PL178949B1 - Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL - Google Patents
Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PLInfo
- Publication number
- PL178949B1 PL178949B1 PL94304191A PL30419194A PL178949B1 PL 178949 B1 PL178949 B1 PL 178949B1 PL 94304191 A PL94304191 A PL 94304191A PL 30419194 A PL30419194 A PL 30419194A PL 178949 B1 PL178949 B1 PL 178949B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bromine
- hydrogen
- group
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 110
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 44
- -1 nitroxy Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 31
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 abstract description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 2
- FMNUBORQHLJREC-UHFFFAOYSA-N (3,3-dibromo-4-oxoazetidin-2-yl) nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC1NC(=O)C1(Br)Br FMNUBORQHLJREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VVLJZVLXDNESKI-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-tribromoazetidin-2-one Chemical compound BrC1NC(=O)C1(Br)Br VVLJZVLXDNESKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLUZQZAXLMXRY-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(=C(C)C)N1C(O[N+]([O-])=O)C(Br)(Br)C1=O Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(=C(C)C)N1C(O[N+]([O-])=O)C(Br)(Br)C1=O CMLUZQZAXLMXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N parathion-methyl Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DWDDFMFCVGDERN-UHFFFAOYSA-N 1-chloroazetidin-2-one Chemical compound ClN1CCC1=O DWDDFMFCVGDERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical class CSN1CCC1=O XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZWUAQVJICQQD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dibromo-2-chloro-4-oxoazetidin-1-yl)-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=C(C(O)=O)N1C(Cl)C(Br)(Br)C1=O QCZWUAQVJICQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- NNAJVHVHQJHGTL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3,3-dibromo-2-chloro-4-oxoazetidin-1-yl)-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(=C(C)C)N1C(Cl)C(Br)(Br)C1=O NNAJVHVHQJHGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym ze co najmniej je- den z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze (CH3 )2 -C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inna grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupe nitroksy. W zór 1 Wzór 2 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny.
Znane są pewne 2-chloro-pochodne kwasu 3-ftalimido-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1 -octowego, a wytwarza je w reakcji 6-ftalomidopenicylanianu metylu z chlorem lub chlorkiem sulfurylu [S. Kukolja, J. Am. Chem. Soc., 93, (1971) 6267].
Chlorowcoazetydynony wytwarza się również w reakcji penicyliny ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlor cząsteczkowy lub N-chlorowcosukcynimid (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4159984). Ujawniono też przegrupowanie kwasów ketoazetydynosulfinowych otrzymanych z 1,1-dwutlenku penicyliny do chlorowcoazetydynów przy użyciu środków chlorowcujących [europejski opis patentowy nr 60120 będący odpowiednikiem opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4368156, W. A. Spitzer, T.Goodson, S.R.Lammert i S.J. Kukolja, J. Org. Chem., 46, (1981) 3569]. Ujawniono także syntezę chloroazetydynonu z metylotioazetydynonów otrzymanych z penicyliny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4138486).
S. Kukolja i S.R. Lammert opisali wytwarzanie wyżej wspomnianych 2-chloro-pochodnych z 6-fenyloacetamidopenicylanianu trójchloroetylu jako związku wyjściowego (Croat, Chem. Acta, 44 (1972) 299-301). Znany jest też sposób wytwarzania chlorowcoacetydynonów polegający na reakcji 1,1-dwutlenku 3-egzometylenocefalosporyny z grupąacetyloamidowąw pozycji 7 z aktywnym cynkiem lub magnezem i chlorkiem amonowym, działaniu na powstały
178 949 kwas sulfinowy środkiem chlorowcującym i poddaniu uzyskanego chlorku sulfinylu hydrolizie (europejski opis patentowy nr 132395).
3-bromo i 3,3-dwubromo-2-chloroazetydynony wytwarza się również w reakcji 6-bromolub 6,6-dwubromopenicylanianu piwaloiloksymetylu z chlorem lub podchlorynem t-butylu (C. Somoza i O.A. Oreste, Tetrahedron, 44 (1968) 7007-70012).
Związki według wynalazku to nowe pochodne 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającągrupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy.
Do korzystnych związków według wynalazku należą:
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-OĆ-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy;
178 949 związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C:=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym Rł oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-OĆ-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym Rł oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu. R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru;
Według wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy, charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji z 1 ,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenem-5 w chlorku metylenu i na powstałąsól kwasu sulfinowego i l,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenu-5 albo wyodrębniony kwas sulfinowy działa się chlorkiem tionylu, po czym chlorek tionylu usuwa się przez odparowanie, a uzyskaną pozostałość przepuszcza się przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, względnie uzyskanąpozostałość rozpuszcza się wtetrahydrofuranie, na roztwór działa się bromkiem czterobutyloamoniowym i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym Rl oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza atom bromu, względnie
178 949
2-bromopochodną o ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z azotanem srebrowym w izopropanolu i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza grupę nitroksy.
Otrzymane 2-bromopochodne o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza np. benzyl, przeprowadza się drogą eliminacji grupy benzylowej z użyciem trójchlorku glinowego w produkt o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, względnie poddaje się reakcji z azotanem srebrowym w izopropanolu dla otrzymania związku o wzorze 1, w którym X oznacza grupę nitroksy, a R4 oznacza benzyl.
Według wynalazku środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną 4-ketoazety dyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy.
Korzystnie środek farmaceutyczny jako substancję czynną zawiera wymienione wyżej korzystne związki według wynalazku.
Pochodne kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego wytwarza się z kwasu 6-aminopenicylanowego zgodnie ze znanym sposobem [R.A. Volkmann, R.B. Carrol, R.B. Drolet, M.L. Elliott i B.S. Moore, J.Org. Chem., 47, (1982) 3344-3345, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3234579],
Nowe pochodne 4-ketoazetydyny są użytecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania różnych analogów β-laktamów, takich jak 1-ketopenemy [Masyuki Murakami, Tsutomu Auki, Menenuri Matasura i WataruNagata, J. Antibiot., 43, (1990) 1441-1449; H.R. Pfaender, T. Neumann i R. Bartsch, Synthesis (1992) 1179] lub penemy [V.M. Girijavallabhan, A.K. Ganguly, S.W. McCombie, P. Pinto, R. Rizvi, Tetrahedron Lett., 22, (1981) 3485-3488; C.M.D. Beels, M.S. Abu Rabie, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979,665] lub 1 -oksacefalosporyny (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4013653,423472414159984). Dzięki wynalazkowi istnieją duże możliwości przekształcania nowych związków w inne monolaktamy lub związki cykliczne. Ponadto 2-nitroksypochodne azetydynów są również potencjalnymi antagonistami Ca++, takimi jakimi są nitrogliceryna, nicorandil i nipradiol.
Związki według wynalazku stosuje się jako substancje czynne do wytwarzania środków farmaceutycznych o działaniu przeciwbakteryjnym, inhibitującym, przeciwnowotworowym i antagonistycznym.
Niektóre związki o wzorze 1 w stężeniu około 10'5 M hamują wzrost ludzkich komórek nowotworowych szyjki macicy (HeLa) aż do 70%, natomiast nie wykazują działania na normalne fibroblasty (WI38).
Obecne ujawnienie działania przeciwnowotworowego tych związków oraz ich analogów stanowi nowy stan wiedzy dotyczący aktywności biologicznej β-laktamów.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t.t oznacza temperaturę topnienia.
P r zy kład I. 2,3,3-Trójbromo-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-l-octanbenzylu
Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (4,8 g, 0,01 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i do roztworu dodano l,5-diazabicyklo[4.3.0]nonenu-5 (2,08 g, 2 ml, 0,0167 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w tempera;turze pokojowej, po czym ochłodzono jądo 0-5°C i po wkropleniu chlorkutionylu (24,5 g, 15 ml, 0,205 mola) mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny i następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a do pozostałości dodano benzenu (15 ml) i ponownie odparowano do sucha.
178 949
Pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym wyodrębniono produkt (1,08 g, 21,8%).
t.t. 68-70°C
Rf 0,72 (chlorek metylenu);
IR (KBr): 1795 (vs), 1730 (s), 1635(m), 1375(m), 1270(m), 1225(vs), 1125-1070(m), 815(m), 700(m) cm’1.
Ή NMR (CDCI3) δ: 2,00 (3H, s, Me), 2,34 (3H, s, Me), 5,16 i 5,25 (każdy 1H d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,30 (1H, s, C2-H), 7,36 (5H, s, Ar) ppm.
13C(CDC13)APT: 22,352 i 23,875 (2 Me), 55,675 (C3-Br2), 67,441 (CH2Ph), 74,084 (C2-H), 117,031 (N-C=), 128,784 (Ph),135,112 (C-Ph), 158,071 (COO), 159,948 (^(Me)^, 162,283 (C=O).
Analiza dla C15H14Br3NO3:
obliczono: C 36,32, H 2,84, N 2,82% stwierdzono: C 36,61, H 2,75, N 2,76%
Masa cząsteczkowa: 496,018; m/e 477 (-H2O), 416 (-Br), 404 (-CH2Ph).
Przykładu. 2,3,3 -Trójbromo-a-( 1 -mety loety lideno)-4-ketoazety dyno-1 -octan benzylu
Ester benzylowy 1,1 -dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (3,84 g, 0,008 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (40 ml) i do roztworu dodano l,5-diazabicyklo[4.3.0]nonenu-5 (1,66 g, 1,6 ml, 0,013 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór potraktowano 0,1 n HC1 i NaCl, rozdzielono warstwy, warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakty wysuszono i odparowano do sucha. Do pozostałości dodano roztwór chlorku tionylu (12 ml) w chlorku metylenu (40 ml), mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano jądo sucha, a do pozostałości dodano benzenu (2 x 30 ml) i ponownie odparowano do sucha. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (120 ml), do roztworu dodano bromku czterobutyloamoniowego (2,576 g, 0,008 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku substancji wyjściowej (TLC). Roztwór odparowano do sucha, a pozostałość przepuszczano przez kolumnę z żelem krzemionkowym , stosując chlorek metylenu jako eluent. Połączone frakcje o Rf 0,72 (chlorek metylenu) odparowano, a pozostałość poddano działaniu n-heksanu i otrzymano produkt o t.t. 71 -72°C (1,48 g, 37,75%). Dane spektroskopowe były identyczne jak w przykładzie I.
Przykład III. 2,3,3-Trójbromo-a-( 1 -mety loety lideno)-4-ketoazetydyno-1 -octanmetylu
Ester metylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (0,810 g, 0,002 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i do roztworu dodano 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nonenu-5 (0,4 g, 0,4 ml, 0,033 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej po czym ochłodzono jądo 0-5°C i po wkropleniu chlorku tionylu (4,9 g, 3 ml, 0,040 mola) mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny i następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, do pozostałości dodano benzenu (15 ml) i ponownie odparowano do sucha. Uzyskanąpozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym wyodrębiono produkt (0,198 g, 23,6%).
tt. 68-70°C
Rf 0,56 (chlorek metylenu)
IR (błona): 1805(vs), 1735(vs), 1640(m), 1440(m), 1385(vs), 1370(vs), 1270(s), 1230(vs), 1125-1070(bs), 815 (s) cm’1.
Ή NMR (CDCl3)(300 MHz) δ: 2,01 (3H, s, Me), 2,33 (3H, s, Me), 3,01 (s, 3H, OCH3), 6,42 (s, 1H, C2-H) ppm.
13C(CDC13)APT: 22,286 i 23,815 (2Me), 52,270 (OCH3), 55,761 (C3-Br2), 74,020 (C2-H), 116,985 (N-C=), 159,275 (COO), 159,561 (^(Me)^, 162,865 (C-O).
Wzór sumaryczny C9H10Br3NO3
Masa cząsteczkowa: 419,926; M+ 420, m/e 389 (-OCH3), 340 (-Br).
178 949
Przykład IV. 3,3-Dwubromo-2-chloro-a-( 1 -metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1 -octan benzylu
Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (6,96 g, 0,015 mola) rozpuszczono w toluenie (750 ml), do roztworu dodano N-chlorosukcynimidu, (4,02 g, 0,030 mola) i mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji dodano kwasu solnego (1 n, 450 ml) i roztwór refluksowano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Warstwy rozdzielono, warstwę toluenową przemyto wodą, wysuszono (CaCl2) i odparowano do sucha (5,76 g surowego produktu 85,2%). Uzyskany produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), do roztworu dodano trój ety loaminy (1,5 g, 2,1 ml) i roztwór mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano wody, doprowadzono do pH 5-6, warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono (Ńa2SO4) i odparowano do sucha. Pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym za pomocą n-heksanu wyodrębniono produkt (1,98 g, 30%).
t.t. 64-66°C
Rf 0,70 (chlorek metylenu)
IR (KBr) v. 1795(vs), 1730(ś), 1635(m), 1395(m), 1375(m), 1270(vs), 1220(s), 1125-1070(b,m), 820(m), 700(m) cm'1.
,HNMR(CDCl3)(300ΜΗζ)δ: 2,00 i 2,35 (2s, 6H, 2Me), 5,16i 5,25 (każdy 1H, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,06 (s, 1H, C2-H), 7,37 (s, 5H, Ar) ppm.
13C (CDC13)APT: 22,281 i 23,808 (2 Me), 56,555(C3-Br2), 67,433 (CH2-Ph), 81,305(C2-H), 116,748 (N-C=), 128,941 (Ph), 135,130 (C-Ph), 158,509 (COO), 160,273 (=C(Me)2).
Masa cząsteczkowa: 451,558; m/e 433 (-H2O); 416 (-C1); 360 (-CH2Ph).
Przykład V. 3,3-Dwubromo-a-(l-metyloetylideno)-2-nitroksy-4-ketoazetydyno-1 -octan benzylu
2,3-Trójbromo-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-l-octan benzylu (0,744 g, 0,0015 ml) rozpuszczono w propanolu-2 (20 ml), do roztworu dodano azotanu srebrowego (1,01 g, 0,0060 mola) i mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz odparowano do sucha. Do pozostałości dodano chlorku metylenu, osad odsączono, a przesącz odparowano do sucha (0,466 g, 65%). Uzyskaną pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, po czym wyodrębniono substancję, która uległa krystalizacji podczas stania (0,418 g, 58,13%).
t.t. 69-71°C
Rf = 0,75 (chlorek metylenu)
IR (KBr): 1805(vs), 1720(vs), 1660(vs), 1390(m), 1375(m), 1285(vs), 1225(vs), 1140(s), 1080(m), 830(s), 760(m), 700(m) cm'1.
ΉNMR (CDC13) (300 ΜΗζ)δ: 1,99 (3H, s, Me), 2,32 (3H, s, Me), 5,16 i 5,27 (każdy 1H, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,42 (1H, s, C2-H), 7,37 (5H, s, Ar) ppm.
13C (CDC13)APT: 21,973 i 23,700 (2 Me), 52,935 (C3-Br2), 67,344 (CH2-Ph), 90,895 (C2-H), 116,654 (N-C=), 128,613 (Ph), 134,660 (C-Ph), 158,290 (COO), 159,634 (=C(Me)2), 161,669 (C=O).
Masa cząsteczkowa: 478,11; m/e 432 (-NO^; 398 (-Br); 352(-NO2).
Przykład VI. 3,3-Dwubromo-a-(l-metyloetylideno)-2-nitroksy-4-ketoazetydyno- 1 -octan benzylu
3,3 -Dwubromo-a-( 1 -metyloetylideno)-2-nitroksy-4-ketoazetydyno-1 -octan benzylu otrzymano w analogiczny sposób jak w przykładzie V z ta różnicą że substancją wyjściową był 3,3-dwubromo-a-(l-metyloetylideno)-2-nitroksy-2-chloro-4-ketoazetydyno-l-octan benzylu.
178 949
Przykład VII. Kwas 2,3,3-trójbromo-a-l-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1-octowy
Do ochłodzonej lodem zawiesiny trójchlorku glinowego (0,400 g, 0,003 mola) w chlorku metylenu (15 ml) w atmosferze azotu wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór 2,3,3-trójbromo-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoacetydyno-l-octanu benzylu (0,496 g, 0,001 mola) i anizolu (0,648 g, 0,65 ml, 0,006 mola) w chlorku metylenu (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (15 ml) i 0,1 n kwasu solnego (5 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu wyekstrahowano 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 20 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną zakwaszono 0,1 n HC1 do pH 1, dodano świeżego octanu etylu (20 ml) i chlorku sodowego i ponownie rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem soli, wysuszono i odparowano do suchej pozostałości, która uległa krystalizacji podczas suszenia pod ciśnieniem 13,3 Pa (0,219 g, 54,0%).
t.t. 124-6°C
Rf= 0,50 (octan etylu-metanol 3:1)
IR(KBr): 1800(vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 1370(m), 1285(m), 1245(m) cm'1.
*H NMR (DMSO-d6) (90 MHz) δ: 1,89 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me) i 6,73 (1H, s, C2-H) ppm.
Przykład VIII. Kwas 3,3-dwubromo-2-chloro-a-(l-metyloetylideno)-4-ketoazetydyno-1-octowy
Do ochłodzonej lodem zawiesiny trójchlorku glinowego (1,6 g, 0,012 mola) w chlorku metylenu (55 ml) w atmosferze azotu wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór 3,3-dwubromo-2-chloro-a-( 1 -mety loetylideno)-4-ketoazety dyno-1 -octanu benzylu (1,5 g, 0,003 mola) i anizolu (2,79 g, 2,7 ml, 0,024 mola) w chlorku metylenu (55 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (60 ml) i 0,1 n kwasu solnego (60 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu wyekstrahowano 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2x50 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną zakwaszono 0,1 n HC1 do pH 1, dodano świeżego octanu etylu (60 ml) i chlorku sodowego i ponownie rozdzielono warstwy. Warstwę octanu etylu przemyto solanką, wysuszono i odparowano do suchej pozostałości, która uległa krystalizacji podczas suszenia pod ciśnieniem 13,3 Pa (0,931 g, 77,0%).
t.tlO6-HO°C
Rf = 0,50 (octan etylu-metanol 3:1)
IR (KBr): 1800 (vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 1370(m), 1285(m), 1245(m) cm-1.
Ή NMR (CDC13) (300 MHz) δ: 2,065 (3H, s, Me), 2,33(3H, s, Me) i 6,27 (1H, s, C2-H) i 9,57 (1H, b, COOH) ppm.
178 949
178 949
Wzdr 1
Wzdr 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (36)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej j eden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza atom bromu.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom bromu.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
- 9. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
- 10. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
- 11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
- 12. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
- 13. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom bromu.
- 14. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy.
- 15. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy.178 949
- 16. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza metyl, a X oznacza grupę nitroksy.
- 17. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy.
- 18. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy.
- 19. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-OĆ-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza grupę nitroksy.
- 20. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
- 21. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
- 22. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
- 23. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
- 24. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
- 25. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę nitroksy.
- 26. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru.
- 27. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru.
- 28. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CI l^-C^Ć-COOR4, w którym R4 oznacza benzyl, a X oznacza atom chloru.
- 29. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
- 30. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
- 31. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
- 32. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
- 33. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.
- 34. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru.178 949
- 35. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji z l,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenem-5 w chlorku metylenu i na powstałą sól kwasu sulfmowego i l,5-diazabicyklo[3.4.0]nonenu-5 albo wyodrębniony kwas sulfinowy działa się chlorkiem tiony lu, po czym chlorek tiony lu usuwa się przez odparowanie, a uzy skanąpozostałość przepuszcza się przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując chlorek metylenu jako eluent, względnie uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, na roztwór działa się bromkiem czterobutyloamoniowym i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, a R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu, względnie 2-bromo-pochodnąo ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z azotanem srebrowym w izopropanolu i następnie wyodrębnia się pochodną o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, a R2 oznacza atom wodoru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=C-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza grupę nitroksy.
- 36. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną 4-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub bromu, z tym że co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (CH3)2-C=Ć-COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl lub inną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a X oznacza atom bromu lub chloru albo grupę nitroksy, korzystnie pochodną wybraną spośród związków zdefiniowanych w zastrz. 2-34.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR931047A HRP931047B1 (en) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 2-bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304191A1 PL304191A1 (en) | 1995-01-23 |
| PL178949B1 true PL178949B1 (pl) | 2000-07-31 |
Family
ID=10945991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304191A PL178949B1 (pl) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5670638A (pl) |
| EP (1) | EP0633247B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07149716A (pl) |
| CN (1) | CN1100719A (pl) |
| AT (1) | ATE166644T1 (pl) |
| BG (1) | BG61645B1 (pl) |
| CA (1) | CA2127677C (pl) |
| CZ (1) | CZ286810B6 (pl) |
| DE (1) | DE69410539T2 (pl) |
| ES (1) | ES2118287T3 (pl) |
| HR (1) | HRP931047B1 (pl) |
| HU (1) | HUT68298A (pl) |
| PL (1) | PL178949B1 (pl) |
| RU (1) | RU2134685C1 (pl) |
| SI (1) | SI0633247T1 (pl) |
| SK (1) | SK79194A3 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK13897A3 (en) | 1996-02-06 | 1998-05-06 | Pliva Pharm & Chem Works | 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS607635B2 (ja) * | 1976-04-27 | 1985-02-26 | 塩野義製薬株式会社 | オキサゾリジン化合物 |
| DE3169939D1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-05-23 | Schering Corp | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| WO1982001705A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| JPH03271297A (ja) * | 1990-03-22 | 1991-12-03 | Sankyo Co Ltd | 白金複核錯体 |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| HU212573B (en) * | 1991-02-12 | 1996-08-29 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts |
-
1993
- 1993-07-09 HR HR931047A patent/HRP931047B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-30 SK SK791-94A patent/SK79194A3/sk unknown
- 1994-07-04 SI SI9430165T patent/SI0633247T1/xx unknown
- 1994-07-04 ES ES94110387T patent/ES2118287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 EP EP94110387A patent/EP0633247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 AT AT94110387T patent/ATE166644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 DE DE69410539T patent/DE69410539T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-06 JP JP6154546A patent/JPH07149716A/ja active Pending
- 1994-07-07 CZ CZ19941647A patent/CZ286810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 RU RU94026293A patent/RU2134685C1/ru active
- 1994-07-08 US US08/272,206 patent/US5670638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 BG BG98895A patent/BG61645B1/bg unknown
- 1994-07-08 CA CA002127677A patent/CA2127677C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 HU HU9402053A patent/HUT68298A/hu unknown
- 1994-07-08 CN CN94108240A patent/CN1100719A/zh active Pending
- 1994-07-08 PL PL94304191A patent/PL178949B1/pl unknown
-
1995
- 1995-07-10 US US08/500,001 patent/US5637581A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-27 US US08/624,919 patent/US5847119A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-10 US US08/926,449 patent/US5892036A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK79194A3 (en) | 1995-04-12 |
| ATE166644T1 (de) | 1998-06-15 |
| ES2118287T3 (es) | 1998-09-16 |
| CA2127677C (en) | 2000-02-08 |
| EP0633247A1 (en) | 1995-01-11 |
| CN1100719A (zh) | 1995-03-29 |
| BG61645B1 (bg) | 1998-02-27 |
| US5847119A (en) | 1998-12-08 |
| EP0633247B1 (en) | 1998-05-27 |
| CZ164794A3 (en) | 1995-07-12 |
| SI0633247T1 (en) | 1998-10-31 |
| HU9402053D0 (en) | 1994-09-28 |
| PL304191A1 (en) | 1995-01-23 |
| RU94026293A (ru) | 1996-05-27 |
| US5637581A (en) | 1997-06-10 |
| DE69410539T2 (de) | 1998-11-26 |
| HRP931047A2 (en) | 1997-04-30 |
| CA2127677A1 (en) | 1995-01-10 |
| US5892036A (en) | 1999-04-06 |
| RU2134685C1 (ru) | 1999-08-20 |
| HRP931047B1 (en) | 2000-02-29 |
| HUT68298A (en) | 1995-06-28 |
| US5670638A (en) | 1997-09-23 |
| JPH07149716A (ja) | 1995-06-13 |
| DE69410539D1 (de) | 1998-07-02 |
| CZ286810B6 (en) | 2000-07-12 |
| BG98895A (bg) | 1995-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ215805A (en) | Heterocyclic thioesters | |
| JPS6058988A (ja) | ペネム類の製法 | |
| HU204277B (en) | Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates | |
| FI76349B (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
| CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| PL178949B1 (pl) | Nowe pochodne 4-ketoazetydyny i sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US4144333A (en) | Monocyclic beta-lactams with antibacterial activity | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4317774A (en) | 6-[D-α-(Coumarin-3-carboxamido)arylacetamido]-penicillanic acids or salts | |
| JPH064641B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| FR2476091A1 (pl) | ||
| DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
| MC1967A1 (fr) | Compose b-lactamine,procede pour sa preparation,intermediaire pour sa synthese,et composition pharmaceutique le contenant,pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bacterienne | |
| US5843939A (en) | Derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use | |
| CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
| US4483797A (en) | (S)-3-Isocyanato-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids | |
| JPH0118916B2 (pl) | ||
| JPH0327354A (ja) | ３―エキソメチレンセファムスルホキシド誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| US4293495A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| JPH0328438B2 (pl) | ||
| JPS6135996B2 (pl) |