PL178716B1

PL178716B1 - Nośnik leku do inhalatora suchych proszków i sposób wytwarzania nośnika leku do inhalatora suchych proszków

Info

Publication number: PL178716B1
Application number: PL95319814A
Authority: PL
Inventors: Oort Michiel M. Van
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1994-10-21
Filing date: 1995-10-19
Publication date: 2000-06-30
Also published as: NO971817D0; EP0843566B1; WO1996012515A2; CZ120897A3; ATE192660T1; AU703618B2; EP0987041A1; MX9702799A; DE69529581D1; PL319814A1; FI971676A0; FI971676L; EP0843566A2; BR9509392A; KR970706861A; ATE232120T1; NO971817L; DE69529581T2; CA2202919A1; DE69516909D1

Abstract

1. Nosnik leku do inhalatora suchych pro- szków, skladajacy sie z co najmniej jednej czesci siatki nosnikowej o duzej ilosci otworów wewnatrz i obciazona co najmniej jedna dawka sproszkowanego leku, znamienny tym, ze po- wierzchnia czesci nosnikowej siatki (12) jest obciazona sproszkowanym lekiem, przy czym jej otwory (12A) sa co najmniej czesciowo otwarte i pozbawione sproszkowanego leku. 9. Sposób wytwarzania nosnika leku do in- halatora suchych proszków, znamienny tym, ze wytwarza sie nosnik majacy duza ilosc powierz- chni nosnikowych wyznaczajacych duza ilosc otworów pomiedzy nimi, po czym naklada sie z góry okreslona ilosc zawiesiny, zawierajacej co najmniej jedna dawke sproszkowanego leku, na powierzchnie nosnikowe nosnika, tak, ze jego otwory sa co najmniej czesciowo otwarte i po- zbawione zawiesiny i odparowuje sie srodek wytwarzajacy zawiesine z powierzchni nosni- kowych, tak ze pozostawia sie sproszkowany lek osadzony przede wszystkim na powierzchniach nosnikowych nosnika, a nie wewnatrz jego otwo- rów. FIG. 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nośnik leku do inhalatora suchych proszków i sposób wytwarzania nośnika leku do inhalatora suchych proszków. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy nośnika zawierającego osadzony na nim lek w postaci suchego proszku i który to nośnik jest przystosowany do umieszczania go wewnątrz inhalatora suchych proszków.

Astma i inne choroby układu oddechowego są leczone zazwyczaj za pomocą inhalacji odpowiednim lekiem, który osadza się w płucach, aby ułatwić pacjentowi oddychanie i zwiększyć pojemność powietrza. Najczęściej stosowanym sposobem leczenia chorób dróg oddechowych jest inhalacja leku z roztworu lub zawiesiny, odmierzonej dawki aerozolu z inhalatora ciśnieniowego oraz inhalacja sproszkowanego leku (na ogół z domieszką zarobki) z inhalatora suchych proszków. Jednakże, w świetle ujawnionych ostatnio powiązań pomiędzy emisją chlorofluorowęglowodorów, a pogorszeniem się stanu ziemskiej warstwy ozonowej, stosowanie leków w ciśnieniowych inhalatorach jest mniej pożądane, a zainteresowanie systemami inhalacji suchych proszków znacznie wzrosło.

Aktualnie znanych jest kilka różnych, podstawowych metod, które prowadzą do uzyskania proszków o małych rozmiarach cząstek dla przewodu oddechowego, bez stosowania niepożądanych, chlorofluorowęglowodorowych propelantów. W pierwszej z tych metod stosuje się twarde kapsułki żelatynowe, które zawierają zarówno dawkę materiału aktywnego jak i ponadto, potencjalne środki wspomagające. Inhalator do tej metody, stosowany przez astmatycznych pacjentów, składa się z urządzenia do perforacji lub otwierania kapsułki, która w zależności od potrzeb, jest wkładana następnie do inhalatora. Strumień powietrza wytwarzany przez pacjenta ustnikiem inhalatora służy do usunięcia proszku zawartego wewnątrz otwartej kapsułki. Następnie, pustą kapsułkę usuwa się z inhalatora, który jest wówczas gotowy do umieszczenia w nim kolejnej kapsułki. Strumień powietrza, który przechodzi przez kapsułkę podczas inhalacji usuwa sproszkowany lek z otwartej kapsułki, ale stwierdzono, że strumień powietrza wytwarzany przez pacjenta stosującego ten rodzaj inhalatora, jest przeważnie niewystarczający do usunięcia całej zawartości kapsułki. Inhalatory suchych proszków stosujące

178 716 tę technologię sąujawnione w wielu znanych ze stanu techniki referencjach, w tym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 906 950; 4013 075; 3 807 400 oraz 3 991 761.

Inny rodzaj inhalatora zawiera zestaw, który ma wiele opakowań konturowych, które są w odpowiedniej odległości od siebie. Każde z opakowań konturowych zawiera stałą ilość sproszkowanego leku do podawania pacjentowi. Kiedy każde z opakowań przesunie się do z góry określonego położenia, jest za pomocą odpowiednich urządzeń rozrywane w taki sposób, aby uwolnić proszek, który jest wdychany przez pacjenta. Jednakże stwierdzono, że wilgoć wchodząca przez opakowanie konturowe może powodować aglomerację zawartego w nim leku. I w konsekwencji, w czasie wdychania leku przez użytkownika, niekoniecznie osiąga się korzystną wielkość cząstek dla maksymalnie skutecznego leczenia schorzeń dróg oddechowych. Ponadto, operowanie urządzeniem wymaga stosowania zarobek (np. laktozy) w celu odmierzenia i podania leku. Ten rodzaj urządzeń inhalacyjnych został ujawniony w wielu, znanych ze stanu techniki, opisach patentowych, obejmujących europejskie zgłoszenia patentowe EPO 211595; EPO 455463 oraz EPO 467172 Al.

Jeszcze inny typ inhalatora suchych proszków zawiera taką ilość leku, która jest wystarczająca do wielokrotnego dawkowania. Przykładem reprezentującym ten rodzaj urządzenia jest Draco Turbuhaler®, który jest ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 668 218; 4 667 668 oraz 4 805 811. Inhalator obejmuje urządzenie do usuwania sproszkowanego leku z pojemnika i wytwarzania dawki do inhalacji. To usuwanie leku i wytwarzanie dawki obejmuje także płytkę mającą z góry określoną grubość i liczne wgłębienia o kulistym kształcie. Płytka może być poruszana mechanicznie z położenia, gdzie część wgłębień jest napełniana sproszkowanym lekiem pobieranym z pojemnika, do innego położenia, w którym napełnione sproszkowanym lekiem wgłębienia są umiejscawiane wewnątrz kanału. Powietrze wpływa do kanału w wyniku zasysania przez pacjenta ustnikiem, który jest tak połączony z kanałem, aby usunąć sproszkowany lek z wgłębień. Jednakże, stwierdzono, że jeśli stosuje się zasysanie w celu usunięcia leku z jednego lub kilku wgłębień płytki, niecałe lekarstwo przechodzi do strumienia powietrza. Ponadto, urządzenie Turbuhaler® jest przeznaczone do podawania dużych dawek i ma tendencję do dawkowania zmiennych ilości.

Czwarty inhalator suchych proszków jest ujawniony w opisie patentowym RFN nr 4020571 Al, w którym to urządzeniu materiały typu weluru lub aksamitu z ładunkiem proszku są wprowadzane do strumienia powietrza. Strumień powietrza podnosi proszek z materiału weluropodobnego i przeprowadza go do strumienia powietrza, które następnie jest wdychane przez pacjenta. Jedną z niedogodności tego typu urządzenia inhalującego jest tendencja do mieszania się włókien nośnika z lekiem.

Ostatnio zaproponowany nowy rodzaj nośnika krążkowego do inhalatora suchych proszków, jest ujawniony w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/025964 złożonym 3 marca 1993, w którym mówi się o krążku z siatki, który jest zaimpregnowany w odsuniętych od siebie ustalonych położeniach lub częściach na jego obwodzie, dawką sproszkowanego leku, takiego jak hydroksynaftoesan salmeterolu, który może być przydatny w leczeniu astmy. Ponieważ sproszkowany lek jest zaimpregnowany w otworach części siatki, powietrze uderzające podczas inhalacji w części siatki i sproszkowany lek, będzie powodowało odrywanie leku, tak aby wytworzyć aerozol lub rozpylić lek. Ponadto, osadzenie leku w otworach na częściach siatki pozwala na turbulentny przepływ powietrza wokół każdej dawki leku i wspomaga całkowite oderwanie dawki leku od części siatki i przeniesienie do strumienia powietrza. Tym niemniej, stosowanie krążka z siatki w inhalatorach suchych proszków również stanowi pewną niedogodność, w tym niedokładne dozowanie sproszkowanego leku, ponieważ otwory części siatki są stosowane do odmierzania leku. Inne niedogodności osadzania sproszkowanego leku (lub impregnacji lekiem) w otworach części siatki, wynikają z ograniczenia wielkości dawki do objętości otworów oraz konieczności dezagregacji dużych grudek leku występujących w pustych przestrzeniach otworów.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem unika się wielu problemów związanych ze znanymi ze stanu techniki inhalatorami suchych proszków, przez zapewnienie nowego nośnika leku,

178 716 który pozwala na podanie przez inhalator, z góry określonej i dokładnej dawki, suchego sproszkowanego leku, zgodnej z wymaganiami. Ponadto, wynalazek zapewnia dużo większą elastyczność dotyczącą zakresu dawkowania leku za pomocą specyficznej wielkości części siatki nośnikowej, ponieważ dawka leku nie zależy od objętości pustych przestrzeni otworów siatki nośnikowej.

Nośnik leku do inhalatora suchych proszków, składający się z co najmniej jednej części siatki nośnikowej o dużej ilości otworów wewnątrz i obciążoną co najmniej jedną dawką sproszkowanego leku, który według wynalazku charakteryzuje się tym, że powierzchnia części nośnikowej jest obciążona sproszkowanym lekiem, przy czym jej otwory są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione sproszkowanego leku.

W nośniku według wynalazku siatka nośnikowa jest wytworzona z materiału wybranego z grupy obejmujące nietkane i tkane siatki, siatki wytłoczone z metalu, fotokwasowo wytrawionej stali nierdzewnej oraz fotokwasowo wytrawionego materiału ceramicznego.

Nośnik leku według wynalazku zawiera dużą ilość części siatki, z których każda jest obciążona jedną dawką sproszkowanego leku.

W nośniku leku otwory oczek w siatce nośnikowej mają co najmniej 12,7xl0’³ mm szerokości.

Nośnik leku według wynalazku zawiera sproszkowany lek obciążający część nośnikową siatki wybrany z grupy obejmującej salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranol, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid.

Nośnik leku według wynalazku ma co najmniej jedną osłonę przylegającą, ale odsuniętą od wymienionego nośnika, aby ułatwić dezagregację sproszkowanego leku.

W nośniku leku według wynalazku osłona jest umiejscowiona przylegające, ale odsunięta od każdej ze stron wymienionego nośnika, aby ułatwić dezagregację sproszkowanego leku.

Nośnik leku według wynalazku zawiera sproszkowany lek nałożony na powierzchnię części nośnikowej siatki w postaci zawiesiny, z której odparowano środek wytwarzający zawiesinę.

Sposób wytwarzania nośnika leku do inhalatora suchych proszków, według wynalazku polega na tym, że wytwarza się nośnik mający dużą ilość powierzchni nośnikowych wyznaczających dużą ilość otworów pomiędzy nimi, po czym nakłada się z góry określoną ilość zawiesiny, zawierającej co najmniej jedną dawkę sproszkowanego leku, na powierzchnie nośnikowe nośnika, tak, że jego otwory są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione zawiesiny i odparowuje się środek wytwarzający zawiesinę z powierzchni nośnikowych, tak że pozostawia się sproszkowany lek osadzony przede wszystkim na powierzchniach nośnikowych nośnika, a nie wewnątrz jego otworów.

Sposób według wynalazku polega na tym, że wymienione powierzchnie nośnikowe obejmują część nośnikową siatki.

Sposób według wynalazku polega na tym, że wymienione powierzchnie nośnikowe obejmują dużą ilość sferycznych elementów.

W sposobie według wynalazku stosuje się zawiesinę zawierającą sproszkowany lek, wybrany z grupy obejmującej salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranol, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid, a zwłaszcza perfluoropentan, perfluoroheksan, perfluorometylocykloheksan oraz perfluorocykloheksan.

W sposobie według wynalazku jako środek wytwarzający zawiesinę stosuje się fluorowane węglowodory i/lub węglowodory.

Alternatywny sposób wytwarzania nośnika leku do inhalatora suchych proszków, według wynalazku polega na tym, że wytwarza się nośnik mający co najmniej jedną część nośnikową siatki wyznaczającą dużą ilość otworów pomiędzy nimi, po czym na powierzchnię części nośnikowej siatki nakłada się z góry określoną ilość zawiesiny zawierającej co

178 716 najmniej jedną dawkę sproszkowanego leku tak, że jej otwory są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione zawiesiny i odparowuje się środek wytwarzający zawiesinę z części nośnikowej siatki tak, że pozostawia się sproszkowany lek osadzony przede wszystkim na powierzchniach nośnika, a nie wewnątrz jego otworów.

W sposobie według wynalazku stosuje się zawiesinę zawierającą sproszkowany lek wybrany z grupy obejmującej salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranol, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid.

W sposobie według wynalazku jako środek wytwarzający zawiesinę stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej perfluoropentan, perfluoroheksan, perfluorometylocykloheksan oraz perfluorocykloheksan, a zwłaszcza fluorowane węglowodory i/lub węglowodory.

A zatem, celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nośnika leku do inhalatora suchych proszków, który zapewnia podawanie dokładnie określonej dawki sproszkowanego leku.

Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nośnika leku do inhalatora suchych proszków, który zapewnia, że wytworzony wymiar pochłoniętych cząstek sproszkowanej dawki leku jest maksymalnie skuteczny.

Niektóre cele wynalazku zostały opisane, inne staną się jasne w dalszej części opisu, któremu towarzyszy niżej przedstawiony opis rysunków.

Figura 1 przedstawia pierwszy wzór kasety nośnika leku do inhalatora suchych proszków według niniejszego wynalazku, w widoku perspektywicznym;

Figura 2 przedstawia drugi wzór kasety nośnika leku do inhalatora suchych proszków według niniejszego wynalazku, w widoku perspektywicznym;

Figura 3 przedstawia trzeci wzór kasety nośnika leku do inhalatora suchych proszków według niniejszego wynalazku, w widoku perspektywicznym;

Figura 4 przedstawia indywidualny nośnik leku, jaki jest stosowany we wzorach kaset przedstawionych na fig. 1-3;

Figura 5 przedstawia rozebrany zespół nośnika leku pokazanego na fig. 4, w widoku perspektywicznym;

Figura 6 przedstawia rozebrany zespół nośnika leku pokazanego na fig. 4, w przekroju pionowym;

Figura 7 przedstawia nakładanie roztworu zawiesiny sproszkowanego leku na część nośnikową siatki, pokazaną na fig. 5 i 6, w schematycznym widoku;

Figura 8 przedstawia w powiększeniu obciążenie sproszkowanym lekiem powierzchni części nośnikowej siatki po odparowaniu środka tworzącego zawiesinę, w taki sposób, że otwory części nośnikowej siatki są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione sproszkowanego leku, w widoku perspektywicznym;

Figura 9 przedstawia nośnik leku według niniejszego wynalazku oraz wpływ jaki wywiera nań inhalacyjny impuls powietrza;

Figury 10A i 10B przedstawiają w powiększeniu wybraną jego część, odpowiednio, część nośnikową siatki z pokrywającym ją narostem sproszkowanego leku, w widoku z góry.

Na rysunkach przedstawionych na fig. 1-10, takie same cyfry oznaczają identyczne elementy na wszystkich widokach, trzy (3) wykonania kaset nośnika leku są przedstawione na fig. 1-3, z których każda zawiera pewną ilość odsuniętych od siebie nośników leku 10, co stanowi przedmiot niniejszego wynalazku.

Sproszkowane leki, które mogąbyć stosowane na nośnikach leków według niniejszego wynalazku do terapii inhalacyjnej ogólnoustrojowej absorpcji poprzez układ oddechowy, obejmują, ale nie ograniczają się do nich, salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranol, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid. Ponadto, jest to zrozumiałe, że sproszkowane leki mogą występować ewentualnie z domieszką zarobek, takich jak laktoza i glukoza.

Nośniki leków 10 są przedstawione na fig. 4-6. Nośniki leków 10, których duże ilości zawierają poszczególne wzory kaset nośników leku na fig. 1-3, są utworzone z części siatki

178 716 nośnikowej 12, która najkorzystniej jest przymocowana lub umieszczona pomiędzy zamykającymi osłonami 14 i 16, aczkolwiek osłony 14 i 16 nie są wymagane w innych wykonaniach nośników leku 10, według niniejszego wynalazku. Należy podkreślić, że kasety nośników leku, jak na fig. 1-3 są tak zbudowane, aby nadawały się do wkładania do jakiegokolwiek odpowiedniego inhalatora suchych proszków (nie pokazany), które są dobrze znane ze stanu techniki, a nowe nośniki leków 10, według niniejszego wynalazku, mogły być wkładane do wielu innych rodzajów cienkich blach, płytek, krążków i im podobnych, poza trzema przedstawionymi wzorami kaset.

Siatka nośnikowa 12, może być nietkaną lub tkaną siatką wytworzoną z naturalnych lub syntetycznych włókien, bądź siatką wytłoczoną z metalu, bądź siatką wytrawioną fotokwasowo ze stali nierdzewnej lub materiału ceramicznego, bądź utworzoną w jakikolwiek inny, odpowiedni sposób, który zapewnia dużą ilość wewnętrznych otworów 12A (patrz fig. 8). Wynalazek zapewnia osadzenie wymaganej dawki suchego, sproszkowanego leku w pierwszym rzędzie na powierzchni części siatki nośnikowej 12 (patrz fig. 8), a nie głównie wewnątrz jej otworów 12A. Wielkość dawki zależy od stosowanego leku. Przykładowo, powszechnie stosowanym lekiem astmatycznym jest hydroksynaftoesan salmeterolu, który jest zazwyczaj przygotowywany w pojedynczych dawkach, wynoszących około 50 mikrogramów (pg). A zatem, każda dawka takiego leku może być osadzona na powierzchni wybranej części siatki nośnikowej 12, której średnica, najkorzystniej, wynosi około 2,12-6,35 mm, a wewnętrzne otwory mają w przybliżeniu 12,7x10'³ mm lub więcej szerokości. Jak to wcześniej tutaj zauważono, część nośnikowa siatki 12, może być wytworzona w różny sposób, w tym jako tkana lub nietkana siatka utworzona z naturalnych lub syntetycznych włókien, bądź jako siatka wytłoczona z metalu, bądź jako siatka wytrawiona fotokwasowo ze stali nierdzewnej lub materiału ceramicznego.

Część nośnikowa siatki 12, jest utworzona z otworami 12A, o szerokości równej w przybliżeniu 12,7xl0³ mm lub większej i (ewentualnie) przymocowana lub umieszczona pomiędzy zamykającymi osłonami 14 i 16, w taki sposób, aby utworzyć nośnik leku 10. Należy rozumieć, że nośnik leku 10, mógłby być utworzony wyłącznie z części siatki nośnikowej 12, jeśli chodzi o wybór projektu wytwarzania nośnika leku 10. Duża ilość nośników leku 10 jest rozmieszczona na obwodzie kasety nośnika leków, tak jak na pierścieniach pokazanych na fig. 1 i 2, bądź odpowiednio wzdłuż długości taśmy kasety nośnika leku, tak jak pokazano na fig. 3. Ewentualne osłony zamykające 14 i 16, każda z nich, pozwala na dojście zewnętrznego strumienia powietrza lub impulsów powietrza poprzez wystawioną powierzchnię nośnika leku 10, w chwili kiedy nośnik jest umieszczony wewnątrz odpowiedniego inhalatora suchych proszków (nie pokazany), tak aby sproszkowany lek mógł być zabrany do strumienia powietrza (patrz fig. 9), który jest następnie wdychany przez pacjenta poprzez ustnik (nie pokazany), który jest połączony z przepływającym powietrzem. Za pomocą odpowiednich mechanicznych lub elektromechanicznych urządzeń, nośniki leku 10 z kaset nośnika leku, takich jak pokazane na fig. 1-3, są selektywnie ustawiane w taki sposób, aby nowa dawka sproszkowanego leku była poddawana działaniu strumienia powietrza lub impulsu powietrza inhalatora.

Ponieważ sproszkowany lek jest osadzany przede wszystkim na powierzchni części nośnikowej siatki 12 i obejmuje znaczą ilość otworów siatki nośnikowej 12 (patrz fig. 8), ilość cząstek, które są w fizycznym kontakcie ze sobą jest znacznie zmniejszona, a zatem ilość energii wymagana do dezagregacji cząstek do wielkości z zakresu nadającego się do wdychania jest zminimalizowana (w przeciwieństwie, na przykład, do osadzonego całkowicie na otworach sproszkowanego leku). Grubość warstwy sproszkowanego leku na powierzchni elementów tworzących część siatki nośnikowej 12, może być tak dobrana, aby zminimalizować stopień kontaktu cząstka-cząstka i/lub wielkość cząstek mikrogrudek. Impuls powietrza kierowany na suchy sproszkowany lek będzie służył wymywaniu dawki sproszkowanego leku z siatki nośnikowej 12, zasysaniu dawki z siatki nośnikowej 12, na mocy efektu Bemoulli'ego i/lub rozsadzaniu dawki mostkującej otwory.

178 716

Zgłaszający odkrył, że duże siły ścinające i turbulencja, którym jest poddawany osadzony sproszkowany lek, będą powodowały w rezultacie usuwanie i/lub dezagregację cząstek lub mikrogrudek cząstek. A zatem, każdy z otworów 12A części siatki nośnikowej 12, będzie działał jako dysza lub rozpylacz, jeśli jakiekolwiek cząstki nie przylegają bezpośrednio do powierzchni elementów siatki nośnikowej 12, ale narosły wewnątrz nich (patrz, na przykład, fig. 10A i 10B).

Osłonę 14 (która, jak to już wspomniano, jest opcyjnym, a nie wymaganym elementem nośnika leku według niniejszego wynalazku) stosuje się tak, aby dodatkowo wspomóc dezagregację cząstek leku, w wyniku uderzenia i dużych sił ścinających, które powstają w wyniku kontaktu sproszkowanego leku (usuniętego przez strumień powietrza z siatki nośnikowej 12 i wprowadzonego do tego strumienia) z osłoną 14. Również osłona 16 służy takiej modyfikacji przepływu powietrza, aby zmaksymalizować turbulencję i ścinanie, ułatwiające dezagregację sproszkowanego leku.

Nowe nośniki leków 10 i 20, według niniejszego wynalazku, najkorzystniej wytwarza się poprzez dozowanie małych ilości wybranych leków w postaci zawiesiny na części siatki nośnikowej 12 lub nośnikowe elementy sferyczne 22, a następnie odparowanie środka wytwarzającego zawiesinę. Środek wytwarzający zawiesinę powinien być stosunkowo nietoksyczny, mało- lub niepalny i mieć temperaturę wrzenia zbliżoną lub nieco wyższą od temperatury pokojowej, aby nadawał się do wytwarzania zestawu. Zgłaszający stwierdził, że perfluoropentan, perfluoroheksan, perfluorometylocykloheksan oraz perfluorocykloheksan, stanowią dobre środki do wytwarzania zawiesiny, chociaż inne środki do wytwarzania zawiesiny są rozważane jako objęte zakresem niniejszego wynalazku (w tym fluorowane węglowodory i/lub węglowodory).

Krążek, pierścień lub taśma lub im podobne, z których wytwarza się kasetę z lekiem (takie jak pokazane na fig. 1-3) w procesie wytwarzania przechodzą przez strefę napełniania lekiem. Strefa napełniania lekiem składa się z układu dysz rozpylających lub iglic N (patrz fig. 7), które dozują z góry określoną ilość leku w postaci zawiesiny lub roztworu S leku, na części siatki nośnikowej 12 lub na sferyczne elementy 22. Jeśli pożądane jest usunięcie, opisanego wyżej środka wytwarzającego zawiesinę, pozostawia się wystarczającą ilość czasu na odparowanie środka wytwarzającego zawiesinę. Dla ułatwienia odparowywania, można ewentualnie stosować grzanie i/lub niewielkie podciśnienie lub nadciśnienie na części siatki nośnikowej 12 lub sferycznych elementach 22. A zatem, istotą sposobu wytwarzania, według niniejszego wynalazku, jest nanoszenie leku na powierzchnię elementów części siatki nośnikowej 12 i sferycznych elementów 22, w taki sposób, aby pozostawić otwory pomiędzy nimi w znacznym stopniu otwarte i pozbawione leku.

Zgłaszający przeprowadził intensywne badania w celu wybrania odpowiedniego środka wytwarzającego zawiesinę z suchego proszku leku do nanoszenia na części siatki nośnikowej nośników leku, zawartych w kasecie nośnika leku (np. cienka blacha, płytka, krążek, taśma lub im podobne, które zawierają znaczną ilość części siatki nośnikowej). Kryteria wyboru mogą obejmować niepalność, nietoksyczność, temperaturę wrzenia zbliżoną do temperatury pokojowej (wysokie ciśnienie par i niski nakład energii dla usunięcia cieczy) i małą szkodliwość dla środowiska. Zgłaszający stwierdził, że perfluoropentan jest dobrym środkiem wytwarzającym zawiesinę, który ma wyraźną przewagę nad wieloma innymi cieczami, chociaż inne środki wytwarzające zawiesinę mogą być stosowane w praktyce niniejszego wynalazku. Z mikrocząsteczkowo rozdrobnionego suchego proszku salmeterolu można z łatwością wytworzyć zawiesinę w perfluoropentanie i zawiesiny te okazują się stabilne w ciągu kilku dni w temperaturze poniżej 0°C.

Zgłaszający przebadał wiele materiałów osłonowych do stosowania jako części nośnikowe siatki w kasetach nośnika leku, itd. Fizykochemiczne własności materiału siatkowego, które mają znaczenia, obejmują zawartość wilgoci, odporność termiczną odporność na ścieranie, odporność chemiczną stabilność wymiarową fizyczne własności siatki (takie jak procent otwartej przestrzeni, przepuszczalność powietrza), średnica nici i rodzaj splotu. Zostały przebadane

178 716 próbki siatek, do stosowania jako części nośnikowe siatki, z materiałów takich jak nylon, poliester, polipropylen oraz stal nierdzewna i Zgłaszający jest obecnie przekonany, że stal nierdzewna oraz niehigroskopijne polimery są korzystnymi materiałami, ponieważ wilgoć stanowi problem w przypadku wielu preparatów leków w postaci suchego proszku. A zatem, materiał siatki powinien być stosunkowo niehigroskopijny i hydrofobowy, co zmniejsza prawdopodobieństwo stosowania nylonu i poliestru jako przydatnych materiałów siatkowych. Polipropylen, etylen, tetrafluoroetylen (ETFE) oraz E-CTFE są niehigroskopijne i mają doskonałe hydrofobowe wiązania, a zatem powinny stanowić odpowiednie materiały siatkowe do wytwarzania części nośnikowych siatki nośnika leku według niniejszego wynalazku.

Chociaż mogą być stosowane inne rodzaje siatek, jak bardziej szczegółowo omówione powyżej, w badaniach, opisanych szczegółowo poniżej, stosowano siatki ze stali nierdzewnej.

We wstępnych, statystycznie zaprojektowanych badaniach, Zgłaszający stosował siatki nośnikowe ze stali nierdzewnej i przebadał następujące współczynniki: liczbę oczek siatki (180, 230, 325; taka sama średnica, różny procent otwartej przestrzeni), obciążenie lekiem (50 pg i 250 pg), wielkość oczka (2,54, 3,81, 5,0 mm), ciśnienie impulsu powietrza (2,026xl0³, 3,546xl0³ i 5,065xl0³ kPa), objętość impulsu powietrza (0,1, 0,2 i 0,3 ml) oraz konfigurację siatki (impuls powietrza uderza najpierw lek-DF, najpierw siatkę-SF i bliźniacze siatki-TS). Przez wielkość oczka należy rozumieć średnicę siatki nośnikowej.

Wytwarza się 2,5% zawiesinę propionianu flutikazonu w perfluoropentanie, po czym dozuje się lub napełnia lekiem siatki z zastosowaniem elektronicznej pipety marki Eppendorf. Sortowanie cząstek według wymiarów przeprowadza się umieszczając odpowiednią siatkę w aparacie do badania dyspersji w czasie inhalacji i wyrzucając dawkę do analizatora czasu przelotu i wielkość cząstek API marki AEROSIZER.

W podsumowaniu, wyniki badań wskazują, że najlepsze rezultaty uzyskano przy nakładaniu suchego sproszkowanego leku na nośnik leku według niniejszego wynalazku z zastosowaniem pojedynczej siatki (bez zamykających osłon 14 i 16), przy dużej objętości powietrza, wysokim ciśnieniu powietrza, niskim obciążeniu lekiem i małej wielkości oczka. Jednakże, przeciętną najwyższą ilość cząstek uzyskano przy małej wielkości oczka, wysokim obciążeniu lekiem i bliźniaczej konfiguracji siatki.

Kiedy oddzielnie zbadano konfigurację z trzema osłonami, Zgłaszający odkrył, że siatka nośnikowa o dużych oczkach pracuje lepiej w konfiguracji pojedynczej siatki (nie zamkniętej osłonami 14 i 16), a przy małych oczkach pracuje lepiej w konfiguracji siatek bliźniaczych (z włączeniem zamykającej osłony 14).

Pomiary dokonane przy tylko dużej objętości powietrza/wysokim ciśnieniu powietrza potwierdzają fakt, że pojedyncza konfiguracja siatki, niskie obciążenie lekiem i mała wielkość oczka, zapewniają najbardziej korzystny rozkład wielkości cząstek, podczas gdy bliźniacze siatki o wysokim obciążeniu lekiem wytwarzają największą ilość cząstek. Ponadto, siatka o małych oczkach ma tendencję do zapewniania przeciętnie większej ilości cząstek.

Wyniki badań, na podstawie których poczyniono wyżej podane obserwacje, są zebrane w tabeli 1 i tabeli 2, poniżej.

Tabela 1

Wyniki badań

Obciążenie lekiem = 40 μψ

Ciśnienie powietrza = 4,83x10³ kPa,

Objętość powietrza = 0,3 ml

Konfiguracja	MMAD (pm)	%<6,3 pm	Ilość
DF	2,3	98,5	262734
SF	2,5	97,2	342523
TS	6,7	49,3	752301

Uwaga: Wyniki zostały uśrednione dla oczka w siatce i wielkości oczka

178 716

Tabela 2 Wyniki badań Obciążenie lekiem = 175 p^, Ciśnienie powietrza = 4,83x10³ kPa, Objętość powietrza = 0,3 ml

Konfiguracja	MMAD (pm)	%<6,3 pm	Ilość
DF	4,0	71,2	1090524
SF	3,5	76,2	699456
TS	11,4	22,6	1704059

Uwaga: Wyniki zostały uśrednione dla oczka w siatce i wielkości oczka.

Jest zrozumiałe, że różne szczegóły wynalazku mogą być zmieniane bez wychodzenia poza zakres wynalazku. Ponadto, celem opisu jest jedynie ilustracja, a wynalazek obejmuje swym zakresem modyfikacje, zmiany i jego ulepszenia.

FIG. 5

FIG. 6

178 716

FIG. 11

Impuls powietrza

178 716

FIG. 10 A

FIG.10B

178 716

FIG. 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nośnik leku do inhalatora suchych proszków, składający się z co najmniej jednej części siatki nośnikowej o dużej ilości otworów wewnątrz i obciążoną co najmniej jedną dawką sproszkowanego leku, znamienny tym, że powierzchnia części nośnikowej siatki (12) jest obciążona sproszkowanym lekiem, przy czym jej otwory (12A) są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione sproszkowanego leku.
2. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że siatka nośnikowa (12) jest wytworzona z materiału wybranego z grupy obejmującej nietkane i tkane siatki, siatki wytłoczone z metalu, fotokwasowo wytrawionej stali nierdzewnej oraz fotokwasowo wytrawionego materiału ceramicznego.
3. Nośnik leku według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dużą ilość części siatki (12), z których każda jest obciążona jedną dawką sproszkowanego leku.
4. Nośnik leku według zastrz. 1, znamienny tym, że otwory oczek (12A) w siatce nośnikowej siatki (12) mają co najmniej 12,7xl0'³ mm szerokości.
5. Nośnik leku według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera sproszkowany lek (20) obciążający część nośnikową siatki wybrany z grupy obejmującej salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranoł, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid.
6. Nośnik leku według zastrz. 1, znamienny tym, że ma co najmniej jedną osłonę przylegającą (14 i 16), ale odsuniętą od wymienionego nośnika siatki (12), aby ułatwić dezagregację sproszkowanego leku.
7. Nośnik leku według zastrz. 6, znamienny tym, że osłona (14 i 16) jest umiejscowiona przylegające, ale odsunięta od każdej ze stron wymienionego nośnika siatki (12), aby ułatwić dezagregację sproszkowanego leku.
8. Nośnik leku według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera sproszkowany lek (20) nałożony na powierzchnię części nośnikowej siatki (12) w postaci zawiesiny, z której odparowano środek wytwarzający zawiesinę.
9. Sposób wytwarzania nośnika leku do inhalatora suchych proszków, znamienny tym, że wytwarza się nośnik mający dużą ilość powierzchni nośnikowych wyznaczających dużą ilość otworów pomiędzy nimi, po czym nakłada się z góry określoną ilość zawiesiny, zawierającej co najmniej jedną dawkę sproszkowanego leku, na powierzchnie nośnikowe nośnika, tak, że jego otwory są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione zawiesiny i odparowuje się środek wytwarzający zawiesinę z powierzchni nośnikowych, tak że pozostawia się sproszkowany lek osadzony przede wszystkim na powierzchniach nośnikowych nośnika, a nie wewnątrz jego otworów.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że wymienione powierzchnie nośnikowe obejmują część nośnikową siatki.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że wymienione powierzchnie nośnikowe obejmują dużą ilość sferycznych elementów.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się zawiesinę zawierającą sproszkowany lek, wybrany z grupy obejmującej salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranoł, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid.

178 716
13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się zawiesinę zawierającą sproszkowany lek wybrany z grupy obejmującej perfluoropentan, perfluoroheksan, perfluorometylocykloheksan oraz perfluorocykloheksan.
14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek wytwarzający zawiesinę stosuje się fluorowane węglowodory i/lub węglowodory.
15. Sposób wytwarzania nośnika leku do inhalatora suchych proszków, znamienny tym, że wytwarza się nośnik mający co najmniej jedną część nośnikową siatki wyznaczającą dużą ilość otworów pomiędzy nimi, po czym na powierzchnię części nośnikowej siatki nakłada się z góry określoną ilość zawiesiny zawierającej co najmniej jedną dawkę sproszkowanego leku tak, że jej otwory są co najmniej częściowo otwarte i pozbawione zawiesiny i odparowuje się środek wytwarzający zawiesinę z części nośnikowej siatki tak, że pozostawia się sproszkowany lek osadzony przede wszystkim na powierzchniach nośnika, a nie wewnątrz jego otworów.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się zawiesinę zawierającą sproszkowany lek wybrany z grupy obejmującej salbutamol, terbutalinę, izoproterenol, metaprotaranol, pirbuterol, hydroksynaftoesan salmeterolu, propionian flutikazonu, budesenid, dipropionian beklometazonu oraz triacetonid.
17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek wytwarzający zawiesinę stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej perfluoropentan, perfluoroheksan, perfluorometylocykloheksan oraz perfluorocykloheksan.
18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek wytwarzający zawiesinę stosuje się fluorowane węglowodory i/lub węglowodory.

* * *