PL179104B1 - Pochodne witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i kompozycja kosmetyczna PL PL - Google Patents
Pochodne witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i kompozycja kosmetyczna PL PLInfo
- Publication number
- PL179104B1 PL179104B1 PL94303652A PL30365294A PL179104B1 PL 179104 B1 PL179104 B1 PL 179104B1 PL 94303652 A PL94303652 A PL 94303652A PL 30365294 A PL30365294 A PL 30365294A PL 179104 B1 PL179104 B1 PL 179104B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- alkyl
- vitamin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical class C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 vitamin D compound Chemical class 0.000 abstract description 9
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 8
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 8
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000003317 calciotropic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical group C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102000050760 Vitamin D-binding protein Human genes 0.000 description 3
- 101710179590 Vitamin D-binding protein Proteins 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].C[CH-]C SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O malvidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical class [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N carbonyl diiodide Chemical compound IC(I)=O RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/457—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing halogen
- C07C49/467—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing halogen polycyclic
- C07C49/473—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing halogen polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/477—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing halogen polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1 Pochodna w itam iny D o ogólnym w zorze 1, w którym R 2 oznacza gru- p e (C 1 -C 3)alkilow a, grupe h ydroksy(C 1 -C 3)alk ilow a lub grupe (C 2-C 3)alke- nylow a, R 3 oznacza prosta nasycona grupe (C 3-C 5)alkilenow a, iPr oznacza grupe izopropylow a, a A i B oznaczaja n iezalezn ie od sieb ie atom y wodoru, lub grupy m etylow e, lub A i B tw orza razem grupe m ety len o w a 4 Sposób w ytw arzania pochodnej w itam iny D , o ogólnym w zorze 1, w którym R 2 oznacza grupe (C 1 -C 3 )a k ilow a, grupe hydroksy(C 1 i-C 3)alk ilow a lub grupe (C 2-C3)alkenylow a, R 3 oznacza prosta nasycon a grupe (C 3-C 5)alki- lenow a, iPr oznacza grupe izopropylow a, a A i B oznaczaja niezaleznie od sie - bie atom y wodoru, lub grupy m etylow e, lub A i B tw orza razem grupe m etylen ow a, z n a m ie n n y ty m , ze poch od n a estrow a o o g ó lnym w zorze 9 , w którym R 2, R 3, A i B m aja w yzej podane znaczen ia, R 1 oznacza zabezpieczona grupe hydroksylow a, korzystnie estrow a lub eterow a, a R 4 oznacza grupe (C 1-C6)alkilow a, poddaje sie reakcji z e zw iazkiem m etaloorganicznym o o g ó - lnym w zorze 3, w którym iPr oznacza grupe izopropylow a, X oznacza atom chloru, brom u lub jo d u , M oznacza atom litu lub m agnezu, a p, w zaleznosci od w artosciow osci M , m a w artosc 0 lub 1, a nastep nie usuw a sie grupe zabez- p iecza ja ca korzystnie przez reakcje z fluorkiem tetrabutyloam om owyra 6 K om pozycja farm aceutyczna, zaw ierajaca substancje czynna i far- m aceutycznie dopu szczaln y nosnik i/lub c o najmniej jed n a farm aceutycznie d opuszczalna substancje p om ocn icza zn a m ien n a ty m , ze zawiera efek tyw n a daw ke substancji czynnej, stanow iacej zw iazek o ogólnym w zorze 1, w k tó- rym R2 oznacza grupe (C 1-C 3)alkilow a, grupe hydroksy(C 1-C3)alk ilo w a lub grupe (C 2-C 3)alkenylow a, R 3 oznacza prosta n asycon a grupe (C 3-C5)alkile- now a, iPr oznacza grupe izopropylow a, a A i B oznaczaja niezalezn ie od sie - bie atomy wodoru, lub grupy m etylow e, lub A i B tw orza razem grupe m etylen ow a Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i kompozycja kosmetyczna.
Ogólnie wiadomo, że pochodne witaminy D, lub związki pokrewne witaminie D (“pochodne witaminy D”) wykazują silną aktywność biologiczną i mogą być stosowane we wszystkich przypadkach, w których w grę wchodzą problemy z metabolizmem wapnia. Kilka lat temu stwierdzono, że różne aktywne pochodne witaminy D mająrównież inne własności farmakoterapeutyczne i mogą być z powodzeniem stosowane, na przykład, do leczenia pewnych schorzeń skóry i kości, w kosmetyce, także do leczenia chorób, które mają związek z różnicowaniem i proliferacją komórek, lub polegająna zaburzeniach równowagi systemu odpornościowego. Należą tu moczówka cukrowa, nadciśnienie i choroby związane z występowaniem stanów zapalnych, takie jak pierwotnie postępujący gościec stawowy i astma. Ponadto, związki te mogąbyć stosowane do celów weterynaryjnych i diagnostycznych.
Interesujące z punktu widzenia przydatności do podanych wyżej celów sąhydroksypochodne witaminy D, w szczególności zaś pochodne witaminy D zhydroksylowane w pozycjach 1 -, 24i/lub 25. Ostatnimi osiągnięciami w dziedzinie aktywnych pochodnych witaminy D są pochodne
179 104
19-nor-witaminy D (EP-A-03 87077) i pochodne witaminy D zmodyfikowane na C-18 (EP-A-0521550), korzystnie również zhydroksylowane w pozycji la i ewentualnie w łańcuchu przyłączonym do C-17. W celu uzyskania lepszych własności farmakologicznych i ograniczenia szkodliwych działań ubocznych wprowadzane są też inne modyfikacje łańcucha bocznego na C-17. Przykładami takich modyfikacji są wydłużenie łańcucha (homo związki), pochodne 22-oksa, podstawienie fluorem, wprowadzenie grup epoksy (WO 92/21695), i tym podobne.
Ponadto, w literaturze opisane są pewne pochodne witaminy D zawierające podstawnik 24-cyklopropylowy, na przykład w WO 87/00834 (do leczenia nieprawidłowości w różnicowaniu i proliferacji komórek) i w artykule Farach-Carson i wsp. w Endocrinology 1991, 129, 1876-84. Na ogół jednakże własności farmakologiczne powyższych pochodnych witaminy D o zmodyfikowanym łańcuchu C-17 nie są jeszcze w pełni zadowalające pod względem selektywności, to znaczy, że zamierzonym działaniom korzystnym towarzyszą pewne efekty szkodliwe. Ponadto, pochodne witaminy D o zmodyfikowanym łańcuchu bocznym na C-17 są często trudno dostępne. Na przykład, wytwarzanie wspomnianych wyżej pochodnych witaminy D opisane przez Farach-Carson i wsp. wydaje się być bardzo pracochłonne, a podana w wymienionym wyżej opisie WO 87/00834 synteza łańcucha bocznego na C-17 również wymaga wielu pracochłonnych etapów i użycia jako syntonu ketonu, który nie jest łatwo dostępny. W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na łatwiej dostępne pochodne witaminy D o zmodyfikowanym łańcuchu bocznym na C-17. Obydwa związki wyjściowe potrzebne do wytwarzania takich pochodnych witaminy D muszą być łatwo dostępne, lub łatwe do uzyskania, a wieloetapowa synteza musi przebiegać z wystarczającą selektywnością i wydajnością.
W niedawno opublikowanej pracy Sestelo i wsp. (J. Org. Chem. 1993,58,118-123) opisali dobrąmetodę wytwarzania pewnych pochodnych witaminy D3 podwójnie zmodyfikowanych na C-25, to znaczy pochodnych uzyskanych przez zastąpienie w witaminie D3 dwóch grup metylowych na C-25 dwoma grupami cyklopropylowymi, lub tert-butylowymi. W założeniu, związki takie miały wykazywać działanie stymulujące różnicowanie komórek bez wpływania na gospodarkę wapniową lub inaczej miały charakteryzować się przewagą aktywności antyproliferacyjnej nad szkodliwym działaniem kalcemicznym. I rzeczywiście, te znane związki wykazywały lepszą aktywność w kierunku różnicowania komórek niż znana dobrze 10,25 -dihydroksy witamina D3 (lo,25-dihydroksycholekalciferol; lo,25-DHCC) i ten sam, lub nieco niższy wpływ na metabolizm wapnia, co będzie wyraźnie uwidocznione w przykładach. Jednakże, wciąż jeszcze selektywność ich działania, czyli aktywność antyproliferacyjna w stosunku do wywieranego efektu kalcemicznego, nie jest zadowalająca. Jest oczywiste, że dla leków sprawa marginesu bezpieczeństwa między działaniem leczniczym a niepożądanymi efektami ubocznymi jest zagadnieniem najwyższej wagi.
Dlatego też, celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie nowych pochodnych witaminy D o takim profilu farmakologicznym, w którym aktywność terapeutyczna związana z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek, lub regulacją zaburzeń systemu odpornościowego, będzie zwiększona w stosunku do efektu wywieranego na metabolizm wapnia.
Według niniejszego wynalazku warunki te spełniają nowe pochodne witaminy D o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (C]-C3)alkilową grupę hydroksy(C1-C3)alkilowąlub grupę (C2-C3)alkenylową R3 oznacza prostą nasyconą grupę (C3-C5)alkilenową iPr oznacza grupę izopropylową a A i B oznaczają niezależnie od siebie, atomy wodoru, lub grupy metylowe, lub A i B tworzą razem grupę metylenową.
Powyższe nowe pochodne witaminy D, według wynalazku, o wzorze ogólnym 1 są substancjami o cennych własnościach. Wyniki prób biologicznych przedstawione w przykładach wykazują że związki te, jako substancje biologicznie czynne, są bardzo obiecujące i mogąbyć stosowane w wymienionych wyżej wskazaniach terapeutycznych, a w szczególności do leczenia chorób skóry, takich jak łuszczyca (i inne choroby skóry związane z hiperproliferacją), egzema i zapalenie skóry, miopatia, białaczka, raki sutka i okrężnicy, mięsaki kości, raki płaskokomórkowe, czerniak, pewne zaburzenia odporności i odrzuty przeszczepów.
179 104
Ponadto, nowe pochodne witaminy D według wynalazku mogąbyć stosowane do gojenia ran, a także można je używać do wytwarzania kompozycji kosmetycznych, takich jak kremy, lotia, maści i tym podobne, w celu ochrony, utrzymywania właściwego stanu i/lub zabezpieczenia skóry i do poprawy stanu skóry w przypadkach różnych niekorzystnych zmian, takich jak zmarszczki, suchość i zwiotczenie skóry, a także niewystarczające wydzielanie tłuszczu.
Korzystna jest pochodna witaminy D o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupę (C1-C3)alkilową grupę hydroksy(Cj-C3)alkilową lub grupę (C2-C3)alkenylową a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-(CH2)n-, w którym n ma wartość 1 lub 2, a A i B oznaczająatom wodoru, lub tworzą razem grupę metylenową.
Przykładami niezwykle korzystnych, ze względu na ich wyjątkowo cenne własności biologiczne, pochodnych witaminy D, według wynalazku, są pochodne witaminy D o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupę metylową etylową lub wmylową R3 oznacza grupę trimetylenową lub tetrametylenową, a A i B oznaczają atomy wodoru, lub tworzą razem grupę metylenową
Powyższe nowe pochodne witaminy D, według wynalazku, można łatwo wytworzyć z łatwo dostępnych surowców wyjściowych. W szczególności pożądany układ podstawników na C-25, to znaczy przyłączenie w tej pozycji odpowiednich podstawników, osiąga się łatwo wychodząc z łatwo dostępnego estru.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych witaminy D o zdefiniowanym powyżej wzorze ogólnym i polegający na tym, że ester o wzorze ogólnym 9, w którym R2, R3, A i B mająwyżej podane znaczenia, R! oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową a R4 oznacza grupę (CrC6)alkilową poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze ogólnym 3, w którym iPr oznacza grupę izopropylową X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, M oznacza atom litu lub magnezu, a p, w zależności od wartościowości M, ma wartość 0 lub 1, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą
Według równie korzystnego sposobu można najpierw budować łańcuch boczny na C17. Dlatego też przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania zdefiniowanej wyżej pochodnej witaminy D, w którym ester o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R3 i R4 mająwyżej podane znaczenia, a R5 oznacza grupę hydroksylową która może być ewentualnie zabezpieczona, -poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze ogólnym 3, w którym symbole mająwyżej podane znaczenia, po czym w uzyskanej pochodnej hydrindanowej o wzorze ogólnym 4, jeżeli R5 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową przeprowadza się odbezpieczenie, a następnie prowadzi się utlenianie do odpowiedniej pochodnej hydrindan-4-onu o wzorze ogólnym 5, który to związek o wzorze 5, po zabezpieczeniu, w razie potrzeby, grupy hydroksylowej albo a) poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga o wzorze ogólnym 6, w którym R] oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową a pozostałe symbole mająwyżej podane znaczenia; albo b) po enolizacji i utworzeniu pochodnej z enolowej grupy hydroksylowej prowadzi się reakcję z pochodną enynową o wzorze ogólnym 7, w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a następnie uwodornienie i izomeryzację, w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę metylenową po czym przeprowadza się odbezpieczenie.
Grupy hydroksylowe w powyższych związkach pośrednich można zabezpieczyć przez reakcję z odpowiednim odczynnikiem estryfikującym, lub eteryfikującym. Odpowiednim odczynnikiem estryfikującym jest alkilochlorowęglan o 2 do 5 atomach węgla, lub aromatyczny kwas karboksylowy, taki jak kwas benzoesowy, lub nasycony alifatyczny kwas karboksylowy o 1 do 4 atomach węgla, lub pochodne tych kwasów, odpowiednie do przeprowadzenia estryfikacji.
W celu zabezpieczenia grup hydroksylowych przez utworzenie eteru można w zasadzie stosować dowolny czynnik eteryfikujący, na przykład tnalkilosilyloimidazol, halogenek trialkilosilylowy, trifluorometanosulfonian trialkilosilylowy (triflat trialkilosilylowy), halogenek difenyloalkilosilylowy, lub triflat difenyloalkilosilylowy, lub ich pochodne, przy czym podstawione w nich grupy alkilowe zawierają od 1 do 6 atomów węgla. Szczególnie odpowiednie do tego celu są chlorek trimetylosilylowy, chlorek tert-butylodimetylosilylowy, chlorek dimetylo-(l,l,2-trimetylopropylo)-silylowy, triflat tert-butylodimetylosilylowy, lub tnmetylosilyloi
179 104 midazol, ponieważ te czynniki eteryfikujące reagująłatwo z zabezpieczaną grupąhydroksylową tworząc funkcję eterową. Funkcja ta z jednej strony jest wystarczająco trwała w warunkach reakcji które mają być przeprowadzone, a z drugiej strony może być łatwo usunięta (odbezpieczenie), w celu odzyskania pierwotnej grupy hydroksylowej. Szczególnie korzystne są tu chlorek i triflat tert-butylodimetylosilylowy ponieważ stwierdzono, że grupa tert-butylodimetylosilylowa stanowi wyjątkowo dogodną grupę zabezpieczającą.
Pochodnąenolowej grupy hydroksylowej tworzy się korzystnie przez reakcję z N-fenylotrifluorometanosulfonoimidem, w wyniku której tworzy się triflat.
Wyjściowe związki o wzorze 2 można dogodnie wytwarzać z substancji łatwo dostępnych. Na przykład, syntezy związków do wytwarzania pochodnych witaminy D posiadających zdefiniowane wyżej korzystne łańcuchy boczne na C-17 przedstawione są na schemacie 1.
Wprowadzanie do będących przedmiotem wynalazku pochodnych witaminy D modyfikacji na C-18 (R2) można dogodnie przeprowadzić, postępuj ąc takj ak podano w wymienionym wyżej opisie EP-A-0521550.
Jako związki metaloorganiczne o podanym wyżej wzorze 3 stosuje się korzystnie związki litu, a konkretnie izopropylolit i odczynniki Grignarda, takie jak chlorek i bromek izopropylomagnezowy.
Stanowiąca związek pośredni pochodna estrowa o wyżej podanym wzorze 9 jest nowa. Pochodną estrową o wzorze ogólnym 9, w którym A i B tworzą razem grupę metylenowąmożna dogodnie wytworzyć poddając ester o wzorze ogólnym 8, w którym R2 R3 i R4 mają podane wyżej znaczenia, a R6 oznacza pochodną grupy hydroksylowej, reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 7 zawierającym ugrupowanie enynu, w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a następnie przeprowadzając uwodornienie i izomeryzację. Proces prowadzi się korzystnie w dwóch etapach; najpierw pod wpływem zasady organicznej takiej jak tnetyloamina i w obecności katalizatora palladowego takiego jak (PPh3)2PdCl2 zachodzi reakcja między obydwoma reagentami, a następnie otrzymany produkt poddaje się uwodornieniu wodorem wobec odpowiedniego katalizatora, takiego jak katalizator Lindlara (Pd na CaCO3 zatruty ołowiem), po czym przeprowadza się izomeryzację otrzymanego związku o strukturze prowitaminy do struktury witaminy o wzorze ogólnym 9.
Alternatywnie, wspomnianą pochodną estrową o wzorze 9 można łatwo otrzymać poddając zmodyfikowany keton Windausa-Grundmanna o wzorze ogólnym 10 lub 11, reakcji z odczynnikiem Wittiga, tak jak to przedstawiono na schemacie 2. Symbole w powyższych wzorach mają znaczenie zdefiniowane wyżej. Stanowiąca związek pośredni pochodna hydrindan-4-onu o wzorze ogólnym 5 jest nowa. Sposób wytwarzania tego związku polega na utlenianiu pochodnej hydrindanu o zdefiniowanym wyżej wzorze ogólnym 4, odczynnikiem utleniającym, korzystnie zawierającym chrom, takim jak chlorochromian pirydyny lub dichromian pirydyny, a także czterotlenkiem rutenu.
Stanowiąca związek pośredni pochodna hydrindanu o wzorze ogólnym 4 jest również nowa. Sposób wytwarzania tego związku polega na poddaniu związku o zdefiniowanym wyżej wzorze 2 reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze ogólnym 3, również zdefiniowanym wyżej, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Aby w omówionych wyżej wskazaniach farmakoterapeutycznych ułatwić stosowanie nowych pochodnych witaminy D, według wynalazku, związki te wprowadza się do odpowiednich kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje te zawierają skuteczną dawkę jednej z omówionych wyżej pochodnych witaminy D jako składnik czynny w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą. Kompozycja taka może być produkowana w formach stanowiących dawki jednostkowe do podawania doustnego, miejscowego (dermatologiczne), lub parenteralnego zawierające od około 0,1 pg do około 0,1 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową.
Kompozycja kosmetyczna może zawierać, poza efektywną ilością (w zakresie od około 0,01 pg do około 0,1 mg na dawkę jednostko wąpochodnej witaminy D według wynalazku, dopuszczalny kosmetycznie, nietoksyczny nośnik i/lub co najmniej jedną substancję pomocniczą.
179 104
Związki według wynalazku można wykorzystać do leczenia i profilaktyki wielu stanów chorobowych, do których należą choroby autoimmunologiczne (w tym moczówka cukrowa), trądzik, łysienie, starzenie się skóry (w tym starzenie się pod wpływem światła), zaburzenia równowagi systemu odpornościowego, choroby związane ze stanami zapalnymi, takie jak przewlekły postępujący gościec stawowy i astma, jak również choroby związane z nieprawidłowym różnicowaniem i/lub proliferacją komórek u ciepłokrwistych istot żywych, polegający na podawaniu tym żywym istotom, lub leczeniu ich za pomocą skutecznych dla zamierzonego celu ilości zdefiniowanych wyżej kompozycji farmaceutycznych. Przykładami takich chorób sąłuszczyca i inne choroby skóry związane z hiperprohferacją.
Powyższe kompozycje farmaceutyczne można również stosować do leczenia ciężkich raków skóry i krwi, a w szczególności raków krwi, takich jak białaczka, raka sutka i raków skóry, takich jak czerniak i rak płaskokomórkowy.
Zdefiniowane wyżej kompozycje kosmetyczne, a w szczególności kremy, lotia, maści, lipozomy i żele można stosować do leczenia i zapobiegania wielu skórnym dolegliwościom, takim jak niewłaściwa wytrzymałość, lub struktura skóry, niewystarczająca wilgotność skóry, zmarszczki, starzenie się skóry i niewystarczające wydzielanie tłuszczu.
Bardziej szczegółowo wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie estrowej pochodnej witaminy (Schemat 3) (a) Do roztworu diolu(l) (5 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodaje się Ph3P (6,5 g) i imidazol (4,8 g). Zawiesinę chłodzi się do -20°C i dodaje do niej porcjami jod (6,28 g), miesza 15 minut, ogrzewa mieszaninę do temperatury pokoj owej, miesza w ciągu dalszych 15 minut, po czym schładza do temperatury 0°C i wylewa do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (50 ml). Następnie mieszaninę ekstrahuje się eterem, ekstrakt przemywa nasyconym wodnym roztworem Na2S2O3 i wodą, suszy i przesącza. Przesącz zagęszcza się, a pozostałość oczyszcza się metodą “flash chromatografii” (8% octan etylu/heksan) i uzyskuje się 7,32 g jodku (2). Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/heksanu produkt ma temperaturę topnienia 51 °C; identyfikacja metodą NMR i przez analizę elementarną.
(b) Do roztworu związku (2) (3,99 g) w 50 ml chlorku metylenu dodaje się dwuchromian pirydyny (8,66 g) i mieszaninę miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei dodaje się 60 ml eteru, uzyskaną zawiesinę miesza w ciągu 15 minut i sączy przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz przemywa się solanką, suszy, sączy i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się metodą“flash chromatografii” (10% octan etylu/heksan) i uzyskuje się żądany jodoketon (3) z wydajnością 3,57 g. Po krystalizacji z eteru/heksanu produkt ma temperaturę topnienia 65°C; identyfikacja metodąNMR i przez analizę elementarną.
(c) Diizopropyloamidek litowy wytwarza się dodając diizopropyloaminę (3,9 mmola) do schłodzonego do -78°C roztworu n-butylohtu w heksanie (3,5 mmola w 1,43 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut, rozcieńcza tetrahydrofiiranem (4 ml), miesza w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i schładza do temperatury -78°C i następnie dodaje do niej powoli roztwór ketonu (3) (1,0 g) w 14 ml tetrahydrofuranu i kolejno roztwór N-fenylotrifluorometanosulfonoirmdu (1,225 g) w 4 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin, następnie ogrzano do temperatury 0°C i rozłożono przez dodanie kilku kropli metanolu i wody. Po zagęszczeniu uzyskano surowy produkt, który rozcieńczono 30 ml mieszaniny octanu etylu z heksanem, przemyto solanką, wysuszono, przesączono i zagęszczono. Pozostałość oczyszczono metodą “flash chromatografii” (2% octan etylu/heksan) i otrzymano 1,29 g triflatu jodopochodnej (4) w postaci bezbarwnego oleju. Identyfikacja metodą NMR i przez analizę elementarną.
(d) Zawiesinę Cul (201 mg) i cynku (161 mg) w mieszaninie etanolu i wody 7:3 (6 ml, odtleniona) poddaje się sonifikacji w ciągu 5 minut, a następnie dodaje się kolejno akrylan metylu (637 μΐ, świeżo destylowany) i roztwór jodku (4) (160 mg) w mieszaninie etanolu i wody 7:3(1 ml) i uzyskaną mieszaninę poddaje sonifikacji w ciągu 40 minut. Po rozcieńczeniu eterem (15 ml) sączy się, przesącz przemywa solanką, warstwę wodną ekstrahuje 30 ml eteru, a połączone ekstrakty organiczne suszy, sączy i zagęszcza. “Flash chromatografia” pozostałości (6% octan etylu/heksan) daje 96 mg estru
179 104 metylowego (5) w postaci bezbarwnego oleju. Identyfikacja metodą NMR i przez analizę elementarną.
(e) Katalizowane palladem połączenie triflatu pochodnej winylowej (5) z pochodną enynową (6)
Mieszaninę enynu (6) (507 mg), triflatu (5) (500 mg), trietyloammy (4,85 mmola) i (Ph3P)2PdCl2 (16 mg) w 21 ml dimetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 75°C w ciągu 1 godziny, a następnie schładza do temperatury pokojowej, rozcieńcza mieszaniną octan etylu/heksan (1:3, 50 ml) i przemywa solanką. Po wysuszeniu, przesączeniu i zagęszczeniu uzyskuje się pozostałość, którą oczyszcza się metodą “flash chromatografii” (2 - 4% eter/heksan) i uzyskuje się 675 mg dienynu (7) w postaci lepkiej cieczy. Identyfikacja metodąNMR.
(f) Uwodornienie produktu (7) na katalizatorze Lindlara
Do roztworu dienynu (7) (305 mg) w 12 ml heksanu dodaje się roztwór (0,2 ml) 50 μΐ chinoliny w 10 ml heksanu. Następnie dodaje się wysuszony uprzednio katalizator Lindlara (50 mg) i uzyskany roztwór poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 8 godzin, po czym przesącza i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się metodą “flash chromatografii” (1 - 3% eter/heksan) i uzyskuje się 295 mg zabezpieczonej pochodnej witaminy D.
Izomeryzacja pochodnej prowitaminy D do pochodnej witaminy D (8)
Otrzymaną pochodną prowitaminy D (295 mg) rozpuszcza się w 15 ml izooktanu i osłoniętąod światła ogrzewa do wrzenia w ciągu 5 godzin. Przez zagęszczenie uzyskuje się pozostałość, z której przez oczyszczenie metodą “flash chromatografii” (2-4 % eter/heksan) otrzymuje się 290 mg związku (8). Identyfikację produktu przeprowadza się metodami 'H-NMR, ’3C-NMR i przez analizę elementarną.
‘H-NMR (δ, CDC13): 6,24 i 6,02 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 0,93 (d,.3H), 0,88 (s, 18H), 0,53 (s, 3H), 0,07 (s, 12H).
,3C-NMR (δ, CDCł3): 173,1,,148,4, 141,0, 135,0, 132,2, 118,0, 111,2, 72,1, 67,5, 56,3, 51,3, 46,0, 45,7, 44,8, 40,6, 35,8, 35,3, 34,4, 31,5, 28,8, 27,6, 25,7, 23,4, 22,6, 22,1,21,5,18,7, 18,1, 18,0, 14,0, 11,9, -4,8, -4,8, -4,9, -5,2. '
Analiza elementarna dla C38H66O4Si2:
Obliczono: C- 70,75; H - 10,62.
Znaleziono: C - 70,42; H - 10,43.
W analogiczny sposób wytworzono następujące pochodne estrowe o wzorze ogólnym 14.
| Nr związku | r2 | r3 |
| (9) | ch3 | (CH2)4 |
| (10) | c2h5 | (ch2)3 |
Związek (9) - Tę 24-homopochodną wytwarza się stosując w powyższym etapie (a) jako substancję wyjściową homolog związku (1) mający l-metylo-3-hydroksypropylowy łańcuch boczny; w etapie (d) jako związek olefmowy stosuje się akrylan etylu.
‘H-NMR (δ, CDC13): 0,08 (s, 12H), 0,52 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,90 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 4,11 (q,2H), 4,20 (m, lH),4,37(m, lH),4,87(d, lH),5,18(d, 1H),6,O1 (d, lH),6,24(d, 1H).
Związek (10) - Tę 18-homopochodną wytwarza się stosując w powyższym etapie (a) jako substancję wyjściową homolog związku (1) wytworzony sposobem opisanym w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym 521550 (związek nr (64)).
‘H-NMR(δ, CDC13): 0,87 (s, 6H), 0,88 (t, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,98 (t, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,44 (dd, lH),4,13(q,2H),4,18(m, lH),4,37(m, lH),4,86(s, lH),5,17(s, 1H),6,O1 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
179 104
Przykładll. Wytwarzanie pochodnej witaminy D z pochodnej estrowej (Schemat 4)
Wytwarzanie związku (11)
Roztwór izopropylohtu [nadmiar w stosunku do związku (8)] w heksanie wytwarza się ogrzewając do wrzenia przez noc chlorek izopropylu (w nadmiarze molowym) z litem. Roztwór ten wkrapla się do schłodzonego do -78°C roztworu związku (8) (50 mg) w 3 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do czasu aż temperatura jej osiągnie -40°C, a następnie przeprowadza się rozkład dodając kilka kropli wody. Uzyskany roztwór rozcieńcza się eterem, przemywa solanką, suszy, sączy i zagęszcza. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą “flash chromatografii” (2% eter/heksan). Uzyskany produkt (46 mg) rozpuszcza się w 7 ml tetrahydrofuranu, dodaje fluorek tetrabutyloamoniowy (0,36 mmola w 0,36 ml tetrahydrofuranu) i miesza w temperaturze pokojowej osłonięte od światła w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę zagęszcza się, pozostałość rozcieńcza octanem etylu (20 ml), suszy, przesącza, zagęszcza i poddaje “flash chromatografii” (60% octan etylu/heksan) uzyskując 23 mg żądanego związku (11) w postaci białego osadu.
Ή-NMR (δ, CD3OD): 0,55 (s, 3H), 0,90 (m, 15H), 2,22 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,86 (szeroki d, 1H), 5,25 (b, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,29 (d, 1H).
W analogiczny sposób wytworzono następujące pochodne witaminy D o wzorze ogólnym 15.
| Związek nr | r2 | r3 |
| (12) | c2h5 | (ch2)3 |
| (13) | ch3 | (CH2)4 |
Związek (12) - Ή-NMR (δ, CDC13): 0,84 (t, 3H), 0,95 (m, 12H), 1,00 (d, 3H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,24 (τη, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,01 (b, 1H), 5,33 (b, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).
Związek (13) - Ή-NMR (δ, CD3OD): 0,53 (s, 3H), 0,90 (m, 12H), 2,22 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,86 (b, 1H), 5,25 (b, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,29 (d, 1H).
Przykład III. Wytwarzanie l-(l-metylo-5-hydroksy-5,5-dnzopropylopentylo)-hydnndanolu-4 o wzorze (15) (Schemat 5) (a) Wyjściowy związek (1) przeprowadza się w odpowiedni jodek (2) sposobem opisanym w przykładzie I(a).
(b) Otrzymany związek sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I(d), stosując jako związek olefinowy akrylan etylu przeprowadza się w pochodną estrową (14).
(c) Pochodną estrową (14) przeprowadza się w związek (15) przez reakcję z nadmiarem izopropylolitu, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie II. Produkt identyfikuje się metodą Ή-NMR.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki o wzorze ogólnym 16.
| Γ ' ' ' “ ·· Związek nr | r2 | Rs |
| (16) | ch=ch2 | (CH2)3 |
| (17) | ch3 | (CH2)4 |
Produkty identyfikuje się metodą Ή-NMR.
Przykład IV. Wytwarzanie l-(l-metylo-5-hydroksy-5,5-diizopropylopentylo)-hydrindan-4-onu (18) (Schemat 6)
Utlenianie związku (15) przy użyciu jako utleniacza dichromianu pirydyny sposobem opisanym w przykładzie I(b) daje żądany keton (18) z wydajnością 84%. Produkt identyfikuje się metodą Ή-ŃMR.
179 104
Analogicznym sposobem wytwarza się następujące ketony o wzorze ogólnym 17.
| Związek nr | r2 | r3 |
| (19) | ch=ch2 | (CH2)3 |
| (20) | ch3 | (CH2)4 |
Produkty identyfikuje się metodą 'H-NMR.
PrzykładV. Wytwarzanie pochodnej witaminy D o wzorze (11) z ketonu (18) (Schemat 7) (a) Enolizację przeprowadza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(c) i uzyskuje się związek (21) z wydajnością 71%.
(b) Wolną grupę hydroksylową zabezpiecza się przez reakcję z triflatem trimetylosilylowym (TBS-triflat) w obecności trietyloaminy i tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika, w temperaturze wrzenia. Wydajność związku (22) wynosi 80%.
(c) Reakcję połączenia z enynem (6) przeprowadza się sposobem opisanym w przykładzie I(e) i uzyskuje się związek (23) z wydajnością 94%.
(d) Ostatni etap syntezy przeprowadza się sposobem opisanym w przykładzie I(f), po czym przeprowadza się odbezpieczenie (desilylowanie) za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego sposobem opisanym w przykładzie Π. Pochodną witaminy D stanowiącą produkt końcowy otrzymuje się z łączną wydajnością 65%. Produkt jest identyczny z otrzymanym według przykładu II.
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne witaminy D o wzorze ogólnym 15.
| Związek nr | r2 | r3 |
| (24) | ch=ch2 | (CH2)3 |
| (13) | ch3 | (CH2)4 |
Produkty identyfikuje się metodą 'H-NMR. Pochodna witaminy D stanowiąca produkt końcowy jest identyczna z odpowiedniąpochodną witaminy D wytworzoną według przykładu Π.
Przykład VI. Wytwarzanie pochodnej 19-nor-witaminy D (25) z ketonu (21) (Schemat 8)
Roztwór 1,14 g (2 mmole) pochodnej tlenku fosfiny (26) w 15 ml suchego tetrahydrofuranu schładza się do -78°C, po czym wkrapla się 2,5 M roztwór butylolitu w heksanie, aż do uzyskania trwałego czerwonego zabarwienia. Następnie dodaje się 0,8 ml 2,5 M roztworu butylolitu, miesza w ciągu 15 minut, po czym wkrapla roztwór 0,73 g (1,8 mmola) ketonu (21) w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny, następnie pozwala aby osiągnęła temperaturę 0°C i przeprowadza rozkład przez dodanie 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po wyodrębnieniu przez ekstrakcję i zwykłej obróbce i przeprowadzeniu “flash chromatografii” (2% octan etylu/heksan) uzyskuje się zabezpieczoną pochodną dienową. Desililowarue przeprowadza się przez reakcję z 10 równoważnikami fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF.3aq) w tetrahydrofuranie (10 ml) w ciągu 48 godzin i uzyskuje się pochodną (25), którą poddaje się oczyszczaniu metodą “flash chromatografii” stosując jako eluent octan etylu, anastępnie rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu. Łączna wydajność 53%; identyfikacja metodą 'H-NMR.
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne witaminy D o wzorze ogólnym 18.
| Związek nr | r2 | r3 |
| (27) | ch=ch2 | (CH2)3 |
| (28) | ch2oh | (CH2)3 |
Produkty identyfikuje się metodą 'H-NMR.
179 104
Przykład VH. Wytwarzanie pochodnej 19-nor-witaminy D (25) z jodku (3) (Schemat 9) (a) Pochodną tlenku fosfmy (26) (2,85 g) poddaje się dwukrotnemu odparowaniu azeotropowemu z benzenem używając każdorazowo po 5 ml rozpuszczalnika, a następnie rozpuszcza się w 12,5 ml suchego tetrahydrofuranu. Po schłodzeniu do temperatury -78°C dodaje się w ciągu 5 minut 2 ml 2,5 M roztworu butylolitu, miesza w temperaturze -78°C w ciągu 10 mmut, po czym wkrapla w ciągu 25 mmut roztwór 1,28 g jodku (3) w 2,5 ml tetrahydrofuranu i spłukuje za pomocą 1 ml tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny, rozkłada metanolem, dodaje nasycony wodny roztwór chlorku amonowego i pozostawia na noc. Następnie wyodrębnia się 4,0 g produktu (29), który oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent - octan etylu : heksan 1:99), po czym przeprowadza się “flash chromatografię”. Identyfikacja metodą NMR.
(b) Reakcja przedłużenia łańcucha
Mieszaninę 0,51 mmola CuJ, 1,2 mmola cynku 14 ml odtlenionej mieszaniny etanol - woda 7:3 poddaje się sonifikacji w atmosferze argonu w ciągu 5 minut. Uzyskaną zawiesinę dodaje się do roztworu 0,18 nunola jodku (29) otrzymanego w punkcie (a) i 3,6 mmola akrylanu etylu w 1 ml mieszaniny etanol - woda 7:3. Mieszaninę sonifikuje się do zaniku wyjściowego jodku, sączy i przemywa trzy razy po 50 ml octanu etylu. Uzyskany roztwór przemywa się solanką, suszy, przesącza i odparowuje w próżni. Po oczyszczeniu metodą“flash chromatografii” (żel krzemionkowy; 4% eter/heksan) otrzymuje się żądany ester (30) w stanie czystym. Identyfikacja metodąNMR.
(c) Roztwór izopropylolitu w heksanie wytwarza się ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez noc chlorek izopropylu (w molowym nadmiarze) z litem. Roztwór ten wkrapla się do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu estru (30), miesza w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym rozkłada mieszaninę przez dodanie nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Po rutynowej obróbce uzyskuje się zabezpieczonąpochodnąwitaminy D (31) z wydajnością 90%. Identyfikacja metodą NMR.
(d) Pochodną (31) odbezpiecza się przez dodanie 10 równoważników TBAF w postaci 1M roztworu w tetrahydrofuranie. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńcza octanem etylu, przemywa kilkakrotnie wodą, suszy i odparowuje do sucha. Pozostałość w postaci piany poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy; etanol/heksan) i uzyskuje się żądaną pochodną 19-nor-witaminy D (25) z wydajnością 87%. Produkt jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VI.
Ή-NMR (400 MHz): 0,57 (s, 3H, 18-CH3), 0,94 (ni, 15H, 5xCH3), 2,22 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,31 (d, 1H).
13C -NMR: 143,1, 131,2,123,9, 115,3, 77,4, 67,4, 67,2, 56,6, 56,3, 45,8, 44,7, 42,2, 40,5, 37,2,37,1,36,0,34,6,34,0,33,9,29,0,27,7,23,6,22,3,20,7,18,9,17,7,17,7,17,4,17,3,12,1.
Przykład VIII. Powinowactwo do wewnątrzkomórkowego receptora witaminy D
Pochodne witaminy D według wynalazku rozpuszcza się w etanolu, przy czym stężenia uzyskanych roztworów wahają się w zakresie od 10’13 do ΙΟ'7 M. Powinowactwo wobec wewnątrzkomórkowego receptora witaminy D z grasicy cielęcej (VDR) oznacza się w próbie biologicznej. W próbie tej 3H-la,25-dihydroksycholekalciferol (3H-lo,25-DHCC), który jest specyficznie związany z VDR zastępuje się przez badane związki. Szczególnie silne powinowactwo do VDR wykazały badane związki 11 i 12. Silne powinowactwo do VDR wskazuje, że substancja jest biologicznie czynna.
Przykład IX. Powinowactwo do wiążącego witaminę D białka
Wiążące witaminę D białko (DBP) jest specyficznym nośnikiem dla witaminy D i jej metabolitów we krwi. Aktywność biologiczna pochodnych witaminy D zależy od ich wiązania z DBP, ponieważ silne wiązanie z DBP będzie redukować wewnątrzkomórkowe wiązanie z VDR. Wiązanie z DBP może również wpływać na okres półtrwania pochodnych witaminy D. Substancje słabo wiążące ulegają szybkiemu zmetabolizowaniu, co jest cechą korzystnąprzy stosowaniu miejscowym.
W próbie DBP inkubuje się 3H-la,25-DHCC i la,25-DHCC, lub z kilkoma pochodnymi witaminy D według wynalazku. W tym celu pochodne witaminy rozpuszcza się w etanolu przy
179 104 gotowując roztwory o stężeniach od 10' do 2,5xlO‘6M. Następnie oblicza się w procentach stosunek związanego do niezwiązanego 3H-lo(,25-DHCC. DBP jest całkowicie oczyszczone od ludzkiej surowicy. Wyniki przedstawione sąna załączonej fig. 1. Fig. 1 ukazuje wiązanie pochodnych witaminy D do wiążącego witaminę D białka ludzkiego. [3H] 10,25 (OH)2D3 = 3H-1,25-DHCC; * = lo,25-DHCC (znany związek); A = związek 11 i V = związek 12.
Związek 12, w porównaniu ze znanym DHCC, wiąże się z DBP raczej słabo. Związek 11 wiąże się bardzo słabo.
Przykład X. Różnicowanie komórek
Pochodne witaminy D według wynalazku, rozpuszcza się przygotowując roztwory o stężeniach od 10'12 do 10'6 M i bada się ich zdolność do indukowania różnicowania komórek w próbie HL-60. W próbie tej, w celu ustalenia, czy różnicowanie komórek ma miejsce, przeprowadza się badanie morfologiczne i biochemiczne linii HL-60 ludzkich komórek leukemicznych.
Różnicowanie wyrażane jest za pomocąparametrów dojrzewania redukcji błękitu nitrotetrazoliwego (NBT), niespecyficznej esterazy i jako procent komórek dojrzałych powyżej stadium mielocytu, co uwidacznia się po wybarwieniu za pomocąMay-Grunwald Giemsa. Komórki hoduje się ze znanym lo,25-DHCC, lub pochodnymi witaminy D według wynalazku, po czym oznacza się procent komórek zawierających czarne złogi formazanu. Procentowy wzrost ilości komórek redukujących NBT wskazuje na intensyfikację procesu różnicowania komórek.
Proliferację i żywotność hodowli komórkowych ustala się licząc ilość komórek, a także metodą wnikania błękitu trypanu. Żywotność i proliferacja komórek hodowli HL-60 są dobre we wszystkich badanych warunkach. Dla porównania bada się znane związki lo,25-DHCC i odpowiednie zmodyfikowane pochodne witaminy D - 25,25-dicyklopropylową(związek ą) i 25,25-ditert.butylową (związek b). 1O.25-DHCC, związek b, związek ą, związek 11 i związek 12 indukują różnicowanie i dojrzewanie komórek HL-60. Związki 11 i 12 indukująredukcjęNBT około lOrazy silniej niż znany lo,25-DHCC. Natomiast związki ą i b indukująredukcję NBT około 5 razy silniej niż lo,25-DHCC (fig. 2 i 3). W teście cytologicznym (niespecyficzna esteraza i May-Griinwald Giemsa) szczególnie dobrym czynnikiem różnicującym okazał się związek 11.
Powyższe wyniki wykazują że nowe pochodne witaminy D według wynalazku; wywierają większy wpływ na różnicowanie komórek niż znany 1O.25-DHCC i mają nawet znacznie wyższą aktywność niż, znane pochodne witaminy D ą i b.
Figury 2 i 3 (w załączeniu) wykazują wpływ badanych pochodnych witaminy D na różnicowanie ludzkich komórek leukemicznych HL-60. Na fig. 213 © = lo,25-DHCC; na fig. 2 O oznacza związek 11, a V oznacza związek 1'2; na fig. 3 Δ = związek ą i V = związek b.
Przykład XI. Efekt calcitropowy 1
Najbardziej znaną właściwością lo,25-DHCC jest jego wpływ na metabolizm wapnia, czyli efekt calcitropowy. Docelowymi organami dla działania calcitropowego są jelita, kości i nerki.
Pochodne witaminy D według wynalazku, rozpuszcza się w etanolu i bada w tak zwanym teście Caco-2 na jelitowy transport wapnia (Ca). W próbie tej na pojedynczych warstwach ludzkich komórek raka jelita linii Caco-2 mierzy się wywołany witaminą D napływ jonów 45Ca2+. Napływ ten jest korygowany o napływ Ca2+ wywołany stężeniem i jest on miarą transportu Ca przez ściankę jelita. Wiadomo, że komórki Caco-2 posiadają receptory witaminy D.
Zwiększony jelitowy transport wapnia może być pierwszym etapem prowadzącym do podwyższenia poziomu wapnia we krwi (i w efekcie do hypercalcemii).
W poniższej tabeli A przedstawiony jest wpływ pochodnych witaminy D według wynalazku, na napływ Ca2+ w hodowlach komórek jelitowych Caco-2, w porównaniu ze znanym lo,25-DHCC. Dane w tabeli przedstawiają względne zwiększenie napływu Ca2+ (wartość dla la,25-DHCC przyjęto arbitralnie jako 100).
Wyniki przedstawione w tabeli A wykazują, że związki 11 i 12 słabiej stymulują jelitowa absorpcję wapnia niż lo,25-DHCC.
179 104
Tabela A
| Związek | ΙΟ'9 M · . |
| la,25-DHCC | 100 |
| związek 11 | 65 |
| związek 12 | 78 |
Przykład XII. Efekt calcitropowy 2
Poza jelitami i kośćmi, jednym z głównych organów docelowych dla lcx,25-DHCC sąnerki. Nerki odgrywają niezwykle ważną rolę w homeostazie wapnia, ponieważ około 98% wapnia musi być zabsorbowane w nerkach, w celu uniknięcia strat wapnia i hypocalcemii.
Pochodne witaminy D według wynalazku rozpuszcza się w etanolu i bada na komórkach nerki królika. W próbie tej, na pojedynczych warstwach komórek nerki królika mierzy się reabsorpcję 45Ca2+. Komórki izoluje się z kanalików łączących metodą immunologiczną przy użyciu przeciwciał monoklonalnych. W poniższej tabeli B przedstawionejestporównanie wpływu na reabsorpcję Ca2+ w hodowlach komórek nerki królika, wywieranego przez pochodne witaminy D według wynalazku z wpływem lot,25-DHCC. Wartości w tabeli przedstawiają wzrost reabsorpcji Ca2+ w nmolach/cm2/h. Wyniki w tabeli B wskazują, że związek 11 i związek ą są słabszymi stymulatorami reabsorpcji Ca w nerkach niż związek b i loc,25-DHCC; szczególnie słabym stymulatorem j est związek 11 nie wywierający efektu przy ΙΟ’9 M.
Tabela B
| Związek | 10'9 |
| la,25-DHCC | 13,4 |
| związek a | 2,4 |
| związek b | 12,8 |
| związek 11 | -3,7 |
Przykład XIII. Różnicowanie komórek w stosunku do efektu calcitropowego
Jedną z poważnych wad wysoko aktywnych pochodnych witaminy D, takich jak dobrze znany la,25-DHCC, jest ich efekt calcitropowy, który może powodować toksycznąhypercalciurię, hypercalcemię i powstawanie kamieni moczowych. Dlatego też byłoby bardzo korzystne opracowanie związków o wysokiej selektywności działania biologicznego. Innymi słowy, związków w których stosunek efektu różnicowania komórek do efektu calcitropowego, to jest stymulowania jelitowego transportu Ca, będzie inny niż dla la,25-DHCC.
Stosunek między zdolnością indukowania różnicowania a zdolnością stymulowania jelitowego transportu Ca określa się jako ułamek uzyskany z dzielenia stężenia, przy którym uzyskuje się w komórkach HL-60 50% redukcj ę NBT, przez stężenie, przy którym osiąga się półmaksymaIny wzrost jelitowego transportu Ca. Im ten stosunek jest mniejszy, tym wyższa jest względna zdolność różnicowania. Wyniki przedstawione są w tabeli C.
Tabela C
| Związek | Wartość ułamka | Stosunek względem DHCC |
| la,25-DHCC | 107 | 1,00 |
| związek b | 29,7 | 0,28 |
| związek a | 14,4 | 0,13 |
| związek 12 | 2,6 | 0,02 |
| związek 11 | 2,5 | 0,02 |
179 104
Tabela C wykazuje, że badane nowe pochodne witaminy D według wynalazku mająlepszą względną zdolność różnicowania komórekniż znane związki la,25-DHCC,aib.Związki 11 i 12 wykazują 50 razy bardziej selektywne działania niż la,25-DHCC i 14 razy, odpowiednio 7 razy, lepszy stosunek niż związki ą i b. Z tego powodu pochodne witaminy D według wynalazku są niezwykle użyteczne w przypadkach, w których pożądane jest różnicowanie komórek (na przykład w stanach hiperproliferacji).
Wzor 2
179 104 iPrM(X)p
Wzór 3
Wzór 5
Wzór 6
W zer 7
Wzór 8
179 104
Wzór 14
Wzo'r 15
OH
Wzór 16
179 104
Witamina D2 \ 1. ozon \ 2.redukcja przedłużenie łańcucha
Wzo'r 12a
SCHEMAT 1(1)
179 104
Wzór 12 b
SCHEMAT 1(2)
CH2=CHC00R4 (Zn,Cul, sonifikacja)
Wzo'r 12
SCHEMAT 1(3)
179 104
--->Wzór 9
Wzór 6
SCHEMAT 2(1) lub
Wzór 13
SCHEMAT 2(1)
179 104
C H2=CHCOOR4
WZÓR 13 -r.----—* WZÓR 9 R3 = (CH2)3 lubtCHok (Zn, Cul, soni- 3 z 3 fi kac ja)
SCHEMAT 2(2)
SCHEMAT 3(1) (6)
179 104
| —* 1 ί ] II TBSCi''^ (7) TBSO'' (8) | -^C02CH3 ''’3^'C02CH3 ©il> 03 Ύ s TBStf OTBS (8) SCHEMAT 3(2) ---------* if^ ho»'©©oh (11) |
SCHEMAT 4
179 104
SCHEMAT 6
179 104
OTf (22)
SCHEMAT 7(1)
(11)
SCHEMAT 7(2)
179 104
SCHEMAT 8
SCHEMAT 9(1)
179 104
(31) (25)
SCHEMAT 9(2)
Steżenie (M)
Fig. 1
179 104
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna witaminy D o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (C]-C3)alkilową grupę hydroksy(C1-C3)alkilowąlub grupę (C2-C3)alkenylową R3 oznacza prostą nasyconą grupę (C3-C5)alkilenową iPr oznacza grupę izopropylową a A i B oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, lub grupy metylowe, lub A i B tworzą razem grupę metylenową.
- 2. Pochodna witaminy D według zastrz. 1, znamienna tym, że w związku o ogólnym wzorze 1, R2 oznacza grupę (CrC3)alkilową grupę hydroksy(CrC3)alkilowąlub grupę (C2-C3)alkenylową a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-(CH2)n-, w którym n ma wartość 1 lub 2, a A i B oznaczają atom wodoru, lub tworzą razem grupę metylenową.
- 3. Pochodna witaminy D według zastrz. 1, znamienna tym, że w związku o ogólnym wzorze 1, R2 oznacza grupę metylową etylową lub winylową R3 oznacza grupę trimetylenową lub tetrametylenową a A i B oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem grupę metylenową
- 4. Sposób wytwarzania pochodnej witaminy D, o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (Cj-C3)alkilową grupę hydroksy(C1-C3)alkilowąlub grupę (C2-C3)alkenylową R3 oznacza prostąnasyconą grupę (C3-C5)alkilenową iPr oznacza grupę izopropylową a A i B oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, lub grupy metylowe, lub A i B tworzą razem grupę metylenową znamienny tym, że pochodną estrową o ogólnym wzorze 9, w którym R2, R3, A i B mają wyżej podane znaczenia, Rt oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową korzystnie estrową lub eterową a R4 oznacza grupę (Cj-C^alkilową poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze 3, w którym iPr oznacza grupę izopropylową X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, M oznacza atom litu lub magnezu, a p, w zależności od wartościowości M, ma wartość 0 lub 1, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą korzystnie przez reakcję z fluorkiem tetrabutyloamomowym.
- 5. Sposób wytwarzania pochodnej witaminy D, o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (C,-C3)alkilową grupę hydroksy(C,-C3)alkilowąlub grupę (C2-C3)alkenylową R3 oznacza prostąnasyconągrupę (C3-C5)alkilenową iPr oznacza grupę izopropylową a A i B oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru lub grupy metylowe lub A i B tworzą razem grupę metylenową znamienny tym, że pochodną estrową o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, R5 oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową korzystnie estrową lub eterową a R4 oznacza grupę (CrC6)alkilową poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze 3, w którym iPr oznacza grupę izopropylową X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, M oznacza atom litu lub magnezu, a p, w zależności od wartościowości M, ma wartość 0 lub 1, po czym w uzyskanej pochodnej hydrindanowej o ogólnym wzorze 4, jeżeli R5 oznacza wyżej określoną zabezpieczoną grupę hydroksylową przeprowadza się odbezpieczenie, korzystnie przez reakcję z fluorkiem tetrabutyloamomowym, a następnie prowadzi się utlenianie do odpowiedniej pochodnej hydrindan-4-onu o wzorze ogólnym 5, który to związek o wzorze 5, po zabezpieczeniu, w razie potrzeby jak wyżej, grupy hydroksylowej albo (a) poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga o ogólnym wzorze 6, w którym R] oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową a A i B mają wyżej podane znaczenia, albo (b) po enohzacji i utworzeniu pochodnej z enolowej grupy hydroksylowej prowadzi się reakcję z pochodną enynowąo ogólnym wzorze 7, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a następnie uwodornienie i izomeryzację w celu wytworzenia związku o ogólnym wzorze 1, w którym A i B tworzą razem grupę metylenową po czym przeprowadza się odbezpieczenie jak wyżej.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynnąi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą179 104 znamienna tym, że zawiera efektywną dawkę substancji czynnej, stanowiącej związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (CrC3)alkilową grupę hydroksy(CrC3)alkilową lub grupę (C2-C3)alkenylową, R3 oznacza prostą nasyconą grupę (C3-C5)alkilenową iPr oznacza grupę izopropylową a A i B oznacząjąniezależnie od siebie atomy wodoru, lub grupy metylowe, lub A i B tworzą razem grupę metylenową.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera efektywną dawkę substancji czynnej, stanowiącej związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (CrC3)alkilową grupę hydroksy(CrC3)alkilowąlub grupę (C2-C3)alkenylową a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-(CH2)n-, w którym n ma wartość 1 lub 2, a A i B oznaczająatom wodoru, lub tworzą razem grupę metylenową.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera efektywną dawkę substancji czynnej, stanowiącej związek o ogólnym wzorze 1, R2 oznacza grupę metylową etylową lub winylową R3 oznacza grupę trimetylenową lub tetrametylenową a A i B oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem grupę metylenową.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 albo 7, albo 8, znamienna tym, że w postaci dawki jednostkowej do stosowania doustnego, miejscowego (dermatologiczna) lub parenteralnego, zawiera około 0,01 pg do około 0,1 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową.
- 10. Kompozycja kosmetyczna, korzystnie wybrana z grupy do której należą kremy, lipokremy, lotia, maści, lipozomy i żele, zawierająca substancję czynną i kosmetycznie dopuszczalny, nietoksyczny nośnik i/lub co najmniej jedną substancję pomocniczą znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość substancji czynnej, stanowiącej związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (C1-C3)alkilową grupę hydroksy(CrC3) alkilową lub grupę (C2-C3)alkenylową, R3 oznacza prostą nasyconą grupę (C3-C5)alkilenową iPr oznacza grupę izopropylową a A i B oznaczają niezależnie od siebie atomy wodoru, lub grupy metylowe lub A i B tworzą razem grypę metylenową.
- 11. Kompozycja kosmetyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość substancji czynnej, stanowiącej związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę (CrC3)alkilową grupę hydroksy(CrC3)alkilową lub grupę (C2-C3)alkenylową a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-(CH2)n-, w którym n ma wartość 1 lub 2, a A i B oznaczająatom wodoru, lub tworzą razem grupę metylenową.
- 12. Kompozycja kosmetyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość substancji czynnej, stanowiącej związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę metylową etylową lub winylową R3 oznacza grupę trimetylenową lub tetrametylenową a A i B oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem grupę metylenową.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/070,998 US5449668A (en) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL303652A1 PL303652A1 (en) | 1994-12-12 |
| PL179104B1 true PL179104B1 (pl) | 2000-07-31 |
Family
ID=22098649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94303652A PL179104B1 (pl) | 1993-06-04 | 1994-05-30 | Pochodne witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i kompozycja kosmetyczna PL PL |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5449668A (pl) |
| EP (1) | EP0633245B1 (pl) |
| KR (1) | KR100301876B1 (pl) |
| CN (1) | CN1050829C (pl) |
| AT (1) | ATE142198T1 (pl) |
| AU (1) | AU679221B2 (pl) |
| DE (1) | DE69400469T2 (pl) |
| DK (1) | DK0633245T3 (pl) |
| ES (1) | ES2094023T3 (pl) |
| GR (1) | GR3021581T3 (pl) |
| HU (1) | HU219593B (pl) |
| IL (1) | IL109848A (pl) |
| NZ (1) | NZ260647A (pl) |
| PL (1) | PL179104B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA943830B (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| US5486509A (en) * | 1991-06-28 | 1996-01-23 | University Of Miami | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia |
| ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
| US6291444B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-09-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of t-cell immunodeficiencies with vitamin D compounds |
| GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
| US5552392A (en) * | 1993-11-03 | 1996-09-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds |
| US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| US5661140A (en) * | 1994-11-21 | 1997-08-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-nor-vitamin D compounds |
| EP0793649B1 (en) * | 1994-11-21 | 1999-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18,19-dinor-vitamin d compounds |
| US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| CA2175881A1 (en) * | 1995-05-09 | 1996-11-10 | Andrzej Kutner | Vitamin d compounds and methods of preparing these compounds |
| US6162801A (en) * | 1995-11-20 | 2000-12-19 | Kita; Kiyoshi | External ophthalmic preparation containing vitamin D |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| GB9622590D0 (en) | 1996-10-30 | 1997-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US6187331B1 (en) | 1997-06-10 | 2001-02-13 | New Vision Co., Ltd. | Composition for prophylaxis and/or treatment of dry syndrome comprising vitamin D |
| US5939406A (en) * | 1997-07-21 | 1999-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
| US6359152B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
| US6531459B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-03-11 | Schering Aktiengesellschaft | Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains |
| EP0927721A1 (de) * | 1997-12-17 | 1999-07-07 | Schering Aktiengesellschaft | Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| DE69911212T2 (de) * | 1998-07-10 | 2004-07-15 | Duke University | Anwendung der hemoproteine in der therapie |
| WO2000053578A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Kuraray Co., Ltd. | Vitamin d derivatives and process for the preparation thereof |
| US6912420B2 (en) * | 2001-04-10 | 2005-06-28 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac rhythm management system for hypotension |
| US7191000B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-03-13 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac rhythm management system for edema |
| CA2461295A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | The Coca-Cola Company | Vitamin fortification of foodstuffs |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US20060171983A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-08-03 | Jin Tian | Use of Vitamin D receptor activators or Vitamin D analogs to treat cardiovascular disease |
| WO2005027930A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma |
| ATE390411T1 (de) * | 2004-03-18 | 2008-04-15 | Leo Pharma As | Stereoselektive synthese von vitamin-d-analoga |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US7387610B2 (en) | 2004-08-19 | 2008-06-17 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Thoracic impedance detection with blood resistivity compensation |
| WO2006094064A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Avocet Polymer Technologies, Inc. | Method of reducing scars with vitamin d |
| US7603170B2 (en) * | 2005-04-26 | 2009-10-13 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Calibration of impedance monitoring of respiratory volumes using thoracic D.C. impedance |
| US7907997B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-03-15 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Enhancements to the detection of pulmonary edema when using transthoracic impedance |
| US7340296B2 (en) | 2005-05-18 | 2008-03-04 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Detection of pleural effusion using transthoracic impedance |
| CA2981549A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| CN106265695B (zh) | 2009-08-14 | 2021-05-07 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| ES2396524B2 (es) * | 2012-12-11 | 2013-08-01 | Universidade De Santiago De Compostela | Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
| CN105481256B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-02-16 | 三川德青科技有限公司 | 一种铅锌浮选尾矿微晶玻璃及其制备方法 |
| US12240824B2 (en) * | 2018-05-30 | 2025-03-04 | Translate Bio, Inc. | Vitamin cationic lipids |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07100685B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1995-11-01 | レオ・ファ−マシュ−ティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチ−セルスカブ） | 新規ビタミンｄ類似体 |
| KR0144358B1 (ko) * | 1988-04-21 | 1998-07-15 | 피. 라이달 크리스텐슨 | 비타민 d 동족체 |
| GB8904154D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5401732A (en) * | 1989-02-23 | 1995-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Kemiske Fabrik Produkionsaktiese Skab | Vitamin D analogues |
| US5378695A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-03 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Vitamin D analogues |
| US5321018A (en) * | 1989-03-09 | 1994-06-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5246925A (en) * | 1989-03-09 | 1993-09-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism |
| US5401731A (en) * | 1989-06-29 | 1995-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Productionsaktieselskab) | Vitamin D analogues |
| GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9007236D0 (en) * | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE4011682A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US5459136A (en) * | 1990-08-24 | 1995-10-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods using vitamin D compounds for improvement of skin conditions |
| US5486509A (en) * | 1991-06-28 | 1996-01-23 | University Of Miami | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia |
| ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
-
1993
- 1993-06-04 US US08/070,998 patent/US5449668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-18 DK DK94201403.6T patent/DK0633245T3/da active
- 1994-05-18 EP EP94201403A patent/EP0633245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-18 AT AT94201403T patent/ATE142198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-18 ES ES94201403T patent/ES2094023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-18 DE DE69400469T patent/DE69400469T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-30 PL PL94303652A patent/PL179104B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 HU HU9401637A patent/HU219593B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 KR KR1019940012472A patent/KR100301876B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 IL IL10984894A patent/IL109848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 CN CN94106201A patent/CN1050829C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 ZA ZA943830A patent/ZA943830B/xx unknown
- 1994-06-01 NZ NZ260647A patent/NZ260647A/en unknown
- 1994-06-02 AU AU63472/94A patent/AU679221B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-11-07 GR GR960402955T patent/GR3021581T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-27 US US08/863,947 patent/US6075015A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 US US08/931,073 patent/USRE36854E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9401637D0 (en) | 1994-08-29 |
| NZ260647A (en) | 1995-11-27 |
| USRE36854E (en) | 2000-09-05 |
| AU679221B2 (en) | 1997-06-26 |
| ATE142198T1 (de) | 1996-09-15 |
| PL303652A1 (en) | 1994-12-12 |
| IL109848A (en) | 1999-06-20 |
| IL109848A0 (en) | 1994-10-07 |
| DK0633245T3 (da) | 1996-12-23 |
| EP0633245B1 (en) | 1996-09-04 |
| DE69400469T2 (de) | 1997-03-27 |
| EP0633245A1 (en) | 1995-01-11 |
| AU6347294A (en) | 1994-12-08 |
| GR3021581T3 (en) | 1997-02-28 |
| KR100301876B1 (ko) | 2001-11-22 |
| HUT67928A (en) | 1995-05-29 |
| US5449668A (en) | 1995-09-12 |
| ZA943830B (en) | 1995-05-04 |
| HU219593B (hu) | 2001-05-28 |
| DE69400469D1 (de) | 1996-10-10 |
| CN1050829C (zh) | 2000-03-29 |
| CN1099385A (zh) | 1995-03-01 |
| ES2094023T3 (es) | 1997-01-01 |
| US6075015A (en) | 2000-06-13 |
| KR950000662A (ko) | 1995-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179104B1 (pl) | Pochodne witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i kompozycja kosmetyczna PL PL | |
| EP0647219B1 (de) | Derivate in der vitamin d-reihe mit modifikationen in der 20 position, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte für dieses verfahren, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| AU671313B2 (en) | 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin D series, method of producing them, intermediate products for this method, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use in the manufacture of medicines | |
| US5929056A (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| DE69806035T2 (de) | Neue vitamin d-analoga | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| US5817648A (en) | Vitamin D3 analogues having an unsaturated side chain | |
| EP0726892A1 (en) | (e)-20(22)-dehydrovitamin d compounds | |
| HU221597B (hu) | 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| WO1992012963A1 (de) | 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| US5936105A (en) | 14-EPI-19-nor-vitamin D compounds and methods | |
| HU223469B1 (hu) | D-vitamin amin- és amidszármazékai, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0649405B1 (de) | 22-en-25-oxa-derivate in der vitamin d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltenen pharmazeutische präparate sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| DE69503394T2 (de) | Vitamin-D-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| IL113113A (en) | Vitamin d analogues process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69612568T2 (de) | 17-seitenkette-alknyl- und 20-oxopregna-derivate von vitamin d, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate davon | |
| EP0441467B1 (de) | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JP2801587B2 (ja) | １，２５−ジヒドロキシ−１６，２２，２３−トリスデヒドロ−コレカルシフェロール誘導体 | |
| JP3633639B2 (ja) | ビタミンｄ化合物およびそれらの製造方法 | |
| DE4003854A1 (de) | Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| JPH06508121A (ja) | 側鎖エポキシド基を有するビタミンｄ誘導体 | |
| PL177676B1 (pl) | Nowe analogi witamin D, sposób ich wytwarzania igawierająneje środkitarmaneutycone i Oosmetycone | |
| JPH06329622A (ja) | ヨードビタミンｄ３ 化合物類及びその調製方法 | |
| DE4034730A1 (de) | Seitenketten-homologe vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| JP2004277433A (ja) | ビタミンｄ化合物およびそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070530 |