakcyjną podaje się obróbce za pomocą metod znanych ze stanu techniki, a produkt reakcji wydziela się i w razie potrzeby dodatkowo oczyszcza.

Związki o wzorze (I), w których centralny pierścień ugrupowania trójcyklicznego nie zawiera ewentualnego dodatkowego wiązania mogą być również otrzymane przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (IV).

We wzorze (IV) i dalej W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak na przykład chlorowiec, na przykład chlor, brom i podobne lub grupa sulfonyloksylowa, taka jak na przykład metanosulfonyloksyl, 4-metylobenzenosulfonyloksyl i podobne.

Wspomniana reakcja cyklizacji może być dogodnie prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład węglowodór aromatyczny, alkanol, keton, eter, dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy lub mieszanina takich rozpuszczalników. Do wychwycenia kwasu uwalnianego podczas reakcji można zastosować dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub zasada organiczna. W niektórych przypadkach odpowiednie jest dodanie soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji mogą zwiększyć nieco podwyższona temperatura i mieszanie.

Alternatywnie, związki o wzorze (I), w których istnieje wiązanie podwójne między ugrupowaniem piperydynylowym a triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepinowym, przedstawione wzorem (I-a), mogą być otrzymane przez odwodnienie alkoholu o wzorze (V) lub (VI).

176 528

Wspomniana reakcja odwodnienia może być dogodnie prowadzona przy użyciu typowych środków odwadniających i metod znanych ze stanu techniki. Odpowiednimi reagentami odwadniającymi są na przykład kwasy, na przykład kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwasy karboksylowe, na przykład kwas octowy, kwas trifluorooctowy i ich mieszaniny; bezwodniki, na przykład bezwodnik octowy, pięciotlenek fosforu i podobne; inne odpowiednie reagenty, na przykład chlorek cynku, chlorek tionylu, eterat trifluorku boru, chlorek fosforylu/pirydyna, wodorosiarczan potasu, wodorotlenek potasu lub chlorek fosforylu. Wspomniana reakcja odwodnienia może być ewentualnie prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan. W niektórych przypadkach wspomniana reakcja odwodnienia może wymagać ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, w szczególności do temperatury wrzenia. Ponownie, zgodnie z powyższą procedurą reakcyjną mogą być otrzymane tylko te związki o wzorze (I-a), w których Ljest stabilny w danych warunkach reakcji. Szczególnie wart wzmianki jest fakt, że w niektórych przypadkach w wyniku reakcji odwodnienia związku pośredniego (V), w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego dodatkowego wiązania może również powstać związek mający podwójne wiązanie w ugrupowaniu trój cyklicznym oraz pojedyncze wiązanie mostkujące ugrupowanie trójcykliczne i piperydynę:

Związki o wzorze (I), w których L oznacza alkil Ci-Có, które to związki są przedstawione wzorem (I-b) mogą być przekształcone w związki o wzorze (I), w którym L oznacza wodór, przedstawione wzorem (I-c), wieloma sposobami. Sposób pierwszy polega na dealkilacji-karbonylowaniu związków o wzorze (I-b) za pomocą chloromrówczanu C1-C4 alkilu i następnie hydrolizie tak otrzymanego związku o wzorze (VII-a).

I76 528 ii

C|-$alkyl—Μ

—T (l-b)

Ο

Cj^alkyl-Ο-C- Cl

Reakcję z chloromrówczanem Ci-C4alkilu dogodnie prowadzi się przez mieszanie i ogrzewanie materiału wyjściowego (I-b) z reagentem w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory aromatyczne, na przykład metylobenzen, dimetylobenzen, chlorobenzen; etery, na przykład i,2-dimeto.ksyetan i podobne rozpuszczalniki. Odpowiednimi zasadami są na przykład węglany, wodorowęglany, wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, lub zasady organiczne takie jak N,N-dietyloetanamina, N-(l-metyk)etyio)-2-propanamina i podobne. Związki o wzorze (VII-a) hydrolizuje się w środowisku kwasowym lub zasadowym, stosując typowe metody. Na przykład można stosować stężone kwasy takie jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy lub siarkowy, albo alternatywnie zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne w wodzie, alkanolu lub mieszaninie woda-alkanol. Odpowiednimi alkanolami są metanol, etanol, 2-propanol i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji korzystne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, w szczególności do temperatury wrzenia.

Związki o wzorze (I-b) mogą być także przekształcone bezpośrednio w związki o wzorze (I-c) przez mieszanie i ogrzewanie ich z chloromrówczanem α-chlorowco Ci-Ctal·kilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, trichlorometan, węglowodór aromatyczny, na przykład metylobenzen, dimetylobenzen; eter, na przykład i,2-dimetoksyetan; alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, wodorowęglan, wodorotlenek metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych lub amina, taka jak N,N-dietyloetanamina, N-(l-metyloetylo)-2-propanamina i podobne.

Związki o wzorze (I-c) mogą być również otrzymane przez odbenzylowanie związku o wzorze (I-d) przez uwodornianie katalityczne w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku.

Odpowiednim katalizatorem dla powyższej reakcji jest na przykład platyna na węglu, pallad na węglu i podobne. Odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem dla wspomnianej reakcji odbenzylowania jest na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol i podobne; ester, na p]^^Ik^^<r octan etylu i podobne; lowas, na przykład kw^ras octowy i podobne.

176 528

Związki o wzorze (I), w którym L nie jest wodorem, które to związki przedstawione są wzorem (I-e), a wspomniany L przez L\ mogą być otrzymane przez N-alkilowanie związków o wzorze (I-c) za pomocą reagenta o wzorze L1-W (VIII).

Wspomnianą reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład węglowodór aromatyczny, alkanol, keton, eter, aprotonowy rozpuszczalnik dipolarny, chlorowcowany węglowodór lub mieszanina takich rozpuszczalników. W celu wychwycenia kwasu uwalnianego podczas reakcji można zastosować dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo zasady organicznej, takiej jak na przykład amina. W niektórych przypadkach odpowiednie jest dodanie jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji można zwiększyć przez podniesienie temperatury reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie może być przeprowadzone przy zastosowaniu warunków reakcji katalizy przeniesienia fazowego, znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I), w którym L oznacza alkil C1-C6 lub podstawiony alkil C1-C6 mogą być otrzymane również przez reduktywne N-alkilowanie związków o wzorze (I-c) za pomocą procedur znanych ze stanu techniki. Związki o wzorze (I), w którym L oznacza alkil C1-C6 lub podstawiony alkil C1-C6 mogą być ponadto otrzymane przez reakcję addycji związków o wzorze (I-c) do odpowiedniego alkenu za pomocą procedur znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I), w którym L oznacza alkil C1-C6 podstawiony grupą hydroksylową mogą być otrzymane przez reakcję związku o wzorze (I-c) z odpowiednim epitlenkiem przy użyciu procedur znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I) posiadające podwójne wiązanie w ugrupowaniu trój cyklicznym i/lub podwójne wiązanie mostkujące ugrupowanie trójcykliczne i piperydynę mogą być przekształcone w związki o wzorze (I) z pojedynczym wiązaniem w jednym lub obu wyżej wymienionych miejscach za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I) mogą być ponadto przekształcone w siebie wzajemnie za pomocą znanych ze stanu techniki procedur transformacji grup funkcjnnych.

Na przykład związki o wzorze (I), w którym R1 lub R² oznacza formyl, mogą być otrzymane przez reakcję odpowiadającego związku o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznacza wodór, na przykład z N,N-dimetyloformamidem w obecności odpowiedniego reagenta, na przykład chlorku fosforylu. Związki o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznacza formyl mogą być następnie przekształcone w odpowiadające związki hydroksymetylowe za pomocą znanych ze stanu techniki procedur redukcji.

Związki o wzorze (VII-a) będące związkami pośrednimi w opisanych wyżej sposobach otrzymywania są nowe i zostały opracowane specjalnie w celu zastosowania jako związki pośrednie we wspomnianych sposobach otrzymywania. W konsekwencji wynalazek niniejszy dotyczy również nowych związków o wzorze

Q-N

(VII)

176 528 ich soli addycyjnych oraz ich stereochemicznych form izomerycznych, w którym to wzorze każda z linii kropkowanych oznacza niezależnie ewentualne dodatkowe wiązanie,

-E-G- i -B=D- są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I), a Q oznacza C1-C6 alkoksykarbonyl,

C1-C4alkilokarbonyl lub C1-C6alkil podstawiony przez chlorowiec, grupę cyjanową, aminową lub metylosulfonyloksylową.

Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (VII), w których Q oznacza C1-C6 alkoksykarbonyl, ich sole addycyjne oraz ich stereochemiczne formy izomeryczne.

W poniższych paragrafach opisano kilka sposobów otrzymywania materiałów wyjściowych stosowanych w powyższych procedurach.

Związki pośrednie o wzorze (II) mogą być otrzymane z odpowiadających ketonów o wzorze (III) przez redukcję.

(III) redukcja „₍₁₁₎

Wspomnianą redukcję można dogodnie prowadzić na drodze reakcji wyjściowego ketonu (III) z wodorem w rozpuszczalniku takim, jak na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol; kwas, na przykład kwas octowy; ester, na przykład octan etylu, w obecności katalizatora uwodornienia, na przykład palladu na węglu, platyny na węglu, niklu Raneya. W celu zwiększenia szybkości reakcji mieszaninę reakcyną można ogrzewać i w razie potrzeby można zwiększyć ciśnienie przepuszczanego gazowego wodoru.

Alternatywnie, alkohole o wzorze (II) można również otrzymać przez redukcję ketonu (III) odpowiednim środkiem redukującym, takim jak na przykład wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter, na przykład 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran i podobne; alkohol, na przykład metanol, etanol i podobne.

Ketony o wzorze (III), w którym L oznacza wodór, otrzymuje się przez hydrolizę karbamimanu o wzorze (III-a) w środowisku kwaśnym lub zasadowym, stosując znane sposoby, takie jak opisano powyżej dla otrzymywania związków o wzorze (I-c) ze związków o wzorze (I-b). —

reduktywne K-alkilowanie (CH₂O)

(m-c)

176 522

Związki pośrednie o wzorze (III-a) można otrzymać przez reakcję halogenku kwasowego o wzorze (IX) z pochodną triazolu o wzorze (X).

(ΠΙ-a)

Wspomnianą reakcję dogodnie prowadzi się przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w obecności zasady takiej jak na przykład amina, na przykład N,N-dietyloetaoamma, N-metylomorfolma i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład pirydyna, acetonitryl lub ich mieszaniny.

Związki pośrednie o wzorze (III-c) można również otrzymać z estru o wzorze (XI) przez reakcję z triazolem o wzorze (X) w obecności silnej zasady, takiej jak na przykład metylolit, butylolit, amid sodowy, dialkiloamid litowy, na przykład diizoeyoeyloamie litowy, lub ich mieszaniny, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym, na przykład tetrahydrofuranie, heksanie, metylobenzenie i podobnych, lub ich mieszaninach.

Wspomnianą reakcję dogodnie prowadzi się w niskich temperaturach. Na przykład reagent (X) może być mieszany w temperaturze między około -2o°C do około -40°C, po czym dodaje się silną zasadę. Następnie dodaje się ester i pozwala na łagodne ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej.

(X)

-> (III-c)

Związki pośrednie o wzorze (V) można otrzymać przez addycję reagenta Grignarda (XII) do ketonu o wzorze (XIII) w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie.

(ΧΠΙ)

Trójcykliczor ketony o wzorze (XIII) z kolei otrzymuje się ze związków pośrednich o wzorze (XIV) przez utlenianie odpowiednim środkiem utleniającym w obojętnym rozpuszczalniku.

176 528

ραπ)

Odpowiednimi reagentami utleniającymi są na przykład ditlenek manganu, ditlenek selenu, azotan cerowo amonowy i podobne. Rozpuszczalnikami obojętnymi są na przykład chlorowcowane węglowodory, na przykład dichlorometan, trichlorometan i podobne, lub aprotonowe rozpuszczalniki dipolarne, na przykład N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne, lub mieszanina kwasu karboksylowego i wody, na przykład kwasu octowego i wody.

Związki o wzorze (XIV), w którym linie kropkowane nie oznaczają ewentualnego dodatkowego wiązania można otrzymać z odpowiadających związków o wzorze (XIV), w którym wspomniane linie kropkowane oznaczają ewentualne dodatkowe wiązanie za pomocą procedur uwodorniania znanych ze stanu techniki, na przykład przez reakcję z wodorem w obecności katalizatora uwodorniania.

(XIV-a) (XIV-b)

Związki pośrednie o wzorze (XIV-a), w którym -B-D- jest rodnikiem o wzorze -N=CH-, przedstawione wzorem (XIV-a-l), można otrzymać z benzoazepiny o wzorze (XV) przez reakcję z reagentem o wzorze (XVI) lub jego pochodną w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol i podobne.

HN=CH-NH₂ (XVI)

(XTV-a-I)

Związki pośrednie o wzorze (XV) można otrzymać przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XVII) z hydrazyną lub jej pochodną w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol i podobne.

(XVII)

176 528

Związki pośrednie o wzorze (XVII) można otrzymać przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XVIII) lub jego pochodnej w środowisku kwaśnym. We wzorze (XVIII) R oznacza alkil C1-C4 lub oba rodniki R wzięte razem oznaczają alkanodiyl C2-C6, na przykład 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 2,2-dimetylo-1,3-propanodiyl.

NH

CHg-^-NH-CHg-CH(OR)2 -> (XVII) (XVIII)

Powyższą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się przez mieszanie materiału wyjściowego (XVIII) w kwasie karboksylowym, takim jak na przykład kwas octowy, kwas propanowy i podobne, ewentualnie z domieszką kwasu mineralnego, takiego jak na przykład kwas bromowodc^i^c^w^y, kwas metanosulfonowy i podobne.

Związki pośrednie o wzorze (XVIII) można również otrzymać przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XIX) lub jego pochodnej, w którym R' oznacza alkil C1-C4, z reagentem o wzorze (XX) w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład eter, na przykład 1,2-eimetoksyetan, tetrahydrofuran i podobne.

(XIX) + H₂N-CH_g-CH(OR)g (XX)

(XVIII)

Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XIV-a-l) mogą być otrzymane przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XXI) pod ciśnieniem wodoru w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład niklu Raneya i podobnych, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład metanolu, etanolu i podobnych.

(XXI)

O

(XlV-a-l)

Związki pośrednie o wzorze (XXI) można otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XXII) w obecności kwasu, na przykład kwasu siarkowego.

I (XXH)

CH₂-CH(OR)₂

176 528 η

Związki pośrednie o wzorze (XXII) można otrzymać przez S-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (XXIII) reagentem o wzorze R'-W (XXIV) w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład metanolu, etanolu i podobnych, ewentualnie w obecności zasady, na przykład metanolu sodu.

(XXIII)

N-N

-S-H

R’—W

-ch₂I-N

N

CH₂-CH(OR)2 (XXIV) 'N

S-R’ (ΧΧΠ)

Związki pośrednie o wzorze (XXIII) można otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XXV) w obecności zasady, na przykład wodorotlenku potasu.

i?

f (OR) _g (XXIII) (XXV)

Związki pośrednie o wzorze (XXV) można otrzymać przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XXVI) z hydrazyną lub jej pochodną w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład etanolu. Uzyskany związek pośredni o wzorze (XXVII) poddaje się następnie reakcji z reagentem o wzorze (XXVIII) w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład benzenie i podobne.

CH₂-C-OR’

CHg

-8-HH-NHg (XXVI) (XXVII) (RO)pCH-CH_?-N=C=S -5-5->

(XXVIII) i?

s

II •CHg-C-HH-NH-C-NH-CH_g-CH(OR)2 (XXV)

Związki pośrednie o wzorze (XIV) mogą być również otrzymane przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XXIX).

(ΧΧΙΧ) (XIV)

Wspomnianą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, na przykład chlorku glinowego i podobnych. W niektórych przypadkach odpowiednie może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej ilości chlorku sodu.

176 528

Związki pośrednie o wzorze (V) można również otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (III) w obecności kwasu w rozpuszczalniku obojętnym.

Odpowiednim kwasem w powyższej reakcji jest na przykład kwas Lewisa, na przykład chlorek cyny (IV) i podobne. Odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem jest na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, 1,2-dichloroetan i podobne.

Związki pośrednie o wzorze (VI) można otrzymać przez reakcję ketonu o wzorze (XXX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV) w obecności na przykład diizopropyloamidu litowego w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie.

(XIV)

Związki o wzorach (V), (XIII) i (XIV), będące związkami pośrednimi w opisanych powyżej sposobach są nowe i zostały opracowane specjalnie do stosowania jako związki pośrednie we wspomnianych sposobach. W konsekwencji przedmiotem wynalazku są także nowe związki o wzorach

(V) (xnr) (Χ¹⁷) ich sole addycyne i ich stereochemiczne formy izomeryczne, w których to wzorach L, -B=D- i -E-G- są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I).

Związki o wzorze (I) i niektóre ze związków o wzorze (VII), ich sole addycyjne i ich stereochemiczne formy izomeryczne posiadają użyteczne właściwości farmakologiczne. W szczególności są one aktywnymi środkami przeciwalergicznymi, których aktywność może być wyraźnie wykazana za pomocą wyników testów otrzymanych w wielu testach wskaźnikowych. Aktywność antyhistaminowa może być wykazana w teście Ochrona szczurów przed letalnym działaniem związku 48/80 (Arch. Int.Pharmacodyn. Ther., 234,

176 528

164-176,1978). Stwierdzono, że wartości ED 50 dla związków 1, 3, 5, 6, 8-12, 14-19, 21-23,

27, 29-32 i 35-37 były równe lub niższe od 0,31 mg/kg.

Korzystną cechą związków według wynalazku jest ich doskonała aktywność doustna;

stwierdzono, że związki według wynalazku przy podawaniu doustnym mają praktycznie taką samą siłę działania jak przy podaniu podskórnym.

Interesującą cechą związków według wynalazku jest szybki początek działania i korzystny czas trwania ich działania.

Ze względu na swoje właściwości przeciwalergiczne związki o wzorach (I) i (VII) oraz ich sole addycyjne są bardzo użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak na przykład katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek, przewlekła pokrzywka, astma alergiczna i podobne.

Ze względu na swoje użyteczne właściwości przeciwalergiczne przedmiotowe związki do celów podawania mogą być formułowane w różne formy farmaceutyczne. W celu przygotowania kompozycji przeciwalergicznych według wynalazku efektywną ilość danego związku w postaci soli addycyjnej z kwasem lub zasadą jako składnika czynnego łączy się w jednorodną mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może przybierać szeroki zakres form, zależnie od pożądanej formy preparatu do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne korzystnie mają postać jednostkowej formy dawkowania, odpowiedniej korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskómego lub za pomocą iniekcji pozajelitowych. Na przykład sporządzając kompozycje do doustnej formy dawkowania można zastosować dowolny ze zwykłych nośników farmaceutycznych, taki jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadkach doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, lub nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarne, środki wiążące, środki rozsadzające i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości podawania najbardziej korzystną doustną formę jednostki dawkowania stanowią tabletki i kapsułki, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji pozajelitowych nośnik będzie zwykle zawierać co najmniej w dużej części jałową wodę, chociaż mogą być również obecne inne składniki, na przykład zwiększające rozpuszczalność. Mogą być otrzymane na przykład roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina solanki i roztworu glukozy. Można także sporządzać zawiesiny do iniekcji, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki zawieszające i podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego nośnik zawiera ewentualnie środek zw^ięk^zający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z mniejszymi ilościami odpowiednich dodatków dowolnego rodzaju, które to dodatki nie wywierają szkodliwego działania na skórę. Wspomniane dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane w różny sposób, na przykład jako plastry transdermalne, jako plamki lub jako maści. Sole addycyne przedmiotowych związków ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do odpowiadającej formy zasadowej są oczywiście bardziej odpowiednie do sporządzania kompozycji wodnych.

Szczególnie korzystne ze względu na łatwość podawania i jednorodność dawki jest sprządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w formie jednostki dawkowania. Stosowane tu określenie forma jednostki dawkowania odnosi się do oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną tak, aby wywołać pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich form jednostek dawkowania są tabletki (w tym tabletki dzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkami, wafle, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne oraz ich rozdzielone wielokrotności.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na choroby alergiczne, który polega na podawaniu wspomnianym zwierzętom ciepłokrwistym efektywnej przeciwalergicznie ilości związku o wzorze (I) i (VII) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej.

176 528

Generalnie ilość efektywna przeciwalergicznie wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg wagi ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciała.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek we wszystkich jego aspektach bez ograniczania go.

Część eksperymentalna

A. Otrzymywanie związków pośrednich

Przykład 1

a) Mieszaninę metanosulfonianu 3-tiofenoetanolu (ester) (0,286 mola), 1,2,4-triazolu (0,571 mola) i węglanu potasu (39,47 g) w acetonitrylu (1100 ml) ogrzewano do wrzenia przez noc. Mieszaninę odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przeniesiono do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOj), odsączono i odparowano. Pozostałość (49,08 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 do 97/3/0,1) (35-70/zm). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 42,4 g (83%) 1-[2-(3-tienylo)etylo]-1H1.,2,4-triazolu (związek pośredni 1).

W podobny sposób otrzymano:

1-[2-(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)etylo]-1H-1,2,4-triazol (związek pośredni 2), i

1-[2-(5-metylo-2-furanylo)etylo]-1H-1,2,4-triazol (związek pośredni 27).

b) Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanaminy (43,4 ml) w tetrahydrofuranie (400 ml) wkroplono w temperaturze -70°C pod azotem butylolit w heksanie (192 ml) i mieszano mieszaninę przez 30 minut. Wkroplono roztwór związku pośredniego (1) (0,236 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszano mieszaninę w -70°C przez 1 godzinę. Dodano 1-metylo-4-pipeiydynokarboksylan etylu (0,284 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml), a po zakończeniu dodawania mieszano mieszaninę w -70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę powoli doprowadzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano mieszaniną 1,1'-oksybisetan/dichlorometan. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH 3OH/NH4OH 96/4/0,1 do 90/10/0,1) (35-70μ m). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 29,55 g (41%) (1-metylo-4-piperydynylo)[2-[2-(3-ΐienylα)etylσ]-2H-1,2,4-triazol-3-iio]metanonu (związek pośredni 3).

W podobny sposób otrzymano:

(1-metylo-4-piperydynylo)[1-[2-(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)-etylo]-1H-1,2,4-triazol-5-:ilo]metanon (związek pośredni 4);

[1-[2-(4-^^toksyfenylo)e;tylo]-4-piperydynyi^^][^-[l^-^(1-me-tylo-1H-pirol-2-ilo)etylo]2H-1,2,4-tri;oz3l-3-ilo]metanon (związek pośredni 5);

[1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-piperydynylo]]2-[2-(3-tienylo)etylo]-2H-1,2,4-triaz.ol-3-iio]metanon (związek pośredni 28); i [2-[2-(5-metylo-2-furanylo)etylo]-2H-1,2,4-triazol-3-iio](1-metylo-4-piperydynylo) metanon (związek pośredni 29).

c) Do roztworu związku pośredniego (3) (0,0985 mola) w 1,2-dicłhoroetanie (500 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej chlorek cyny (IV) (0,394 mola) i mieszaninę ogrzewano do 80°C, mieszając, przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do lodu, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/1 do 85/15/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 16,4 g (55%) produktu. Próbkę (3,2 g) rozpuszczono w metanolu i przez kilka godzin ogrzewano mieszaninę do wrzenia w obecności noritu. Mieszaninę odsączono przez celit, a przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 2-propanon/l,l'-oksybisetan, otrzymując 1,44 g (±--6,10-dihydro-10-(1-metylo-4-piperydynylo)5H-tieno[2,3-d][1.,2,4]triazolo[ll,5-a]-azepin~'10-olu; t.t. 158,3°C (związek pośredni 6).

176 522

W podobny sposób otrzymano:

(±)-6ll0-diłlydro-10-[1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-piperyeynylo]-5H-tirno[2,3-y][l,2,4]triazolo[1,5-a]-azepin-10-ol; (związek pośredni 30).

Przykład 2

a) Do roztworu 0-metylo-0H-eirolo-2-octanu metylu (0,326 mola) w etanolu (300 ml) wkroplono monowodzian hydrazyny (65 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i wodnego roztworu węglanu potasu (10%) i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO-) i odparowano. Pozostałość (42,2 g) wypłukano 1,1'-oksybisetanem i odsączono osad, otrzymując 45,3 g (90%) hydrazyny kwasu 1-metylo-1H-pirolo-2-octowego, (związek pośredni 7).

b) Do roztworu związku pośredniego (7) (0,226 mola) w benzenie (500 ml) wkroplono 2-izotiocyjaoiaoo-1,1-dimetoksyetan (0,357 mola) i mieszano ogrzewaną do wrzenia mieszaninę przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C. Odsączono osad i wysuszono l,l'-oksybisetanem, otrzymując 72,2 g (91%) hydrazydu kwasu 2-[[(2,2-eimetoksyetylo)amino]tiooksymetylo]-1-metylo-1H-pirolo-2-octowego (związek pośredni 8).

c) Mieszaninę związku pośredniego (8) (0,26 mola) i 2N wodorotlenku potasu (524 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano chlorek amonu i przesączono. Osad przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, otrzymując 61,72 g (24%) 4-(2,2-dimetoksyetylo)-5-[(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)metylo]-4H1,2,4-triazolo-3-tiolu (związek pośredni 9).

d) Do roztworu związku pośredniego (9) (0,193 mola) w roztworze metanolanu sodu w metanolu (53,2 ml) i metanolu (500 ml) dodano jodometan (15,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, pozostałość wypłukano wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO-) i odparowano. Pozostałość przeniesiono do 1,1'oksybisetanu i odsączono osad, otrzymując 56 g (92%) 4-(2,2-dimetoksyetylo)-3-[(1-metylo-1H-eiyol-2-ilo)metylo]-5-(metylotio)-4H-1,2,4-triazolu (związek pośredni 10).

e) Mieszaninę związku pośredniego (10) (0,227 mola) i kwasu siarkowego (500 ml) mieszano w 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody z lodem, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem (+metanol). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO-) i odparowano. Pozostałość (39,67 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CWCH3OH/NH4OH 92/2/0,1 do 97/3/0,1) (35-70μ m). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 25 g (34%) 9,10-dihyyro-9metylo-3-(metylotio)pirolo[2,3-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azeeiny (związek pośredni 11).

f) Związek pośredni (11) (0,102 mola) ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny z katalizatorem niklem Raneya (140 g) (przemytym metanolem) w etanolu (400 ml). Mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 24 godziny. Odsączono katalizator i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (15 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH 2CI2/CH 3OH/NH 4OH 92/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 10,6 g (53%) produktu. Próbkę (2 g) rekrystalizowano z mieszaniny metanol/1,1'oksybisetan, otrzymując 1,5 g 9,10-dihydro-9-metylopirolo[2,3-e]-1,2,4-tyiazolo-[4,3-a]azepiny, t.t. 177,7°C (związek pośredni 12).

Przykład 3

a) Mieszaninę chlorowodorku 3-tiofenoetanoimidaou Q-etylu (0,14 mola) i 1,2-dimetoksyetanu (150 ml) mieszano w 15°C. Dodano porcjami 2,2-dimetoksyeranamiyę (0,14 mola) i mieszano mieszaninę przez noc. Mieszaninę odparowano, otrzymując monochlorowodorek N-(2,2-dimetoksyetylo)-3-tiofenoetanoimidamidu (związek pośredni 13).

W podobny sposób, ale stosując jako rozpuszczalnik tetrahydrofuran, otrzymano: monochlorowodorek N-(2,2-yimetoksyetylo)-2-tiofenoetanoimiyamidu (związek pośredni 14).

b) Mieszaninę związku pośredniego (13) (0,14 mola) i kwasu octowego (150 ml) mieszano pod azotem. Dodano porcjami kwas metanosulfoyowy (27 g) i mieszano mieszaninę przez noc. Mieszaninę wylano do lodu i zalkalizowano wodorotlenkiem sodu. Osad

I76 528 odsączono i ekstrahowano warstwę wodną mieszaniną dichlorometan/metanol, po czym odparowano. Osad i pozostałość połączono, otrzymując i3,8 g (60%) 4H-tieno-[2,3-d]azepino-5-aminy (związek pośredni i5).

W podobny sposób, ale stosując zamiast kwasu metanosulfonowego 30% roztwór bromku wodoru w kwasie octowym, otrzymano:

8H-tieno[2,3-d]azepino-7-aminę (związek pośredni i6).

c) Mieszaninę związku pośredniego (i5) (0,I53 mola), monowodzianu hydrazyny (3i,35 ml) i metanolu (780 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę odparowano pod próżnią w 40°C do objętości 200 ml, rozcieńczono wodą i odsączono, otrzymując frakcję i. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano, otrzymując frakcję 2. Obie frakcje połączono, otrzymując i9,88 g (73%) 5-hyrrazdno-4Htieno[2,3-d]azepiny (związek pośredni i7).

W podobny sposób otrzymano:

7-hydrazyno-8H-tieno[2,3-d]azepinę (związek pośredni i8).

d) Mieszaninę związku pośredniego (i7) (0,iii mola), octanu metanoimidamidu (0,i66 mola) i etanolu (I200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny i 30 minut. Ochłodzony roztwór odsączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą, wysuszono (MgSOt), odsączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując i5,58 g (74%) produktu. Próbkę oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etyiu/2,2'-oksybispropan, otrzymując i,08 g I0H-tieno[3,2-d]-i,2,4-triazolo^^-a^zepiny, t.t. I46,3°C (związek pośredni i9).

W podobny sposób otrzymano:

1ΌH-tieno[2,3-d]-1,2,4-tπazoio[4,3-a]azepmę, t.t. 184,1^oC (związek pośredni 20).

e) Mieszaninę związku pośredniego (i9) (0,0835 mola), ditlenku manganu (I58 g) i N,N-dimetyloformamidu (840 ml) szybko zmieszano i ogrzewano do 40°C przez 48 godzin. Mieszaninę przesączono na gorąco przez celit, przemyto gorącym N^N-dimetyloformamidem i odparowano pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do mieszaniny 2-propanon/2,2'oksybispropan i odsączono. Osad przemyto 2,2'-oksybispropanem i wysuszono, otrzymując 9,85 g (58%) I0H-tieno[3,2-d]-I,2,4-triazolo[i,5-a]-azepin-I0-onu (związek pośredni 2i).

W podobny sposób otrzymano:

9-metylopiroio[2,3-r]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepm-10(9H)-on (związek pośredni 22).

W podobny sposób, ale stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę kwasu octowego i wody, otrzymano:

I0H-tieno[2,3-d]-I,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-I0-on (związek pośredni 23).

f) Do mieszanej mieszaniny wiórków magnezowych (0,i05 mola) i tetrahydrofuranu (5 ml) dodano pod azotem i,2-dibromoetan (kilka kropli). Po rozpoczęciu reakcji dodano czystą 4-cMoro-I-metylopiperydynę (kilka kropili, ^a pozostałą 4-chloro-1-metylopiperddynę (0,ii5 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono, utrzymując temperaturę między 40 a 50°C. Mieszaninę rozcieńczono tetrahydrofuranem (50 ml) i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Dodano porcjami w temperaturze 60°C zawiesinę związku pośredniego (2i) (0,049 mola) w tetrahydrofuranie (200 ml) i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozłożono roztworem chlorku amonu i ekstrahowano mieszaniną dichlorometan/metanol. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOt), odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent i: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/I0/I i eluent 2: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 50/50/i). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 2,53 g (i7%) I0-(l-metylo-4-piperyrynylo)-10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]azepin-10-oiu (związek pośredni 24).

W podobny sposób otrzymano:

(±--9ll0-dihydro-9-metyio-10-(1-metylo-4-pipeIydynylo)pirolα-[2,3-r]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-i0-ol (związek pośredni 25); i

176 528 (±^)-10-(1-metylo-4-piperyd^^j^lo)-ll^iH-t^^no[2,3-d]-1,2,4-t^:^^zolo[4,3--3]azep^in-10-ol (związek pośredni 26).

B. Otrzymywanie związków finalnych

Przykład 4

Mieszaninę związku pośredniego (25) (0,008 mola) i tlenochlorku fosforu (96 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano amoniakiem, ekstrahowano dichlorometanem i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (2 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94,5/5/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,5 g) rekrystalizowano z mieszaniny 2-butanon/metanol, otrzymując 0,86 g (36%) 9,10-dihydro-9-metylo-10-(1-metylo-4-piperydynylldeno)pirolo[2,3-d]1,2,4-triazolo[4,3-a]azepiny, t.t. 262,0°C (związek 1).

W podobny sposób otrzymano:

10-(1-metylo-4-piperydynylldeno)-10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepinę, t.t. 244,9°C (związek 2);

10-(1-metylo-4-piperydynyhdeno)-10I-I-tieno[2,3-d]-1,2,4-tnazolo[4,3-a]azepmą, t.t. 239,5°C (związek 3);

etanodian (2:3) monowodzian 6,10-dihydro-10-[1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-piperydynylldeno]-5H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo[l,5-a]azepmy, t.t. 158,6°C (związek 16); i (±-l'10-ll[[2-(4-me-oksyfeny<o)ely0]--4-piperydynylo]-10H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo[l,5-a]azepinę, t.t. 170,8°C (związek 17).

Przykład 5

Związek pośredni (4) (0,116 mola) dodano porcjami do kwasu metanosulfonowego (210 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do lodu, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Pozostałość (28 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH bCb/lCOK-M UOII 95/5/0,2) (15μ m). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (0,87 g) krystalizowano z 1,1'-oksybisetanu, otrzymując 0,67 g (2%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metylo-10-(1-metylo-4-piperydynylldeno)pirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepmy, t.t. 169,1°C (związek 4).

Przykład 6

Do roztworu związku pośredniego (5) (0,0285 mola) w 1,2-dichloroetanie (300 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej chlorek cyny (IV) (12,6 ml) i mieszano ogrzewając do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano na lód i zalkalizowano amoniakiem. Mieszaninę przesączono przez celit, a przesącz ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO 4) i odparowano. Pozostałość (11,52 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 do 95/5/0,1) (35-70μτη).

Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (4,4 g) rekrystalizowano z 2-butanonu i 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 3,19 g (38%) (±))-71l 0-dihydro-10-[1-[2-(4metoksyfenylo)etylo]-4-piperydyny]o]-7-metylopirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepiny; t.t. 140,1°C (związek 5).

W podobny sposób otrzymano:

(±-8)-meΐylo-10-(1-metylo-4-piperydynyk)C-'10H-furo[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]aze pinę, t.t. 111,8°C (związek 18).

Przykład 7

Związek (1) (0,00355 mola) w etanolu (250 ml) uwodorniano przez 6 godzin w aparacie Parra z 10% palladem na węglu aktywnym (1 g) jako katalizatorem w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów. Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odsączono przez celit i odparowano przesącz. Pozostałość (0,9 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) (15-40/zm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (0,7 g) krystalizowano z

176 528 mieszaniny 2-butanonu i 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 0,57 g (70%) 5,6,9,10-tetrahydIo-9-metylo-10-(1-metylo-4-pipeIyeynylldeno)pirolo[2,3-e]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]azepiny, t.t. 214,1°C (związek 6).

W podobny sposób otrzymano:

(±)-5,6,7ll0-tetrahydro-1.()-[1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-pipeIyeiynylo]-7-metylopirolo[3,2-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-azepinę, t.t. 132,1°C (związek 7); i (±)-5,6,7ll0-teIrahydro-7-mety[Oll0-ll-metl[o-4-piperydny[o)piro0[[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]azepinę, t.t. 142,8°C (związek 8).

Przykład 8

a) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,034 mola) i 98% kwasu fosforowego (80 ml) mieszano i ogrzewano do 100^oC przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO,t) i odparowano. Pozostałość (10,61 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1 do 75/25/0,2) (35-70μ m). Czyste frakcje zebrano i odparowano.

Frakcję 1 krystalizowano z n-pentanu, otrzymując 1,6 g (21%) 6,10-dih;^(^:^o-10-(1-metylo-4-pipeIydennlideno)-5H-tteno[2,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepiny; t.t. 141,2°C (związek 9). Frakcję 2 potraktowano noritem w metanolu i krystalizowano z n-pentanu, otrzymując 1,12 g (12%) (±)-10-(1-metylo-4-pipnrydynylo)-10H-tieno[2,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]azepiny, t.t. 136,7°C (związek 10).

b) Mieszaninę związku (10) (0,00342 mola) i związku (9) (0,00342 mola) uwodorniano w 50°C przez noc w kwasie octowym (1,65 ml) i etanolu (150 ml) z palladem na węglu aktywnym jako katalizatorem w aparacie Parra pod ciśnieniem 3 barów. Katalizator odsączono przez celit i odparowano przesącz do sucha. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i przemyto 10% węglanem potasu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1) (15-40μιη). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,5 g) krystalizowano z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 0,92g (76%) (±)-6ll0-dihyero-10-(1-metylo-4-piperydyylo)-5H-tieno[2,3-d]-1,2,4triazolo[1,5-a]-azepiny; t.t. 123^C (związek 11).

Przykład 9

a) Ester etylowy kwasu chloromrówkowego (14,8 ml) wkroplono w 80°C do roztworu związku (4) (0,0193 mola) w N,N-dietyloetanoaminie (5,4 ml) i metylobenzenie (500 ml) i ogrzewano do wrzenia, mieszając, przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody, zdekantowano i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (9,34 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1) (15 fim). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny 2-butanonu i 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 1,8 g (36%) monowodzianu

4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylo-pirolo[3,2-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]azepm-10-ylideno)-1-piperydynokarboksylanu etylu; t.t. 104,1°C (związek 12).

W podobny sposób otrzymano:

4-(5,6-eihydro-10H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepm-10-ylideno)-1-piperyeynokarboksylan etylu (związek 13);

(±)-4-(10H-tieIlo[2,3-e]-1,2,4-ΐriazolo-[1,5-a]azepm-10-ylo)-1-pipnryeynokarboksylan etylu (związek 19); i

1.O-(.10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triaz,olo-[4,3-a]aznpin-1()-ylldeno)-1-piperydynokarboksylan etylu (związek 20).

b) Związek (12) (0,0205 mola) ogrzewano w roztworze wodorotlenku potasu (11,5 g) w 2-propanolu (175 ml) i wodzie (175 ml) przez 63 godziny. Mieszaninę ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (5,95 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2CII3OH/NH4OH 92/8/0,5 do 80/20/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano,

176 528 otrzymując 4,1 g (74%) produktu. Próbkę (2 g) krystalizowano z mieszaniny 2-butanonu i

2,2'-oksybispropanu, otrzymując 1,8 g 5,6,7,10-tetrahydro-7-metylo-10-(4-piperydynylideno)pirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepinę, t.t. 183,1°C (związek 14).

W podobny sposób, ale w środowisku kwaśnym, otrzymano:

ó,1.0-ιlihydro-10-(4-pipprydyyyjideno)-5H--teno[2,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepinę, t.t. 198,8°C (związek 15);

półwodzian (±)ll0-(4-pipeydjynylo)-10H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepiny, t.t. 136,3°C(związek 21); i

10-(4-piperydynylideno)-10H-t.ieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]azepmę, (związek 22).

Przykład 10

Mieszaninę związku (14) (0,00471 mola), 1-(2-bromoetylo)-4-metoksybenzenu (0,007 mola), jodku potasu (0,08 g) i węglanu potasu (1,3 g) w 4-metylo-2-pentanonie (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez noc. Mieszaninę ochłodzono i odparowano. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (4 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,14 g) rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 1,14 g (55%) 5,6,7,10-tetrahydro-10-[1-[2-(4-metoksyfenylo)et.ylo]-4-plperydynylideno]-7-metylopirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-azepmy, t.t. 138,9°C (związek 23).

W podobny sposób otrzymano:

10-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propyio]-4-piperydynylideno]-6,1C)-dihydro-5H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepinę, t.t. 131,3°C (związek 24);

(±^)-^(E,)-10-[1-(3-tenyl(^o--^^j^^<^^7en^l«)--^^jpii^^^(^p^ny^yl⁾ ]]10H-tteno[2,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepinę, t.t. 149,0°C (związek 25);

l-et:ylo-l,4-dihydro-4-[2-[4-t5,6,7,10-tetrahyjlro-1-metylopirolo[3,2-d]-1,2,4-ΐriazolo-[1,5-a]azepm-10-ylldeno)-'1-piperydynylo]etylo]-5H-tetrazol-5-on (związek 26); ·

1O-[1-(2-etoksyetylo)-4-piperydynylideno]-6,'10-dihydro~5H-tteno[2,3-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]azepinę, t.t. 82,5°C (związek 27); i (±t-2-metylo-3-[2-[4-(10H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo[0,5-a]-azepmt10-ylo)-1-plperydynylo]etylo]-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on, t.t 200,1^OC (związek 28).

Przykład 11

Mieszaninę związku (14) (0,0092 mola) i 2-propenianu metylu (0,018 mola) w metanolu (40 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez noc. Mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość (2,7 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2CH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 2-propanonu i 2,2'-oksybispropanu, otrzymując

1,3 g (52%) 4-(5,6,7,1()-tetrahydro-7-metylopirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]azepin-10-ylideno)-1-piperydynopropan.ianu metylu; t.t. 138,9°C (związek 29).

W podobny sposób otrzymano:

10-(10iH-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-10-yl:^^^no)-1-piperydynopropanian metylu; t.t. 128,1°C (związek 30).

Przykład 12

Oksiran (0,017 mola) przepuszczano przez metanol w 0°C.

Mieszaninę tę wkroplono w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej do roztworu związku (15) (0,00844 mola) w metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość przeniesiono do dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) (15-40μ m). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (2 g) rekrystalizowano z 2-propanonu, otrzymując 1,15 g (43%) 4-(5,6-dihydro00H-tleno-[2,3-d]l,2,4-triazolo[1,5-a]azepin-10-ylideno)-1-piperydynoetanolu; t.t. 149,8°C (związek 31).

176 528

Przykład 13

a) W temperaturze 0°C do N,N-dimetyloformamidu (13 ml) wkroplono chlorek fosforylu (0,022 mola). Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut. Porcjami dodano związek (4) (0,0106 mola) w temperaturze 0°C. Następnie temperaturę podniesiono do 30°C i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody z lodem i zalkalizowano uzyskany roztwór węglanem potasu. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSOt), odsączono, potraktowano węglem aktywnym, przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano przesącz. Pozostałość krystalizowano z 2,2'-oksybispropanu. Osad przesączono (2,2 g) i rekrystalizowano z acetonitrylu. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 1,3 g (39%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metylo-10-(1-metylo-4-piperydynylideno)pirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]azepino-8-karboksyaldehydu, t.t. 204,5^OC (związek 32).

b) Mieszaninę związku (32) (0,018 mola) i metanolu (190 ml) ochłodzono do 0°C. Porcjami dodano borowodorek sodu (5,8 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Wylano do lodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSOt), odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość (5,05 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Produkt rekrystalizowano z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 1,4 g (24%) półwodzianu 5,6,7,10-tetrahydro-7-metylo-10-(1-metylo-4-piperydynylideno)-pirolo[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]azepino-8-metanolu; t.t. 201,2°C (związek 33).

C. Przykłady kompozycji

Poniższe preparaty są przykładami typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych odpowiednich do podawania układowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.

Stosowane w tych przykładach określenie składnik czynny (SC) odnosi się do związku o wzorze (I) lub związku o wzorze (VII), jego dopuszczalnej farmaceutycznej soli addycyjnej lub jego stereochemicznej formy izomerycznej.

Przykład 14. Krople doustne

500 g SC rozpuszczono w 0,51 kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,51 glikolu polietylenowego w temperaturze 60 - 80°C. Po ochłodzeniu do 30 - 40°C dodano 351 glikolu polietylenowego i dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 1 oczyszczonej wody i mieszając dodano 2,5 l ekstraktu kakaowego i glikol polietylenowy do objętości 50 l, otrzymując roztwór kropli doustnych, zawierający 10 mg/ml SC. Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 15. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-h^c^i^ol^:ss^ł^<ei^^<^«esanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego, a następnie 20 g SC. Drugi z roztworów połączono z pozostałą częścią roztworu pierwszego i dodano 121 gliceryny i 3170% roztworu sorbitu. 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 l wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Drugi z roztworów połączono z pierwszym, dodano wodę do objętości 20 l, otrzymując roztwór doustny zawierający 5 mg SC w łyżeczce (5 ml). Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 16. Kapsułki

Energicznie wymieszano 10 g SC, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego. Uzyskaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawierała 20 mg SC.

Przykład 17. Tabletki powlekane

Wywfl/rzznie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g SC, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano, a następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kol176 528

Π lidon-K 90®) w 200 ml wody. Wilgotny proszek przesiano, wysuszono i ponownie przesiano.

Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując

10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika czynnego.

Powlekanie

Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel 60HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml gliceryny. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten drugi roztwór dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g oktadekamanu magnezu, 5 gpoiiwinylopirolidonu i 30 ml skoncentrowanej zawiesiny barwnika (Opaspray ^1-2109®) i całość homogenizowano. Otrzymaną mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.

Przykład 18. Roztwory do iniekcji

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody do iniekcji. Po ochłodzeniu do około 50°C dodano mieszając 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g SC. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji do objętości 11, otrzymując roztwór zawierający 4 mg SC na 1 ml. Roztwór wyjałowiono przez filtrację (USP XVII, str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

Przykład 19. Czopki g SC rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g środka powierzchniowo czynnego (SPAN®) i do 300 g triglicerydów (Witepsol 555®). Drugą mieszaninę zmieszano dobrze z pierwszym roztworem. Otrzymaną mieszaninę wlano do form w temperaturze 37 - 38°C, otrzymując 100 czopków, z których każdy zawierał 30 mg SC.

176 522

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek, pochodna triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepiny o wzorze (I) (I).

w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

-E-G- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze

-X-C(R!)=CH-(a-i); lub

-CH=C(R ² )-X-(a-2);

X oznacza O, S lub Nr³;

R³ oznacza wodór lub Ci-s-alkil;

R¹ i R2 niezależnie od siebie oznaczają wodór, C1-4-alkil, hydroksyCi .--alkil lub formyl;

-B=D- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze

-C(R4 )=N-(b-l); lub

-N=C(R5)-(b-2);

R- i R³ oznaczają wodór;

L oznacza wodór; Ci-6-alkil; Ci--alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Ci-4-alkoksyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aryl i aryloksyl; C3-6-alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony chlorowcem lub Ci-4-alkoksylem; lub

L oznacza rodnik o wzorze

-Alk-Het³ (c-3); w którym

Alk oznacza Ci-4-alkilen; ,

Het³ oznacza 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony Ci--alkilem lub rodnik o wzorze w którym

A-Z oznacza CH—CH-CH—CH;

lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.
2. Związek według zastrz. i, w którym Ri, R², R4 i R⁵ oznaczają atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza S lub NCH3.
4. Związek według zastrz. i, który jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki
5,6,7,i0-tetrahydro-7-metylo-i0^L(i-metylo-4-piperydynylideno)pirolo[3,2-d][i,2,4]triazolo[i,5-a]azepina;

176 528

10-(1-metylo-4-^iperyd^^^^lic^t^]^K0)-1l^yH-ti^no[3,2-d]-1,2,4-l^i^iiu^(0o['^,.3-^ćipazepina; i 6)J(kiihydr(ol(©-metylo-4piperydynylidenc^-5II-tieno[23-d][1,2,4]triayolo['1,5-a]azepma; stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków.

5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

-E-G - jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze

-X-C(Ri)=CH-(a-l); lub

-CH=C(R²)-X-(a-2);

X oznacza O, S lub NR³;

R³ oznacza wodór lub Ci-4-alkil;

Ri i R² niezależnie od siebie oznaczają wodór; Ci-4-alkil, hydroksy^-t-alkil lub formyl;

-B=D- oznacza rodnik o wzorze

-C(R⁴)=N-(b-l); lub

-N C(R5)-(b-2);

R⁴ i R^? oznaczają wodór;

L oznacza wodór; Ci-s-alkil; Ci-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Ci-t-alkoksyl, Ci-t-alkoksykarbonyl, aryl i aryloksyl; C3-s-alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony chlorowcem lub Ci-t-alkoksylem; lub

L oznacza rodnik o wzorze

-Alk-Het3(c-3); w którym

Alk oznacza Ci-t-alkilen;

Het3 oznacza t^-diyydro^-okso-IH-tetrazoln podstawiony Ci-t-alkilem lub rodnik o wzorze w którym

A-Z oznacza CH=CH-CH=CH;

lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.
6. Nowy związek, pochodna triazolo(pirolo lub tieno)azepiny o wzorze (VII)

Q—N (VII).

176 528 w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

-E-G- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze

-X-C(Ri)=CH-(a-1); lub

-CH=C(R²)-X-(a-2):

X oznacza S lub NR,

R³ oznacza wodór lub C1-6-1.I kil;

R¹ i R2 niezależnie od siebie oznaczają wodór;

-B=D-oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -C(R⁴)=N-(b-l); lub -N.=C(R⁵)-(b-2);

R ⁴ i R? oznaczają wodór;

Q oznacza Ci—aikoksykarbonyl;

lub sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.
7. Sposób otrzymywania pochodnej triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepiny o wzorze (I) w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

-E-G- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze

-X-C(Ri)=CH-(a-l); lub

-CH=C(R2)-X -(a-2);

X oznacza O, S lub Nr3; r3 oznacza wodór lub Ci4-alkil;

Ri i R2 niezależnie od siebie oznaczają wodór, Ci4-alkil, hydroksyCi---alkil lub formyl;

-B=D- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze

-C(R-)=N-(b-1); lub

-N=C(R5)-(b-2);

Rt i R5 oznaczają wodór;

L oznacza wodór; Ció-alkil; Ci-^--dkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Ci--alkoksyl, Ci4-alkoksykarbonyl, aryl i aryloksyl; C3-6-alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony chlorowcem lub Ci4-alkoksylem; lub

L oznacza rodnik o wzorze

-Alk-Het3 (c-3); w którym

Alk oznacza Ci-t-alkilen;

Het3 oznacza 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony Ci4-alkilem lub rodnik o wzorze w którym

A-Z oznacza CH=CH-CH=CH;

176 528 lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego związku, znamienny tym, że odwadnia się alkohol o wzorze (V) lub (VI) za pomocą reagenta odwadniającego z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym istnieje podwójne wiązanie między ugrupowaniem piperydynylowym a triazolo(pirolo, tieno lub furano)azepinowym i w razie potrzeby, dodatkowo, związki o wzorze (I) przekształca się wzajemnie w inne związki o wzorze (I), stosując transformacje grup funkcyjnych; przekształca się związki o wzorze (I) w postać soli przez działanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą; lub odwrotnie, przekształca się postać soli w wolną zasadę lub wolny kwas przez działanie odpowiednią zasadą lub kwasem ; i/lub wytwarza się stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.