PL178090B1 - Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III - Google Patents
Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny IIIInfo
- Publication number
- PL178090B1 PL178090B1 PL93308239A PL30823993A PL178090B1 PL 178090 B1 PL178090 B1 PL 178090B1 PL 93308239 A PL93308239 A PL 93308239A PL 30823993 A PL30823993 A PL 30823993A PL 178090 B1 PL178090 B1 PL 178090B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- iii
- general formula
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical class O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical group C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 t-butoxylcarbonylamino Chemical group 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N (2r,3s)-2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- RBANVFAOLCONSH-ZRNAQANOSA-N (2S,3S)-2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RBANVFAOLCONSH-ZRNAQANOSA-N 0.000 description 1
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III o wzorze ogólnym (I) ( I ) w którym: Ar oznacza rodnik fenylowy, R 1 , oznacza rodnik alkilowy lub rodnik o wzorze R4 -O-CO, w którym R 4 oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony, zawierajacy od 1 do 8 atomów wegla, R 2 oznacza atom wodoru albo R 2 i R3 tw orza razem pierscien 1,3- oksazolidyny podstawionej w pozycji 2 atomem wodoru lub grupa alkilowa i ponadto R 1 moze oznaczac atom wodoru, G 1 , oznacza rodnik acetylowy lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, G 2 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze ogólnym (II) ( I I ) w którym G 1 i G 2 m aja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji estryfikacji za pom oca aktywnej pochodnej kwasu, ewentualnie otrzy- manej in situ, o ogólnym wzorze (III) (III) w którym Ar, R1 , R 2 i R 3 m aja wyzej podane znaczenia, a X oznacza rodnik acyloksylowy lub aroiloksylowy lub atom chlorowca, w obecnosci organicznej zasady azotowej wybranej sposród trzeciorzedowych amin alifatycznych, takich jak trójetyloam ina, pirydyna lub aminopirydyna, stosujac obojetny rozpuszczalnik organiczny wybrany sposród eterów, ketonów, estrów, nitryli, weglow odorów alifatycz- nych, ewentualnie chlorowcowanych 1 weglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej miedzy 0°C a 90°C i izoluje otrzymany produkt. P L 178090 B 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10deacetylobakatyny.
Znany jest sposób otrzymywania estrów o wzorze ogólnym (I)
w warunkach opisanych na przykład w patentach europejskich nr nr EP336840 i EP336841 lub w międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 92/09589.
Zgodnie ze znanymi sposobami estryfikację bakatyny III lub zabezpieczonej 10-deacetylobakatyny III za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (IV)
178 090 Rl\m^R2 N O
AJk (IV)
Ar OH
O-R^ przeprowadza się w obecności imidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid i dialkiloaminopirydyny w temperaturze zawartej między 60°C a 90°C, przy czym we wzorach ogólnych (I) i (III) podstawniki Ar, R1, R2, R3, G1 i G2 mają następujące znaczenie:
- Ar oznacza rodnik arylowy,
- albo a) R1 oznacza rodnik aroilowy lub rodnik o wzorze R4-O-CO-, w którym R4 oznacza:
- rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający 1 do 8 atomów węgla, rodnik alkenylowy zawierający 2 do 8 atomów węgla, rodnik alkinylowy zawierający 3 do 8 atomów węgla, rodnik cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla lub rodnik bicykloalkilowy zawierający 7 do 10 atomów węgla, które to rodniki są ewentualnie podstawione przez jeden lub kilka podstawników wybranych spośród atomów chlorowca i rodnika hydroksylowego, rodników alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, rodników dialkiloaminowych, w których każda z części alkilowych zawiera 1 do 4 atomów węgla, rodników piperydynowego, morfolinowego, piperazy n-1-ylowego (ewentualnie podstawionych w pozycji 4 przez rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla lub przez rodnik fenyloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), rodników cykloalkilowych zawierających 3 do 6 atomów węgla, rodników cykloalkenylowych zawierających 4 do 6 atomów węgla, rodnika fenylowego, cyjanowego, karboksylowego lub rodników alkoksykarbonylowych, których część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla,
- lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub kilka atomów lub rodników wybranych spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawieraj ących 1 do 4 atomów węgla lub rodników alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla,
- lub heterocykliczny rodnik azotowy nasycony lub nienasycony 4- do 6-członowy i ewentualnie podstawiony przez jeden lub kilka rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, przy czym rodniki cykloalkilowe, cykloalkenylowe lub bicykloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub kilka rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla,
- R2 oznacza atom wodoru, i
- R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową,
- bądź też b) R1 jest zdefiniowany jak powyżej i może ponadto oznaczać atom wodoru, R2 i R3 tworzą razem 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny,
- G1 oznacza rodnik acetylowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową .
- G2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową.
Realizacja tych sposobów znanych ze stanu techniki wymaga zastosowania znacznego nadmiaru kwasu o wzorze ogólnym (IV) w stosunku do pochodnej bakatyny.
Ponadto zastosowanie czynnika kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid może w zastosowaniach prze myślowych stwarzać liczne problemy, a wyeliminowanie lub zmniejszenie tych problemów jest ważne. Dicykloheksylokarbodiimid jest reagentem drogim, który z powodu swoich właściwości uczulających wymaga prowadzenia procesu w specjalnych warunkach, i który w trakcie wykonywania syntezy tworzy dicykloheksylomocznik, którego usunięcie jest często trudne.
Obecnie stwierdzono, co jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że estry o wzorze ogólnym (I) mogą być otrzymane przez estryfikację bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III odpowiednio zabezpieczonej za pomocą odpowiedniej aktywnej pochodnej kwasu w warunkach umożliwiających usunięcie wspomnianych wyżej niedogodności.
178 090
Według wynalazku sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III o wzorze ogólnym (I)
(I) w którym:
Ar oznacza rodnik fenylowy,
R1 oznacza rodnik aroilowy lub rodnik o wzorze R4-O-CO, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 8 atomów węgla,
R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 tworzą razem pierścień 1,3-oksazolidyny podstawionej w pozycji 2 atomem wodoru lub grupą alkilową i ponadto R1 może oznaczać atom wodoru,
G1 oznacza rodnik acetylowy lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy łowią
G2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydrt^l^k^s/lt^^^wą charakteryzuje się tym, że związek o wzorze ogólnym (II)
(II) w którym G1 i G2 mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu, ewentualnie otrzymanej in situ, o ogólnym wzorze (III)
(III) w którym Ar, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza rodnik acyloksylowy lub aroiloksylowy lub atom chlorowca, w obecności organicznej zasady azotowej wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, takich jak trójetyloamina, pirydyna lub aminopirydyna, stosując obojętny rozpuszczalnik organiczny wybrany spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej między 0°C a 90°C i izoluje otrzymany produkt.
Korzystnie związek o wzorze ogólnym (II) poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (III), w którym Ar, R2, R3 i X mają znaczenie podane powyżej, a R1 oznacza rodnik aroilowy, przy czym część arylowa rodnika aroilowego podstawnika R1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub
178 090 fluoru, alkilowy, zwłaszcza metylowy, alkoksylowy, zwłaszcza metoksylowy, dwualkiloaminowy, zwłaszcza dwumetyloaminowy, acyloaminowy, zwłaszcza acetyloaminowy lub alkoksykarbonyloaminowy, zwłaszcza t-butoksykarbonyloaminowy.
Korzystnie w sposobie według wynalazku związek o wzorze ogólnym (II), w którym G1 korzystnie oznacza rodnik acetylowy lub rodnik 2,2,2-trójehknoetoksykarbonylow-y lub 2-(2trójchlorometylcpropoksyjkarbonylowy· a G2 korzystnie oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowy lub trójalkilosililowy, w którym każda z części alkilowych zawiera od 1 do 4 atomów węgla, poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (III), w którym Ri, R2, R3 i X mają znaczenie wyżej podane, a Ar oznacza fenyl.
Korzystnie w sposobie według wynalazku związek o wzorze ogólnym (II) poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (HI), w którym Ar, Ri, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, a X korzystnie oznacza rodnik acyloksylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub rodnik aroiloksylowy, w którym część arylowa oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 podstawników takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca, rodnika nitrowego, metylowego lub metoksylowego, bądź też X oznacza atom chlorowca wybranego spośród atomów chloru lub bromu.
X korzystniej oznacza rodnik t-butylokarbonyloksylowy lub 2,4,6-trójchlorobenzoiloksylowy lub atom chloru.
W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w temperaturze około 20°C, w obecności od 1 do 3 równoważników pochodnej kwasu w stosunku do bakatyny III lub 10deacetylobakatyny III odpowiednio zabezpieczonej, korzystnie w obecności 1 równoważnika zasady.
Zgodnie z wynalazkiem aktywną pochodną kwasu o wzorze ogólnym (III), ewentualnie otrzymaną in situ, kondensuje się z bakatyną III lub 10-deacetylobakatyną III w obecności zasady, korzystnie organicznej zasady azotowej, stosując obojętny rozpuszczalnik organiczny w temperaturze zawartej między 0°C a 90°C.
Jako szczególnie korzystne organiczne zasady azotowe można wymienić trzeciorzędowe aminy alifatyczne, takie jak trietyloamina, pirydyny lub aminopirydyny takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna.
Jako obojętne rozpuszczalniki organiczne można wymienić etery takie jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylowo-t-butylowy lub dioksan, ketony takie jak metyloizobutyloketon, estry takie jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryle takie jak acetonitryl, węglowodory alifatyczne takie jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowane węglowodory alifatyczne takie jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen lub ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen. Szczególnie korzystnie stosuje się węglowodory aromatyczne.
Generalnie aktywną pochodną kwasu o wzorze ogólnym (III) stosuje się w ilości stechiometrycznej w stosunku do substratu o wzorze (II), ale korzystne może być użycie do 3 równoważników związku o wzorze (III) w stosunku do związku o wzorze (II).
Generalnie stosuje się co najmniej 1 równoważnik organicznej zasady azotowej w stosunku do produktu o wzorze ogólnym (II) lub w stosunku do pochodnej o wzorze ogólnym (III).
Korzystnie estryfikację prowadzi się w temperaturze około 20°C.
Aktywne pochodne kwasu o wzorze ogólnym (III) mogą być otrzymane, ewentualnie in situ, przez działanie chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym:
R5-CO-Y (V) w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a R5 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 5 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub rodnik arylowy, będący korzystnie rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawionym przez 1 do 5 podstawników takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowców i rodników nitrowego, metylowego lub metoksylowego, lub przez działanie halogenkiem tionylu, korzystnie chlorkiem, na kwas o wzorze ogólnym (IV).
178 090
Generalnie reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności organicznej zasady azotowej w temperaturze zawartej między 0 a 30°C.
Jako rozpuszczalniki organiczne mogą być użyte etery takie jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylowo-t-butylowy lub dioksan, ketony takie jak metylo-izo-butyloketon, estry takie jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryle takie jak acetonitryl, węglowodory alifatyczne takie jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowane węglowodory alifatyczne takie jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen.
Jako organiczne zasady azotowe można wymienić trzeciorzędowe aminy alifatyczne, takie jak trietyloamina, pirydynę lub aminopirydyny takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna.
Generalnie stosuje się co najmniej 1 równoważnik produktu o wzorze ogólnym (V) lub halogenku tionylu w stosunku do produktu o wzorze ogólnym (IV).
Estry o wzorze ogólnym (I) znajdują zastosowanie w szczególności do otrzymywania pochodnych taksanu o wzorze ogólnym:
(VI) w którym Ar i R1 są takie jak zdefiniowano poprzednio, posiadających znaczące właściwości przeciwbialaczkowe i przeciwnowotworowe.
Szczególnie korzystne są produkty o wzorze ogólnym (VI), w którym Ar jest zdefiniowany jak poprzednio, R oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R1 oznacza rodnik benzoilowy lub t-butoksykarbonylowy.
Produkt o wzorze ogólnym (VI), w którym R oznacza rodnik acetylowy, R1 oznacza rodnik benzoilowy a Ar oznacza rodnik fenylowy, jest znany pod nazwątaksol.
Produkt o wzorze ogólnym (VI), w którym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza rodnik t-butoksykarbonylowy a Ar oznacza rodnik fenylowy, znany pod nazwą Taxotere, stanowi przedmiot patentu europejskiego EP 253738.
Produkty analogiczne do Taxoteru są przedmiotem zgłoszenia międzynarodowego WO 92/09589.
Zależnie od znaczeń symboli R1, R2 i R3, produkty o wzorze ogólnym (VI) mogą być otrzymane wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I):
- albo bezpośrednio, jeśli R1 jest zdefiniowany jak poprzednio, R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przez zastąpienie grup zabezpieczających R3, G1 i G2 atomami wodoru,
- bądź też, jeśli R1 jest zdefiniowany jak poprzednio, R2 i R3 tworzą razem heterocykl 5lub 6-członowy, przechodząc ewentualnie pośrednio przez produkt o wzorze ogólnym:
(VII) w którym G’1 i G '2 są takie same jak Gu G2 i mogą ponadto oznaczać atom wodoru, który to produkt poddaje się działaniu halogenku aroilu lub reaktywnej pochodnej o wzorze ogólnym:
R4 - O-CO(VIII)
178 090 w którym R4 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, a Z oznacza atom chlorowca lub resztę -O- R4 lub -OCO-OR4, w której R4 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, otrzymując produkt o wzorze ogólnym:
w którym grupy zabezpieczające G’i i G’2 zastępuje się w razie potrzeby atomami wodoru.
W szczególności, jeśli we wzorze ogólnym (I) R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidynowy gem-dwupodstawiony w pozycji 2, to produkt o wzorze ogólnym (VI) otrzymuje się przechodząc pośrednio przez produkt o wzorze ogólnym (VII).
Jeśli we wzorze ogólnym (I) Ri oznacza rodnik R4-O-CO- i jeśll) R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidynowy jednopodstawiony w pozycji 2, to produkt o wzorze ogólnym (IX), w którym Rj=R4-O-CO- może być otrzymany bezpośrednio z produktu o wzorze ogólnym (I).
Produkt o wzorze ogólnym (VII), w którym G’ 1 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a G’2 oznacza atom wodoru, może być otrzymany wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I), w którym Ri oznacza rodnik R4-O-CO-, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy podstawiony przez jeden lub kilka atomów chlorowców, a R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidyny jednopodstawiony lub gem-dwupodstawiony w pozycji 2.
Produkt o wzorze ogólnym (VII) może być także otrzymany wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I), w którym R’ 1 oznacza atom wodoru a R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidyny podstawiony w pozycji 2 przez rodnik trichlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trichlorowcometylowym.
Bezpośrednie zastąpienie grup zabezpieczających R3, Gi i G2 w produkcie o wzorze (I) lub G’i i G’2 w produkcie o wzorze ogólnym (IX) atomami wodoru przeprowadza się przez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią, w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej między 30 a 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym, takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią^, jeśli R3, Gi i/lub G2 oznaczają rodnik taki jak 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, lub przez działanie w środowisku kwaśnym, takim jak na przykład kwas chlorowodorowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla (metanol, etanol, propanol, izopropanol) lub wodny roztwór kwasu fluorowodorowego w temperaturze zawartej między 0 a 40°C, jeśli R3, Gi i/lub G2 oznaczają rodnik sililowy. Jeśli R3 oznacza grupę -CH2-Ph, to po zastąpieniu grup zabezpieczających, Gi i G2 atomami wodoru w warunkach opisanych poprzednio, konieczne jest zastąpienie tej grupy zabezpieczającej atomem wodoru na drodze wodorolizy, na przykład w obecności katalizatora.
Produkt o wzorze ogólnym (VII) można otrzymać wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I), w którym R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidyny gem-dwupodstawiony w pozycji 2, przez działanie kwasem mrówkowym, ewentualnie w alkoholu takim jak etanol lub gazowym chlorowodorem w alkoholu takim jak etanol.
Produkt o wzorze ogólnym (IX), w którym Rj oznacza rodnik R4-O-CO- można otrzymać bezpośrednio wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I), w którym Ri oznacza rodnik R4-O-CO-, a R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidyny jednopodstawiony w pozycji 2, przez działanie kwasem takim jak metanosulfonowy w temperaturze zawartej między 0 a 40°C.
Produkt o wzorze ogólnym (VII), w którym G’i oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a G’2 oznacza atom wodoru, może być otrzymany wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I), w którym Ri oznacza rodnik R4-O-CO-, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy
178 090 podstawiony przez jeden lub kilka atomów chlorowca, a R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidyny jednopodstawiony lub gem-dwupodstawiony w pozycji 2, przez działanie cynkiem w kwasie octowym lub na drodze elektrochemicznej.
Produkt o wzorze ogólnym (VII), w którym G’1 oznacza rodnik acetylowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, a G’2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, może być otrzymany wychodząc z produktu o wzorze ogólnym (I), w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 i R3 tworzą razem pierścień oksazolidyny podstawiony w pozycji 2 rodnikiem trichlorowcometylowym lub rodnikiem fenylowym podstawionym przez rodnik trichloroweometylowy, przez działanie cynkiem w kwasie octowym.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1. Do reaktora o pojemności 50 cm3 wprowadzono w atmosferze obojętnej i w temperaturze około 20°C 0,321 g (4S,5R)-5-karboksy-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-tertbutoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny, 0,244 g chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu, 8 cm5 bezwodnego toluenu i 0,101 g trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny zmieszaniem w temperaturze około 20°C. Następnie dodano 0,896 g 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1-, 13a-dihydroksy-9-okso-7p, 10p-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-tO<s-11-enu i 0,122 g 4-dimetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C utworzony chlorowodorek trietyloaminy oddzielono przez odsączanie i przemyto toluenem. Fazę toluenową przemyto dwa razy po 10 cm3, wysuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Próbka wysokosprawnej chromatografii cieczowej wskazuje, że wydajność (4S,5R)- 2,2-dimetylo-4-fenylo3-ter^-bi^1^(^l^s^s^l^ia^ł^c^r^)^ll^-1,3-oksazolidyno-5-^k^arboksylanu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1--hydroksy-9-okso-7-, 10β-bis(2,2,2-trichlonre·^tr^ί^s/-ka^ł^cr^y^ll0^ί^2/)-ta^;^^11-en13a-ylu wynosi 77% w stosunku do alkoholu przereagowanego i 63% w stosunku do alkoholu wyjściowego.
Przykład 2. Do kolby o pojemności 50 cm3 wyposażonej w system mieszania magnetycznego wprowadzono w atmosferze argonu roztwór 275 mg kwasu (2R,3S)-3-fenylo-3tert-butoksykarbonyloamino-2-( i-etoksyetoksy)propionow'ego (0,78 mmoli) w 13 cm3 bezwodnego toluenu. Następnie dodawano kolejno 108,5 μΐ Metyloaminy (0,78 mmoli) i 189,5 mg i-chlrrrokarbonylo-2,4,6-trichlorobenzenu (0,78 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 54 godziny w temperaturze około 25°C. Do bezbarwnej, heterogennej mieszaniny wprowadzono 190,6 mg 4-dimetyloaminopirydyny (1,56 mmoli). Pozostawiono do przereagowania na 5 minut w temperaturze około 25°C, po czym wprowadzono 116 mg (0,13 mmoli) 4-acetoksy ^α^εΜοό^εγ ^P^O-epoksy 4β, 13α-dihydroksyl9-okso-7β, 10βbis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-tO<s-11-enu. Pozostawiono do przereagowania na 5 minut w temperaturze około 25°C, po czym ogrzano mieszaninę reakcyjną do 72-73°C. Pozostawiono do przereagowania w tej temperaturze przy dobrym mieszaniu na 64 godziny. Po ochłodzeniu żółto-pomar^iń^ć^^(o^vą. mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 60 cm3 octanu etylu. Otrzymaną fazę organiczną przemyto trzy razy po 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 5 razy po 5 cm3 wody i 2 razy po 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu.
Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymano pozostałość (488 mg), którą oczyszczano za pomocą chromatografii preparatywnej na płytce krzemionkowej, eluując mieszaniną eter etylowy-dichlorometan (5-95 objętości) i przeprowadzając dwa pasaże.
Otrzymano w ten sposób 46 mg pochodnej wyjściowej bakatyny III i 69 mg (2R,3S)-2(1-etoksyttoksy)-3-fenyro33ttert-butoksykarbonyloaminopropionianu 4-acetoksy-2 a-benzoiłoksy-5p, 20-tpoksy-1β-hydroksy-9-okso-7β,10β-biy(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)taks-11-en-13a-ylu, którego strukturę potwierdzono za pomocą widma w podczerwieni i widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego. Wydaj mość wynosi 72% w stosunku do alkoholu wyjściowego.
Przykład 3. Postępując w ten sam sposób jak w przykładzie 1, ale zastępując chlorek 2,4,6-trichlorobtnzoilu przez 0,120 g chlorku piwaloilu otrzymano 1,16 g surowego produktu, którego wysokosprawna chromatografia cieczowa wykazuje, że wydajność (4S,5R)10
178 090
2,2-dimetylo-4-fenylo-3-tert-butoksykarbonylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4-acetoksy2a-benzoiloksy-5P, 20-epoksy-1 β-hydroksy-9-okso-7p, 10p-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-taks-11-en-13α-ylu wynosi 98% w stosunku do alkoholu przereagowanego i 71% w stosunku do alkoholu wyjściowego.
Przykład 4. Postępując w ten sam sposób jak w przykładzie 1, ale zastępując chlorek 2,4,6-trichlorobenzoilu przez 0,119 g chlorku tionylu i stosując 0,202 g trietyloaminy otrzymano 1,36 g surowego produktu, którego wysokosprawna chromatografia cieczowa wykazuje, że wydajność (4S,5R)- 2,2-dimetylo-4-fenydo-3-tert-butoksykarbonylo-1.3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1 e-hydroksy-9-okso-7e, 10e-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-taks-11 -en-13a-ylu wynosi 93% w stosunku do alkoholu przereagowanego i 31% w stosunku do alkoholu wyjściowego.
Przykład 5. Do mieszanego roztworu 0,353 g kwasu (2R,3S)-2-(l-etoksyetoksy)-3fenylo-3-tert-butoksykarbonyloaminopropionowego i 0,122 g 4-dimetyloaminopirydyny w 4 cm3 toluenu dodano w ciągu 15 minut i w temperaturze około 20°C 0,244 g chlorku 2,4,6trichlorobenzoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin mieszając w temperaturze około 20°C. Dodano 0,488 g 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy- 1e,13a-dihydroksy-9okso-7e,10e-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-taks-11-enu. Utrzymywano mieszanie przez 20 godzin. Próbka wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność epimerów (2R,3S)- i (2S,3S)-2-(1-etoksyetoksy)-3-fenylo-3-tert-butoksykarbonyloaminopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydrolk5y-9-okso-7e, 10e-bis(2,2,2-mι^ł^hlorot^t-^l^^^Sykal^(ooIn/l<^okί^;y)--ak:s^l1-cnu wynosi 58% w stosunku do alkoholu wyjściowego i 100 % w stosunku do alkoholu przereagowanego.
Stosunek dwóch epimerów (2R, 3S) / (2S, 3S) wynosi 84/16.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III o wzorze ogólnym (I) w którym:Ar oznacza rodnik fenylowy,R1 oznacza rodnik aroilowy lub rodnik o wzorze R4-O-CO, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 8 atomów węgla,R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 tworzą razem pierścień 1,3-oksazolidyny podstawionej w pozycji 2 atomem wodoru lub grupą alkilową i ponadto R1 może oznaczać atom wodoru,G1 oznacza rodnik acetylowy lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową,G2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II) (II) w którym G1 i G2 mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu, ewentualnie otrzymanej in situ, o ogólnym wzorze (III)Ri Rn1\ / 2 N (III) o-r3 w którym Ar, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza rodnik acyloksylowy lub aroiloksylowy lub atom chlorowca, w obecności organicznej zasady azotowej wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, takich jak trójetyloamina, pirydyna lub aminopirydyna, stosując obojętny rozpuszczalnik organiczny wybrany spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej między 0°C a 90°C i izoluje otrzymany produkt.178 090
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II), w którym Gi i G2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (III), w którym Ar, R2, R3 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R1 oznacza rodnik aroilowy, przy czym część arylowa rodnika anodowego podstawnika Ri oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub fluoru, alkilowy, zwłaszcza metylowy, alkoksylowy, zwłaszcza metoksylowy, dwualkiloaminowy, zwłaszcza dwumetyloaminowy, acyloaminowy, zwłaszcza acetyloaminowy lub alkoksykarbonyloaminowy·, zwłaszcza t-butoksylokarbonyloaminowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II), w którym Gi oznacza rodnik acetylowy lub rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylow'y lub 2-(2trójchlorometylopropoksyjkarbonylowy, a G2 oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykar^r^i^^yll^owy lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowy, lub trójalkiiosililowy, w którym każda z części alkilowych zawiera od 1 do 4 atomów węgla, poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (III), w którym Ri, R2, R3 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Ar oznacza fenyl.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II), w którym G1 i G2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji estryfikacji za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (III), w którym Ar, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza rodnik acyloksylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub rodnik aroiloksylowy, w którym część arylowa oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 podstawników takich samych lub różnych wybranych spośród atomów chlorowca, rodnika nitrowego, metylowego lub metoksylowego, bądź też X oznacza atom chlorowca wybranego spośród atomów chloru lub bromu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w stosowanym substracie o wzorze III X oznacza rodnik t-but^lloka^ł^ton^ll0^ί^S^z^^owy lub 2,4,6wtrójchloiObenzoiioksyloww lub atom chloru.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około 20°C.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności od 1 do 3 równoważników pochodnej kwasu w stosunku do bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III odpowiednio zabezpieczonej.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności 1 równoważnika zasady.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211739A FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| PCT/FR1993/000965 WO1994007876A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Nouveau procede d'esterification de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308239A1 PL308239A1 (en) | 1995-07-24 |
| PL178090B1 true PL178090B1 (pl) | 2000-02-29 |
Family
ID=9434116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93308239A PL178090B1 (pl) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5717103A (pl) |
| EP (1) | EP0663905B1 (pl) |
| JP (1) | JP3064419B2 (pl) |
| KR (1) | KR100290663B1 (pl) |
| AT (1) | ATE147734T1 (pl) |
| AU (1) | AU689446B2 (pl) |
| CA (1) | CA2146372C (pl) |
| CZ (1) | CZ284818B6 (pl) |
| DE (1) | DE69307526T2 (pl) |
| DK (1) | DK0663905T3 (pl) |
| ES (1) | ES2096328T3 (pl) |
| FI (1) | FI115909B (pl) |
| FR (1) | FR2696464B1 (pl) |
| GR (1) | GR3022286T3 (pl) |
| HU (1) | HU225973B1 (pl) |
| MX (1) | MX9305764A (pl) |
| NO (1) | NO313141B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ256443A (pl) |
| PL (1) | PL178090B1 (pl) |
| RU (1) | RU2123493C1 (pl) |
| SK (1) | SK281035B6 (pl) |
| TW (1) | TW372234B (pl) |
| WO (1) | WO1994007876A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA937316B (pl) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| ES2205663T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-05-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| CA2472404A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Combination of stent and anti-angiogenic factor |
| KR100354309B1 (ko) * | 1993-11-12 | 2003-01-06 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물 |
| IL127598A (en) * | 1994-01-28 | 2003-04-10 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| AU716005B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
| ATE223889T1 (de) * | 1996-05-08 | 2002-09-15 | Upjohn Co | Oxazolidinester |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| JP4502338B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2010-07-14 | 株式会社横浜国際バイオ研究所 | タキソイド化合物の製造法 |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| CZ2003837A3 (cs) | 2000-09-22 | 2004-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích |
| CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| DE60220519T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-09-27 | The University Of British Columbia, Vancouver | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| CA2525647A1 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US8691780B2 (en) | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| BRPI0709075A2 (pt) | 2006-03-20 | 2011-10-11 | Medigene Ag | tratamento de cáncer de mama triplo receptor negativo |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| EP2296645B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-19 | Galera Therapeutics, LLC | Combination antitumor therapy |
| HUE028327T2 (en) | 2008-06-06 | 2017-02-28 | Neurmedix Inc | A process for the preparation of 17-alkynyl-7-hydroxy steroids and related compounds |
| EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHOD AND COMPOSITIONS FOR ANGIOGENIC MODULATION |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| AU2013341711A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-05-21 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| DK2956175T3 (da) | 2013-02-15 | 2017-11-27 | Univ California | Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| CN115504924A (zh) | 2013-11-27 | 2022-12-23 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法 |
| HUE051255T2 (hu) | 2014-02-19 | 2021-03-01 | Aviv Therapeutics Inc | Mitokondriális aldehid dehidrogenáz 2 (ALDH2) kötõ policiklusos amidok és alkalmazásuk rák kezelésére |
| JP6083815B2 (ja) * | 2014-03-07 | 2017-02-22 | 立川ブラインド工業株式会社 | タッセル |
| AU2016326747A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-01 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| JP2019515677A (ja) | 2016-04-26 | 2019-06-13 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法 |
| CN109640961B (zh) | 2016-06-01 | 2021-11-02 | 施维雅知识产权英国有限公司 | 聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶制剂及其制备和使用方法 |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| JP7280827B2 (ja) | 2017-01-18 | 2023-05-24 | エクスマ バイオテック コーポレイション | Ａｘｌまたはｒｏｒ２に対するキメラ抗原受容体およびその使用方法 |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| WO2018218004A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Linkers for antibody drug conjugates |
| CA3090129A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Galera Labs, Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| CA3096202A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas |
| CA3095757A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating glioblastomas |
| BR112020020930A2 (pt) | 2018-04-11 | 2021-03-02 | Ohio State Innovation Foundation | composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit |
| CA3105879A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
| WO2020165730A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| JP7716623B2 (ja) | 2019-04-02 | 2025-08-01 | ウィリアム ロバート アラスーン リビング トラスト デイテッド オーガスト 29, 2016 | 排出ポンプ－癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法 |
| WO2021116943A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof |
| WO2021155028A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| CN116529267A (zh) | 2020-06-04 | 2023-08-01 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | Abcg2外排泵-癌症抗原多特异性抗体及其相关组合物、试剂、试剂盒和方法 |
| AU2021310520A1 (en) | 2020-07-14 | 2023-02-16 | Pfizer Inc. | Recombinant vaccinia virus |
| CA3193588A1 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcc1 antibodies and uses thereof |
| WO2022103603A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| US12187810B2 (en) | 2020-11-20 | 2025-01-07 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates |
| US20250051471A1 (en) | 2021-12-13 | 2025-02-13 | William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 | Anti-Abcb1 Antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US34277A (en) * | 1862-01-28 | Improvement in lamps | ||
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211739A patent/FR2696464B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-21 MX MX9305764A patent/MX9305764A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937316A patent/ZA937316B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108116A patent/TW372234B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921980T patent/ES2096328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 RU RU95110766A patent/RU2123493C1/ru active
- 1993-10-04 EP EP93921980A patent/EP0663905B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ256443A patent/NZ256443A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK438-95A patent/SK281035B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 KR KR1019950701300A patent/KR100290663B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP6508785A patent/JP3064419B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000965 patent/WO1994007876A1/fr not_active Ceased
- 1993-10-04 PL PL93308239A patent/PL178090B1/pl unknown
- 1993-10-04 DE DE69307526T patent/DE69307526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AT AT93921980T patent/ATE147734T1/de active
- 1993-10-04 AU AU51148/93A patent/AU689446B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 CA CA002146372A patent/CA2146372C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DK DK93921980.4T patent/DK0663905T3/da active
- 1993-10-04 CZ CZ95839A patent/CZ284818B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 US US08/411,691 patent/US5717103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 HU HU9500970A patent/HU225973B1/hu unknown
-
1995
- 1995-03-29 NO NO19951200A patent/NO313141B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951593A patent/FI115909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 GR GR960402654T patent/GR3022286T3/el unknown
- 1997-10-31 US US08/962,452 patent/US5977375A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178090B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III | |
| KR100311198B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| JP3014762B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法 | |
| KR100297197B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| CZ292642B6 (cs) | Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů | |
| PL195906B1 (pl) | Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni | |
| CN1229364C (zh) | 用于半合成紫杉醇及其类似物的中间体和方法 | |
| KR100290664B1 (ko) | 베타-페닐이소세린유도체의입체선택적제조및탁산유도체의제조시이의사용을위한방법 | |
| PL171667B1 (en) | Method of obtaining taxane derivatives | |
| IE922433A1 (en) | Process for preparing 13&-cinnamoyl-baccatine iii or - 10-¹deacetylbaccatine iii | |
| SK280965B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |