PL178949B1 - Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL - Google Patents

Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL

Info

Publication number
PL178949B1
PL178949B1 PL94304191A PL30419194A PL178949B1 PL 178949 B1 PL178949 B1 PL 178949B1 PL 94304191 A PL94304191 A PL 94304191A PL 30419194 A PL30419194 A PL 30419194A PL 178949 B1 PL178949 B1 PL 178949B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bromine
hydrogen
group
formula
compound
Prior art date
Application number
PL94304191A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304191A1 (en
Inventor
Irena Lukic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of PL304191A1 publication Critical patent/PL304191A1/xx
Publication of PL178949B1 publication Critical patent/PL178949B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym ze co najmniej je- den z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze (CH3 )2 -C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inna grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupe nitroksy. W zór 1 Wzór 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny.
Znane są pewne 2-chloro-pochodne kwasu 3-ftalimido-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1 -octowego, a wytwarza je w reakcji 6-ftalomidopenicylanianu metylu z chlorem lub chlorkiem sulfurylu [S. Kukolja, J. Am. Chem. Soc., 93, (1971) 6267].
Chlorowcoazetydynony wytwarza się również w reakcji penicyliny ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlor cząsteczkowy lub N-chlorowcosukcynimid (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4159984). Ujawniono też przegrupowanie kwasów ketoazetydynosulfinowych otrzymanych z 1,1-dwutlenku penicyliny do chlorowcoazetydynów przy użyciu środków chlorowcujących [europejski opis patentowy nr 60120 będący odpowiednikiem opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4368156, W. A. Spitzer, T.Goodson, S.R.Lammert i S.J. Kukolja, J. Org. Chem., 46, (1981) 3569]. Ujawniono także syntezę chloroazetydynonu z metylotioazetydynonów otrzymanych z penicyliny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4138486).
S. Kukolja i S.R. Lammert opisali wytwarzanie wyżej wspomnianych 2-chloro-pochodnych z 6-fenyloacetamidopenicylanianu trójchloroetylu jako związku wyjściowego (Croat, Chem. Acta, 44 (1972) 299-301). Znany jest też sposób wytwarzania chlorowcoacetydynonów polegający na reakcji 1,1-dwutlenku 3-egzometylenocefalosporyny z grupąacetyloamidowąw pozycji 7 z aktywnym cynkiem lub magnezem i chlorkiem amonowym, działaniu na powstały
178 949 kwas sulfinowy środkiem chlorowcującym i poddaniu uzyskanego chlorku sulfinylu hydrolizie (europejski opis patentowy nr 132395).
3-bromo i 3,3-dwubromo-2-chloroazetydynony wytwarza się również w reakcji 6-bromolub 6,6-dwubromopenicylanianu piwaloiloksymetylu z chlorem lub podchlorynem t-butylu (C. Somoza i O.A. Oreste, Tetrahedron, 44 (1968) 7007-70012).
Związki według wynalazku to nowe pochodne 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającągrupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy.
Do korzystnych związków według wynalazku należą:
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-OĆ-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy;
178 949 związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C:=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym Rł oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-OĆ-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym Rł oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu. R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
Według wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy, charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji z 1 ,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenem-5 w chlorku metylenu i na powstałąsól kwasu sulfinowego i l,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenu-5 albo wyodrębniony kwas sulfinowy działa się chlorkiem tionylu, po czym chlorek tionylu usuwa się przez odparowanie, a uzyskaną pozostałość przepuszcza się przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, względnie uzyskanąpozostałość rozpuszcza się wtetrahydrofuranie, na roztwór działa się bromkiem czterobutyloamoniowym i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym Rl oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza atom bromu, względnie
178 949
2-bromopochodną o ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z azotanem srebrowym w izopropanolu i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza grupę nitroksy.
Otrzymane 2-bromopochodne o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza np. benzyl, przeprowadza się drogą eliminacji grupy benzylowej z użyciem trójchlorku glinowego w produkt o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, względnie poddaje się reakcji z azotanem srebrowym w izopropanolu dla otrzymania związku o wzorze 1, w którym X oznacza grupę nitroksy, a R4 oznacza benzyl.
Według wynalazku środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną 4-ketoazety dyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy.
Korzystnie środek farmaceutyczny jako substancję czynną zawiera wymienione wyżej korzystne związki według wynalazku.
Pochodne kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego wytwarza się z kwasu 6-aminopenicylanowego zgodnie ze znanym sposobem [R.A. Volkmann, R.B. Carrol, R.B. Drolet, M.L. Elliott i B.S. Moore, J.Org. Chem., 47, (1982) 3344-3345, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3234579],
Nowe pochodne 4-ketoazetydyny są użytecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania różnych analogów β-laktamów, takich jak 1-ketopenemy [Masyuki Murakami, Tsutomu Auki, Menenuri Matasura i WataruNagata, J. Antibiot., 43, (1990) 1441-1449; H.R. Pfaender, T. Neumann i R. Bartsch, Synthesis (1992) 1179] lub penemy [V.M. Girijavallabhan, A.K. Ganguly, S.W. McCombie, P. Pinto, R. Rizvi, Tetrahedron Lett., 22, (1981) 3485-3488; C.M.D. Beels, M.S. Abu Rabie, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979,665] lub 1 -oksacefalosporyny (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4013653,423472414159984). Dzięki wynalazkowi istnieją duże możliwości przekształcania nowych związków w inne monolaktamy lub związki cykliczne. Ponadto 2-nitroksypochodne azetydynów są również potencjalnymi antagonistami Ca++, takimi jakimi są nitrogliceryna, nicorandil i nipradiol.
Związki według wynalazku stosuje się jako substancje czynne do wytwarzania środków farmaceutycznych o działaniu przeciwbakteryjnym, inhibitującym, przeciwnowotworowym i antagonistycznym.
Niektóre związki o wzorze 1 w stężeniu około 10'5 M hamują wzrost ludzkich komórek nowotworowych szyjki macicy (HeLa) aż do 70%, natomiast nie wykazują działania na normalne fibroblasty (WI38).
Obecne ujawnienie działania przeciwnowotworowego tych związków oraz ich analogów stanowi nowy stan wiedzy dotyczący aktywności biologicznej β-laktamów.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t.t oznacza temperaturę topnienia.
P r zy kład I. 2,3,3-Trójbromo-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-l-octanbenzylu
Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (4,8 g, 0,01 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i do roztworu dodano l,5-diazabicyklo[4.3.0]nonenu-5 (2,08 g, 2 ml, 0,0167 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w tempera;turze pokojowej, po czym ochłodzono jądo 0-5°C i po wkropleniu chlorkutionylu (24,5 g, 15 ml, 0,205 mola) mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny i następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a do pozostałości dodano benzenu (15 ml) i ponownie odparowano do sucha.
178 949
Pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym wyodrębniono produkt (1,08 g, 21,8%).
t.t. 68-70°C
Rf 0,72 (chlorek metylenu);
IR (KBr): 1795 (vs), 1730 (s), 1635(m), 1375(m), 1270(m), 1225(vs), 1125-1070(m), 815(m), 700(m) cm’1.
Ή NMR (CDCI3) δ: 2,00 (3H, s, Me), 2,34 (3H, s, Me), 5,16 i 5,25 (każdy 1H d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,30 (1H, s, C2-H), 7,36 (5H, s, Ar) ppm.
13C(CDC13)APT: 22,352 i 23,875 (2 Me), 55,675 (C3-Br2), 67,441 (CH2Ph), 74,084 (C2-H), 117,031 (N-C=), 128,784 (Ph),135,112 (C-Ph), 158,071 (COO), 159,948 (^(Me)^, 162,283 (C=O).
Analiza dla C15H14Br3NO3:
obliczono: C 36,32, H 2,84, N 2,82% stwierdzono: C 36,61, H 2,75, N 2,76%
Masa cząsteczkowa: 496,018; m/e 477 (-H2O), 416 (-Br), 404 (-CH2Ph).
Przykładu. 2,3,3 -Trójbromo-a-( 1 -mety loety lideno)-4-ketoazety dyno-1 -octan benzylu
Ester benzylowy 1,1 -dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (3,84 g, 0,008 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (40 ml) i do roztworu dodano l,5-diazabicyklo[4.3.0]nonenu-5 (1,66 g, 1,6 ml, 0,013 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór potraktowano 0,1 n HC1 i NaCl, rozdzielono warstwy, warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakty wysuszono i odparowano do sucha. Do pozostałości dodano roztwór chlorku tionylu (12 ml) w chlorku metylenu (40 ml), mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano jądo sucha, a do pozostałości dodano benzenu (2 x 30 ml) i ponownie odparowano do sucha. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (120 ml), do roztworu dodano bromku czterobutyloamoniowego (2,576 g, 0,008 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku substancji wyjściowej (TLC). Roztwór odparowano do sucha, a pozostałość przepuszczano przez kolumnę z żelem krzemionkowym , stosując chlorek metylenu jako eluent. Połączone frakcje o Rf 0,72 (chlorek metylenu) odparowano, a pozostałość poddano działaniu n-heksanu i otrzymano produkt o t.t. 71 -72°C (1,48 g, 37,75%). Dane spektroskopowe były identyczne jak w przykładzie I.
Przykład III. 2,3,3-Trójbromo-a-( 1 -mety loety lideno)-4-ketoazetydyno-1 -octanmetylu
Ester metylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (0,810 g, 0,002 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i do roztworu dodano 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nonenu-5 (0,4 g, 0,4 ml, 0,033 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej po czym ochłodzono jądo 0-5°C i po wkropleniu chlorku tionylu (4,9 g, 3 ml, 0,040 mola) mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny i następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, do pozostałości dodano benzenu (15 ml) i ponownie odparowano do sucha. Uzyskanąpozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym wyodrębiono produkt (0,198 g, 23,6%).
tt. 68-70°C
Rf 0,56 (chlorek metylenu)
IR (błona): 1805(vs), 1735(vs), 1640(m), 1440(m), 1385(vs), 1370(vs), 1270(s), 1230(vs), 1125-1070(bs), 815 (s) cm’1.
Ή NMR (CDCl3)(300 MHz) δ: 2,01 (3H, s, Me), 2,33 (3H, s, Me), 3,01 (s, 3H, OCH3), 6,42 (s, 1H, C2-H) ppm.
13C(CDC13)APT: 22,286 i 23,815 (2Me), 52,270 (OCH3), 55,761 (C3-Br2), 74,020 (C2-H), 116,985 (N-C=), 159,275 (COO), 159,561 (^(Me)^, 162,865 (C-O).
Wzór sumaryczny C9H10Br3NO3
Masa cząsteczkowa: 419,926; M+ 420, m/e 389 (-OCH3), 340 (-Br).
178 949
Przykład IV. 3,3-Dwubromo-2-chloro-a-( 1 -metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1 -octan benzylu
Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (6,96 g, 0,015 mola) rozpuszczono w toluenie (750 ml), do roztworu dodano N-chlorosukcynimidu, (4,02 g, 0,030 mola) i mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji dodano kwasu solnego (1 n, 450 ml) i roztwór refluksowano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Warstwy rozdzielono, warstwę toluenową przemyto wodą, wysuszono (CaCl2) i odparowano do sucha (5,76 g surowego produktu 85,2%). Uzyskany produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), do roztworu dodano trój ety loaminy (1,5 g, 2,1 ml) i roztwór mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano wody, doprowadzono do pH 5-6, warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono (Ńa2SO4) i odparowano do sucha. Pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym za pomocą n-heksanu wyodrębniono produkt (1,98 g, 30%).
t.t. 64-66°C
Rf 0,70 (chlorek metylenu)
IR (KBr) v. 1795(vs), 1730(ś), 1635(m), 1395(m), 1375(m), 1270(vs), 1220(s), 1125-1070(b,m), 820(m), 700(m) cm'1.
,HNMR(CDCl3)(300ΜΗζ)δ: 2,00 i 2,35 (2s, 6H, 2Me), 5,16i 5,25 (każdy 1H, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,06 (s, 1H, C2-H), 7,37 (s, 5H, Ar) ppm.
13C (CDC13)APT: 22,281 i 23,808 (2 Me), 56,555(C3-Br2), 67,433 (CH2-Ph), 81,305(C2-H), 116,748 (N-C=), 128,941 (Ph), 135,130 (C-Ph), 158,509 (COO), 160,273 (=C(Me)2).
Masa cząsteczkowa: 451,558; m/e 433 (-H2O); 416 (-C1); 360 (-CH2Ph).
Przykład V. 3,3-Dwubromo-a-(l-metyloetylideno)-2-nitroksy-4-ketoazetydyno-1 -octan benzylu
2,3-Trójbromo-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-l-octan benzylu (0,744 g, 0,0015 ml) rozpuszczono w propanolu-2 (20 ml), do roztworu dodano azotanu srebrowego (1,01 g, 0,0060 mola) i mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz odparowano do sucha. Do pozostałości dodano chlorku metylenu, osad odsączono, a przesącz odparowano do sucha (0,466 g, 65%). Uzyskaną pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym wyodrębniono substancję, która uległa krystalizacji podczas stania (0,418 g, 58,13%).
t.t. 69-71°C
Rf = 0,75 (chlorek metylenu)
IR (KBr): 1805(vs), 1720(vs), 1660(vs), 1390(m), 1375(m), 1285(vs), 1225(vs), 1140(s), 1080(m), 830(s), 760(m), 700(m) cm'1.
ΉNMR (CDC13) (300 ΜΗζ)δ: 1,99 (3H, s, Me), 2,32 (3H, s, Me), 5,16 i 5,27 (każdy 1H, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,42 (1H, s, C2-H), 7,37 (5H, s, Ar) ppm.
13C (CDC13)APT: 21,973 i 23,700 (2 Me), 52,935 (C3-Br2), 67,344 (CH2-Ph), 90,895 (C2-H), 116,654 (N-C=), 128,613 (Ph), 134,660 (C-Ph), 158,290 (COO), 159,634 (=C(Me)2), 161,669 (C=O).
Masa cząsteczkowa: 478,11; m/e 432 (-NO^; 398 (-Br); 352(-NO2).
Przykład VI. 3,3-Dwubromo-a-(l-metyloetylideno)-2-nitroksy-4-ketoazetydyno- 1 -octan benzylu
3,3 -Dwubromo-a-( 1 -metyloetylideno)-2-nitroksy-4-ketoazetydyno-1 -octan benzylu otrzymano w analogiczny sposób jak w przykładzie V z ta różnicą że substancją wyjściową był 3,3-dwubromo-a-(l-metyloetylideno)-2-nitroksy-2-chloro-4-ketoazetydyno-l-octan benzylu.
178 949
Przykład VII. Kwas 2,3,3-trójbromo-a-l-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1-octowy
Do ochłodzonej lodem zawiesiny trójchlorku glinowego (0,400 g, 0,003 mola) w chlorku metylenu (15 ml) w atmosferze azotu wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór 2,3,3-trójbromo-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoacetydyno-l-octanu benzylu (0,496 g, 0,001 mola) i anizolu (0,648 g, 0,65 ml, 0,006 mola) w chlorku metylenu (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (15 ml) i 0,1 n kwasu solnego (5 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu wyekstrahowano 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 20 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną zakwaszono 0,1 n HC1 do pH 1, dodano świeżego octanu etylu (20 ml) i chlorku sodowego i ponownie rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem soli, wysuszono i odparowano do suchej pozostałości, która uległa krystalizacji podczas suszenia pod ciśnieniem 13,3 Pa (0,219 g, 54,0%).
t.t. 124-6°C
Rf= 0,50 (octan etylu-metanol 3:1)
IR(KBr): 1800(vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 1370(m), 1285(m), 1245(m) cm'1.
*H NMR (DMSO-d6) (90 MHz) δ: 1,89 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me) i 6,73 (1H, s, C2-H) ppm.
Przykład VIII. Kwas 3,3-dwubromo-2-chloro-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1-octowy
Do ochłodzonej lodem zawiesiny trójchlorku glinowego (1,6 g, 0,012 mola) w chlorku metylenu (55 ml) w atmosferze azotu wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór 3,3-dwubromo-2-chloro-a-( 1 -mety loetylideno)-4-ketoazety dyno-1 -octanu benzylu (1,5 g, 0,003 mola) i anizolu (2,79 g, 2,7 ml, 0,024 mola) w chlorku metylenu (55 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (60 ml) i 0,1 n kwasu solnego (60 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu wyekstrahowano 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2x50 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną zakwaszono 0,1 n HC1 do pH 1, dodano świeżego octanu etylu (60 ml) i chlorku sodowego i ponownie rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu przemyto solanką, wysuszono i odparowano do suchej pozostałości, która uległa krystalizacji podczas suszenia pod ciśnieniem 13,3 Pa (0,931 g, 77,0%).
t.tlO6-HO°C
Rf = 0,50 (octan etylu-metanol 3:1)
IR (KBr): 1800 (vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 1370(m), 1285(m), 1245(m) cm-1.
Ή NMR (CDC13) (300 MHz) δ: 2,065 (3H, s, Me), 2,33(3H, s, Me) i 6,27 (1H, s, C2-H) i 9,57 (1H, b, COOH) ppm.
178 949
178 949
Wzdr 1
Wzdr 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (36)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej j eden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy.
    178 949
  16. 16. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-OĆ-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CI l^-C^Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru.
  29. 29. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
  34. 34. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
    178 949
  35. 35. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji z l,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenem-5 w chlorku metylenu i na powstałą sól kwasu sulfmowego i l,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenu-5 albo wyodrębniony kwas sulfinowy działa się chlorkiem tiony lu, po czym chlorek tiony lu usuwa się przez odparowanie, a uzy skanąpozostałość przepuszcza się przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, względnie uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, na roztwór działa się bromkiem czterobutyloamoniowym i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, a R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu, względnie 2-bromo-pochodnąo ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z azotanem srebrowym w izopropanolu i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, a R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza grupę nitroksy.
  36. 36. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy, korzystnie pochodną wybraną spośród związków zdefiniowanych w zastrz. 2-34.
    * * *
PL94304191A 1993-07-09 1994-07-08 Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL178949B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR931047A HRP931047B1 (en) 1993-07-09 1993-07-09 2-bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304191A1 PL304191A1 (en) 1995-01-23
PL178949B1 true PL178949B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=10945991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304191A PL178949B1 (pl) 1993-07-09 1994-07-08 Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5670638A (pl)
EP (1) EP0633247B1 (pl)
JP (1) JPH07149716A (pl)
CN (1) CN1100719A (pl)
AT (1) ATE166644T1 (pl)
BG (1) BG61645B1 (pl)
CA (1) CA2127677C (pl)
CZ (1) CZ286810B6 (pl)
DE (1) DE69410539T2 (pl)
ES (1) ES2118287T3 (pl)
HR (1) HRP931047B1 (pl)
HU (1) HUT68298A (pl)
PL (1) PL178949B1 (pl)
RU (1) RU2134685C1 (pl)
SI (1) SI0633247T1 (pl)
SK (1) SK79194A3 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK13897A3 (en) 1996-02-06 1998-05-06 Pliva Pharm & Chem Works 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS607635B2 (ja) * 1976-04-27 1985-02-26 塩野義製薬株式会社 オキサゾリジン化合物
EP0035188B1 (en) * 1980-02-28 1985-04-17 Schering Corporation 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
WO1982001705A1 (en) * 1980-11-13 1982-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPH03271297A (ja) * 1990-03-22 1991-12-03 Sankyo Co Ltd 白金複核錯体
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
HU212573B (en) * 1991-02-12 1996-08-29 Pliva Pharm & Chem Works Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
CA2127677A1 (en) 1995-01-10
BG61645B1 (bg) 1998-02-27
SK79194A3 (en) 1995-04-12
RU2134685C1 (ru) 1999-08-20
JPH07149716A (ja) 1995-06-13
EP0633247B1 (en) 1998-05-27
HU9402053D0 (en) 1994-09-28
HRP931047B1 (en) 2000-02-29
HUT68298A (en) 1995-06-28
DE69410539D1 (de) 1998-07-02
CA2127677C (en) 2000-02-08
US5892036A (en) 1999-04-06
PL304191A1 (en) 1995-01-23
HRP931047A2 (en) 1997-04-30
CN1100719A (zh) 1995-03-29
DE69410539T2 (de) 1998-11-26
CZ164794A3 (en) 1995-07-12
US5637581A (en) 1997-06-10
BG98895A (bg) 1995-05-31
RU94026293A (ru) 1996-05-27
SI0633247T1 (en) 1998-10-31
US5670638A (en) 1997-09-23
US5847119A (en) 1998-12-08
EP0633247A1 (en) 1995-01-11
ES2118287T3 (es) 1998-09-16
ATE166644T1 (de) 1998-06-15
CZ286810B6 (en) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ215805A (en) Heterocyclic thioesters
JPS6058988A (ja) ペネム類の製法
HU204277B (en) Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates
FI76349B (fi) Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen.
CH628900A5 (fr) Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines.
US4122086A (en) Isopenicillins
DE2718714A1 (de) 2-oxoazetidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0633247B1 (en) 2-Bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and use thereof
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
US4144333A (en) Monocyclic beta-lactams with antibacterial activity
US4304717A (en) Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives
US4317774A (en) 6-[D-α-(Coumarin-3-carboxamido)arylacetamido]-penicillanic acids or salts
JPH064641B2 (ja) セフアロスポリン誘導体の製造方法
EP0397212B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
KR870000528B1 (ko) 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법
FR2476091A1 (pl)
DE2818025A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
MC1967A1 (fr) Compose b-lactamine,procede pour sa preparation,intermediaire pour sa synthese,et composition pharmaceutique le contenant,pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bacterienne
US5843939A (en) Derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use
CH633290A5 (en) Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
US4483797A (en) (S)-3-Isocyanato-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
JPH0118916B2 (pl)
US4293495A (en) Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process
JPH0328438B2 (pl)
DE2615621A1 (de) Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren