PL176733B1 - Nowe czynniki przeciwpasożytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynom - Google Patents
Nowe czynniki przeciwpasożytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynomInfo
- Publication number
- PL176733B1 PL176733B1 PL94309916A PL30991694A PL176733B1 PL 176733 B1 PL176733 B1 PL 176733B1 PL 94309916 A PL94309916 A PL 94309916A PL 30991694 A PL30991694 A PL 30991694A PL 176733 B1 PL176733 B1 PL 176733B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- monosaccharide
- compound
- group
- cyclohexyl
- dihydroavermectin
- Prior art date
Links
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title description 3
- 229940058299 avermectines Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 23
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000474140 Ctenocephalides felis felis Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OREMDKVSTHGUST-UHFFFAOYSA-N 5-oxoavermectin B1a Natural products CCC(C)C1OC2(CC3CC(CC=C(/C)C(OC4CC(OC)C(OC5CC(OC)C(O)C(C)O5)C(C)O4)C(C)C=CC=C6/COC7C(=O)C(=CC(C(=O)O3)C67O)C)O2)C=CC1C OREMDKVSTHGUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 2
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- RRZXIRBKKLTSOM-UHFFFAOYSA-N avermectin B1a Natural products C1=CC(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 RRZXIRBKKLTSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFUKERYTFURFGA-PVVXTEPVSA-N avermectin B1b Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C ZFUKERYTFURFGA-PVVXTEPVSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- FSWHDPPHBYXOHR-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CN=C1 FSWHDPPHBYXOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- ZNSIOEUWGZNHAQ-UHFFFAOYSA-N (3e)-n-diazoniopyridine-3-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CN=C1 ZNSIOEUWGZNHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUINVXGYZJXMMX-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 PUINVXGYZJXMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCCPKFTHIBIKU-UHFFFAOYSA-N Aethyl-propyl-glyoxal Natural products CCCC(=O)C(=O)CC LBCCPKFTHIBIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUKERYTFURFGA-UHFFFAOYSA-N Avermectin B1b Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(OC2C(=CCC3CC(CC4(O3)C=CC(C)C(C(C)C)O4)OC(=O)C3C=C(C)C(O)C4OCC(C34O)=CC=CC2C)C)OC1C ZFUKERYTFURFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005996 Blood meal Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001325166 Phacelia congesta Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJTGMYOUKBELLQ-NVQQORPBSA-N avermectin b1 monosaccharide Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(C3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O2)C[C@@H]3OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C NJTGMYOUKBELLQ-NVQQORPBSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- FMBOFMNHMFFBBD-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC(=O)C1=CC=CN=C1 FMBOFMNHMFFBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Nowe czynniki przeciwpasozytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynom o wzorze (I) w którym linia przerywana miedzy pozycjami 22 i 23 oznacza alternatywne wiazanie i albo wiazanie to jest obecne i nie ma podstawnika R1, albo zwiazek nie zawiera tego wiazania i wówczas R 1 oznacza H lub OH, R2 oznacza grupe C1 -C8 alkilowa lub C 3-C 8 cykloalkilowa, i R4 oznacza H lub grupe hydrolizujaca in vivo do zwiazku, w którym R4 oznacza H. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych czynników przeciwpasożytniczych o wzorze I, sposobów ich otrzymywania i kompozycji zawierających te czynniki o wzorze I.
Awermektyny stanowią szeroką grupę czynników przeciwpasożytniczych określaną poprzednio jako związki C-076.Powstają się one podczas fermentacji szczepu mikroorganizmu Streptomyces avermitilis prowadzonej w warunkach tlenowych w środowisku wodnym na odżywce zawierającej sole nieorganiczne i zdolne do asymilacji źródła węgla i azotu. Izolacją i budowę chemiczną ośmiu indywidualnych komponentów składających się na kompleks C-076 opisano szczegółowo w patencie brytyjskim British Patent Specification 1573955.
Kompleks C-076 składa się z ośmiu różnych lecz ściśle spokrewnionych związków opisywanych jako C-076 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a i B2b. Seria a związków odnosi się do naturalnych awermektyn, w których podstawnikiem w pozycji 25 jest grupa (S)-sec-butylowa podczas gdy w serii b podstawnikiem w pozycji 25 jest grupa izopropylowa.Oznaczenie Ai B określa awermektyny, w których podstawnikiem w pozycji 5 jest, odpowiednio, grupa metoksylowa lub hydroksylowa ;numer 1 oznacza awermektyny z podwójnym wiązaniem obecnym w pozycji 22-23,a numer 2 awermektyny nie zawierające podwójnego wiązania 22-23 posiadające za to wodór w pozycji 22 i grupę hydroksylową w pozycji 23.
W naszych zgłoszeniach patentowych European Patent Aplications 0214731, 0284176, 0317148, 0308145, 0340832, 0335541 i 0350187 opisaliśmy otrzymywanie związków pokrewnych do awermektyn lecz zawierających w pozycji 25 inne grupy niż obecne w oryginalnych awermektynach grupy (S)sec-butylową i izopropylową ujawnione w patencie brytyjskim British Patent Specification 1573955. Związki takie można otrzymać przez fermentację szczególnych szczepów Streptomyces avermitilis w obecności kwasów organicznych lub ich pochodnych. Produkcję takich awermektyn opisano w Journal off Antibiotics (1991), tom 44, No. 3, str. 357-365.
Milbemycyny tworzą inną grupę pokrewnych makrolidów różniących się od awermektyn brakiem reszty cukrowej w pozycji C-13. Przykłady takich związków opisane są w patencie UK Patent 1390336 i patentach europejskich (European patent publications) 170006, 254583 334484 i 410615. Oprócz produktów fermentacji w wielu publikacjach opisane są związki półsyntetyczne wywodzące się z produktów takich fermentacji - wiele z nich posiada cenne właściwości przeciwpasożytnicze.
Podobne są znane z publikacji Antybiotics Macrolide. Omura S., Ed., Academics press, New York, (1984) i Natural products Reports (1986), 3, 87-121 opracowanym przez Davies, H.G., Green, R.H. oraz w Chem. Soc. Rev., 1991, 20, 271-339.
Ze zgłoszenia EP-A-05'19731 znane są na przykład 4a-podstawione pochodne awermektyny; z EP-A-0506331 i EP-A-0411897 znane są 4' i 4''-podstawione pochodne awermektyny i z EP-A-0428286 oraz EP-A-0480693 znane są pochodne awermektyny modyfikowane w pozycjach C-24 i C-25. Z EP-A-0379341 i EP-A-0110667 znane są pochodne awermektyny i milbemycyny szczególnie mające podstawnik 5-oksymowy ale w żadnych ze znanych ze stanu techniki patentów nie ma przykładów monosacharydów awermektyny mających podstawnik 5-oksymowy.
(i) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0519731 ujawnia pochodne awermektyny mające grupę podstawnikową w pozycji 4a. Dzięki poprawce wprowadzonej do znaczenia w związkach według wynalazku R3, nie zastrzegamy pochodnych 4a-podstawionych. W tym opisie patentowym nie ma ujawnienia żadnego związku mającego podstawnik oksymowy w pozycji C-5 i grupę monosacharydową w pozycji C-13.
(ii) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0506331 ujawnia pochodne awermektyny, w których grupa 4- lub 4'-hydroksylowa jest zastąpiona przez podstawioną grupę alkilotiolową lub acylotiolową, lub grupę jodową. Związki według niniejszego wynalazku nie są podstawione przez te grupy w pozycji 4'. Ponadto w tym opisie patentowym nie ma ujawnienia żadnego związku mającego podstawnik oksymowy w pozycji C-5 i grupę monosacharydową w pozycji C-13.
176 733 (iii) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0411897 ujawnia pewne pochodne awermektyny, w których grupa 4 - lub 4'-hydroksylowa obecna w grupie sacharydowej przyłączonej do pozycji C-13 jest zastąpiona przez podstawioną grupę acyloaminową lub benzoiloaminową. Związki według wynalazku dzięki wprowadzonej poprawce do R5 nie obejmują 4'-podstawionych pochodnych. Ponadto w cytowanym zgłoszeniu EPO nie ujawniono żadnego związku mającego podstawnik oksymowy w pozycji C-5 i monosacharydu w pozycji C-13.
(iv) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0428286 ujawnia pewne pochodne awermektyny, w których atomy węgla C-24 i C-25 są podstawione atomem wodoru, grupami alkilowymi, alkenylowymi, podstawionymi alkilowymi lub podstawionymi alkenylowymi. Zgłoszenie to nie obejmuje naturalnych awermektyn lub związków według niniejszego wynalazku dzięki zastrzeżeniu, że ani R3 ani R4 nie oznaczają grup metylowych. Ponadto w tym zgłoszeniu patentowym nie ma ujawnienia żadnego związku mającego podstawnik oksymowy w pozycji C-5 i grupę monosacharydową w pozycji C-13.
(v) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0379341 ujawnia rozmaite pochodne awermektyny mające podstawnik 5-oksoiminowy, jednak wszystkie z właściwych przykładów mają grupę disacharydową lub podstawioną disacharydową (R3) w pozycji C-13, i nie ujawniono żadnego związku mającego podstawnik α-L-oleandrozyloksylowy (monosacharydowy) w pozycji C-13 i podstawnik oksymowy w pozycji C-5, jak w niniejszym wynalazku.
3. Zgłaszający odkryli, że związki według niniejszego wynalazku posiadające grupę α-L-oleandrczzyloksylową (monosacharydową) w pozycji C-13 i podstawnik 5-oksymowy nieoczekiwanie wykazują bardzo wysoką siłę działania przeciw pchłom, co przy niskiej toksyczności czyni je szczególnie przydatnymi do leczenia zapchlenia zwierząt domowych. To szczególne połączenie podstawników nie było dotychczas opisane, a te związki są nowe, ponadto ten wysoki poziom czynności przeciw pchłom nie jest udziałem związków monosacharydowych znanych dotychczas, którym brak podstawnika C-5-oksymowego, lub C-13disacharydowych 5-oksymów lub odpowiednich związków szeregu milbemycyny, którym brak grupy sacharydowej w pozycji C-13.
4. To odkrycie jest szczególnie nieoczekiwane, ponieważ ogólnie przyjęto, że monosacharydy awermektyny są mniej czynne niż ich odpowiedniki disacharydowe. Zatem związki według wynalazku są nowe a ich własności nieoczekiwanie lepsze, i spełniają wszystkie wymagania zdolności do opatentowania.
Stwierdzono, że pewne związki otrzymywane syntetycznie ze znanych awermektyn i pewne pochodne awermektyn posiadają nieoczekiwane korzystne właściwości biologiczne.
Jednym z aspektów wynalazku są związki o wzorze (I)
OCH3
HO
H.
ί
N
OR4
176 733 w którym linia przerywana między pozycjami 22 i 23 oznacza alternatywne wiązanie i albo wiązanie to jest obecne zaś podstawnika R1 nie ma, albo związek nie zawiera tego wiązania i wówczas R1 oznacza H, OH, R2 oznacza grupę C1-C8 alkilową lub C3-C8 cykloalkilową, i R4 oznacza H lub grupę hydrolizującą in vivo do związku, w którym R4 oznacza H.
Jeśli z kontekstu nie wynika inaczej wszystkie podstawniki alkilowe lub alkenylowe zawierające 3 lub więcej atomów węgla mogą mieć łańcuch prosty bądź rozgałęziony. Termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona przynajmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, hydroksylową, Ci-C, alkoksylową, chlorowcem, grupą nitrową lub grupą CF3. W mniejszym wynalazku termin grupa alkilowa będzie oznaczać takie grupy alkilowe zawierające od 1 do 8 atomów węgla jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa i tym podobne, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Termin grupa alkanoilowa będzie obejmował takie grupy alkanoilowe zawierające od 1 do 8 atomów węgla jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa butyrylowa, pentanoilowa, heksanoilowa i tym podobne.
Termin grupa karbamoilowa oznacza grupę -CONR7R8 gdzie R7 i Re są takie same lub różne i oznaczają H, grupę alkilową, arylową, heteroarylową lub pierścień 4-8 członowy zawierający 1 lub więcej atomów O, N lub S.
Grupy hydrolizujące in vivo prowadzące do odpowiednich związków, w których są one zastąpione atomem wodoru są dobrze znane w dziedzinie chemii farmaceutycznej i szeroki wachlarz takich grup można zastosować dla związków według niniejszego wynalazku. Przykładami takich grup są grupy C2-C8 alkanoilowe, aroilowe, karbamoilowe, Ci-Cs alkoksykarbonylowe, oraz reszty kwasów dikarboksylowych i aminokwasów. Poszczególne grupy są przytoczone w poniższych przykładach. Preferowanymi związkami są takie, w których R2 jest taką jak grupa cykloheksylowa, i ewentualnie w pozycji 22-23 związek nie posiada wiązania i Ri oznacza H.
Oksymy monosacharydów, w których R4 oznacza H są szczególnie preferowane.
Indywidualne związki według wynalazku opisane są w podanych poniżej przykładach.
Związkiem najbardziej preferowanym jest monosacharyd 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny Bi.
Innym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania takiego związku obejmujący etapy (1) utlenianie związku o wzorze (II):
w którym linia przerywana, Ri, r2, jak zdefiniowano powyżej, i R5 jest OH lub R5 jest grupą α-oleandrozyloksylową prowadzący do związku o wzorze (III):
176 733
i (ii) poddanie związku o wzorze (III) reakcji ze związkiem o wzorze R4-O-NH2, gdzie R4 jest jak zdefiniowano powyżej i gdzie R5 jest grupą a-oleandro:yloksylową, hydrolizowanie otrzymanego związku do związku o wzorze (I), i (iii) jeśli to konieczne i R4 jest wodorem podstawienie go wymienioną grupą taką aby po hydrolizie in vivo otrzymać związek, w którym R4 oznacza H, i jeśli konieczne (iv) uwodornienie związku przez redukcję podwójnego wiązania w pozycji 22-23 do wiązania pojedynczego.
Otrzymywanie związków według wynalazku jest ilustrowane poniżej.
Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać wychodząc ze związków o wzorze (iv), których otrzymywanie opisane jest w wyżej wspomnianych publikacjach patentowych.
Związek IIa Wiązanie podwójne obecne, R1 nieobecny. Związek IIb Wiązanie podwójne nieobecne, R1 = H.
176 733
Związek IIc Wiązanie podwójne nieobecne, R1 = OH.
Semisyntetyczne modyfikacje konieczne do otrzymania związków o wzorze I mogą wymagać przeprowadzenia cyklu kolejnych reakcji i dokładna kolejność przeprowadzania tych transformacji może być różna. Związek zawierający grupę 23-hydroksylową (lub jego chronioną pochodną) może być przekształcony albo w odpowiedni związek 22,23-1:11^0™ albo alternatywnie w odpowiedni związek zawierający podwójne wiązanie w pozycji 22-23 metodami opisanymi w patencie Stanów Zjednoczonych US patent 4328335. Ten ostatni związek można również poddać wodorowawiu do związku 22,23-dihydro przy użyciu katalizatora Wilkinsona w warunkach opisanych w patencie Stanów Zjednoczonych US patent 4199569.
Otrzymywanie związków według wynalazku można osiągnąć przekształcając najpierw na drodze hydrolizy wyżej wspomniane eisacharyey IIa, b i c w odpowiednie monosacharydy. Alternatywna droga otrzymywania monosacharydów oparta jest na bezpośredniej fermentacji według procedury, w której wychodzi się z odpowiedniego aglikonu jak to opisano w zgłoszeniu patentowym Nr 463677.
Alternatywnie związki według wynalazku można otrzymać przeprowadzając powyższe syntetyczne manipulacje na disacharydach IIa, bici końcową hydrolizę produktów do monosacharydów.
Jeśli jest to wskazane grupy hydroksylowe można acylować do estrów stosując takie odczynniki jak bezwodniki i chlorki kwasowe oraz aminę jako zasadę zgodnie z dobrze znanymi ogólnymi procedurami. Grupy hydroksylowe można przekształcić w okso grupy na drodze utleniania dwutlenkiem manganu lub paeruteniαnem tetrapropyloamoniowym. Okso związki można poddać reakcji z hydroksyloaminą lub O-podstawioną hydroksyloaminą otrzymując odpowiednie oksymy.
Związki według wynalazku są efektywne w leczeniu rozmaitych stanów wywoływanych przez pasożyty wewnętrzne, a zwłaszcza, zakażeń jelitowych (robaczyc) najczęściej wywoływanych przez grupę robaków opisywanych jako nicienie (obleńce), które są przyczyną poważnych strat ekonomicznych w hodowli świń, owiec, koni; atakują one również zwierzęta domowe oraz drób. Związki te są również efektywne w zwalczaniu innych nicieni, które atakuj ą różne zwierzęta, jak na przykład: Dirofilaria u psów, innych pasożytów infekuj ących zwierzęta domowe w tym także koty i psy, pasożytów u ludzi w tym pasożytów układu żółądkowo-jelitowego jak: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius i pasożytów, które znaleziono we krwi lub innych tkankach i organach jak robaki nitkowców i różnych stanów jelitowych Strongyloides, Toxocara i Trichinella.
Związki te są również szczególnie cenne w leczeniu infekcji wywoływanych przez pasożyty zewnętrzne, a zwłaszcza przez pasożyty stawonogów u ludzi, zwierząt i ptaków, takich jak kleszcze, roztocza, wszy, pchły, muchy mięsne, insekty kąsające i wędrujące larwy owadów dwuskrzydłych, które mogą atakować bydło i konie.
Związki te są również insektycydami aktywnymi w znαlczawu szkodników (plag domowych) takich jak kiiraluchy, mole, robaki dywanowe, muchy domowe jak również aktywnymi środkami w zwalczaniu szkodników stawonogów w przechowywanym zbożu i uprawach rolniczych jak owady pająkowe (spider mites), mszyce, gąsienice oraz zwalczaniu wędrujących owadów prostoskrzydłych jak szarańcze. Odkryliśmy, że związki wchodzące w zakres niniejszego wynalazku są bezpieczne i wykazują nieoczekiwanie wysoką systematyczną aktywność przeciw pchłom i innym ważnym pasożytom stawonogów atakujących koty i psy.
Związki o wzorze (I) można podawać w formie odpowiednio dostosowanej do sytuacji tj. rodzaju zwierzęcia, któremu ma być podany środek oraz zwalczanego pasożytu lub insektu. Związki mogą być podawane na drodze iniekcji, podskórnie lub domięśniowo, lub alternatywnie doustnie w formie kapsułki, pigułki, tabletki, tabletki do żucia lub leku płynnego, mogą też być stosowane powierzchniowo lub jako implanty. Jako sposób podawania powierzchniowego można zastosować zanurzanie (kąpiel), sprej, proszek, puder, wylewanie, 'pwkraplαpie miejscowe, rozpylanie cieczy, szampony, obrożę, wiszący znaczek (ang. tag) lub uprząż. Formy takie przygotowuje się sposobem konwencjonalnym zgodnie ze standardową praktyką weterynaryjną. Tak więc kapsułki, pigułki i tabletki można przy10
176 733 gotować mieszając czynnik aktywny z odpowiednim dokładnie rozdrobnionym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem zawierającym dodatkowo czynnik dezintegrujący i/lub wiążący jak skrobia, laktoza, talk i stearynian magnezu. Formy płynne można przygotować dyspergując czynnik aktywny w roztworze wodnym zawierającym środki dyspergujące lub zwilżające; formy do iniekcji przygotowuje się w postaci sterylnych roztworów lub emulsji. Formy do wylewania i nakraplania sporządza się rozpuszczając czynnik aktywny w akceptowanym ciekłym nośniku (rozczynniku) jak digol butylowy, ciekła parafina lub nielotny ester z dodaniem (lub bez) składnika lotnego jak izopropanol. Alternatywnie formy do wylewania i nakraplania oraz spreje można przygotować przez enkapsułkowanie (ang. encapsulation) tak aby pozostały środek aktywny pozostał na powierzchni zwierzęcia. Formy takie będą się wahać zależnie od ciężaru związku aktywnego zależnie od typu zwierzęcia, któremu podaje się środek, zaawansowania i typu infekcji oraz ciężaru ciała zwierzęcia. Związki można podawać znanymi metodami w sposób ciągły zwłaszcza w profilaktyce. Generalnie przy metodach podawania doustnego, pozajelitowego i wylewania dawka od około 0,001 do 10 mg na kg wagi ciała zwierzęcia podana jednorazowo lub podzielona i podawana w ciągu 1 do 5 dni będzie wystarczająca; oczywiście mogą wystąpić przypadki, gdzie będzie wskazane użycie większych lub mniejszych dawek co również mieści się w zakresie niniejszego wynalazku.
Alternatywnie związki można podawać w pożywieniu dla zwierząt; w tym celu można przygotować skoncentrowane dodatki żywnościowe lub wstępne mieszanki dodawane do normalnego pokarmu.
Do zastosowań jako insektycydy zwalczające szkodniki związki stosuje się w formie sprejów, pyłów, form do wylania, emulsji i tym podobnych zgodnie ze standardową praktyką stosowaną w rolnictwie.
W przypadku stosowania u ludzi związki podaje się w formie akceptowanej farmaceutycznie zgodnie z normalną praktyką medyczną.
Testy prowadzono dla oceny czynności rozmaitych związków przeciwko Ctenocephalides felis felis (pchle kociej) szeregu pochodnych awermektyny włącznie ze związkami zawartymi w niniejszym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/491935, które są związkami odpowiadającymi wzorowi ogólnemu:
NOH w którym linia przerywana w pozycji 22-23 oznacza ewentualne wiązanie i albo to wiązanie jest obecne, a R1 jest nieobecny, albo to wiązanie jest nieobecne, a R1 oznacza H lub OH; zaś R2 oznacza grupę C1-C8 alkilową lub C3-C8 cykloalkilową.
Związki porównywano z pewnymi związkami według stanu dotychczasowego, w których:
(a) podstawnik C-5 oznacza OH, zamiast grupy oksoiminowej (monosacharydy);
(b) podstawnik C-13 oznacza grupę α-L-oleandrozyloksy-a-L-oleandrozyloksylową (disacharydową) zamiast grupy monosacharydowej i (c) C-13 jj^.st nieobecny (pochodne miibemycyny).
1. Testowanie in-vitro przeciwko Ctenocephalides felis felis prowadzono zgodnie z następującą procedurą ogólną.
1.1. Związki testowe były rozpuszczane w DMSO dla otrzymania roboczego roztworu podstawowego o stężeniu 0,2 mg/ml. Porcję 25 μΐ dodawano do 5 ml krwi cielęcej konserwowanej cytrynianem dla otrzymania początkowego stężenia testowego równego 1 μ g/ml. Rozcieńczenia wykonywano stosując DMSO i 25 (tl rozcieńczynhch roztworów dodawano do 5 ml krwi cielęcej konserwowanej cytrynianem jak poprzednio, dla otrzymania stężeń testowych równych 0,5 μ g/ml, 0,25 μ g/ml, itd. wedle potrzeb.
1.2. Krew cielęcą konserwowaną cytrynianem wytwarzano dodając 100 ml roztworu cytrynianu (cytrynian sodowy 22 g, monohydrat kwasu cytrynowego 8,0 g, glukoza 24,5 g w wodzie 100 m) do 500 ml krwi cielęcej.
1.3.20-25 dorosłych Ctenocephalides felis felis (pchła kocia) zbierano i umieszczano w komorze testowej. Pchły przed użyciem przechowywano przez noc w temperaturze 25°C w atmosferze wilgotnej.
1.4. 5 ml krwi cielęcej konserwowanej cytrynianem zawierającej związek testowy umieszczano w zbiorniku szklanym, który utrzymywano w temperaturze 37°C stosując wbudowany płaszcz wodny. Na otwarty wierzch naciąga się folię Parafilm dla utworzenia szczelnej membrany, przez którą pchły mają się karmić. Komorę testową zawierającą pchły umieszcza się ostrożnie na membranie parafilmowej, a następnie odwraca się zbiornik/komorę testową dla umożliwienia zetknięcia krwi z membraną i rozpoczęcia karmienia się pcheł.
1.5. Pchłom pozwalano karmić się przez 6 godzin, a następnie komorę testową zabierano i przechowywano przez noc w temperaturze 25°C w atmosferze wilgotnej.
1.6. Obserwowano osłabienie i/lub zabicie pcheł i rejestrowano procent pcheł zabitych lub osłabionych. Związki czynne przy 1 μ g/ml testowano przy niższych dawkach. Kiedy związki testowano więcej niż jeden raz (n>l), to rejestrowano procent sumaryczny.
2. Testowane związki i wyniki otrzymane w powyższym teście przedstawiono w następujących tabelach 2.1, 2.2, 2.3 i 2.4, które pokazują związek, grupy podstawnikowe obecne odpowiednio w pozycjach C-22/23; C-25 i C5 oraz czynność przeciwko pchłom in-vitro.
DANE O CZYNNOŚCI PRZECIWKO PCHŁOM IN-VITRO 2.1. ZWIĄZKI WEDŁUG WYNALAZKU
| ZWIĄZEK | NR KODU UK | 22/23 (RT) | 25 (R2) | 5 | CZYNNOŚĆ PRZECIWKO PCHŁOM % ZABITYCH DAWKA W Ag/ml | ||
| 0,25 | 0,5 | 1,0 | |||||
| Mo^sa^a^ 5-oksoimino-22,23Wihydroawermektyzy B1a (Przykład 3) | 146,486 | di H | sec- butyl | = NOH | 45 (n = 2) | 72 (n = 5) | |
| Mo^sa^a^ 5-oksoimino-22,23dtoydro^- cykloheksyloawermektyny B1 (Przykład 5) | 124,114 | diH | cyklo- heksyl | = NOH | 80 (n = 9) | 93 (n = 8) | 90 (n = 10) |
| Mo^sach^^ 5-oksoimizc-25eykloheksyloawermektyzy B2 (Przykład 7) | 124,069 | 23-OH | cyklo- heksyl | = NOH | 13 (n = 4) | 66 (n = 3) | 70 (n = 4) |
| Mo^sa^a^ 5-oksoimino-25eykloheksyloawel·mektyzy B1 (Przykład 9) | 124,042 | wiązanie podwójne | cyklo- heksyl | = NOH | 11 (n = 4) | 42 (n = 3) | 80 (n = 4) |
| Mo^sa^a^ 5^^^^awermektyny B1 (Przykład 13) | 180,148 | wiązanie podwójne | sec- butyl | = NOH | - | - | 50 (n = 3) |
176 733
2.2. POCHODNE MONOSACHARYDOWE
| ZWIĄZEK | Nr kodu UK | 22/23 | 25 | 5 | CZYNNOŚĆ PRZECIWKO PCHŁOM % ZABITYCH przy 1 «g/ml |
| Meeosachar5d 22,23dih5dreawermekt5n5 B1a (EP-A-0001689 - Przykład 6) | 77,090 | diH | sec- butyl | OH | 0 |
| Monosacharyd awermektyny B1 (związek porównawczy) | 80,013 | wiązanie podwójne | cyklo- heksyl | OH | 0 |
| Monosacharyd 25-C5kloheko5loawermekt5n5 B2 (związek porównawczy) | 123,513 | 23-OH | cyklo- heksyl | OH | 0 |
2.3. OKSYMY DISACHARYDÓW
| ZWIĄZEK | Nr kodu UK | 22/23 | 25 | 5 | CZYNNOŚĆ PRZECIWKO PCHŁOM % ZABITYCH przy 1 «g/ml |
| .S-Ketoksym 22,23-dihydreawermektyny B1a/B1b ^-0379341^½^ 5) | 155992 | diH | izopropyl sec- butyl | = NOH | 0 |
| 5-Ketoko5m awermektyny B1a/B1b (EP-A-0379341, Przykład 3) | 125886 | wiązanie podwójne | sec- butyl | = NOH | 0 |
| 5-Okooimiee-25-C5klehekoyloawermektyna B1 (związek porównawczy) | 124294 | wiązanie podwójne | cyklo- heksyl | = NOH | 0 |
| 5-Oksoimine-25-cykloheko5leawer- mektyna B2 (związek porównawczy) | 125315 | 23-OH | cyklo- heksyl | = NOH | 0 |
2.4. POCHODNE MILBEMYCYNY
| ZWIĄZEK | Nr kodu UK | 13 | 22/23 | 25 | 5 | CZYNNOŚĆ PRZECIWKO PCHŁOM % ZABITYCH przy 1 «g/ml |
| 5-Oksym milbem5C5e5 D (EP-A-110667, Przykład 1) | 101,968 | H | diH | izo- propyl | = NOH | 0 |
3. Związek z Przekładu 5 niniej5zngo wynalazku (XJK-124,H4) testowano również óa czynność in-vivo w myszy w porównaniu ze związkiem stanu dotychczasowego UK-125,886 (tabela 5.3, związek 2).
Test wykonano zgodnie z następującą procedurą:
3.1. Pchły rutynowo hoduje się na kotach uzyskując dorosłe pchły. 10 nie nakarmionych dorosłych pcheł, które głodowały bez posiłku z krwi, zassano do sterylnej rurki.
3.2. Związki testowe podano doustnie dwudziestogramowym myszom CD1, które pozostawiono na 2 do 4 godzin, następnie znieczulono i wprowadzono do rurki zawierającej pchły.
3.3. Pchłom pozwolono karmić się na myszy przez 1 godzinę.
3.4. Mysz wyciągnięto i nakarmione pchły zassano do rurki zawierającej kawałek papieru, na którym pchły się zatrzymywały. Koniec rurki zamknięto gęstą siatką.
3.5. Sprawdzano paraliż i/lub śmierć pcheł w 4, 24, i 48 godzin po dawkowaniu i notowano liczbę pcheł martwych lub przeżywających.
3.6. Stwierdzono, że związek według wynalazku z Przykładu 5 (UK-124,114) był czynny w powyższym teście przy poziomach dawki malejących do 3 mg/kg, podczas gdy porównawczy związek UK-125,886 (dioksym disacharydu) był testowany przy dwóch dawkach równych 10 mg/kg i 30 mg/kg i okazał się nieczynny przy obu dawkach.
4. Wynild bndań, dla których dynę prnedp^r^-^otK? powyżej, pokazuj, ze związki według niniejszego wynalazku byty wysoce skuteczne w zabijaniu pcheł in-vitro przy stężeniu związków testowych równym 1 μ g/ml, podczas gdy związki według stanu dotychczasowego i związki porównawcze były nieskuteczne przy tej dawce. Te wyniki zostały potwierdzone przez badanie przesiewowe in-vivo na myszach, które potwierdziło, że związek (UK124,114) według wynalazku był wysoce skuteczny doustnie, podczas gdy związek Pisαcharbdowy według stanu dotychczasowego był zasadniczo nieczynny przy testowanych dawkach.
Poniższe Przykłady ilustrują otrzymywanie związków zgodnie z wynalazkiem..
Przykłady 13 do 24 są przykładami związków, w których R4 jest grupą zdolną do ulegania hydrolizie in vivo.
Przykład 1. Monosachaiyd 22,23^(^ii^^b^I^d^r^til^l^t^^'t>p^rb B1a
22,23-Dihydroawermektynę B1a (50 g) rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (100 ml) i kwasu siarkowego (1 ml) i otrzymany roztwór mieszano, w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml), wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białe kryształy (14 g), które odsączono. Widma masowe i NMR wykazały pełną zgodność z proponowaną strukturą. Analog B1b otrzymano w sposób identyczny wychodząc z 22,23-dihydrorwermektyry B1b.
Przykład 2.Monosachaiyd5-okso-22,23-dihydpoawermektynyB1a
MorosanharbP 22,23-dihydroawermektyny B1a (14 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (200 ml) po czym dodano aktywowany dwutlenek manganu (14 g). Po czterogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (11,4 g), którego widmo NMR było całkowicie zgodne z proponowaną strukturą. Analog B1b otrzymano identyczną metodą wychodząc z monosanharype 22,23-dihydroawermektyny B1b.
Przykład 3.Monosacharyd5-oksyimino-22,23-dihydpoaweπnektynyB1a
Monosachaiyd 5-okso-22,23-dihydrorwermektyny B1a (1 g) rozpuszczono w suchej pirydynie (25 ml) po czym dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (1 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie po oziębieniu wylano ją na pokruszony lód i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci gumy (1,1 g). Materiał ten oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa), (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), szybkość elucji układem metanol-woda (83:17) 42 ml na minutę. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do sucha uzyskując tytułowy związek jako biały osad o temperaturze topnienia 180-190°C. Widma masowe i NMR wykazały pełną zgodność z proponowaną strukturą.
Monosacharyd 5-oksyimino-22,23-dihydroawermektyny B1b otrzymano metodą identyczną wychodząc z monosacerrydu 5-okso-22,23-Pieydronwermektyry B1b.
Przykład 4. Monosachaiyd 22,23^<^^i^^(pI^(^l-2:^^(^c^i<ll^lac^l^f^]/loarv^Γlmt^l^1^t^r^^bB1
25-Cykloheksyloawermektynę B1 (9,9 g) rozpuszczono w toluenie (1 l) i dodano katalizator Wilkinsona [chlore-k tris(trifenylofosfmo)roPu(I)] (9,25 g). Roztwór poddano wodorowaniu w dużej wytrząsarce Parra (nazwa towarowa) w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu wodoru (305 barów, 50 psi) 30,5 MPa. Po 3 godzinach wyrównano ciśnienie i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 12 godzin po czym dodano nową porcję katalizatora i wodorowanie prowadzono jak poprzednio przez dalsze 2 godziny aż do zaniku wyjściowego materiału. Roztwór przesączono, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem
176 733 i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując produkt dichlorometanem, a później układem dichlorometan-metanol 9:1. Surowy produkt był ponownie chromatografowany na żelu krzemionkowym (200 g) i eluowany układem dichlorometan-metanol 19:1. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano zanieczyszczoną 22,23dihydro-25-cykloheksyloawermektynę B1 w postaci brązowej pianki (10 g). Materiał ten rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (200 ml) i kwasu siarkowego (2 ml) i uzyskany brązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin po czym wylano go na mieszaninę wody z lodem (500 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 200 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego (100 ml), wodą (2x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci gumy. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) eluując produkt dichlorometanem, a następnie układem dichlorometan-octan etylu 2:1 otrzymując tytułowy związek (8,2 g). Widma masowe i NMR wykazały pełną zgodność z proponowaną strukturą.
Przykład 5. Monosacharyd 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny B1
Monosacharyd 22,23-dihydro-25-cykłoheksyloawermektyny B1 (8,2 g) utleniano do
5-okso pochodnej stosując dwutlenek manganu w bezwodnym eterze dietylowym według procedury podanej w Przykładzie 2. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50 g) otrzymując 5-okso związek (3,22 g) w postaci żółtej pianki. Produkt ten rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (60 ml) i do roztworu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (3,22 g). Po mieszaniu przez 15 godzin w temperaturze pokojowej dodano dalszą porcję chlorowodorku hydroksyloaminy (3,22 g) i roztwór ogrzewano w 50°C aż do zaniku wyjściowego materiału. Roztwór wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (25 g) eluując układem dichlorometan - octan etylu 4:1 i finalnie oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa), (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując układem metanol-woda (9:1) z szybkością 65 ml na minutę. Właściwe frakcje połączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (1,53 g). Widma masowe i NMR były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 6. Monosacharyd25-cyłkoheksyloawermełktyiyB2
25-Cykloheksyloawermektynę B2 (10 g) zawieszono w izopropanolu (100 ml) po czym dodano roztwór kwasu siarkowego (2 ml) w izopropanolu (100 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny klarowny roztwór wylano na lód (600 g) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w tetrachlorometanie i pozostawiono w temperaturze 4°C. Wydzielające się wolno kryształy odsączano co pewien czas i stwierdzono, że stanowią one czysty tytułowy związek. Widma masowe i NMR były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 7. Monosacharyd 5-oksyimino-25-cykloheksyloaweΓmektynyB2
Monosacharyd 25-cykloheksyloawermektyny B2 przeprowadzono w tytułowy związek stosując procedury podane w Przykładach 2 i 3. Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 8. Monosacharyd 25-cykloheksyloawermektyny B1
25-cykloheksyloawermektynę B1 (20 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (250 ml) po czym dodano mieszaninę tetrahydrofuranu (250 ml), wody (10 ml) i kwasu siarkowego (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin po czym wylano ją na mieszaninę lodu (500 g) i wody (11) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 500 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do pianki. Produkt ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g) eluując układem octan etylu - dichlorometan 1:1 uzyskując
176 733 surowy produkt (13,3 g). Finalnego oczyszczania dokonano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na odwróconej fazie (reverse phase hplc) na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa), (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując układem metanolwoda (4:1) z szybkością 70 ml na minutę. Otrzymano czysty związek tytułowy, którego widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 9. Monosachaiyd 5-oksytmno-25-<cydoheksyloawermełktyny B1
Monosacharyd 25-cykloheksyloawermektyny B1 przeprowadzono w tytułowy związek stosując procedury podane w Przykładach 2 i 3. Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 10. 5-Okso-awermektyna B1a
Awermektynę B1a (2,4 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml) i do roztworu dodano aktywowany dwutlenek manganu (2,0 g). Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek, którego widmo NMR było całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 11. 5-oksyLminoawennekttma B1a
5-Okso-awermektynę B1a (800 mg) (Przykład 10) rozpuszczono w pirydynie (10 ml) i do roztworu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (800 mg). Po 1-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu (50 g) i wody (50 ml), zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 4 i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt (1 g). Produkt ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Kiselgel 60, 230-240 mesh, Merck) (100 g) eluując układem dichlorometan - octan etylu (2:1) i finalnie oczyszczano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa), (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując układem metanol-woda (85:15) z szybkością 70 ml na minutę. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (290 mg), którego widma masowe i NMR były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 12. Monosacharyd 5-oksyiminoawermektyny B1a
5-Hydroksyiminoawermektynę B1a (50 mg) (Przykład 11) rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (1 ml) i kwasu siarkowego (10 μ 1) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 48 godzin. Następnie dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (1 ml) i produkt ekstrahowano octanem etylu (2x5 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt (25 mg) oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Ultrasphere (nazwa towarowa), (24 x 250 mm, 5 mikronów, ODS-silica, Beckman), eluując układem metanol-woda (85:15) z szybkością 20 ml na minutę. Odpowiednie frakcje połączono otrzymując związek tytułowy, którego widma masowe i NMR były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 13. Monosacharyd 5-(trimetyloacetyloksyimino)-25-cyklohrksylo-22,23dihydroawermektyny B1
Do mieszanego roztworu monosacharydu 5-oksyimino-25-cykloheksylo-22,23-dihydraawermektyny B1 (Przykład 5) (50 mg) w dichlorometanie (2 ml) w temperaturze pokojowej, dodano trietyloaminę (72 μ 1) a następnie chlorek trimetyloacetylu (80 μ l). Po pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej na 18 godzin dodano wodny roztwór kwasu cytrynowego (10%, w/v, 2 ml), oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (2 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Kiselgel 60, 230-400 mesh, Merck) (5 g), eluując produkt eterem dietylowym. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując materiał (53 mg), który oczyszczano dalej metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (21,2 x 250 mm, 5 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując z szybkością 20 ml na minutę układem
176 733 metanol:woda (95:5). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (18 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 14. Monosacharyd 5-(benzoiloksyiminc>)-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1
Monosacharyd 5-oksymino-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (70 mg) rozpuszczony w dichlorometanie (30 ml) poddano reakcji z trietyloaminą (50 μ 1) i chlorkiem benzoilu (100 μΧ), i żądany produkt ekstrahowano w sposób identyczny jak opisano w Przykładzie 13. Oczyszczania dokonano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (41,4x 250 mm, 8 um, ODS-silica, Rainin), eluując z szybkością 45 ml na minutę układem metanol:woda (90:10). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (28 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 15. Monosacharyd 5-(N-metylokarbamoiloksyimino)-25-cykloheksylo22,23-dihydroawermektyny B1
Do mieszanego roztworu monosacharydu 5-oksyimino-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (106 mg) w dichlorometanie (10 ml) dodano izocyjanian metylu (15 μ l) i całość mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano dalszą porcję izocyjanianu metylu (30 μΐ) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 72 godziny po czym dodano nasycony wodny roztwór chlorku sodu (10 ml) i eter (30 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując z szybkością 45 ml na minutę układem metanol:woda (91:9). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (80 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 16. Monosacharyd 5-(N,N-rimetylokarbamoiloksyimmo)-25-cykloheksyIo-22,23-dihydroawermektyny B1
Do mieszanego roztworu monosacharydu 5-oksyimino-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (50 mg) w dichlorometanie (2 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietyloaminę (72 μΐ) i 4-dimetyloaminopirydynę (1 mg), a następnie chlorek N,N-dimetylokarbamoilu (58 μΐ). Po 3 godzinach dodano dalszą ilość chlorku N,N-dimetylokarbamoilu (58 μ l) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 18 godzin, po czym dodano wodny roztwór kwasu cytrynowego (10%, w/v, 2 ml) i eter etylowy (20 ml); warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (5 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczano dalej metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (21,2 x 250 mm, 5 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując z szybkością 10 ml na minutę układem metanol:woda (90:10). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (18 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 17. Monosacharyd 5-(4-metylopiperazynylo-1-karbonyloksyimino)-25cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1
Do mieszanego roztworu N-metylopiperazyny (0,65 ml) i trietyloaminy (1,3 ml) w toluenie (25 ml) wkroplono w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut roztwór fosgenu w toluenie (20%, 5,1 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 3 godziny, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 10 ml otrzymując roztwór 1-chlorokarbonylo-4-metylopipera^5yny. Roztwór ten poddano reakcji z monosacharydem 5-oksymino-25-cykloheksyio-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (300 mg), trietyloaminą (110 μ m) i 4-dimetyloaminopirydyną (5 mg) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze pokojowej zgodnie z metodą opisaną w Przykła176 733 dzie 16. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Kiselgel 60, 230-400 mesh, Merck) (35 g), eluując dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt (53 mg), który oczyszczano dalej metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (21,2 x 250 mm, 5 μm, ODS-silica, Raipip), eluując z szybkością 20 ml na minutę układem metanol:woda (95:5). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek, tytułowy w postaci białego proszku. Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 18. Moposαcharyd 5-(t-butyloksykwrbopykrksyimipo)-25-cykkiheksylo22.23- dihydroawermektyny B1
Do mieszanego roztworu monosacharydu 5-oksyimipii-25-cyklr)heksylo-22,23-e.ihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (60 mg) i trietyloaminy (50 μ m) w dichlorometanie (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej bezwodnik t-butyloksykarbonylowy (60 mg). Po pozostawieniu mieszaniny pw 48 godzin odparowano ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w dichlorometanie i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Kiselgel 60, 230-400 mesh, Merck) (5 g), eluując kolumnę dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (45 mg). Widma masowe NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 19. MoposachaIyd 5-[N-(4-fomryiofenylo)-karbzmoiiokyyimmo]-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektypy B1
Izocyjanian 4-formylofe^ylowy otrzymano metodą opisaną w J. Med. Chem. 32(10), 2354 (1989) i poddano go reakcji z monosacharydem 5-oksyimino-25-cyklohek^sylo-22,23dihydroawermektypy B1 (Przykład 5) (500 mg) w suchym dichlorometanie (50 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę zgodnie z metodą opisaną w Przykładzie 14. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Kiselgel, 60, 230-400 mesh, Merck, 125 g), eluując układem heksan - eter 1:1 i zmieniając gradient do 20:80. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (300 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 20. Monosacharyd 5-[N-(4-gdietykiaminometyki)fepylo)-karbopykiksyimino]-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektypy B1
Chlorek 4(dietylowmipometylo)bepkoilu otrzymano metodą opisaną w opisie patentowym US-4623486 i poddano go reakcji z monosacharydem 5-oksyimino-25-cyklohek^sylo22.23- eihydroawermektypy B1 (Przykład 5) (100 mg) w suchym dichlorometanie (50 ml) zawierającym Metyloaminę (450 l) i 4-eimetykiamipopirydypę (126 mg) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę zgodnie z metodą opisaną w Przykładzie 16. Żądany produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Kiselgel 60, 230-400 mesh, Merck) (5 g), eluując układem metanol - dichlorometan 0:100 i zmieniając gradient do 10:90. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (11 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 21. Monosacharyd 5-(N-[4-(4-metylo-l-pipera(ypylome1ylo)-fepylo]karbiinyl0ksyiminίr)-25-cykloheksylo-22,23-dihydroanermektypy B1
Chlorek 4-(4-metylopiperazyp-'1-ylometyki-bepkoilu otrzymano metodą opisaną w opisie patentowym US-4623486 i poddano go reakcji z monosacharydem 5-oksyimino25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektypy B1 (Przykład 5) w sposób identyczny z opisanym w Przykładzie 19. Tytułowy związek otrzymano w postaci białego proszku (18 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 22. Monosacharyd 5-(N-(3-pirydylokarbopylo)-karbamoiloksyimipo)25-cykloheksylo-22,23-giihydroawermektypy B1
Do mieszanego roztworu amidu kwasu nikotynowego (4,88 g) w suchym 1,2-dichloroetapie (500 ml) wkroplono porcjami chlorek okswlilu (5,24 ml). Mieszaninę reakcyjną
176 733 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny; po oziębieniu przesączono ją i otrzymany roztwór izocyjanianu nikotynoilowego (50 ml) poddano reakcji z monosacharydem 5-oksyimino-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (500 mg) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach dodano dalszą porcję roztworu izocyjanianu nikotynoilowego (25 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą oczyszczano dalej metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując z szybkością 45 ml na minutę układem metanol:acetonitryl:woda (20:65:15). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku. Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 23. Monosacharyd 5-[N-(3-pirydylo)-karbamoiloksyimino]-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1
Do roztworu dichlorowodorku hydrazydu kwasu nikotynowego (2 g) w wodzie (10 ml) dodano roztwór azotynu sodowego (1,6 g) w wodzie (10 ml) utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Następie dodano eter dietylowy (50 ml) i mieszaninę zalkalizowano ostrożnie dodając stały wodorowęglan sodowy. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując azydek kwasu nikotynowego (1,1 g) o temp. top. 54°C. Azydek ten (1,1 g) mieszano w suchym toluenie (10 ml) i ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze azotu przez 8 godzin otrzymując roztwór izocyjanianu 3-pirydylowego. Część tego roztworu (1 ml) poddano reakcji i z monosacharydem 5-oksyimino-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (100 mg) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny eter dietylowy - woda (1:1, 30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości (130 mg), którą oczyszczano dalej metodą wysokociśnieniowej chromatografu cieczowej na kolumnie Dynamax (nazwa towarowa) (41,4 x 250 mm, 8 μ m, ODS-silica, Rainin), eluując z szybkością 45 ml na minutę układem metanol:woda (85:15) zmieniając go po 15 minutach na (87:13). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (52 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład 24. Monosacharyd 5-(N-aUilokarbamoiloiKyimino)-25-cykloheksylo22,23-dihydroawermektyny B1
Monosacharyd 5-oksyimino-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1 (Przykład 5) (500 mg) poddano reakcji z izocyjanianem allilu (108 mg) w dichlorometanie (50 ml) zgodnie z metodą opisaną w Przykładzie 14. Tytułowy związek otrzymano w postaci białego proszku (352 mg). Widma masowe i NMR produktu były całkowicie zgodne z proponowaną strukturą.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe cenniki przeciwpasożytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynom w którym linia przerywana między pozycjami 22 i 23 oznacza alternatywne wiązanie i albo wiązanie to jest obecne i nie ma podstawnika R1, albo związek nie zawiera tego wiązania i wówczas R1 oznacza H lub OH, R2 oznacza grupę C1-C8 alkilową lub C3-C8 cykloalkilową, i R4 oznacza H lub grupę hydrolizującą in vivo do związku, w którym R4 oznacza H.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniona grupa zdolna do ulegania hydrolizie in vivo jest grupą acetylową, t-butylokarbonylową, t-butyloksykarbonylową, benzoilową, metylopiperazynokarbonylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, N-(4-(formylofenylo)karbamoilową, N-(4-metylo-1-piperazynometylofenylo)-karbonylową, N-(3-pirydylokarbonylo-karbamoilową, N-(3-pirydylo)karbamoilową, N-allilokarbamoilową lub N-(4-dietyloaminometylofenylo)-karbonylową.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 jest grupą cykloheksylową.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ewentualnie wiązanie w pozycji 22-23 jest nieobecne i R1 jest H.
- 5. Związki według zastrz. 1, którymi są: monosacharyd 5-oksyimino-22,23-dihydroawermektyny B1a, monosacharyd 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksylo-awermektyny B1, monosacharyd 5-oksyimino-25-cykloheksyloawermektyny B2, monosacharyd 5-oksyimino-25-cykloheksyloaweΓmektyny B1, monosacharyd 5-oksyiminoawermektyny B1a.
- 6. Związek, którym jest monosacharyd 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny B1.176 733
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym grupa R4 jest grupą hydrolizującą in vivi wybrany z grupy:monosacharyd 5-(trimetyloacetyloksyimino)-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(benzoiloksyimino)-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(N-metylokarbtmaolloksyimmo)-25-cyklohełisydo-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(N,N-dimet^ylokai^b^ćm^oik^l^:^yiim^^r^o)-^5^-^cyklohe^k^i^y^lo-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(4-metyklpiperazyrylo-1-karbonyloksyimino)-25-cykloheksylo-22.23dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(t-butyklksykarbonyloksyimino)-25-cykloheksylo-22,23-dihydrllawermektyny B1, monosacharyd 5-[^τ-(4-formylofenykl)karbamoiloksyimino]-25-cykioheksylo-22,23-dił'lydroawermektyny B1, monosacharyd 5-[N-(4-dietyloaminometylo)fenylo]-karbonyloksyimino)-25-cykloheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(N-(4-(4-metyio-1-piperazyrylo-metylo)fenykl)-karbonyiok.syimiro)25-cyldoheksylo-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(N-(3-plrydyklkarbonykl)karbamolloksyimino)-25-cykJoheksylo-22,23dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(N-(3-pirydylo)kar;t^£m^oio^]fiS5iinino)-2^i>-^(yklołie^is^)ilc-22,23-dihydroawermektyny B1, monosacharyd 5-(N-aΠilokarbamoiloksyimino)-25-cykioheksylo-22,23-dlhydroawermektyny B1.
- 8. Farmaceutyczna lub weterynaryjna kompozycja znamienna tym, że zawiera nowy związek o wzorze I oraz akceptowany farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik.
- 9. Sposób otrzymywania nowych związków o wzorze (I):w którym linia przerywana między pozycjami 22 i 23 oznacza alternatywne wiązanie i albo wiązanie to jest obecne i nie ma podstawnika R1, albo związek nie zawiera tego wiązania i wówczas R1 oznacza H lub OH, R2 oznacza grupę C1-C8 alkilową lub C3-C8176 733 cykloalkilową, i Ri * * 4 oznacza H lub grupę hydrolizującą in vivo do związku, w którym R4 oznacza H, znamienny tym, że obejmuje etapy (1) utlenianie związku o wzorze (II)19 c <w którym linia przerywana, R i R , są jak zdefiniowano powyżej i R jest OH lub R jest grupą L-α-oleandrozyloksylową do związku o wzorze (III), i(ii) poddanie zwiąeku o wzo rze (III) reakcji ze cwiąekiem o wzorze R4-O-RH2 gdzie R4 jest jak zdefiniowano powyżej i gdzie R5 jest grupą α-oleandiΌzykiksylową, hydrolizowanie otrzymanego związku do związku o wzorze (I), i (iii) jeśli to konieczne i R4 jest wodorem podstawienie go wymienioną grupą taką aby po hydrolizie in vivo otrzymać związek, w którym R4 oznacza H, i jeśli konieczne (iv) wodorawame zariipzku i redukcjd podwójnewó wiązania za pozycji 2y-23 dc- widzania pojedynczego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300883A GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-01-18 | Antiparasitic agents |
| PCT/EP1994/000095 WO1994015944A1 (en) | 1993-01-18 | 1994-01-12 | New antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309916A1 PL309916A1 (en) | 1995-11-13 |
| PL176733B1 true PL176733B1 (pl) | 1999-07-30 |
Family
ID=10728869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94309916A PL176733B1 (pl) | 1993-01-18 | 1994-01-12 | Nowe czynniki przeciwpasożytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynom |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0677054B1 (pl) |
| JP (1) | JP2732548B2 (pl) |
| KR (1) | KR0185480B1 (pl) |
| CN (1) | CN1043768C (pl) |
| AP (1) | AP522A (pl) |
| AT (1) | ATE164586T1 (pl) |
| AU (1) | AU679033B2 (pl) |
| BR (2) | BR9405811A (pl) |
| CA (1) | CA2152819C (pl) |
| CZ (1) | CZ284849B6 (pl) |
| DE (2) | DE69409360T2 (pl) |
| DK (1) | DK0677054T3 (pl) |
| EG (1) | EG20582A (pl) |
| ES (1) | ES2113639T3 (pl) |
| FI (1) | FI111727B (pl) |
| GB (1) | GB9300883D0 (pl) |
| GR (1) | GR3026710T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940110B1 (pl) |
| HU (1) | HU221505B (pl) |
| IL (1) | IL108306A (pl) |
| LU (1) | LU90518I2 (pl) |
| MA (1) | MA23091A1 (pl) |
| MY (1) | MY141106A (pl) |
| NL (1) | NL300003I2 (pl) |
| NO (2) | NO304835B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ259868A (pl) |
| OA (1) | OA10223A (pl) |
| PL (1) | PL176733B1 (pl) |
| RU (1) | RU2125059C1 (pl) |
| SG (1) | SG45131A1 (pl) |
| SK (1) | SK282031B6 (pl) |
| UA (1) | UA42707C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994015944A1 (pl) |
| YU (1) | YU49169B (pl) |
| ZA (1) | ZA94310B (pl) |
Families Citing this family (241)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
| GB9716567D0 (en) * | 1997-08-05 | 1997-10-08 | Pfizer | Process |
| US6136838A (en) * | 1998-03-19 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations |
| GB9825402D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| GB9916052D0 (en) * | 1999-07-08 | 1999-09-08 | Pfizer Ltd | Anthelmintic compositions |
| GB9926887D0 (en) * | 1999-11-12 | 2000-01-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| GB0008353D0 (en) * | 2000-04-03 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Method of treating a parasitic infection |
| GB0108485D0 (en) * | 2001-04-04 | 2001-05-23 | Pfizer Ltd | Combination therapy |
| US20040077703A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Soll Mark D. | Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites |
| US20040219685A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-11-04 | Applera Corporation | Methods and mixtures pertaining to analyte determination using electrophilic labeling reagents |
| US7355045B2 (en) | 2004-01-05 | 2008-04-08 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof |
| US7307169B2 (en) | 2004-01-05 | 2007-12-11 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazines and methods for the preparation thereof |
| AU2005223483B2 (en) | 2004-03-18 | 2009-04-23 | Zoetis Llc | N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides |
| CA2656617C (en) | 2006-07-05 | 2014-10-14 | Aventis Agriculture | 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof |
| DE102007007750A1 (de) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Bayer Cropscience Ag | Avermectinderivate |
| ES2597083T3 (es) | 2007-05-15 | 2017-01-13 | Merial, Inc. | Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos |
| MY153715A (en) | 2008-11-14 | 2015-03-13 | Merial Ltd | Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof |
| ES2781828T3 (es) | 2008-11-19 | 2020-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones que comprenden un aril pirazol y/o una formamidina, procedimientos y usos de las mismas |
| JP5595412B2 (ja) | 2008-12-04 | 2014-09-24 | メリアル リミテッド | 二量体アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体 |
| TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
| ES2546100T3 (es) | 2009-12-04 | 2015-09-18 | Merial, Inc. | Compuestos pesticidas bis-organosulfurados |
| NZ600845A (en) | 2009-12-17 | 2014-08-29 | Merial Ltd | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
| EP3078664B1 (en) | 2009-12-17 | 2019-02-20 | Merial Inc. | Antiparasitic dihydroazole compositions |
| BR112012020521B1 (pt) | 2010-02-17 | 2017-12-26 | Syngenta Participations Ag | Derivative compounds of isoxazoline, its intermediaries and method for controlling insects, mites, nematodes, or molluscs |
| EA201201171A1 (ru) | 2010-02-22 | 2013-03-29 | Зингента Партисипейшнс Аг | Дигидрофурановые производные в качестве инсектицидных соединений |
| AU2011220041A1 (en) | 2010-02-25 | 2012-08-23 | Syngenta Limited | Process for the preparation of isoxazoline derivatives |
| UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
| CN103153949A (zh) | 2010-10-05 | 2013-06-12 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫的吡咯烷-基-芳基-甲酰胺 |
| WO2012049327A2 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Syngenta Participations Ag | Pesticidal mixtures |
| US8912151B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-12-16 | Galderma S.A. | Method of treating hemorrhoids using macrocyclic lactone compound |
| US8901090B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-12-02 | Galderma S.A. | Method of treating otitis externa using macrocyclic lactone compound |
| NZ610547A (en) | 2010-11-16 | 2015-07-31 | Merial Ltd | Novel monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections |
| EP2643302A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
| CN103261188A (zh) | 2010-12-17 | 2013-08-21 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| BR112013020213A2 (pt) | 2011-02-09 | 2016-08-02 | Syngenta Participations Ag | compostos inseticidas |
| EP2688864A1 (en) | 2011-03-22 | 2014-01-29 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
| WO2012156400A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives |
| TW201311677A (zh) | 2011-05-31 | 2013-03-16 | Syngenta Participations Ag | 殺蟲化合物 |
| WO2012163948A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Syngenta Participations Ag | Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives |
| WO2012175474A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Syngenta Participations Ag | 1,2,3 triazole pesticides |
| WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
| ES2618813T3 (es) | 2011-06-27 | 2017-06-22 | Merial, Inc. | Compuestos y composiciones de éter amido-piridílico y uso contra los parásitos |
| EP2748137A1 (en) | 2011-08-22 | 2014-07-02 | Syngenta Participations AG | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
| US20140343049A1 (en) | 2011-08-22 | 2014-11-20 | Syngenta Participations Ag | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
| WO2013026695A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
| WO2013026929A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds |
| US9204648B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-12-08 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of thietane derivatives |
| US9307766B2 (en) | 2011-08-25 | 2016-04-12 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
| KR20140054302A (ko) | 2011-08-25 | 2014-05-08 | 신젠타 파티서페이션즈 아게 | 살곤충 화합물로서의 이속사졸린 유도체 |
| PL3172964T3 (pl) | 2011-09-12 | 2021-03-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Kompozycje przeciwpasożytniczne zawierające izoksazolinową substancję czynną, sposób i ich zastosowania |
| EP2755969B1 (en) | 2011-09-13 | 2017-01-18 | Syngenta Participations AG | Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds |
| US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
| JP2014534182A (ja) | 2011-10-03 | 2014-12-18 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体 |
| WO2013050261A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives |
| CN104023720B (zh) | 2011-11-17 | 2016-10-26 | 梅里亚有限公司 | 包含芳基吡唑和取代咪唑的组合物，其方法和用途 |
| EP3351546B9 (en) | 2011-12-02 | 2024-07-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Long-acting injectable moxidectin formulations |
| LT2811998T (lt) | 2012-02-06 | 2019-02-25 | Merial, Inc. | Paraziticidinės peroralinės veterinarinės kompozicijos, apimančios sistemiškai veikiančius aktyviuosius agentus, būdai ir jų panaudojimas |
| JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
| WO2013135674A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds |
| CN103360444B (zh) * | 2012-04-03 | 2016-05-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
| NZ701185A (en) | 2012-04-20 | 2015-08-28 | Merial Ltd | Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof |
| WO2014001121A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Syngenta Participations Ag | Isothiazole derivatives as insecticidal compounds |
| WO2014001120A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Syngenta Participations Ag | Isothiazole derivatives as insecticidal compounds |
| CA2888041A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
| PL2922845T3 (pl) | 2012-11-20 | 2018-11-30 | Merial, Inc. | Związki przeciwrobacze oraz ich kompozycje i sposób stosowania |
| WO2014079935A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives |
| SMT201800309T1 (it) | 2013-01-31 | 2018-07-17 | Merial Inc | Metodo per trattare e curare leishmaniosi utilizzando fexinidazolo |
| AR094882A1 (es) | 2013-02-26 | 2015-09-02 | Zoetis Llc | Selamectina para el tratamiento de las infestaciones por piojos de mar, composición |
| BR112015025028B1 (pt) | 2013-04-02 | 2020-10-13 | Syngenta Participations Ag | compostos, processo para a produção de compostos, métodos para controle de insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos e para proteção de plantas úteis e composição |
| CN113336699A (zh) | 2013-04-02 | 2021-09-03 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| WO2015007451A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
| CN103396464B (zh) * | 2013-07-16 | 2017-04-05 | 河北威远动物药业有限公司 | 一种伊维菌素的制备方法 |
| DK3063144T3 (da) | 2013-11-01 | 2021-10-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Antiparasitære og pesticid-isoxazolinforbindelser |
| EP3556744B1 (en) | 2013-12-23 | 2022-06-01 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
| CN103833811A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-06-04 | 武汉大学 | 一种阿维菌素衍生物及其制备方法 |
| BR112016023898A8 (pt) | 2014-04-17 | 2021-03-30 | Basf Se | uso de compostos malononitrila para proteger animais de parasitas |
| CA2949511A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Merial, Inc. | Anthelmintic compounds |
| CN106536481B (zh) | 2014-06-19 | 2019-11-22 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 包含吲哚衍生物的杀寄生物的组合物、其用法和用途 |
| RS64052B1 (sr) | 2014-10-14 | 2023-04-28 | ICB Pharma | Formulacije pesticida koje imaju fizički način delovanja |
| WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
| WO2016087593A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Syngenta Participations Ag | Novel fungicidal quinolinylamidines |
| UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
| JP6662901B2 (ja) | 2015-03-27 | 2020-03-11 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物性二環式複素環式誘導体 |
| CA2981489A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Merial, Inc. | Anthelmintic combinations and methods of use thereof |
| WO2016155831A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds |
| EA036272B1 (ru) | 2015-04-08 | 2020-10-21 | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. | Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение |
| CN107835818B (zh) | 2015-05-20 | 2022-04-29 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 驱虫缩酚酸肽化合物 |
| EP3303385A2 (en) | 2015-05-27 | 2018-04-11 | Merial, Inc. | Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms |
| EP3150618A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-05 | Virbac | Process for the preparation of selamectin |
| SI3356358T1 (sl) | 2015-10-02 | 2020-09-30 | Syngenta Participations Ag | Mikrobiocidni derivati oksadiazola |
| US20180319753A1 (en) | 2015-10-28 | 2018-11-08 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| JP2018538362A (ja) | 2015-11-04 | 2018-12-27 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物アニリド誘導体 |
| MX2018006474A (es) | 2015-12-02 | 2018-08-01 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbicidas. |
| WO2017102006A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| UY40429A (es) | 2016-02-24 | 2023-10-13 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
| US20190292174A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-26 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2017162868A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| JP2019514860A (ja) | 2016-04-08 | 2019-06-06 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物性オキサジアゾール誘導体 |
| BR112018070785B1 (pt) | 2016-04-12 | 2023-01-10 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agroquímica, método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos |
| WO2017178408A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal silicon containing aryl derivatives |
| DK3464284T3 (da) | 2016-05-30 | 2021-01-11 | Syngenta Participations Ag | Mikrobiocide thiazolderivater |
| US11192867B2 (en) | 2016-06-03 | 2021-12-07 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| AR108745A1 (es) | 2016-06-21 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
| BR112019000942B1 (pt) | 2016-07-22 | 2022-11-08 | Syngenta Participations Ag | Composto compreendendo derivados de oxadiazol e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos |
| BR112019001229B1 (pt) | 2016-07-22 | 2022-11-16 | Syngenta Participations Ag | Composto derivado de oxadiazol, composição agroquímica compreendendo o mesmo, método para controlar ou impedir infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso do referido composto como fungicida |
| US20200138028A1 (en) | 2016-07-22 | 2020-05-07 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018029242A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| CN106366091A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-02-01 | 河北艾林国际贸易有限公司 | 海南霉素及其衍生物的用途及其海南霉素衍生物和制备方法 |
| WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
| WO2018055133A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal tetrazolone derivatives |
| WO2018055135A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| CN109890209B (zh) | 2016-10-06 | 2021-11-19 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| AU2017344097A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-05-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
| EP3541789A1 (en) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| UY37623A (es) | 2017-03-03 | 2018-09-28 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas |
| US20200187502A1 (en) | 2017-03-10 | 2020-06-18 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| PL3595441T3 (pl) | 2017-03-17 | 2023-12-04 | Krka, D.D., Novo Mesto | Stabilna kompozycja weterynaryjna do stosowania miejscowego |
| EP3606913B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-04-27 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018184987A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| BR112019020756B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-11-28 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos |
| BR112019020739B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-19 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos |
| WO2018184986A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| BR112019020735B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos |
| WO2018184988A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018185211A1 (en) | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018206419A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
| WO2018219825A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
| CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| US11147273B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-10-19 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Dual active parasiticidal granule compositions, methods and uses thereof |
| WO2019011923A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
| WO2019011926A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
| WO2019011928A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
| BR112020000456A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
| BR112020000371A2 (pt) | 2017-07-12 | 2020-07-14 | Syngenta Participations Ag | derivados de oxadiazol microbiocidas |
| BR112020000414A2 (pt) | 2017-07-12 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados de oxadiazol microbicidas |
| BR112020000463A2 (pt) | 2017-07-13 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
| CN107266511B (zh) * | 2017-07-25 | 2019-08-20 | 中国农业大学 | 一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用 |
| MX2020001724A (es) | 2017-08-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos de pirazol-isoxazolina plaguicidas y parasiticidas. |
| WO2019053015A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE |
| ES2896598T3 (es) | 2017-09-13 | 2022-02-24 | Syngenta Participations Ag | Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas |
| BR112020004754A2 (pt) | 2017-09-13 | 2020-09-15 | Syngenta Participations Ag | derivados de (tio)carboxamida de quinolina microbiocidas |
| CN111148736A (zh) | 2017-09-13 | 2020-05-12 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的喹啉（硫代）甲酰胺衍生物 |
| ES2906980T3 (es) | 2017-09-13 | 2022-04-21 | Syngenta Participations Ag | Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas |
| WO2019053016A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE |
| EP3681866B1 (en) | 2017-09-13 | 2022-01-05 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives |
| UY37913A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario |
| UY37912A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi |
| CN111344279B (zh) | 2017-11-15 | 2023-07-07 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡啶酰胺衍生物 |
| CN111356679A (zh) | 2017-11-20 | 2020-06-30 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| EP3717479B1 (en) | 2017-11-29 | 2023-07-05 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal thiazole derivatives |
| US11535594B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-12-27 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| GB201721235D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Syngenta Participations Ag | Polymorphs |
| US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| CN112020503A (zh) | 2018-04-26 | 2020-12-01 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| WO2019224160A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| CN110627805B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-05-20 | 浙江海正药业股份有限公司 | 十六元大环内酯类化合物及其制备方法与应用 |
| CN112351981A (zh) | 2018-06-29 | 2021-02-09 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| CN112714764A (zh) | 2018-07-02 | 2021-04-27 | 先正达农作物保护股份公司 | 作为农用化学杀真菌剂的3-(2-噻吩基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物 |
| US12269822B2 (en) | 2018-07-09 | 2025-04-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic heterocyclic compounds |
| EP3823966A1 (en) | 2018-07-16 | 2021-05-26 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| GB201812692D0 (en) | 2018-08-03 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal compounds |
| EP3853207B1 (en) | 2018-09-19 | 2022-10-19 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives |
| US12012399B2 (en) | 2018-10-06 | 2024-06-18 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| WO2020070132A1 (en) | 2018-10-06 | 2020-04-09 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| BR112021007156A2 (pt) | 2018-10-17 | 2021-07-20 | Syngenta Crop Protection Ag | derivados de oxadiazol microbiocidas |
| AR116628A1 (es) | 2018-10-18 | 2021-05-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Compuestos microbiocidas |
| WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
| AR117200A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-21 | Syngenta Participations Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| AR117183A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| WO2020150032A1 (en) | 2019-01-16 | 2020-07-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof |
| WO2020165403A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds |
| UY38599A (es) | 2019-03-01 | 2020-08-31 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones inyectables de clorsulón, sus métodos y usos |
| MX2021011302A (es) | 2019-03-19 | 2022-01-19 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelminticos. |
| GB201903942D0 (en) | 2019-03-22 | 2019-05-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| ES2971486T3 (es) | 2019-03-27 | 2024-06-05 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| WO2020208095A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| EP3976610A1 (en) | 2019-05-29 | 2022-04-06 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal derivatives |
| AR119009A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas |
| EP3976601B1 (en) | 2019-05-29 | 2024-02-28 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal derivatives |
| AR119011A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES |
| EP3994124A1 (en) | 2019-07-05 | 2022-05-11 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| GB201910037D0 (en) | 2019-07-12 | 2019-08-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| EP4003292A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | Intervet International B.V. | Soft chewable veterinary dosage form |
| AU2020333879B2 (en) | 2019-08-21 | 2025-08-21 | Syngenta Crop Protection Ag | Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing |
| WO2021032631A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Syngenta Participations Ag | Precision treatment and sowing or planting method and device |
| US12464971B2 (en) | 2019-08-21 | 2025-11-11 | Syngenta Crop Protection Ag | Sowing device and method for treating seeds during planting |
| AU2020331684B2 (en) | 2019-08-21 | 2025-06-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Apparatus and method for converting existing sowing equipment |
| WO2021032633A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Syngenta Participations Ag | High precision greenhouse seed and seedling treatment |
| CN111116692A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-05-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
| AR121734A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina |
| AR121733A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina |
| CN115443273A (zh) | 2020-04-08 | 2022-12-06 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物喹啉二氢-(噻嗪)噁嗪衍生物 |
| GB202006399D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| GB202006386D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal Compounds |
| GB202006480D0 (en) | 2020-05-01 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| GB202006606D0 (en) | 2020-05-05 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| KR20230028268A (ko) | 2020-05-29 | 2023-02-28 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 구충성 헤테로시클릭 화합물 |
| JP7834660B2 (ja) | 2020-06-03 | 2026-03-24 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物性誘導体 |
| GB202014840D0 (en) | 2020-09-21 | 2020-11-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| CN116897044A (zh) | 2020-12-21 | 2023-10-17 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环 |
| AU2022251771A1 (en) | 2021-03-27 | 2023-09-21 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal isonicotinic amide derivatives |
| PY2222114A (es) | 2021-03-31 | 2023-01-19 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina |
| CA3214731A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Matthias Weiss | Microbiocidal quinoline/quinoxaline isoquinoline derivatives |
| CN113817008B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-23 | 湖州师范学院 | 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 |
| CA3226468A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Andrew Edmunds | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| CN114106071A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-03-01 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种塞拉菌素的合成方法 |
| EP4180035A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Novel beta-lactone inhibitors of hydrolytic enzymes and their medical and non medical uses |
| WO2023089049A2 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal isonicotinic amide derivatives |
| WO2023094304A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
| WO2023094303A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
| AR127922A1 (es) | 2021-12-15 | 2024-03-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas |
| JP2024546927A (ja) | 2021-12-17 | 2024-12-26 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物性ピラゾール誘導体 |
| WO2023111215A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives |
| WO2023118011A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives |
| WO2023139166A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Methods for controlling plant pathogens |
| WO2023148206A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal n-amide derivatives |
| WO2023166067A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridazinone amide derivatives |
| AR129535A1 (es) | 2022-06-21 | 2024-09-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas |
| WO2024018016A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides |
| WO2024068656A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
| WO2024068655A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
| TW202430514A (zh) | 2022-09-30 | 2024-08-01 | 瑞士商先正達農作物保護股份公司 | 殺微生物之吡唑衍生物 |
| TW202430031A (zh) | 2022-09-30 | 2024-08-01 | 瑞士商先正達農作物保護股份公司 | 殺微生物之吡唑衍生物 |
| CN120476119A (zh) | 2022-10-27 | 2025-08-12 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的杂双环二氢噁二嗪衍生物 |
| WO2024100069A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine derivatives |
| PY2389146A (es) | 2022-11-09 | 2025-06-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de pirazol microbiocidas |
| TW202434579A (zh) | 2022-11-16 | 2024-09-01 | 瑞士商先正達農作物保護股份公司 | 殺微生物的四氫異喹啉衍生物 |
| CN120344511A (zh) | 2022-11-29 | 2025-07-18 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的四氢异喹啉衍生物 |
| WO2024115512A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
| JP2026502124A (ja) | 2022-12-19 | 2026-01-21 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物性ピリダジンジヒドロオキサジアジン誘導体 |
| WO2024132895A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds |
| IL321635A (en) * | 2022-12-23 | 2025-08-01 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | The aftermath of avermectin |
| PY2403614A (es) | 2023-01-27 | 2025-09-11 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de pirazol microbiocidas |
| WO2025078263A1 (en) | 2023-10-11 | 2025-04-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridyl pyrazole derivatives |
| WO2025104152A1 (en) | 2023-11-15 | 2025-05-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
| WO2025114167A1 (en) | 2023-11-28 | 2025-06-05 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| PY24108853A (es) | 2023-12-08 | 2025-10-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Polimorfos |
| WO2025210095A1 (en) | 2024-04-03 | 2025-10-09 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline compounds |
| WO2025257633A1 (en) | 2024-06-12 | 2025-12-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
| US5023241A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| US5055454A (en) * | 1989-10-30 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | 13-epi-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents |
| US5830875A (en) * | 1989-10-30 | 1998-11-03 | Merck & Co., Inc. | 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives |
| CA2052860A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Thomas L. Shih | Avermectin degradation products and derivatives |
| US5208222A (en) * | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
| US5262400A (en) * | 1991-06-20 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | 4α-substituted avermectin derivatives |
| DK0535734T3 (da) * | 1991-09-30 | 1999-08-09 | Merck & Co Inc | Langtidsvirkende injicerbare formuleringer indeholdende hydrogeneret castorolie |
-
1993
- 1993-01-18 GB GB939300883A patent/GB9300883D0/en active Pending
-
1994
- 1994-01-10 IL IL10830694A patent/IL108306A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-12 DE DE69409360T patent/DE69409360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 AT AT94905061T patent/ATE164586T1/de active
- 1994-01-12 UA UA95073243A patent/UA42707C2/uk unknown
- 1994-01-12 SG SG1995002217A patent/SG45131A1/en unknown
- 1994-01-12 EP EP94905061A patent/EP0677054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 PL PL94309916A patent/PL176733B1/pl unknown
- 1994-01-12 RU RU95117100A patent/RU2125059C1/ru active
- 1994-01-12 AU AU58835/94A patent/AU679033B2/en not_active Expired
- 1994-01-12 SK SK895-95A patent/SK282031B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-01-12 BR BR9405811A patent/BR9405811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-12 JP JP6515697A patent/JP2732548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 DE DE2000175003 patent/DE10075003I1/de active Pending
- 1994-01-12 MY MYPI94000081A patent/MY141106A/en unknown
- 1994-01-12 ES ES94905061T patent/ES2113639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 DK DK94905061.1T patent/DK0677054T3/da active
- 1994-01-12 WO PCT/EP1994/000095 patent/WO1994015944A1/en not_active Ceased
- 1994-01-12 NZ NZ259868A patent/NZ259868A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-12 CA CA002152819A patent/CA2152819C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-12 CZ CZ951817A patent/CZ284849B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 AP APAP/P/1994/000610A patent/AP522A/en active
- 1994-01-17 ZA ZA94310A patent/ZA94310B/xx unknown
- 1994-01-17 FI FI940218A patent/FI111727B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-17 EG EG3094A patent/EG20582A/xx active
- 1994-01-17 HU HU9400131A patent/HU221505B/hu unknown
- 1994-01-17 YU YU1894A patent/YU49169B/sh unknown
- 1994-01-17 MA MA23397A patent/MA23091A1/fr unknown
- 1994-01-18 CN CN94101917A patent/CN1043768C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-15 HR HR9300883.7 patent/HRP940110B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-15 KR KR1019950702924A patent/KR0185480B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-17 OA OA60688A patent/OA10223A/en unknown
- 1995-07-17 NO NO19952832A patent/NO304835B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-21 BR BR1100033-3A patent/BR1100033A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-23 GR GR980400898T patent/GR3026710T3/el unknown
-
2000
- 2000-02-01 NL NL300003C patent/NL300003I2/nl unknown
- 2000-02-09 LU LU90518C patent/LU90518I2/fr unknown
-
2001
- 2001-06-11 NO NO2001010C patent/NO2001010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL176733B1 (pl) | Nowe czynniki przeciwpasożytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynom | |
| DE69034222T2 (de) | Avermectinderivate | |
| EP0745089B1 (en) | Antiparasitic agents | |
| DE69032797T2 (de) | Avermectin-Derivate | |
| US5981500A (en) | Antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins | |
| AU614892B2 (en) | Avermectin derivatives containing novel alkyl and alkenyl substituents at c-25 | |
| US5556868A (en) | Antiparasitic avermectin and milbemycin derivatives | |
| EP0623137B1 (en) | Antiparasitic agents | |
| JP2894838B2 (ja) | 抗寄生虫剤 | |
| JPH0386885A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
| AU680290B2 (en) | Antiparasitic agents | |
| EP0712411B1 (en) | Antiparasitic agents | |
| JPH02264778A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
| CA2018097A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| US5240915A (en) | Avermectin derivatives |