PL178586B1 - Preparat farmaceutyczny w postaci stężonego wodnego roztworu argatrobanu - Google Patents

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny w postaci stezone- go wodnego roztworu argatrobanu, lub w postaci lio- filizowanej, znamienny tym, ze zawiera jeden lub kilka czynników tworzacych micele i jedna lub kilka substancji lipidowych, przy stosunku molowym substancji lipidowej do czynnika tworzacego micele wynoszacym od 0,1:1 do 2:1, a czynnik tworzacy mi- cele wybrany jest sposród pochodnych kwasu cholo- wego o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 , R2, R3, oznaczaja, niezaleznie od siebie, atomy wodoru, grupy hydroksylowe lub ketonowe grupy egzocykliczne, a R 4 oznacza grupe karboksy- lowa lub tez grupe karboksylowa zwiazana wiazaniem amidowym z grupa aminowa aminokwasu i mogaca zawierac jedno lub dwa podwójne wiazania w szkiele- cie steroidowym, oraz zawiera ewentualne dodatki. Wzór PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa forma galenowa argatrobanu, którą stanowi preparat farmaceutyczny w postaci stężonego wodnego roztworu argatrobanu lub w postaci liofilizowanej.

Argatroban, syntetyczny inhibitor trombiny jest związkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie (około 1 mg/l). Jednakże przy pewnych wskazaniach leczniczych pożądane dawki wymagają podania kilkuset mililitrów dziennie, jeśli argatroban jest w postaci zwykłego roztworu wodnego. Aby ograniczyć podawane objętości można stosować pewne środki pozwalające zwiększyć stężenie roztworów. Badano np. możliwość użycia małych ilości etanolu, glikolu propylenowego lub glikolu polietylenowego, albo też środków powierzchniowo-czynnych, takich jak estry sorbitanu czy pochodne polioksyetylowe oleju rycynowego. Niektóre z tych czynników pozwoliły zwiększyć rozpuszczalność argatrobanu. Jednakże przy wszystkich otrzymanych roztworach pojawiły się duże problemy z miejscowątolerancją i/lub ogólnąreakcjątypu uczuleniowego.

Opracowano więc nową formę galenową argatrobanu, polepszającąjego rozpuszczalność w wodzie, adaptując technikę mieszanych micel. Forma ta obejmuje argatroban czynnik tworzący micele i substancję lipidową, takąjak fosfatyd. Może również zawierać dodatki zwykle używane przy wytwarzaniu ciekłych postaci farmaceutycznych, takich jak czynniki regulujące osmolarność, czynniki buforujące, przeciwutleniacze i konserwanty, lub dodatki potrzebne do wytwarzania postaci wysuszonej (otrzymanej przez liofilizację, aerozolowe rozpylanie, atomizację ...), z której można odtworzyć postać ciekłą.

178 586

Jako czynniki tworzące micele stosuje się np. pochodne kwasu cholowego o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R„ R₂ i R₂ oznaczają, niezależnie od siebie, atomy wodoru, grupy hydroksylowe lub grupy ketonowe egzocykliczne, a R4 oznacza grupę karboksylową, lub też grupę karboksylową związaną wiązaniem amidowym z grupąaminową aminokwasu i mogące zawierać jedno lub dwa podwójne wiązania w szkielecie steroidowym np. w pozycji 7-8, 11-12 lub 9-11.

W szczególności stosuje się związki o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku, w którym R_b R2, R3 i R4 mają następujące znaczenie: R,, R2, Rj^OH, R4=COOH; R_b R2, R3=OH, R4=CONH-CH2-COOH; R„ R₂, Rj=OH, R4=CONH-CH2-CH2-SO₃H; R_b Rj=OH, R₂=H, R4=COOH; R„ Rj=OH, R₂=H, R4=CONH-CH₂COOH; R„ Rj=OH, R₂=H, R4=CONH-CH2-CH2-SOjH; R„ R₂=OH, Rj=H, R4=COOH; R„ R₂=OH, Rj=H, R4=CONH-CH2-COOH; R„ R₂=OH, Rj=H, R4=CONH-CH₂-CH₂-SO3H;.

Można również stosować związki o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku, w postaci soli szczególnie soli metalu alkalicznego, a korzystnie soli sodowej.

Jako substancje lipidowe stosuje się w szczególności następujące związki: fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminę, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloseryny, dwufosfatydyloglicerol, eter gliceryny, fosfatydy, plazmalogeny, sfingomielinę, sulfatydy i monoglicerydy, korzystnie fosfatydy a w szczególności fosfatydylocholiny.

Czynnik tworzący micele może być mieszaninądwóch lub kilku pochodnych kwasu cholowego. Można również stosować mieszaninę dwóch lub kilku substancji lipidowych.

Stosunek molowy części lipidowej (związku czystego lub mieszaniny) do czynnika tworzącego micele (związku czystego lub mieszaniny) może się zmieniać od 0,1/1 do 2/1, przy czym korzystnie stosunek ten wynosi od 0,5/1 do 1,5/1.

Stężenie końcowe czynnika tworzącego micele w postaci farmaceutycznej według wynalazku, zmieniając się zależnie od poszukiwanego stężenia argatrobanu, zwykle wynosi od 0,01 do 0,5 M.

Roztwory argatrobanu według wynalazku można wytwarzać następującymi metodami:

1. Rozpuszczenie w wodzie wszystkich składników przy intensywnym mieszaniu.

2. Rozpuszczenie składników miceli mieszanych w rozpuszczalniku organicznym w mniejszym lub większym rozcieńczeniu, następnie odparowanie rozpuszczalnika, dodanie do pozostałości wody, do której ewentualnie wprowadzono inne dodatki potrzebne do regulacji pH, osmolarności i/lub do nadania roztworowi trwałości i wreszcie przy mieszaniu wprowadzenie argatrobanu.

3. Rozpuszczenie argatrobanu i składników micel w rozpuszczalniku organicznym, następnie odparowanie rozpuszczalnika i dodanie do pozostałości wody, do której ewentualnie wprowadzono inne dodatki, takie jak podano w punkcie 2.

Tak otrzymane roztwory mają stężenie argatrobanu wyższe od 1 mg/ml, w szczególności od 1 mg/ml do 21 mg/ml. Do roztworu, otrzymanego jednąz wymienionych wyżej metod, można dodać jedną lub kilka substancji, takich jak cukry proste, oligosacharydy, polialkohole, aminokwasy, polimery, takie jak poliwinylopirolidon, żelatyna, dekstran, albumina , w stężeniu od 0,1 do 20%. Preparat poddaje się następnie wysuszeniu przez atomizację lub liofilizację. Tak otrzymaną stałą substancję, przechowywaną w szczelnym pojemniku w atmosferze kontrolowanej, rozpuszcza się bezpośrednio przed użyciem, dodając odpowiedni rozpuszczalnik, taki jak woda, w celu uzyskania preparatu, nadającego się do wstrzyknięć. Otrzymuje się w ten sposób przezroczysty roztwór o stężeniu od 1 do 21 mg/ml.

Niniejszy wynalazek objaśniają następujące przykłady:

Przykład 1.1,2 g oczyszczonej lecytyny z jaj, 0,7 g glikocholanu sodowego i 0,125 g argatrobanu rozpuszcza się w 75 mg 95% etanolu, używając mieszadła magnetycznego. Następnie odparowuje się etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym mieszając, dodaje się do pozostałości 25 ml 0,06M buforu fosforanowego (pH=6) w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się przezroczysty roztwór o stężeniu 5 mg/ml. Roztwór ten przechowywany w temperaturze 4°C jest trwały w ciągu kilku tygodni.

178 586

Przykład II. 0,750 g oczyszczonej lecytyny zjaj i 0,490 g glikocholanu sodowego rozpuszcza się w 10 ml 95% etanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 15 ml 0,06M buforu fosforanowego (pH=6) i intensywnie mieszając dodaje się 0,100 g argatrobanu. Mieszanie kontynuuje się przez kilka godzin przy barbotowaniu azotem, po czym dopełnia się objętość do 20 ml, dodając bufor fosforanowy. Otrzymuje się roztwór o stężeniu 5 mg/ml.

Przykład III. Według sposobu z przykładu II sporządza się roztwór zawierający 0,1M glikocholanu sodowego i 0,1M fosfatydylocholiny, po czym dodaje się nadmiar argatrobanu, miesza się zawiesinę w ciągu 48 godzin i przesącza przez membranę o porowatości 0,22 pm. Otrzymuje się roztwór o stężeniu 11,3 mg/ml.

Przykład IV. Roztwór o stężeniu 9 mg/ml otrzymuje się według sposobu z przykładu III, stosując roztwór, zawierający 0,075M glikocholanu sodowego.

Przy k ł adV. Roztwór o stężeniu 16,9 mg/ml otrzymuje się według sposobu z przykładu III, stosując roztwór, zawierający 0,15M glikocholanu sodowego i 0,15M fosfatydylocholiny.

Przykład VI. Roztwór o stężeniu 13 mg/ml otrzymuje się według sposobu z przykładu III, stosując roztwór, zawierający 0,15M fosfatydylocholiny i 0,15M taurocholanu sodowego.

Przykład VII. Roztwór o stężeniu 20,6 mg/ml otrzymuje się według sposobu z przykładu III, stosując 0,15M mieszaniny, zawierającej 65% taurocholanu sodowego i 35% glikocholanu sodowego, oraz 0,15M fosfatydylocholiny.

Przykład VIII. Roztwór o stężeniu 20,1 mg/ml otrzymuje się według sposobu z przykładu III, stosując 0,15M taurocholanu sodowego oraz 0,15M mieszaniny fosfatydylocholiny i fosfatydyloetanoloaminy (w stosunku 8,5/1).

Roztwory argatrobanu według wynalazku można podawać pozajelitowo, doustnie, do nosa, do oczu lub poza oczami.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat farmaceutyczny w postaci stężonego wodnego roztworu argatrobanu, lub w postaci liofilizowanej, znamienny tym, że zawierajeden lub kilka czynników tworzących micele i jedną lub kilka substancji lipidowych, przy stosunku molowym substancji lipidowej do czynnika tworzącego micele wynoszącym od 0,1:1 do 2:1, a czynnik tworzący micele wybrany jest spośród pochodnych kwasu cholowego o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R₁, R₂, R3, oznaczają, niezależnie od siebie, atomy wodoru, grupy hydroksylowe lub ketonowe grupy egzocykliczne, a R4 oznacza grupę karboksylową lub też grupę karboksylową związaną wiązaniem amidowym z grupą amino wąaminokwasu i mogącązawierać jedno lub dwa podwójne wiązania w szkielecie steroidowym, oraz zawiera ewentualne dodatki.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna kwasu cholowego ma postać soli metalu alkalicznego.
3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję lipidową, którajest fosfatydem.
4. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że fosfatydem jest fosfatydocholina.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatki zwykle używane przy wytwarzaniu ciekłych postaci farmaceutycznych lub wysuszonych postaci farmaceutycznych, z których można odtworzyć postać ciekłą preparatu.
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie czynnika tworzącego micele wynosi od 0,01 do 0,5 M.
7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie argatrobanu wynosi od 1 mg/ml do 21 mg/ml.