PL177754B1

PL177754B1 - Pochodne galantaminy oraz środek farmaceutyczny zawierający pochodne galantaminy

Info

Publication number: PL177754B1
Application number: PL94305455A
Authority: PL
Inventors: Raymond W. Kosley Jr.; Larry Davis; Veronica Taberna
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-14
Publication date: 2000-01-31
Also published as: EP1020469A2; RU2113438C1; GR3036068T3; FI944822L; AU7581294A; CZ283561B6; JP2718637B2; CZ254794A3; NO307463B1; NO943894D0; EP0648771A1; US6323196B1; JPH07188238A; CN1039011C; KR950011444A; CA2118171C; DE69427332D1; NO943894L; RO114132B1; CA2118171A1

Abstract

1. Pochodne galantaminy o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, (C1 -C1 2)alkilokarbonyl, (C 1 -C12)alkoksy- karbonyl, mono(C1 -C1 2)alkiloaminokarbo- nyl lub di(C1 -C1 2)alkiloaminokarbonyl, R2 oznacza grupe mono(C1 -C18)alkiloamino- karbonyloksy, di(C1-C8 )alkiloaminokarbo- nyloksy lub arylo(C1-C4)alkiloaminokarbo- nyloksy, R3 oznacza atom wodoru, haloge- nu lub (C1-C4 )alkil, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Wzór 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne galantaminy oraz środek farmaceutyczny zawierający pochodne galantaminy.

Wynalazek odnosi się do związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, (C_rC ,2)alkilokarbonyl, (ć-C^jalkoksykarbonyl, mono(C_rC₁₂)alkiloaminokarbonyl lub di(C_rC,2)alkiloaminokarbonyl, R² oznacza grupę (Ci-C^monoalkiloaminokarbonyloksy, (Ci-C₁2)dialkiloaminokarbonyloksy lub arylo(Ci-C4)alkiloaminokarbonyloksy, R3 oznacza atom wodoru, halogenu lub (Ci-C4)alkil, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej,

177 754 użytecznych w hamowaniu acetylocholinoesterazy i łagodzeniu różnych zaburzeń pamięci charakteryzujących się obniżoną czynnością cholinergiczną, takich jak choroba Alzheimera.

Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny użyteczny w hamowaniu acetylocholinoesterazy i łagodzeniu różnych zaburzeń pamięci charakteryzujących się obniżoną czynnością cholinergiczną zawierający związek według wynalazku w ilości wystarczającej do oddziaływania na czynność cholinergiczną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Jeżeli nie podano lub wskazano inaczej, w opisie i zastrzeżeniach stosuje się następujące definicje.

Określenie „alkil” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o podanej liczbie atomów węgla. Przykłady obejmują, ale nie są ograniczone do metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, sec-butylu, t-butylu oraz prostego i rozgałęzionego łańcucha pentylowego, heksylowego, heptylowego, oktylowego, nonylowego, decylowego, undecylowego, dodecylowego i pentadecylowego.

Określenie „halogen”oznacza chlor, fluor, brom i jod.

Określenie „aryl” oznacza fenyl posiadający 0,1,2 lub 3 podstawniki wybrane niezależnie spośród (Cj-Cgjalkilu, (C_rC₆)alkoksylu, (C_rC₆)alkilokarbonylu, halogenu lub trifluorometylu.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 2, w którym R¹ oznacza atom wodoru, (Cj-C^alkilokarbonyl, (CpC^alkoksykarbonyl, mono(Ci-Ci2)alkiloaminokarbonyl lub di(CrC12)alkiloaminokarbonyl, R² oznacza grupę mono(Ci-C18)alkiloammokarbonyloksy, di(Ci-C₈)alkiloaminokarbonyloksy lub arylo(Ci-C4)alkiloaminokarbonyloksy, R³ oznacza atom wodoru lub halogenu oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.

Korzystne są związki o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, (C_rC₁₂)alkiloaminokarbonyl, (Ci-C₁₂)alkilokarbonyl, lub (CpC^aikoksykarbonyl, R² oznacza grupę (Ci-C₁₂)alkiloaminokarbonyloksy, lub fenylo(Cl-C3)alkiloaminokarbonyioksy a R3 oznacza atom wodoru lub halogenu.

Korzystniej Ri oznacza atom wodoru, (Ci^jalkilokarbonyl lub (Ci-C6)alkoksykarbonyl, R2 oznacza grupę (Ci-Ci0)alkiloaminokarbonyloksy lub fenylo(Cl-C2)alkiioaminokarbonyloksy, a R3 oznacza atom wodoru.

Najkorzystniej Ri oznacza atom wodoru, metylokarbonyl, etylokarbonyl, izopropylokarbonyl, t-butylokarbonyl, n-heptylokarbonyl lub t-butoksykarbonyl, R2 oznacza grupę metyloaminokarbonyloksy, izopropyloaminokarbonyloksy, t-butyloaminokarbonyloksy, n-pentyloaminokarbonyloksy, n-heksyloaminokrbonyloksy, n-heptyloaminokarbonyloksy n-oktyloaminokarbonyloksy lub n-nonyloaminokarbonyloksy, a R3 oznacza atom wodoru.

Związki według wynalazku wytwarza się z odpowiedniej pochodnej galantaminy, co opisano bardziej szczegółowo poniżej i przedstawiono na schemacie.

Pośrednią 6-demetylogalantaminę o wzorze 4, związek znany, wytwarza się nowym sposobem przez traktowanie galantaminy o wzorze 3 alkaliczną solą etanotiolu, taką jak na przykład EtSLi, EtSNa lub EtSK. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon, względnie w rozpuszczalniku protonowym, takim jak butanol lub pentanol, w od około 80°C do około 135°C, korzystnie od około 90°C do około 125°C.

Związek o wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru, a R⁵ oznacza (Ci-Ci2)alkil lub fenylo(Ci-C6)alkil wytwarza się traktując związek o wzorze 4 odpowiednim związkiem izocyjanianowym R⁵NCO. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak na przykład tetrahydrofuran, w obecności zasady, takiej jak na przykład węglan potasowy, w od około -10°C do około 30°C przez od około 0,5 godziny do około 4 godzin.

Alternatywnie i w przypadku gdy R4 oraz R5 nie oznaczają wodoru, związek o wzorze 5 wytwarza się najpierw przez reakcję związku o wzorze 4 z karbonylodiimidazolem, a następnie dodanie odpowiedniego związku R4r⁵Nh. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrahydrofuran (tHf), w od około -10°C do około 50°C, korzystnie od około 0°C do około 30°C.

177 754

Związek o wzorze 6 można otrzymać ze związku o wzorze 5. W przypadku gdy R⁶ oznacza grupę alkiloaminową lub aryloaminową, poddaje się reakcji roztwór odpowiedniego izocyjanianu oraz związku o wzorze 5 w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w uszczelnionej rurze w od około 55°C do około 85°C przez od około 24 godziny do około 120 godzin, korzystnie w od około 60°C do około 70°C przez od około 60 godzin do około 80 godzin. Alternatywnie, gdy NR⁴R⁵ oraz R6 są identyczne, związki wytwarza się ze związku o wzorze 4 stosując ponad dwa mole odpowiedniego izocyjanianiu w uszczelnionej rurze, jak opisano wyżej.

W przypadku gdy R6 oznacza alkil lub aryl, związek o wzorze 5 zazwyczaj poddaje się reakcji z odpowiednim bezwodnikiem karboksylowym w obecności zasady, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub pirolidynopirydyna, albo chlorkiem kwasu karboksylowego w obecności zasady, takiej jak l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Reakcję na ogół prowadzi się w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak np. chloroform lub dichlorometan, w od około 0°C do około 50°C, korzystnie w od około 15°C do około 30°C.

W przypadku gdy R6 oznacza alkoksyl lub aryloksyl, związek o wzorze 5 poddaje się zwykle reakcji z odpowiednim chloromrówczanem w obecności aminy, takiej jak trietyloamina, lub z odpowiednim wodorowęglanem w obecności aminy, takiej jak DMAP. Reakcje na ogół prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, w od około,-10°C do około 50°C, korzystnie od około 0°C do około 30°C.

W przypadku gdy X oznacza Br, związek o wzorze 4 traktuje się bromem w obecności aminy, takiej jak t-butyloamina, otrzymując związek bromowany. Brom najpierw dodaje się do t-butyloaminy w od około -20°C do około -30°C, po czym oziębia się mieszaninę reakcyjną do temperatury około -80°C do około -70°C i dodaje związek galantaminowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład toluen. Po dodaniu galantaminy mieszaninę pozostawia się przez od około 6 godzin do około 10 godzin., korzystnie około 8 godzin do ogrzania od około -70°C do -80°C do około temperatury pokojowej.

Związki o wzorze 1 można stosować do leczenia różnych zaburzeń pamięci charakteryzujących się obniżoną czynnością cholinergiczną, takich jak choroba Alzheimera. Związki według wynalazku są korzystne, ponieważ są one mniej toksyczne i/lub bardziej skuteczne niż zbliżone związki znane w tej dziedzinie.

Użyteczność przejawia się zdolnością tych związków do hamowania enzymu acetylocholinoesterazy i zwiększania przez to poziomu acetylocholiny w mózgu.

Zdolność hamowania acetylocholinoesterazy określono fotometryczną metodą Ellmańa i in., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Wyniki hamowania acetylocholinoesterazy przez niektóre związki według wynalazku są przedstawione w tabeli 1 razem z wynikami dla związków porównawczych.

Tabela 1

Próba hamowania acetylocholinoesterazy
Związek	IC50 μΜ CHEI
6-0-demetylo-6-0-(metyloaminokarbonylo)galantamina	0,0020
Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-metyloaminokarbonylo-3-0(2-propylokarbonylo)galantaminy	0,047
Takryna	0,32

Użyteczność można również stwierdzić przez określenie zdolności tych związków do przywrócenia pamięci z niedoborem cholinergicznym w próbie unikania ciemności. W próbie tej bada się zdolność myszy do zapamiętywania nieprzyjemnego bodźca przez okres 24 godzin.

177 754

Mysz umieszcza się w komorze zawierającej ciemny przedział. Silnie żarzące się światło zagania ją do ciemnego przedziału, gdzie zostaje poddana wstrząsowi elektrycznemu przez metalowe płytki na podłodze. Zwierzę usuwa się z aparatu testującego i po 24 godzinach znowu bada na zdolność zapamiętywania elektrycznego wstrząsu.

Jeśli przed początkowym wystawieniem zwierzęcia na działanie czynników w komorze testującej poda się skopolaminę, znany środek antycholinergiczny powodujący uszkodzenie pamięci, zwierzę ponownie wchodzi do ciemnego przedziału wkrótce po umieszczeniu go w komorze testującej 24 godziny później. To działanie skopolaminy jest blokowane przez badane związki aktywne, co w rezultacie daje dłuższe przedziały czasowe przed powtórnym wejściem do ciemnego przedziału.

Wyniki testu wyraża się jako procent grupy zwierząt, w przypadku których działanie skopolaminy jest blokowane, co przejawia się przedłużonym okresem pomiędzy umieszczeniem w komorze testującej a powtórnym wejściem do ciemnego przedziału. Wyniki próby unikania ciemności dla niektórych związków według wynalazku są przedstawione w tabeli 2 razem z wynikiem dla związków porównawczych.

Tabela 2

Związek	SDDA dawka (mg/kg, podskórnie)	Procent zwierząt z cofnięciem się wywołanego skopolaminą upośledzenia pamięci.
6-0-demetylo-6-0-(metyloaminokarbonylo)galantamina	0,003	27
Takryna	0,31	33

Skuteczne ilości związków według wynalazku można podawać pacjentowi którąkolwiek z różnych metod, na przykład doustnie, w kapsułkach lub tabletkach, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnej zasady, chociaż skuteczne same, można sporządzać i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami ze względu na stabilność, łatwość krystalizacji, lepszą rozpuszczalność i tym podobne.

Kwasy użyteczne do otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych według wynalazku obejmują zarówno kwasy nieorganiczne, takie jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, jak również kwasy organiczne, takie jak winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy oraz szczawiowy.

Aktywne związki według wynalazku można podawać doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem, albo zamknięte w żelatynowych kapsułkach, lub sprasowane w tabletki. Do terapeutycznego podawania doustnego, aktywne związki według wynalazku można połączyć z zarobkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia i tym podobnych. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% aktywnych związków, ale to może się zmieniać w zależności od określonej postaci i dogodnie może wynosić od 5% do około 70% ciężaru jednostki. Ilość aktywnego związku w tych kompozycjach jest taka, aby można było uzyskać właściwie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się w ten sposób, aby forma doustnej dawki jednostkowej zawierała od 1,0 - 200 miligramów aktywnego związku.

Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i tym podobne mogą także zawierać następujące składniki: substancję wiążącą, taką jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek dezintegrujący, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotex; środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu; można także dodać środek słodzący, jak sacharoza lub sacharyna lub środek aromatyzujący, taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy postacią dawki jednostkowej jest

177 754 kapsułka, może ona zawierać, oprócz substancji wyżej wspomnianego typu, ciekły nośnik, taki jak olej.

Inne postacie dawki jednostkowej mogą zawierać różne dodatkowe materiały modyfikujące fizyczną postać dawki jednostkowej, jak na przykład powłoki. Tak więc tabletki lub pigułki mogą być pokryte cukrem, szelakiem lub innymi jelitowymi substancjami powlekającymi. Syrop, oprócz związków aktywnych, może zawierać sacharozę jako środek słodzący oraz pewne substancje konserwujące, barwne, barwniki, a także aromatyzujące. Materiały stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w użytych ilościach.

Do terapeutycznego podawania pozajelitowego aktywne związki według wynalazku można wprowadzić do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% aktywnego związku, ale to może się zmieniać od 0,5 do około 30% ich wagi. .Ilość aktywnego związku w tych kompozycjach jest taka, aby można było uzyskać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku wytwarza się w taki sposób, że pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera od 0,5 do 100 miligramów aktywnego związku.

Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać następujące składniki: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli, oleje, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparobeny; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany oraz substancje regulujące toniczność, takie jak chlorek sodowy lub dekstroza. Pozajelitowe wielodawkowe fiołki mogą być ze szkła lub tworzywa sztucznego.

Tabela 3 oraz przykłady bliżej ilustrują wynalazek, ale nie ograniczają go w żaden sposób. W tabeli 3 są przedstawione typowe związki według niniejszego wynalazku. Po, tabeli 3 zostały podane reprezentatywne przykłady ilustrujące wytwarzanie związków według wynalazku.

Tabela 3

Wzór 2
Przykład nr	R¹	R*	R3	t.t. °C
1	2	3	4	5
I	H	OH	H	225-229*
II	H	OC(=O)NHCH3	H	196-197
III	H	OC(=O)NH(CH2)₆CH3	H	222-224’
IV	H	OC(=O)NH(CH2)₃CH3	H	217-218d
V	H	OC(=O)NH(CH2)₅CH3	H	220-222’
VI	C(=O)CH₃	OC(=O)NHCH3	H	178d’
VII	H	OC(=O)NH(CH2)₇CH3	H	210-212’
VIII	C(=O)NH(CH2)₆CH₃	OC(=O)NH(CH2)6CH3	H	215-217“
IX	H	OC(=O)NHC(CH3>,	H	230-232’
X	H	OC(=O)NHCH₂C6H₅	H	210-212⁵
XI	H	OC(=O)NH(CH2)sCH3	H	205-208’
XII	C(=O)NH(CH2)₃ ch₃	OC(=O)NH(CH2>jCH3	H	201-210“
XIII	C(=O)CH(CH₃)2	OC(=O)NHCH3	H	135’

177 754 ciąg dalszy tabeli 3

1	2	3	4	5
XIV	C(=O)CH(CH₃)2	OC(=O)NH(CH2>,CH₃	H	137-140*
XV	C(=O)C(CH₃)3	OC(=O)NH(CH2)7CH₃	H	138-140
XVI	H	OH	Br	138-141
xvn	H	OC(=O)NH(CH2)hCH3	H	188-191d”
XVIII	H	OC(=O)N(CH₃)2	H	270-272d^a

^XLit.tt 220-222 a

wyodrębniony jako sól-HCI d

-rozkład

Przykład I. 6-0-demetylogalantamina

Do mieszanego roztworu 20 ml suchego DMF dodano w -40°C w atmosferze azotu 0,57 ml (0,48 g) etanotiolu. Mieszano mieszaninę przez kilka minut w -40° do -30°C, po czym dodano powoli strzykawką w -40° do -50°C 2,84 ml 2,5 M BuLi w heksanach. Następnie pozostawiono roztwór przez 15 minut do ogrzania do temperatury pokojowej, ogrzano do 50°C pod aspiratorową próżniową i ponownie ochłodzono do 30°C. Do roztworu dodano roztwór 0,57 g galantaminy w 5,7 ml suchego DMF. Roztwór mieszano w 95 - 100°C przez 2 godziny, a następnie w 100 - 105°C przez 3 godziny, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono do oleju. Olej rozpuszczono w chloroformie, wytrząsano z NH₄Cl, alkalizowano wodnym roztworem NaHCO₃ i ekstrahowano cztery razy CHCl₃. Następnie pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości 9 - 10 za pomocą NH4OH i ponownie ekstrahowano cztery razy chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na₂SO4), przesączono i zatężono do oleju. Olej rozpuszczono w odgazowanym 5% metanolu/chloroformie i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując tym samym układem rozpuszczalników, a następnie 10%o metanolem/chloroformem otrzymując beżowe ciało stałe. Produkt ten rozpuszczono w acetonie i pozostawiono do krystalizacji prze noc. Uzyskano 0,298 g 6-0-demetylogalantaminy, t.t. 225 - 229°C.

Analiza:

Obliczono dla C₁₆H₁₉N0₃: 70,31 % C 7,01% H 5,12% N

Znaleziono: 70,14% C 7,29% H 4,96% N

Przykładu. 6-0-demetylo-6-0-(metyloaminokarbonylo) galantamina

Do roztworu 6-0-demetylogalantaminy (0,5 g) w 30 ml suchego tetrahydrofuranu dodano zmielony K₂CO₃ (0,3 g), a następnie izocyjanian metylu (0,1 ml).

Mieszano w temperaturze otoczenia przez dwadzieścia godzin, po czym mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano do brązowego ciała stałego (0,5 g), które rekrystalizowano z metanolu otrzymując 0,3 g (53%) substancji stałej, t.t. 196 - 197°C (rozkład).

Analliz:

Obliczono dla C1H22N2O4 : 65,43% C 6,71% H 8,48% N

Znaleziono: 64,79% C 6,81% H 8,20% N

Przykład III. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-heptyloaminokarbonylo)galantaminy

Do 0,614 g 6-0-demetylogalantaminy i 0,62 g zmielonego węglanu potasowego dodano strzykawka 10,5 ml suchego THF. Zawiesinę ochłodzono w łaźni lód/sól, po czym dodano strzykawką 0,4 ml izocyjanianu n-heptylu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze łaźni lodowej, odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Roztwór rozcieńczono suchym dichlorometanem, ochłodozno w łaźni lodowej do temperatury pokojowej i wylano do kolumny z żelem krzemionkowym wypełnionej 3% suchym metanolem/dichlorometanem. Kolumnę eluowano tym układem rozpuszczalników, a następnie 5% suchym metanolem/dichlorometanem otrzymując 0,852 g oleju.

177 754

Materiał ten rozpuszczono w eterze i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Przesączono i wysuszono uzyskując 0,7ii g białych kryształów. Rekrystalizowano/ucierano stosując alkohol izopropylowy. Otrzymano 0,536 g chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(n-heptyloaminokarbonylo)galantaminy, t.t. 222-224°C.

Andlza:

Obliczono dla C24H34N₂O4-HCl: 63,92% C 7,82% H 6,2i% N

Znaleziono: 63,88% C 8,i9% H 6,06% N

Przykład IV. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-butyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszanej zawiesiny 0,59i g 6-0-demetylogalantaminy w I0 ml THF dodano 0,6 g zmielonego węglanu potasowego. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano strzykawką 0,30 ml izocyjanianu n-butylu. Zawiesinę mieszano przez I/2 godziny w 0°C oraz 45 minut w temperaturze pokojowej. Do zawiesiny w temperaturze pokojowej dodano dodatkowe 0,30 ml izocyjanianu n-butylu, po czym mieszano zawiesinę przez I/2 godziny w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym w 3% suchym metanolu/dichlorometanie. Chromatografię rzutową prowadzono stosując 3% suchy metanol/dichlorometan, a następnie 5% suchy metanol/dichlorometan. Otrzymany olej rozpuszczono w octanie etylu i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Materiał ten wyodrębniono przez odłączenie i wysuszono uzyskując 0,6ii g produktu, t.t. 2i7- 2I8°C rozkł.

Analiza:

Obliczono dla C2iH2₈N2O4-HCl: 6i,68% C 7,i5% H 6,85% N

Znaleziono: 61,93% C 7,09% H 6,69% N

Przykład V. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-heksyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszaniny 0,80 g 6-0-demetylogalantaminy i 0,8i g zmielonego węglanu potasowego dodano strzykawką i3,5 ml THF. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano strzykawką 0,54 ml izocyjanianu n-heksylu. Zawiesinę przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowanej 3% suchym metanolem/dichlorometanem, a następnie 5% suchym metanolem/dichlorometanem. Czyste frakcje zawierające produkt połączono i zatężono otrzymując 0,93 g białego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze dietylowym i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Uzyskano 0,82 g chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(n-heksyloaminokarbonylo)galantaminy, t.t. 220 - 222°C.

Analiza:

Obliczono dla C23H32N2O4«Cl: 63,22% C 7,6i% H 6,4i% N

Znaleziono: 63,23% C 7,72% H 6,37% N

Przykład VI. Chlorowodorek hydratu 3-0-acetylo-6-0-demetylo-6-0(metyloaminokarbonylo)galantaminy

Do zawiesiny 6-0-demtylo-6-0-(metyloaminokarbonylo)galantaminy (0,4 g) w 25 ml dichlorometanu dodano 4-dimetyloaminopirydynę (0,3 g) i ochłodzono mieszaninę do 0°C. Dodano bezwodnik octowy (0,2 ml) i mieszano mieszaninę w 0°C przez jedną godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez dwie godziny. Roztwór eluowano na kolumnie z żelem krzemionkowym i0% metanolem/dichlorometanem, połączono żądane frakcje i odparowano do białego ciała stałego, 0,33 g, t.t. 72°C. Materiał ten rozpuszczono w metanolu, pH doprowadzono do wartości i eterowym roztworem HCl, po czym rozcieńczono eterem. Otrzymany biały osad zebrano i wysuszono uzyskując 0,3i g, t.t. I78°C (rozkład).

Analiza:

Obliczono dla C20H24N2O5 · HCL 2H2O: 53,99% C 6,57% H 6,30% N

Znaleziono: 54,i3% C 6,60% H 6,20% N

177 754

Przykład VII. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-oktyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszaniny 0,791 g 6-0-demetylogalantaminy i 0,815 g zmielonego węglanu potasowego dodano strzykawką 13,5 ml THF. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano strzykawką 0,65 ml izocyjanianu n-oktylu. Zawiesinę przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowano 3% suchym metanolem/dichlorometanem, a następnie 5% suchym metanolem/dichlorometanem. Otrzymano 1,06 g białego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze dietylowym i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Uzyskano 0,91 g białego ciała stałego. Rozcierano/rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymując produkt o t.t. 210° - 212°C.

Analiza:

Obliczono dla C^^N^-HCl: 64,57% C 8,02% H 6,02% N

Znaleziono: 64,54% C 7,96% H 5,88% N

Przykład VIII. Chlorowodorek 6-0-demetylo-3-0,6-0bis(n-heptyloaminokarbonylo)galantaminy

Do zawiesiny 0,8 g 6-0-demetylogalantaminy w 14 ml suchego THF dodano 1,7 ml izocyjanianu n-heptylu. Mieszaninę mieszano w 72°C przez 72 godziny w uszczelnionej rurze i zatężono roztwór do oleju. Olej rozpuszczono w 5% metanolu/chloroformie i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując tym samym układem rozpuszczalników; Jedna frakcja zawierała w przybliżeniu połowę zasadniczego produktu zanieszyszczonego niewielką ilością (2-5%) słabiej eluowanego monokarbaminianu. Frakcję tę zatężono do oleju i ponownie poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/chloroformem. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono do oleju, który rozpuszczono w eterze i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór HCl. Produkt suszono przez 2 godziny w 80°C otrzymując 0,32 g chlorowodorku 6-0-demetylo-3-0,6-0-bis(n-heptyloaminokarbonylo)galantaminy, t.t. 215 - 217°C.

Analiza:

Obliczono dla ^^^NA-HCl: 64,90% C 8,51% H 7,10% N

Znaleziono: 64,64% C 8,59% H 6,98% N

Przykład IX. Chlorowodorek 6-0-demtylo-6-0(t-butyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszaniny 1,01 g 6-0-demetylogalantaminy i 1,03 g zmielonego węglanu potasowego dodano strzykawką 16,9 ml THF. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano strzykawką 0,52 ml izocyjanianu t-butylu. Zawiesinę mieszano przez 1/2 godziny w 0°C do 5°C oraz w temperaturze pokojowej przez noc. Zawiesinę rozpuszczono w metanolu i przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym, po czym eluowano układem 3% suchy metanol : chloroform, a następnie układem suchy 5% metanol : chloroform. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono otrzymując 0,81 g białego amorficznego ciała stałego. Substancję stałą rozpuszczono w chloroformie, rozcieńczono eterem etylowym i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Uzyskano 0,62 g chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(t-butyloaminokarbonylo)galantaminy. Rozcieranie/rekrystalizacja z użyciem etanolu dała żądany produkt, t.t. 230 - 232°C.

Analiza:

Obliczono dla C^^WłHCl: 61,68% C 7,15% H 6,85% N

Znaleziono: 61,46%C 7,36% H 6,68% N

Przykład X. Chlorowodorek monohydratu 6-0-demetylo-6-0(fenylometyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszaniny 0,80 g 6-0-demetylogalantaminy oraz 0,82 g zmielonego węglanu potasowego dodano 13,5 ml suchego THF. Zawiesinę ochłodzono do 0°C, po czym dodano 0,45 ml izocyjanianu benzylu. Mieszano zawiesinę w 0°C przez 1/2 godziny i przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym, eluowanej układem 3% suchy alkohol metylowy : chloroform, a następnie 5% suchy alkohol metylowy : chloroform.

177 754

Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono otrzymując 0,96 g białego amorficznego ciała stałego. Substancję stałą rozpuszczono w chloroformie, rozcieńczono eterem etylowym i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Uzyskano 0,78 g chlorowodorku monohydratu 6-0-demetylo-6-0-(fenylometyloaminokarbonylo)galantaminy. Po rozcieraniu/rekrystalizacji z użyciem alkoholu izopropylowego otrzymano 0,52 g, t.t. 210 - 212°C.

Analiza:

Obliczono dla C₂4H₂₈N₂O₅-HCl: 62,54% C 6,34% H 6,08% N

Znaleziono: 62,89% C 6,28% H 6,07% N

Przykład XI. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-nonyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszaniny 0,80 g 6-0-demetylogalantaminy i 0,81 g zmielonego węglanu potasowego dodano 13,5 ml suchego THF. Zawiesinę ochłodzono do 0°C, po czym dodano 0,69 ml izocyjanianu n-nonylu. Mieszano zawiesinę w 0°C przez godziny i w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Zawiesinę przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowano układem 3% suchy alkohol metylowy : chloroform, a następnie 5% suchy alkohol metylowy : chloroform. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono otrzymując 1,23 g żółtego oleju. Olej rozpuszczono w eterze etylowym i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Uzyskano 1,07 g chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(n-nonyloaminokarbonylo)galantaminy. Po rozcieraniu/rekrystalizacji żądanego produktu z użyciem alkoholu izopropylowego otrzymano 0,90 g, t.t. 205 - 208°C.

Analiza:

Obliczono dla C2₆H3₈N₂O4.HC1: 65,19% C 8,21% H 5,85% N

Znaleziono: 65,26% C 8,34% H 5,73% N

Przykład XII. Chlon^-wi^idoT^r^ek 6-0-demtylo-3-0,6-0-bis(n-butyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszanej zawiesiny 1,0 g 6-0-demetylogalantaminy oraz 17,5 ml suchego THF dodano 1,5 ml izocyjanianu n-butylu. Mieszano mieszaninę w uszczelnionej rurze przez 72 godziny w 67°C. Roztwór zatężono do oleju i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem/ chloroformem. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono z uzyskaniem ilościowej wydajności biskarbaminianu w postaci żółtego oleju. Sól-chlorowodorek wytrącono dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Sól wyodrębniono przez odsączenie otrzymując białe ciało stałe, które suszono przez 2 godziny w 80°C. Wydajność chlorowodoru 6-0-demetylo-3-0,6-0-bis(n-butyloaminokarbonylo)galantaminy wynosiła 0,692 g, t.t. 208 - 210°C.

Analiza:

Obliczono dla C26H₃₇N₃O₅-HC1: 61,47% C 7,54% H 8,27% N

Znaleziono: 61,15% C 7,75% H 8,19% N

Przykład XIII. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(metyloaminokarbonylo)-3-0-(prop-2-ylo-karbonylo)galantaminy

Do zimnej zawiesiny 6-0-demetylo-6-0-(metyloaminokiarbonylo)galantaminy (przykład II) (2,3 g) w 120 ml dichlorometanu dodano 4-dimetyloaminopirydynę (1,4 g), a następnie roztwór bezwodnika izomasłowego (1,5 ml) w 10 ml dichlorometanu. Mieszano w temperaturze otoczenia przez siedem godzin, po czym mieszaninę wprowadzono bezpośrednio do kolumny z żelem krzemionkowym i eluowano 5% metanolem/dichlorometanem stosując HPLC. Żądane frakcje połączono i odparowano do gęstego żółtego oleju (2,0 g), który rozpuszczono w eterze i doprowadzono pH do wartości 1 za pomocą eterowego roztworu HCl. Wytrącony biały osad zebrano i wysuszono otrzymując 1,7 g, t.t. 135°C (rozkład).

Analiza:

Obliczono dla C22H2₈N2O₅HCl: 60,47% C 6,69% H 6,41% N

Znaleziono: 59,95% C 6,27% H 6,26% N

177 754

Przykład XIV. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-oktyloaminokarbonylo)-3-0-(prop-2-ylo-karbonylo)galantaminy

Do mieszanej zawiesiny 0,82 g 6-0-demetylo-6-0-(n-oktyloaminokarbonyio)gaiantaminy (przykład IX) w 20,5 ml dichlorometanu dodano 0,42 g DMAP rozpuszczonej w 1 ml dichlorometanu. Zawiesinę ochłodozno do 0°C, po czym dodano 0,41 ml bezwodnika izomasłowego. Po paru minutach w 0°C pozostawiono mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie przesączono mieszaninę do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym oraz układem 3% suchy metanol : chloroform i eluowano tym samym układem rozpuszczalników, a następnie układem 5% suchy metanol cchlorfform. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono otrzymując 1,09 g oleju. Sól-chifrfwodfrek wytrącono stosując eterowy roztwór chiorfwfdfru i uzyskano 0,65 g chlorowodorku 6-0-demetylo-6-0-(n-fktyloaminokarbonyif)-3-0-(prop-2-ylo-karbonylo)galantaminy, 137 - 140°C.

Analiza:

Obliczono dla 65,09% C 8,10% H 5,23% N

Znaleziono: 65,15% C 8,27% H 5,08% N

Przykład XV. Chlorowodorek monohydratu 6-0-demetylf-6-0(n-fktylfaminfkarbonylo)-3-0-(t-butylokarbonylo)gaiantammy

Do 0,95 g 6-0-demetylf-6-0-(n-fktylfaminfkarbonylf)galantaminy (rozkład IX) dodano strzykawką 10 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano przez kilka minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 0,40 ml trietyloaminy, a następnie 0,29 ml chlorku trimetyloacetylu i 0,06 g DMAP rozpuszczonej w 2 ml dichlorometanu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 1/2 godziny, a następnie przesączono zawiesinę do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym i układem 3% alkohol metylowy : chloroform. Eluowano tym samym rozpuszczalnikiem, a następnie układem 5% alkohol metylowy : chloroform. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono otrzymując 1,12 g żółtego oleju. Olej rozpuszczono w eterze dietylowym i wytrącono sól-chiorowfdfrek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Uzyskano 0,93 g chlorowodorku monohydratu 6-0-demetylo-6-0-(n-oktylfaminfkarbonylo)-3-(trimetγlfacetylfkarbonylo)galantaminy, t.t. 138 - 140°C.

Analiza.:

Obliczono dla C3₀H46N2O6«Cl: 63,53% C 8,35% H 4,94% N

Znaleziono: 63,66% C 8,00% H 5,35% N

Przykład XVI. 7-bromo-6-0-demetylfgalantamina

Do mieszanego roztworu 1,38 ml (0,966 g) t-butyloaminy w 36 ml osuszonego azentropowo toluenu wkroplono w -20 do -30°C 0,34 ml (1,05 g) bromu tak, aby temperatura pozostała w granicach -20 do -30°C. Następnie oziębiono roztwór do -70 do -75°C i powod dodano strzykawką roztwór 3,0 g 6-0-demetylogaiantaminy w 15 ml DMF tak, aby temperatura nie przekroczyła -70°C. Roztwór mieszano przez 2 godziny w -70 do -78°C, a następnie pozostawiono przez 6 godzin do ogrzania powoli do temperatury pokojowej. Roztwór ponownie ochłodzono do 0°C, wylano do lodu/NaHCO3/wody i ekstrahowano chloroformem. Frakcję wodną nasycono NaCl i ekstrahowano 3 razy chloroformem. Ekstrakty chloroformowe wysuszono (N2SO4), przesączono i zatężono do oleju, który oczyszczono metodą HPLC, stosując Waters Prep 500 Instrument, i eluując 3% metanolem/chloroformem, a następnie 5% metanolem/chloroformem. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono uzyskując 1,83 g (47,3% w przeliczeniu na 6-0-demtylogalantaminę, 78,9% w przeliczeniu na brom, ograniczający reagent). Po krystalizacji z acetonu otrzymano analitycznie czystą 7-bromf-6-0-demetylogalantaminę, t.t. 138 - 141°C.

Analiza:

Obliczono dla C₁₆H₁₈BrNO3: 54,56% C 5,15% H 3,58% N

Znaleziono: 54,62% C 5,50% H 3,61% N

177 754

Przykład XVII. Chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0(n-pentadecyloaminokarbonylo)galantaminy

Do mieszanej zawiesiny 0-80 g 6-0-demetylogalantaminy w 10 ml suchego dichlorometanu dodano 0,50 g karbonylodiimidazolu. Mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i ochłodzono w łaźni lodowej. Następnie dodano 0,57 ml kwasu octowego oraz 0,79 g pentadecyloaminy. Mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny, wylano do zimnego nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do żółtego oleju. Olej rozpuszczono w chloroformie i pipetowano do kohumiy do chromatografii rrzrtowej vwr^eimonej żelem krzemionkowym oraz rządem 3% metaaiol : chloroform. Kolumnę el^wam tym samym układem rozpuszczZkiOów, a następnie układem 5% metanol : chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono do żółtego oleju o ciężarze 0,72 g. Olej rozpuszczono w eterze dietylnwym i wytrącono sól-chlorowodorek dodając eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymano chlorowodorek 6-0-demtylo-6-0-(k-pentadecyloaminokarbonylo)galantzmiky, t.t. 188 - 191°Crozkł.

Analiza:

Obliczono dla C32H₅0N₂O4-HC1: 68,24% C 9,13% H 4,97% N

Znaleziono: 67,91% C 9,08% H 5,08% N

Przykład XVIII. Chlorowodorek 6-0-demetyln-6-0(dimetylozminokzzbnnylo)galzktzmiky

Do mieszanej zawiesiny 0,81 g 6-0-demetylogzlzktzminy, 8,1 ml suchego chloroformu i 0,29 ml chlorku dimetylnkarbzmylu dodano 0,44 ml l,8-diazzbicyklo[5.4.0] ukdec-7-enu. Mieszaninę pozostawiono przez noc mieszając w temperaturze pokojowej, po czym przesączono do kolumny do chromatografii rzutowej wypełnionej żelem krzemionkowym i układem 3% metanol : chloroform. El^wam tym samym układem rozpuszczalników, a następnie układem 5% metanol : chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono otrzymując 0,56 g białawego ciała stałego. Po rekrystalizacji substancji stałej z użyciem cykloheksanu : eteru, a następnie wytrąceniu soli-chlnrnwndnrku za pomocą eterowego roztworu chlorowodoru uzyskano chlorowodorek 6-0-demetylo-6-0-(dimetyloaminokzrbnnylo)gzlantaminy, t.t. 270 - 272°C rozkł.

Analiza:

Obliczono dla C^^N^HCl: 59,92% C 6,62% H 7,36% N

Znaleziono: 59,72% C 6,61% H 7,23% N

Przykład XIX. roztwór do iniekcji

Związek o wzorze 2 0,i5 miilgramów

Woda do iniekcji 99,5 miilgraaeów

Jak zrozumiałe, że niniejszy opis oraz przykłady podano w celu ilustracji a nie ograniczania, przy czym mogą być wprowadzone różne modyufikacje, a także zmiany nie odbiegające od zakresu niniejszego wynalazku określonego w zastrzeżeniach.

177 754

Wzór 2

177 754

SCHEMAT och₃

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne gaiantaminy o wzorze 2, w którym R¹ oznacza atom wodoru, (C₁-C₁2)alkilokarbonyl, (C_rC₁₂)alkoksykarbonyl, mono(Ci-Ci2)alkiloaminokarbonyl lub di(C_]-C₁2)alkiloaminokarbonyl, R2 oznacza grupę mono(Ci-C₁₈)alkiloaminokarbonyloksy, di(C_rC₈)alkiloaminokarbonyloksy lub arylo(Ci-C4)alkiloaminokarbonyloksy, R³ oznacza atom wodoru, halogenu lub (Ci-C4)alkil, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri oznacza atom wodoru, mono^i-C^alkiloaminokarbonyl (Ci-C₁₂)alkilokarbonyl, lub (Ci-Ci₂)alkoksykarbonyl, R2 oznacza grupę mono(Ci-C₁2)alkiloaminokarbonyloksy, lub fenylo(Ci-C3)alkiloaminokarbonyloksy, a R3 oznacza atom wodoru lub halogenu albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
3. Pochodne według zastrz. 2, znamienne tym, że Ri oznacza atom wodoru, (C_rC₆)-alkilokarbonyl lub (Ci-(^alkoksykarbonyl, R2 oznacza grupę mono(Ci-C₁₀)alkiloaminokarbonyloksy lub fenylo(Ci-C₂)alkiloaminokarbonyloksy, a R3 oznacza atom wodoru lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
4. Pochodne według zastrz. 3, znamienne tym, że Ri oznacza atom wodoru, metylokarbonyl, etylokarbonyl izopropylokarbonyl, t-butylokarbonyl, n-heptylokarbonyl lub t-butoksykarbonyl, R2 oznacza grupę metyloaminokarbonyloksy, izopropyloaminokarbonyloksy, t-butyloaminokarbonyloksy, n-pentyloaminokarbonyloksy, n-heksyloaminokarbonyloksy, n-heptyloaminokarbonyloksy, n-oktyloaminokarbonyloksy lub n-nonyloaminokarbonyloksy, a R3 oznacza atom wodoru lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
5. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią 6-0-demetylo-6-0-(metyloaminokarbonylo) galantamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
6. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią 6-0-demetylo-6-0-metyloaminokarbonylo-3-0-(2-propylokarbonylo) galantamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
7. Środek farmaceutyczny, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, (Ci-C^alkilokarbonyl, (Ci-C₁₂2alkoksykarbonyl, mono(Ci-C₁₂)alkiloaminokarbonyl lub di(C_rC₁₂)alkiloaminokarbonyl, R2 oznacza grupę mono(Ci-C₁₈)alkiloaminokarbonyloksy, di(Ci-C₈)alkiloaminokarbonyloksy lub arylo(C_rC4)alkiloaminokarbonyloksy, R3 oznacza atom wodoru, halogenu lub (C_rC4)alkil, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.