PL177750B1 - Sposób otrzymywania timololu - Google Patents
Sposób otrzymywania timololuInfo
- Publication number
- PL177750B1 PL177750B1 PL94331164A PL33116494A PL177750B1 PL 177750 B1 PL177750 B1 PL 177750B1 PL 94331164 A PL94331164 A PL 94331164A PL 33116494 A PL33116494 A PL 33116494A PL 177750 B1 PL177750 B1 PL 177750B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- timolol
- butyl
- obtaining
- formula
- acetoxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- ZGTITHQISLRGPZ-MLCCFXAWSA-N [(5S)-3-tert-butyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@H]1CN(C(O1)C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C ZGTITHQISLRGPZ-MLCCFXAWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- YSHCAWNMHTVFQX-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;4-amino-1,1-diphosphonatobutan-1-ol Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].NCCCC(O)(P([O-])([O-])=O)P([O-])([O-])=O YSHCAWNMHTVFQX-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAUCCQWGVCJGFT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-yl)morpholine Chemical compound ClC1=NSN=C1N1CCOCC1 LAUCCQWGVCJGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JWBMVCAZXJMSOX-LURJTMIESA-N (2s)-3-(tert-butylamino)propane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)CO JWBMVCAZXJMSOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MRBMVHKUAFSFJP-KZUDCZAMSA-N CC(C)(C)N(C1)[C@H](C2=CC=CC=C2)OC1OC(C)=O Chemical compound CC(C)(C)N(C1)[C@H](C2=CC=CC=C2)OC1OC(C)=O MRBMVHKUAFSFJP-KZUDCZAMSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Sposób otrzymywania timololu, zna- mienny tym, ze (5S)-(-)-5-acetoksyme- tylo-3 -t-butylo-2-fenylooksazolidyne o wzorze 1 poddaje sie reakcji z 3-morfolino- -4-chloro-1,2,5-tiadiazolem wobec silnej za- sady w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wobec wodorku sodu w t-butano- lu, po czym produkt tej reakcji poddaje sie hydrolizie. Wzór 1 Wzór 2 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania timololu.
Wodoromaleinian timololu znajduje zastosowanie jako substancja czynna leków przeciw jaskrze i przeciwnadciśnieniowych.
Znanyjest (na przykład z polskiego opisu patentowego nr 85 165) sposób otrzymywania timololu ((S)-(-)-3-morfolino-4-[(3-t-butyloamino-2-hy<d-oksy)propoksy]-1,2,5-tiacdia;olu), polegający na tym, że (S)-3-t-butyloamino-1,2-O-izopropylidenopropano-1,2-diol hydrolizuje się do (S)-3-t-butyloaminopropano-1,2-diolu, który następnie przekształca się w (5S)-2-fenylo-3-t‘-butylo-S-hycdOkssymetylooksazolidynę, po czym (5S)-2-fenylo-3-t-butylo-5-hydrok.symetylooksazolidynę poddaje się reakcji z 3-morfolino-4-chloro-1,2,5-tiadiazolem wobec wodorku sodu w t-butanolu, a uzyskany produkt hydrolizuje w środowisku kwaśnym. Tak otrzymanązasadę timololu przeprowadza się w wodoromaleinian, działając jednym równoważnikiem kwasu maleinowego.
Znany sposób składa się z wielu etapów reakcji, co utrudnia otrzymanie produktu końcowego o wysokiej czystości niezbędnej w przypadku substancji czynnej leku. Okazało się jednakże, że proces otrzymywania wodoromaleinianu timololu można uprościć i skrócić, wykorzystując do jego syntezy nowy związek pośredni.
Sposób otrzymywania timololu według wynalazku polega na tym, że nową (5S)-(-)-5-acetoksymetylo-3-t-butylo-2-fenylooksazolidynę o wzorze 1 poddaje się reakcji z
3-morfolino-4-chloro-1,2,5-tiadiazolem wobec silnej zasady w rozpuszczalniku organicznym, a następnie produkt tej reakcji poddaje się hydrolizie.
Jako silne zasady stosuje się na przykład wodorotlenki, alkoholany i wodorki metali alkalicznych, a jako rozpuszczalniki dowolne znane rozpuszczalniki organiczne, którymi mogą być na przykład aprotonowe rozpuszczalniki dipolame lub niższe alkohole alifatyczne.
Korzystnie reakcję prowadzi się wobec wodorku sodu w t-butanolu.
Wyjściowa (5S)-(-)-5-acetoksymetylo-3-t-butylo-2-fenylooSsazolidyna o wzorze 1 stanowi nowy związek, dotychczas nie opisany w literaturze.
(5S)-(-)-5-Acetok^^^t^l^^-3-t-butylo-^-^^^;^^i^^^azolidynę o wzorze 1 korzystnie otrzymuje się sposobem, który polega na tym, że (S)-3-t-butyloamino-1,2-O-izopropylidenopropano-1,2-diol o wzorze 2 poddaje się reakcji najpierw z wodnym roztworem kwasu octowego, a następnie z aldehydem benzoesowym w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą.
(5S)-(-)-5-Acetoksymetylo-3-t-butylo-2-fenylooksazolidynę można stosować do otrzymywania timololu sposobem według wynalazku w postaci surowej bezpośrednio po otrzymywaniu, bez dodatkowego oczyszczania.
Otrzymany sposobem według wynalazku timolol można przeprowadzić w wodoromaleinian timololu w znany sposób, na przykład w sposób opisany w polskim zgłoszeniu patentowym nr 85 165.
177 750
Wynalazek ilustrują przykłady wykonania
Przykład I. Otrzymywanie (5S)-(-)-5-acetoksymetylo-3-t-butylo-2-fenylooksazolidyny (S)-3-t-Butyloamino-l,2-O-izopropylidenopropano-1,2-diol (56,1 g, 0,3 mola) i 240 ml 60% kwasu octowego ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny, po czym oddestylowano wodę i kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 200 ml toluenu i aldehyd benzoesowy (50 ml, 0,5 mola) i ogrzewano do wrzenia przez około 4 godziny, odbierając wodę (łącznie 6 ml) w nasadce Deana-Starka. Oddestylowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar aldehydu benzoesowego usunięto przez destylację pod ciśnieniem 0,4 mm Hg. Otrzymano 73 g surowego oleju o składzie oznaczonym metodą chromatografii gazowej (w procentach wagowych): (5S)-(-)-5-acetoksymetylo-3-t-butylo-2-fenylooksazolidyna 80,5%, (5S)-(-)-2-fenylo-3-t-butyl<^^^-2-^h/cdΊ:^-<^3sy^m^1t^l<-o-kicazolίdyna 15,5% (S)-3-t-butyloamino-1,2-O-izopropylidenopropano-1,2-diol 2%, aldehyd benzoesowy 6,2%. Próbkę tej mieszaniny oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej („flasch”) na żelu krzemionkowym, eluowanym mieszaniną heksan-octan etylu 8:2. Homogeniczne frakcje (badano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) połączono i po odparowaniu destylowano na łaźni powietrznej. (S)-(-)-5-acetoksy-3-t-butylo-2-fenylooksazolidyna destylowała w temperaturze 119°C/0,2 mm Hg.
[α]405 = -35° (c = 1, toluen)
IR (CHCl3) vmax : 1736,1369,1261 cm'1.
*H NMR (CdCi3): δ (ppm) 7,60-7,50 (m, 2H, aromatyczne), 7,40-7,23 (m, 3H, aromatyczne), 5,73 i 5,60 (2s, razem 1H), 4,30-3,85 (m, 3H), 3,42-3,15 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,08 i 2,00 (2s, razem 3H, COCH3), 1,23 i 1,06 (2s, razem 9H, C(CH3)2).
Przykład II: Otrzymywanie timololu
13,5 g surowej mieszaniny poreakcyjnej otrzymanej w sposób opisany w przykładzie I i o podanym powyżej składzie dodano do zawiesiny 3 g 80% NaH (0,1 mola) w 100 ml bezwodnego t-butanolu, mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano 14 g (0,068 mola)
3-morfolino-4-chloro-1,2,5-tiadiazolu i pozostawiono na noc, mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego. Po oddestylowaniu t-butanolu pod zmniejszonym ciśnieniem dodano 100 ml 1M kwasu solnego i mieszano 1 godzinę w temperaturze 60°C. Wydzielony aldehyd benzoesowy wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę wodnąpo przemyciu chlorkiem metylenu zalkalizowano węglanem potasu do pH około 10. Wydzielony olej wyekstrahowano CI^Cty przemyto wodą i wysuszono bezwodnym MgSO4 Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 12,3 g (78%) zasady timololu.
Zasadę timololu w znany sposób przeprowadzono w wodoromaleinian, otrzymując 13,2 g wodoromaleinianu timololu o [a]D=- 11,9°(c=5, 1M HCl) i czystości enancjomerycznej 99,5%.
177 750
Wzór 1
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób otrzymywania timololu, znamienny tym, że (5S)-(-)-5-acetoksymetylo-3-t-butylo-2-fenylooksazolidynę o wzorze 1 poddaje się reakcji z 3-morfolino-4-chloro-1,2,5-tiadiazolem wobec silnej zasady w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wobec wodorku sodu w t-butanolu, po czym produkt tej reakcji poddaje się hydrolizie.* * *
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94331164A PL177750B1 (pl) | 1994-01-10 | 1994-01-10 | Sposób otrzymywania timololu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94331164A PL177750B1 (pl) | 1994-01-10 | 1994-01-10 | Sposób otrzymywania timololu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL177750B1 true PL177750B1 (pl) | 2000-01-31 |
Family
ID=20073693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94331164A PL177750B1 (pl) | 1994-01-10 | 1994-01-10 | Sposób otrzymywania timololu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL177750B1 (pl) |
-
1994
- 1994-01-10 PL PL94331164A patent/PL177750B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| WO2000010986A1 (en) | Process for the preparation of (2r, 3s)-3-amino-1,2-oxirane | |
| PL177750B1 (pl) | Sposób otrzymywania timololu | |
| JP3004957B2 (ja) | スルホニルクロライド誘導体の製造方法 | |
| US6225480B1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| JPWO1997011939A1 (ja) | ４−メチレンピペリジンの製造方法 | |
| US20040133029A1 (en) | Manufacture of water-soluble beta-hydroxynitriles | |
| KR870002019B1 (ko) | 아민유도체의 제조방법 | |
| FR2493316A1 (fr) | Nouveau procede de preparation des (trialcoxy benzyl)-1 piperazines et notamment de la (trimethoxy-2', 3', 4' benzyl)-1 piperazine | |
| JP2000219669A (ja) | アルコールのスルホニル化方法 | |
| JPH062747B2 (ja) | ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法 | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JPH0987288A (ja) | １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法 | |
| JPH11158115A (ja) | 重水素化エステル類化合物 | |
| JPH0477749B2 (pl) | ||
| KR930006289B1 (ko) | 디히드로후라논 유도체의 제조방법 | |
| JP2508790B2 (ja) | １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH06104654B2 (ja) | 光学活性グリセロール誘導体 | |
| FR2615853A1 (fr) | Nouveau procede pour la preparation de derives de la piperazine pharmacologiquement actifs, derives et nouveaux intermediaires obtenus | |
| JPS6350340B2 (pl) | ||
| JPH06199808A (ja) | ５−シクロヘキシルメチルヒダントイン誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPH0499740A (ja) | ２―ヒドロキシ―２，５，５，９―テトラメチルデカリルエタノールの製造法 | |
| JPH06733B2 (ja) | 光学活性３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法 | |
| JPH0491067A (ja) | 新規なアジド化合物およびその製造方法並びにネフィラトキシン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070110 |