PL180048B1 - Ligands of retinic acid x-receptors - Google Patents

Ligands of retinic acid x-receptors

Info

Publication number
PL180048B1
PL180048B1 PL95318557A PL31855795A PL180048B1 PL 180048 B1 PL180048 B1 PL 180048B1 PL 95318557 A PL95318557 A PL 95318557A PL 31855795 A PL31855795 A PL 31855795A PL 180048 B1 PL180048 B1 PL 180048B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
tetramethyl
bond
tetrahydro
Prior art date
Application number
PL95318557A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318557A1 (en
Inventor
Michael Klaus
Allen John Lovey
Peter Mohr
Michael Rosenberger
Original Assignee
Fhoffmann La Roche Ag
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fhoffmann La Roche Ag, Hoffmann La Roche filed Critical Fhoffmann La Roche Ag
Publication of PL318557A1 publication Critical patent/PL318557A1/xx
Publication of PL180048B1 publication Critical patent/PL180048B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

I Ligandy X-receptorów kwasu retynowego o wzorze I, w którym linia p rzerywana oznacza ewentualne wiazanie i gdy wiazanie oznaczone linia przerywana jest obecne, to R 1 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza atom chlorowca, albo R 1 i R2 wraz z atomami wegla, z którymi sa zwiazane, oznaczaja 5-7-czlonowy pierscien karbocykliczny albo pierscien tienylowy, przy czym wiazanie oznaczone linia przerywana stanowi czesc pierscienia tienylowego; albo w przypadku gdy wiazanie oznaczone linia przerywana nie wystepuje, R 1 i R2 razem oznaczaja grupe metylenowa tworzac cis-podsta- wiony pierscien cyklopropylowy; R3 oznacza grupe hydroksylowa albo nizsza grupe alkoksylowa, R4, R5 , R6 i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja niz- sze grupy alkilowe; X oznacza grupe -(CH2)2, oraz farmaceutycznie dopusz- czalne sole kwasów karboksylowych o wzorze I. 21. Zwiazki o wzorze II, w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiazanie i gdy w ia za n i e oznaczone linia przerywana jest obecne, to R 1 ozna- cza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza atom chlorowca, albo R 1, R2 wraz z atomami wegla, z którymi sa zwiazane, oznaczaja 5-7-czlonowy pierscien karbocykliczny albo pierscien tienylowy, przy czym wiazanie oznaczone linia przerywana stanowi czesc pierscienia tienylowego, albo w przypadku gdy wiazanie oznaczone linia przerywana nie wystepuje, R 11 R2 razem ozna- czaja grupe metylenowa tworzac cis-podstawiony pierscien cyklopropylowy; R4, R5, R61R7 niezaleznie od siebie oznaczaja nizsze grupy alkilowe, X ozna- cza grupe -(CH2)2, A oznacza grupe formylowa 22 Preparaty farmaceutyczne, zawierajace substancje czynna i znane nosniki farmaceutyczne, znamienne tym, ze jako substancje czynna zawie- raja zwiazek o wzorze l, w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiazanie i gdy wiazanie oznaczone linia przerywana jest obecne, to R1 ozna- cza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza atom chlorowca, albo R11 R2 wraz z atomami wegla, z którymi sa zwiazane, oznaczaja 5-7-czlonowy pierscien karbocykliczny albo pierscien tienylowy, przy czym wiazanie oznaczone linia przerywana stanowi czesc pierscienia tienylowego, albo w przypadku gdy wiazanie oznaczone linia przerywana nie wystepuje, R 1 i R2 razem ozna- czaja grupe metylenowa tworzac cis-podstawiony pierscien cyklopropylowy, R3 oznacza grupe hydroksylowa albo nizsza grupe alkoksylowa, R4, R3, R6 1 R7 niezaleznie od siebie oznaczaja nizsze grupy alkilowe, X oznacza grupe -(CH2)2, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze I WZÓR I WZÓR I I PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe ligandy X-receptorów kwasu retynowego (RXR), zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz związki wyjściowe do ich wytwarzania.
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie i gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną jest obecne, to R1 oznacza niższą grupę alkilową, a R2 oznacza atom chlorowca, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają 5-7-członowy pierścień karbocykliczny albo pierścień tienylowy, przy czym wiązanie oznaczone liniąprzerywaną stanowi część pierścienia tienylowego; albo w przypadku gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną nie występuje, R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową tworząc cis-podstawiony pierścień cyklopropylowy; R3 oznacza grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową, R4, R5, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają niższe grupy alkilowe; X oznacza grupę -(CH2)2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze I.
Stosowane tu określenie „niższy” oznacza grupy zawierające 1-4 atomów węgla. Niższe grupy alkilowe mogą być proste lub rozgałęzione. Korzystne są grupy metylowe i etylowe. Określenie „chlorowiec” obejmuje fluor, chlor, brom i jod, przy czym korzystny jest brom. Jako przykłady 5-7-członowych pierścieni karbocyklicznych utworzonych przez R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, wymienia się benzen, cyklopenten, cykloheksen, cyklohepten, przy czym korzystny jest benzen. Podstawniki R4-R7 korzystnie oznaczają niższe grupy alkilowe, korzystnie grupy metylowe. W przypadku, gdy w cząsteczce występuje ewentualne wiązanie oznaczone linią przerywaną i gdy stanowi część mezomerycznego pierścienia tienylowego, wówczas dodatkowe wiązanie może przemieszczać się w pierścieniu, jak opisano w klasycznym modelu aromatyczności.
180 048
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę hydroksylową, tworzą sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodu i potasu, oraz sole amonowe i podstawione sole amoniowe, takie jak sole trimetyloamoniowe, które są objęte zakresem wynalazku.
Wynalazek obejmuje korzystnie związki o wzorze la, w którym R1 oznacza niższągrupę alkilową aR2 oznacza atom chlorowca, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą5-7-członowy pierścień karbocykliczny albo pierścień tienylowy, przy czym w przypadku, gdy jest to pierścień tienylowy, podwójne wiązanie pomiędzy atomami węgla sąsiadującymi z R1 i R2 jest częścią układu mezomerycznego, a R3-R7 i X mająznaczenie podane dla wzoru I, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze la.
Wynalazek korzystnie obejmuje też związki o wzorze Ib, w którym R3-R7 i X mająznaczenie podane dla wzoru I, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze Ib.
Szczególnie korzystne sązwiązki o wzorze la, w którym R4-R7 oznaczają grupy metylowe. W szczególności korzystne sązwiązki o wzorze la, w którym R4-R7 oznaczają grupy metylowe a R3 oznacza grupę hydroksylową.
W szczególności korzystne sązwiązki o wzorze Ib, w którym R4-R7 oznaczajągrupy metylowe.
Wynalazek obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych związków o wzorach la i Ib.
Związki według wynalazku wykazują wysoki stopień selektywności wobec receptorów z rodziny RXR. Nadają się do stosowania jako środki antyproliferacyjne i można je stosować w dziedzinie dermatologii i onkologii. W szczególności związki według wynalazku hamują proliferację komórek łojowych i w związku z tym nadają się do stosowania w leczeniu trądzika.
W publikacji WO-A-9504036 opisuje się RXR selektywne pochodne tetrahydronaftalenu, które mogą zawierać łańcuch boczny alifatycznego kwasu trienowego. Opis patentowy GB-A-2122200 opisuje pochodne kwasu tetrahydronaftyło-dimetylooktatrienowego, które nadają się do stosowania w leczeniu nowotworów i dermatoz.
Związki według wynalazku w dawkach, w których same są nieczynne, podwyższają również aktywność związków wiążących się z receptorami kwasu retynowego (RAR). Przykładem takich RAR-selektywnych substancji retynoidowych jest kwas all-trans retynowy. Tak więc podawanie związków według wynalazku w zestawieniu z RAR-selektywnym związkiem retynoidowym pozwala na stosowanie znacznie niższych dawek RAR-selektywnego związku retynoidowego w przypadku wskazań, w których stosuje się RAR-selektywnąsubstancję retynoidową. Jednym z takich wskazań jest leczenie białaczki ludzkiej.
Związki według wynalazku można także stosować w zestawieniu z ligandami innych jądrowych receptorów tej samej nadrodziny, które tworząheterodimery z RXR, np. związki witaminy D albo hormony tarczycowe, przy czym podwyższa się ich działanie.
HL-60 jest linią komórkową ludzkiej białaczki szpikowej, którajest nadzwyczaj wrażliwa na dyferencjację wywołaną związkami retynoidowymi (Breitman i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989, 86, 7129-7133) i w związku z tym można ją stosować jako model do testowania działania wywołującego dyferencjację komórek. Wywoływanie dyferencjacji HL-60 jest standardowym testem w leczeniu białaczki ludzkiej. Dyferencjację komórek HL-60 określa się drogą pomiaru ich potencjału utleniającego poprzez redukcję błękitu nitrotetrazoliowego (NBT). Komórki HL-60 utrzymuje się w pożywce RPMI1640 uzupełnionej przez 105 FCS, 2 mM L-glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu, 1% nie-niezbędnych aminokwasów, 50 U/ml penicyliny i 50 mikrogramów/ml streptomycyny. Komórki są wolne od mikroplazmy. 30.000 komórek na 100 mikrolitrów RPMI/FCS wysiewa się do płaskodennych zagłębień płytek do mikromiareczkowania. Równocześnie dodaje się 10 mikrolitrów roztworu retynoidowego rozcieńczonego w uzupełnionej pożywce, uzyskując stężenie końcowe pomiędzy 10'11 a 10'6 M (roztwory podstawowe ΙΟ'2 M w etanolu utrzymuje się w temperaturze -20°C i chroni przed światłem). Po upływie 3 dni pożywkę usuwa się za pomocą pipety wielokanałowej i zastępuje 100 mikrolitrami roztworu NBT (1 mg/ml w PBS z 200 nM octanu mirystynianu forbolu). Następnie prowadzi się inkubację
180 048 w ciągu dodatkowej godziny w temperaturze 37°C, po czym roztwór NBT usuwa się i dodaje 100 mikrolitów 10% SDS w 0,01 N HC1. Ilość zredukowanego NBT określa się fotometrycznie przy 540 nm, stosując automatyczny czytnik płytowy. Oblicza się średnią z 3 zagłębień. S.E.M. wynoszą 5-10%.
Figury 1-6 przedstawiają działanie kwasu all-trans retynowego samego i w zestawieniu ze związkami według wynalazku, wywołujące dyferencjację komórek HL-60.
W fig. 1-6 związek A oznacza kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyło-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-tiofen-2-ylo]-penta-2,4-dienowy (przykład II); związek B oznacza kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowy (przykład VI); związek C oznacza kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yło)-fenylo]-penta-2,4-dienowy (przykład I); związek X oznacza kwas p-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalenokarboksamido)-benzoesowy (patrz np. opis patentowy US 4703110).
Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że działanie związków według wynalazku i kwasu all-trans retynowego jest większe niż addycyjne.
Tak więc związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu schorzeń uwarunkowanych receptorami retynoidowymi. Na przykład związki według wynalazku można stosować w przypadku leczenia i zapobiegania schorzeń dermatologicznych, takich jak trądzik lub łuszczyca. Związki według wynalazku wykazują zmniejszoną toksyczność lub teratogenność w porównaniu z klasycznymi RAR-selektywnymi związkami retynoidowymi, takimi jak kwas alltrans retynowy. Związki według wynalazku można podawać wraz z RAR-selektywnymi substancjami retynoidowymi, zmniejszając dawki tych związków retynoidowych oraz ryzyko skutków ubocznych związanych z takim leczeniem.
Związki o wzorze I wytwarza się drogą reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze III, przy czym A oznacza grupę formylową, a B oznacza grupę triarylofosfoniową lub di-(niższą alkoksyj-fosfinylową; albo A oznacza grupę triarylofosfoniową lub di-(niższą alkoksy)-fosfinylową, a B oznacza grupę formylową; R oznacza niższą grupę alkoksylową, a R1, R2, R4, R5, R6 i R7 mająznaczenie wyżej podane, przy czym otrzymuje się związki o wzorze I, w którym R3 oznacza niższą grupę alkoksylową, i jeśli to pożądane, w tak otrzymanym związku o wzorze I niższą grupę alkoksylową R3 poddaje się hydrolizie.
Reakcję związków o wzorze II ze związkami o wzorze III można prowadzić metodami znanymi dla reakcji Wittiga lub Homera.
Reakcję, w której jeden ze związków o wzorze II i III zawiera grupę triarylo- (korzystnie trifenylo-)fosfoniową (reakcja Wittiga), można prowadzić w obecności środka wiążącego kwas, np. mocnej zasady, takiej jak np. bptylolit, wodorek sodu albo sól sodowa sulfotlenku dimetylowego, lecz głównie w obecności tlenku etylenu, który jest ewentualnie podstawiony przez niższą grupę alkilową, jak epoksybutan, ewentualnie w rozpuszczalniku, np. w eterze, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, albo w aromatycznym węglowodorze, takim jak benzen, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Anionem grupy fosfoniowej może być anion nieorganiczny, taki jak chlorek lub bromek albo wodorosiarczan, albo anion organiczny, taki jak tosylan.
Reakcję, w której jeden ze związków o wzorze II i III zawiera grupę dialkoksyfosfinylową (reakcja Homera), można prowadzić w obecności zasady i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, np. w obecności wodorku sodu w benzenie, toluenie, dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie albo 1,2-dimetoksyalkanie, albo także w obecności alkoholanu sodu w alkanolu, np. metanolanu sodu w metanolu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie związki o wzorze I wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze II, w którym A oznacza grupę formylową, ze związkiem o wzorze III, w którym B oznacza grupę di-(niższą alkoksy)-fosfmylową.
Tak otrzymany ester kwasu karboksylowego o wzorze I można poddawać hydrolizie w znany sposób, np. przez traktowanie alkaliami, zwłaszcza przez traktowanie wodno-alkoholo
180 048 wym roztworem wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Tak otrzymany kwas karboksylowy o wzorze I można wyodrębniać w znany sposób w postaci kwasu albo jako sól, np. sól metalu alkalicznego, zwłaszcza sól sodu lub potasu.
Związki o wzorze II są nowe i są również przedmiotem wynalazku. Związki o wzorze II można wytwarzać w sposób przedstawiony na podanych na rysunku schematach 1,2 i 3, w których R oznacza niższą grupę alkilową, Z oznacza atom bromu lub jodu, a R1, R2 i R4-R7 mają znaczenie wyżej podane.
Związki o wzorze II, w których występuje wiązanie oznaczone linią przerywaną, R1 oznacza niższą grupę alkilową, a R2 oznacza atom wodoru, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień karbocykliczny lub tienylowy, można wytwarzać według schematu 1. Zgodnie ze schematem 1 związek o wzorze 1 przeprowadza się najpierw w sól litu lub magnezu, następnie przekształca w pochodną cynku, a potem drogą reakcji katalizowanej za pomocą metalu przejściowego (korzystnie palladu) sprzęga się ze związkiem o wzorze 2, otrzymując związek o wzorze 3. Grupę estrowąkwasu karboksylowego w związku o wzorze 3 można redukować np. za pomocą wodorku metalu, takiego jak wodorek diizobutyloglinowy, otrzymując związek o wzorze 4, przy czym jego grupę hydroksymetylową można przekształcać, np. przez traktowanie środkiem utleniającym, takim jak dwutlenek manganu, otrzymując związek o wzorze II, w którym A oznacza grupę formylową R1 oznacza niższą grupę alkilową, a R2 oznacza atom wodoru, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień karbocykliczny lub tienylowy.
Związki o wzorze II, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową a R2 oznacza atom chlorowca, można wytwarzać w sposób przedstawiony w schemacie 2. Zgodnie ze schematem 2 związek o wzorze 5 poddaje się reakcji Wittiga-Homera z fosfonooctanem tri-(niższym alkilowym), otrzymując związek o wzorze 6. Grupę estrową w związku o wzorze 6 przeprowadza się następnie w grupę formylową drogą dwuetapowego procesu redukcji i utleniania, jak opisano powyżej, otrzymując odpowiednio związki o wzorze 7 i 8. Związki o wzorze 8 można poddawać chlorowcowaniu drogą procesu chlorowcowania-dehydrochlorowcowania, np. przez traktowanie elementarnym chlorowcem, takim jak Br2, po czym prowadzi się dehydrochlorowcowanie za pomocą mocnej zasady, takiej jak l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), otrzymując związek o wzorze II, w którym A oznacza grupę formylową R1 oznacza niższą grupę alkilową a R2 oznacza atom chlorowca.
Związki o wzorze II, w których nie występuje wiązanie oznaczone linią przerywaną a R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową można otrzymywać w sposób przedstawiony na schemacie 3. W schemacie 3 związek o wzorze 1 traktuje się alkoholem propargilowym w reakcji katalizowanej palladem, otrzymując związek acetylenowy o wzorze 9. Grupa hydroksylowa w alkoholu propargilowym jest ewentualnie chroniona, np. za pomocą grupy trimetylosililowej. W wyniku redukcji potrójnego wiązania w związku o wzorze 9 otrzymuje się związek o wzorze 10, który przeprowadza się w związek o wzorze 11 drogą reakcji Simmons-Smitha. Związek o wzorze 11 można utleniać znanymi metodami, np. za pomocą chlorochromianupirydyniowego albo drogą utleniania Swema lub Dess-Martina, otrzymując związek o wzorze II, w którym A oznacza grupę formylową wiązanie oznaczone liniąprzerywanąnie występuje, a R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową.
Związki o wzorze II, w którym A oznacza grupę triarylofosfoniową albo grupę di-(niższą alkoksyj-fosfinylową można wytwarzać ze związków o wzorze II, w którym A oznacza grupę formylową drogą redukcji grupy formylowej do grupy hydroksymetylowej w znany sposób, np. za pomocą kompleksowego wodorku metalu, takiego jak NaBH4, zastąpienia grupy hydroksylowej przez atom bromu lub chloru, np. drogą traktowania środkiem bromującym lub chlorującym, takim jak tlenochlorek fosforu albo tribromek fosforu, i przez reakcję tak otrzymanego bromku lub chlorku z triarylofosfmąlub fosforynem tri-(niższym alkilowym). Wszystkie te reakcje można prowadzić w znany sposób.
180 048
Związki o wzorze I oraz ich sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.
Preparaty do stosowania układowego można wytwarzać np. drogą dodawania związku o wzorze I albo jego soli jako substancji czynnej do nie toksycznych, obojętnych stałych lub ciekłych nośników, które zazwyczaj stosuje się w takich preparatach.
Preparaty można podawać dojelitowo, pozajelitowo albo miejscowo. Preparaty w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów i czopków nadają się na przykład do podawania dojelitowego.
Preparaty w postaci roztworów infuzyjnych lub iniekcyjnych nadają się do podawania pozajelitowego.
Związki o wzorze I podawane dojelitowo lub pozajelitowo stosuje się dla osobników dorosłych w ilości około 1-100 mg, korzystnie 5-30 mg dziennie.
Do podawania miejscowego substancje czynne stosuje się zazwyczaj w postaci balsamów, nalewek, kremów, maści, roztworów, płynów do zmywań, preparatów do rozpylania, zawiesin itp. Korzystne są balsamy i kremy oraz roztwory. Takie preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego wytwarza się drogą mieszania substancji czynnych z nie toksycznymi, obojętnymi stałymi lub ciekłymi nośnikami, odpowiednimi do traktowania miejscowego i zwykle stosowanymi w takich preparatach.
Do podawania miejscowego korzystnie stosuje się około 0,1-5%, zwłaszcza 0,3-2% roztwory, jak również około 0,1-5%, zwłaszcza 0,3-2% maści lub kremy.
Jeśli to pożądane, do preparatów można dodawać przeciwutleniacz, np. tokoferol, N-metyΙο-γ-tokoferaminę oraz butylowany hydroksyanizol lub butylowany hydroksytoluen.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach.
Przykład I. Kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-fenylo]-penta-2,4-dienowy
A. 5,4 g 6-bromo-l,l,4,4-tetrametylotetraliny rozpuszcza się w 40 ml tetrahydrofuranu (THF) i wkrapla 29 ml 1,5 M roztworu ΙΠ-rz.butylolitu w pentanie w temperaturze.-78°C. Po upływie 30 minut dodaje się roztwór 2,7 g bezwodnego chlorku cynku w 80 ml THF. Roztwór ten miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C, po czym powoli wprowadza do drugiej mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w temperaturze 0°C i otrzymywanej w sposób następujący: 0,7 g chlorku bis-(trifenylofosfino)-palladu(II) zawiesza się w 60 ml THF i dodaje 1,8 g 20% roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie. Po upływie 15 minut czarną mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i wkrapla roztwór 5 g 2-jodo-benzoesanu etylu w 70 ml THF. Po upływie 15 minut mieszania w temperaturze 0°C dodaje się pierwszy roztwór. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, wprowadza do wody z lodem, zakwasza 2N kwasem solnym i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Oleistą pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu =19:1), przy czym po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje się 2,6 g estru etylowego kwasu 2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-benzoesowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 79-81°C.
B. Substancję tę w ilości 2,6 g rozpuszcza się w 70 ml THF i wkrapla 32 ml 20% roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym wkrapla 50 ml mieszaniny 1:1 metanolu i wody, a następnie dodaje 25 ml 6N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą suszy i odparowuje, otrzymując 2,4 g bezbarwnego oleju, który krystalizuje po ochłodzeniu. Po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje się alkohol 2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaJen-2-ylo)-benzylowy o temperaturze topnienia 111-113°C.
C. Alkohol ten w ilości 2,1 g rozpuszcza się w 50 ml chlorku metylenu i dodaje 8,5 g dwutlenku manganu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym sączy i odparowuje, otrzymując 2,6 g bezbarwnego oleju, który krystalizuje się z heksanu, otrzymując 2,0 g 2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-benzaldehydu o temperaturze topnienia 85-87°C.
180 048
D. 0,7 g dyspersji wodorku sodu (50% w oleju mineralnym) przemywa się trzykrotnie pentanem, suszy i zawiesza w 30 ml THF. Powoli w temperaturze 0°C dodaje się roztwór 3,0 g estru etylowego kwasu 4-(dietoksyfosfmylo)-3-metylo-krotonowego w 30 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, ponownie chłodzi do temperatury 0°C i wkrapla roztwór 2,2 g powyższego aldehydu w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 3 godzin, po czym wprowadza do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Fazy organiczne przemywa się wodą suszy i odparowuje, otrzymując 5,9 g żółtego oleju, który oczyszcza się drogą sączenia przez kolumnę z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik heksan/octan etylu = 19:1) i otrzymuje się 2,9 g bezbarwnego oleju.
E. Olej ten w ilości 2,0 g rozpuszcza się w 50 ml etanolu i dodaje roztwór 4,1 g wodorotlenku potasu w 20 ml wody. Następnie dodaje się 20 ml THF, po czym roztwór ogrzewa się do temperatury 40°C w ciągu 4 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody z lodem, zakwasza za pomocą 2N kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się wodą suszy i odparowuje, otrzymując krystaliczny produkt. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymuje się 1,6 g kwasu (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-fenylo]-penta-2,4-dienowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 180 - 182°C.
Przykład II. Kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-tiofen-2-ylo]-penta-2,4-dienowy.
Analogicznie do przykładu I związek ten wytwarza się, wychodząc z 6-bromo-1,1,4,4-tetrametylotetraliny i 3-jodo-2-tiofenoksykarboksylanu metylu, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 188 - 189°C.
Przykład III. Kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-tiofen-3-ylo]-penta-2,4-dienowy.
Analogicznie do przykładu I związek ten wytwarza się, wychodząc z 6-bromo-1,1,4,4-tetrametylotetraliny i 2-jodo-3-tiofenokarboksylanu metylu, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 195 - 197°C.
Przykład IV. Kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-tiofen-4-ylo]-penta-2,4-dienowy.
Analogicznie do przykładu I związek ten wytwarza się, wychodząc z 6-bromo-1,1,4,4-tetrametylotetraliny i 3-jodo-4-tiofenokarboksylanu metylu, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 192 - 193°C.
PrzykładV. a) 7,30 ml estru trietylowego kwasu fosfonooctowego rozpuszcza się w 100 ml absolutnego THF. W temperaturze 0°C dodaje się 3,90 g KOtBu i mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w tej temperaturze. Następnie wkrapla się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej 4,20 g l-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-etanonu rozpuszczonego w 30 ml THF i miesza dalej w temperaturze 40°C w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do mieszaniny pokruszonego lodu i NH4C1, ekstrahuje się za pomocą EtOEt, przemywa solanką i wodą i suszy nad Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika i szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt=97:3) otrzymuje się 3,70 g estru etylowego kwasu (E)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-enowego w postaci żółtawego oleju (czystość GC 98%).
b) 3,70 g estru etylowego kwasu (E)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-enowego rozpuszcza się w 38 ml absolutnego THF. Po ochłodzeniu do temperatury -75°C dodaje się strzykawką26,7 ml 1,2 M DIBAL-H (toluen) w ciągu 5 minut. Po upływie 10 minut mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 1/2 godziny. Jeżeli według TLC w produkcie występuje jeszcze materiał wyjściowy, to dodaje się dodatkowo 3,0 ml DIBAL-H w temperaturze 0°C. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną zadaje się skruszonym lodem i HC1 i ekstrahuje za pomocą EtOEt. Ekstrakt organiczny przemywa się roztworem NaHCO3 i solanką suszy nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Otrzymany jako pozostałość (E)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-en-l-ol w ilości 3,42 g stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
180 048
c) 3,42 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-en-l-olu rozpuszcza się w 23 ml CH2C12 i traktuje 16,1 g MnO2. Mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze pokojowej przez noc, po czym sączy przez celit. Po odparowaniu rozpuszczalnika i szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 92:8) otrzymuje się 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-enalu w postaci żółtego oleju.
2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametyło-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-enalu rozpuszcza się w 16 ml CH2C12 i chłodzi do temperatury -750C. Kroplami dodaje się 1,1 równoważników Br2 (0,63 ml) rozpuszczonego w 3 ml CH2C12 i mieszaninę utrzymuje się w ciągu 10 minut w tej temperaturze. TLC wskazuje utworzenie dibromku. Następnie w jednej porcji dodaje się 4,98 ml DBU i podwyższa temperaturę do 0°C. Po upływie 1/2 godziny mieszaninę reakcyjną wprowadza się do skruszonego lodu i HC1, ekstrahuje za pomocą EtOEt, przemywa dwukrotnie solanką, suszy nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usuwa w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 96:4) otrzymuje się 0,95 g nietrwałego (E)-2-bromo-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-enalu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 115 - 117°C. Geometria podwójnego wiązania jest potwierdzona przez NOE.
e) 290 mg NaH (50% w oleju mineralnym) zawiesza się w 8 ml absolutnego THF i traktuje w temperaturze 0°C 1,69 g estru etylowego kwasu 4-(dietoksyfosfinylo)-3-metylo-krotonowego. Po zakończeniu wydzielania H2 (1/2 godziny w temperaturze 0°C) dodaje się 1,04 g (E)-2-bromo-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-but-2-enalu rozpuszczonego w 8 ml absolutnego THF i miesza się dalej w ciągu 3/4 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną hartuje się skruszonym lodem i ekstrahuje za pomocą EtOEt. Przemywa się dwukrotnie solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt=98:2) i otrzymuje 527 mg estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-6-bromo-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydiO-naftalen-2-ylo)-okta-2,4,6-trienowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 97-98,5°C.
f) 472 mg estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-6-bromo-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-okta-2,4,6-trienowego rozpuszcza się w 10 ml EtOH/THF = 1:1 i traktuje 2,65 ml 2N wodnego NaOH. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności. Następnie mieszaninę przenosi się na skruszony lód, ekstrahuje za pomocą AcOEt, przemywa solanką i wodą i suszy nad Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika i dwukrotnej krystalizacji (heksan/AcOEt = 8:2) otrzymuje się na koniec 168 mg kwasu (2E,4E,6E)-6-bromo-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-okta-2,4,6-trienowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 189 - 190°C.
Przykład VI. a) 114 g surowego 2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalenu (czystość według GC: 76,5%) rozpuszcza się w 250 ml piperydyny i kolejno traktuje 4,80 g ((Ph)3P)4Pd, 0,95 g CuJ i 1,35 g (Ph)3P. Następnie temperaturę wewnętrznąpodnosi się do 90-95°C i dodaje przez wkraplacz 150 ml propargiloksy-trimetylosilanu w ciągu 4 godzin. Po upływie dodatkowej godziny mieszaninę reakcyjną przenosi się do skruszonego lodu/stężonego HC1 i energicznie miesza aż do chwili, gdy TLC wskaże, że cały eter siliłowy uległ rozszczepieniu. Dodaje się EtOEt, rozdziela warstwy i fazę organicznąprzemywa wodą i solanką. Po wysuszeniu nad Na2SO4, odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 85:15) otrzymuje się 60,6 g 3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-prop-2-in-1 -olu w postaci ochrowożółtych kryształów o temperaturze topnienia 84-85°C (czystość według GC > 96%).
b) 30,3 g 3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-prop-2-in-l-olu rozpuszcza się w 500 ml absolutnego EtOH i uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atm H2. Katalizator (Lindlar typ A, 30 g) dodaje się w trzech porcjach. Zanik materiału wyjściowego śledzi się za pomocą chromatografii gazowej GC. Po upływie około 11 godzin katalizator odsącza się, a roztwór EtOH odparowuje się do sucha, otrzymując 30,9 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-prop-2-en-l-olu w postaci pomarań
180 048 czowego oleju (czystość według GC: 91,6%), który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
c) 12,5 g pyłu Zn (aktywowanego przez przemywanie za pomocąHC1, H2O, EtOH, acetonu i EtOEt) i 1,89 g świeżo oczyszczonego CuCl ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w 120 ml absolutnego EtOEt w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu dodaje się 18,0 g (Z)-6-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-prop-2-en-l-olu rozpuszczonego w 40 ml EtOEt, a następnie 15,2 ml CH2J2. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicązwrotną w ciągu 16 godzin. Następnie przenosi się jądo skruszonego lodu, ekstrahuje za pomocąEtOEt, przemywa wodą i suszy nad Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika i szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 90:10) otrzymuje się 11,28 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylometanolu w postaci żółtawego oleju (czystość według GC: 97,6%).
d) 5,25 ml świeżo destylowanego chlorku oksalilu rozpuszcza się w 130 ml CH2C12 i chłodzi do temperatury -62°C. Powoli dodaje się 9,5 ml absolutnego DMSO (temperatura wzrasta do -52°C). Po upływie 10 minut wkrapla się w temperaturze -60°C 14,35 g (1RS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo metanolu rozpuszczonego w 30 ml CH2C12. Po upływie 15 minut dodaje się 3 8,7 ml NEt3 i usuwa kąpiel chłodzącą. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną hartuje się skruszonym lodem, ekstrahuje za pomocą EtOEt, przemywa solanką i wodą suszy nad Na2SO4 i odparowuje w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 94:6) otrzymuje się 12,52 g (1RS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftałen-2-ylo)-cyklopropylokarbaldehydu w postaci blado żółtego oleju.
e) 2,34 g NaH (50% w oleju mineralnym) zawiesza się w 120 ml absolutnego DMF i traktuje w temperaturze 0°C 16,8 g estru etylowego kwasu 4-(dietoksyfosfinylo)-3-metylo-krotonowego. Po zakończeniu wydzielania wodoru (około 1/2 godziny w temperaturze 0°C) powoli dodaje się w temperaturze 0°C 12,5 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-cyklopropylokarbaldehydu rozpuszczonego w 25 ml absolutnego DMF i miesza się dalej w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do EtOH/H2O = 8:2 i ekstrahuje heksanem. Warstwę heksanową suszy się nad Na2SO4 i odparowuje w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 98,5 :1,5) otrzymuje się 8,85 g estru etylowego kwasu (2E,4E)-3-metylo-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowego w postaci bezbarwnego oleju (czystość około 94% według ’Η-NMR) obok 8,46 g mieszaniny E/Z ((2E,4E)/(2Z,4E) - około 2:1).
f) 8,84 g estru etylowego kwasu (2E,4E)-3-metylo-5[(lRS,2RS)-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowego (czystość około 94% według1 Η-NMR) rozpuszcza się w 100 ml THF/EtOH = 1:1 i traktuj e 40 ml 3N wodnego NaOH. Mieszaninę reakcyjną przechowuje się w ciemności w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Następnie przenosi się jądo skruszonego lodu, ekstrahuje za pomocąEtOEt, przemywa wodą i suszy nadŃa2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika i dwukrotnej krystalizacji (heksan/AcOEt= 8:2 i 7:3) otrzymuje się 4,25 g kwasu (2E,4E)-3-metylo-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 150 - 151°C.
Przykład VII. Analogicznie do przykładu VI e) i I) wytwarza się kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 108 - 110°C, aD RT = +161° (CHC13, c = 0,8%), wychodząc z (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylokarbaldehydu i estru etylowego kwasu 4-(dietoksyfosfinylo)-3-metylo-krotonowego drogą reakcji Wittiga-Homera, po czym oddziela się izomery podwójnego wiązania i prowadzi hydrolizę katalizowaną za pomocą zasady. Wyjściowy aldehyd otrzymuje się, stosując jako kluczowy etap enancjoselektywne cyklopropanowanie, jak opisano w Chemistry Letters 1992, 61, i prowadzi się utlenianie Swema, jak niżej opisano:
180 048
1,67 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)- pro-2-en-l-olu rozpuszcza się w 36 ml CH2C12. W temperaturze 0°C dodaje się 7,62 ml roztworu Et2Zn (IM w heksanie), a następnie po upływie 15 minut 1,33 ml winianu L-(+)-dietylowego rozpuszczonego w 18 ml CH2C12. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 45 minut. Następnie kolbę reakcyjną chłodzi się do temperatury -22°C i dodaje nowąporcję 13,8 ml roztworu Et2Zn (IM w heksanie) i następnie 2,23 ml CH2J2. Kolbę reakcyjnąpozostawia się do osiągnięcia temperatury+18°C w ciągu 16 godzin. Po zahartowaniu za pomocą skruszonego lodu i roztworu NH4C1 mieszaninę ekstrahuje się za pomocąEtOEt, przemywa rozcieńczonym HC1 i wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje do sucha. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt - 87/13) otrzymuje się 1,057 g (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylometanolu o czystości 99% według GC. Absolutną konfigurację określono według Chemistry Letters 1992, 61, lecz nie zbadano rygorystycznie; czystość optyczną oznacza się w następnym etapie.
381 ml świeżo destylowanego chlorku oksalilu rozpuszcza się w 13 ml CH2C12 i chłodzi do temperatury -65°C. Powoli dodaje się 687 ml absolutnego DMSO rozpuszczonego w 4 ml CH2C12. Po upływie 10 minut wkrapla się w temperaturze -65°C 1,04 g (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylometanolu rozpuszczonego w 11 ml CH2C12. Po upływie 10 minut dodaje się 2,79 ml NEt3 i usuwa kąpiel chłodzącą. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną hartuje się skruszonym lodem, ekstrahuje za pomocą EtOEt, przemywa solanką i wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 9:1) otrzymuje się 876 mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylokarbaldehydu w postaci blado żółtego oleju, o czystości 99% według GC.
Czystość optyczną oznacza się w sposób następujący (J. Org. Chem. 46, 5159, 1981):
mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylokarbaldehydu rozpuszcza się w 0,5 ml toluenu i traktuje kolejno 30 mg MgSO4 · 2H2O, 1 mg pTsOH i 16 ml D-(-)-2,3-butanodiolu. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 110 minut w temperaturze 50°C. Następnie przenosi się ją na skruszony lód, ekstrahuje EtOEt, przemywa wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje w próżni. Analiza GC wskazuje stosunek diastereoizomerów 91,9:2,90, co odpowiada e.e. 92%. Widmo ’H NMR wykazuje całkowi tą zgodność z tą analizą.
Przykład VIII. Postępując analogicznie do przykładu VII, lecz stosując winian D-(-)-dietylowy w etapie cyklopropanowania, otrzymuje się kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 93-96°C, a aD RT = -156° (CHC13, c = 0,9%).
Przykład IX. Ester etylowy kwasu (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopent-l-enylo]-penta-2,4-dienowego
1,59 g 2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalenu rozpuszcza się 12 ml THF i traktuje w temperaturze -75°C 4,37 ml 1,5M nBuLi (heksan). Po upływie 15 minut dodaje się 850 mg dokładnie wysuszonego ZnCl2 rozpuszczonego w 9 ml THF i mieszaninę miesza w temperaturze -75 °C w ciągu 1/2 godziny.
Równocześnie 210 mg ((Ph)3P)2PdCl2 zawiesza się w drugiej kolbie zawierającej 12 ml THF i poddaje redukcji, dodając za pomocą strzykawki 497 ml DIBAL-H (1,2M w toluenie). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, do otrzymanego czarnego roztworu Pd° dodaje 1,70 g estru etylowego kwasu (2E,4E)-5-(2-bromo-cyklopent-l-enylo)-3-metylopenta-2,4-dienowego rozpuszczonego w 6 ml THF, a następnie otrzymany wyżej roztwór związku arylocynkowego wprowadza się za pomocą igły o podwójnym zakończeniu. Całą mieszaninę utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym wprowadza do skruszonego lodu i ekstrahuje za pomocąEtOEt. Następnie przemywa się za pomocą nasyconego roztworu NaCl, suszy nad Na2SO4 i odparowuje do sucha, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 96:4) i na ko
180 048 nieć krystalizuje z heksanu, uzyskując 1,372 g związku tytułowego w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 83 - 86°C.
Wyjściowy ester etylowy kwasu (2E,4E)-35-(2-bromo-cyklopent-l-enylo)-3-metylo-penta-2,4-dienowego otrzymuje się w sposób następujący:
2,03 g NaH (50% w oleju mineralnym) zawiesza się w 120 ml DMF i dodaje się 12,9 g estru etylowego kwasu 4-(dietoksy-fosfinylo)-3-metylo-but*2-enowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkrapla się 5,72 g 2-bromo-cyklopent-l-enokarbaldehydu rozpuszczonego w 11 ml DMF i pozostawia do przereagowania w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C i w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przenosi się na skruszony lód, ekstrahuje za pomocąEtOEt, przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4 i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 97:3) i krystalizuje z heksanu i śladowych ilości AcOEt, otrzymując na koniec 3,408 g czystego estru etylowego kwasu (2E,4E)-5-(2-bromo-cyklopent-l-enylo)-3-metylo-penta-2,4-dienowego w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 85-86°C.
Przykład X. Kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-cyklopent-1 -enylo] -penta-2,4-dienowy
1,32 g estru etylowego kwasu (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopent-l-enylo]-penta-2,4-dienowego rozpuszcza się w 13 ml THF/EtOH = 1:1 i traktuje 5,6 ml 3N NaOH. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przenosi na skruszony lód/HCl. Następnie ekstrahuje się za pomocą AcOEt, przemywa wodą, suszy nad Na2SO4, odparowuje rozpuszczalnik i przekrystalizowuje z AcOEt, otrzymując 803 mg związku tytułowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 195 - 196°C (rozkład).
Przykład XI. Analogicznie do przykładu X wytwarza się kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklohept-l-enylo]-penta-2,4-dienowy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 159 - 160°C i kwas (2E,4E)-3-metyIo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cykloheks-l-enylo]-penta-2,4-dienowy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 202 203°C.
Przykład A. Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się w sposób następujący:
Składniki mg na kapsułkę
1. Rozpyłowo suszony proszek zawierający 75% związku o wzorze I 20
2. Dioktylosulfobursztynian sodu 0,2
3. Sodowa pochodna karboksymetylocelulozy 4,8
4. Mikrokrystaliczna celuloza 86,0
5. Talk 8,0
6. Stearynian magnezu 1,0
Łącznie 120
Rozpyłowo suszony proszek zawierający substancję czynną, żelatynę i mikrokrystaliczną celulozę, przy czym średnia wielkość cząstek substancji czynnej wynosi< 1 μ (pomiar za pomocą spektroskopii autokorelacyjnej), zwilża się wodnym roztworem sodowej pochodnej karboksymetylocelulozy i dioktylosulfobursztynianu sodu i zagniata. Uzyskaną masę granuluje się,
180 048 suszy i przesiewa, a otrzymany granulat miesza z mikrokrystalicznącelulozą, talkiem i stearynianem magnezu. Proszkiem tym napełnia się kapsułki o wymiarze 0.
Przykład B. Tabletki można wytwarzać w sposób następujący:
Składniki mg na tabletkę
1. Związek o wzorze I w postaci drobno zmielonego proszku 20
2. Sproszkowana laktoza 100
3. Biała skrobia kukurydziana 60
4. Povidone K30 8
5. Biała skrobia kukurydziana 112
6. Talk 16
7. Stearynian magnezu 4
Łącznie 320
Drobno zmieloną substancję czynną miesza się z laktozą i częścią skrobi kukurydzianej. Mieszaninę zwilża się wodnym roztworem Povidone K30 i zagniata, a uzyskanąmasę granuluje, suszy i przesiewa. Granulat miesza się z resztą skrobi kukurydzianej, talkiem i stearynianem magnezu i prasuje na tabletki o odpowiedniej wielkości.
Przykład C. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się w następujący sposób:
Składniki
1. Związek o wzorze I
2. Trigliceryd
Łącznie mg na kapsułkę
450
455 g związku o wzorze I rozpuszcza się w 90 g triglicerydu o średniej długości łańcucha, mieszając, w atmosferze gazu obojętnego i chroniąc przed światłem. Roztwór ten wprowadza się do miękkich kapsułek żelatynowych zawierających 5 mg substancji czynnej.
Przykład D. Płyn do zmywań można wytwarzać w sposób następujący:
Składniki
1. Związek o wzorze I drobno zmielony 1,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Wodorotlenek sodu q.s. do pH 6
4. Etanol, 94% 50,0 g
5. Woda odmineralizowana do 100,0 g
180 048
Substancję czynną wprowadza się do mieszaniny 94% etanolu/wody, chroniąc przed światłem. Następnie mieszając dodaje się Carbopol 934 aż do zakończenia żelowania i wartość pH doprowadza do żądanej wielkości za pomocą wodorotlenku sodu.
WZÓR 1
WZÓR I a
WZÓR J_b
WZÓR III
WZÓR II
180 048
R6 R7
R R
WZÓR 3
R R
WZÓR 4
Schemat 1
180 048
COOR
WZÓR 6
OH
WZÓR 7
Schemat 2 !80 048
R6 r7 X f R5 R4 R6 ft7 X R5 R4 R\ R? ÓQr R5 r4 . i V7 R5 R4 Schen-jg| o l WZÓR 1 // Wzór Q ch2oh Wzór 1o hi CH2Oh wzór i7
180 048 obs αο ot-s qo
Stężenie molowe
Fig. 1
Fig. 2 —a— sam kwas all-trans retynowy —a- + związek B 1 χ 10-8 M —+ związek Β 1 χ 10-7 M + związek Β 1 x 10-6 M
180 048
OPS GO Ol,s GO
—o— sara kwas all-trans retynowy —o-+ związek ClxlO-8M + związek ClxlO-7M ~+ związek C1 x 10-6 M
Stężenie molowe
Fig. 4
180 048 sam związek X
+ związek A1 χ 10-8 M + wiązek A1 x 10-7 M * 4związek A 1 x 10-6 M
Fig- 5 —o— sam związek X
Fig. 6 —s— + związek B 1 x 10-8 M
-®~ + związek B1 χ 10-7M + związek BI x 10-6 M
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Ligandy X-receptorów kwasu retynowego o wzorze I, w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie i gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną jest obecne, to R1 oznacza niższą grupę alkilową a R2 oznacza atom chlorowca, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają 5-7-członowy pierścień karbocykliczny albo pierścień tienylowy, przy czym wiązanie oznaczone linią przerywaną stanowi część pierścienia tienylowego; albo w przypadku gdy wiązanie oznaczone liniąprzerywanąnie występuje, R1 i R2 razem oznaczajągrupę metylenową tworząc cis-podstawiony pierścień cyklopropylowy; R3 oznacza grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową R4, R5, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają niższe grupy alkilowe; X oznacza grupę -(CH2)2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze I.
  2. 2. Związki według zastrz. 1 o wzorze la, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową a R2 oznacza atom chlorowca, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień karbocykliczny albo pierścień tienylowy, przy czym podwójne wiązanie pomiędzy atomami węgla sąsiadującymi z R1 i R2 jest częścią pierścienia tienylowego, a R3-R7 i X mają znaczenie podane dla wzoru I, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze la.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień karbocykliczny.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, stanowiący ester etylowy kwasu (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopent-l-enylo]-penta-2,4-dienowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopent-l-enylo]-penta-2,4-dienowy.
  6. 6. Związek według zastrz. 2, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklohept-l-enylo]-penta-2,4-dienowy.
  7. 7. Związek według zastrz. 2, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cykloheks-l-enylo]-penta-2,4-dienowy.
  8. 8. Związek według zastrz. 2, w których R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą pierścień fenylenowy.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-fenylo]-penta-2,4-dienowy.
  10. 10. Związek według zastrz. 2, w których R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą pierścień tienylowy.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-tiofen-2-ylo]-penta-2,4-dienowy.
  12. 12. Związek według zastrz. 10, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-tiofen-3-ylo]-penta-2,4-dienowy.
  13. 13. Związek według zastrz. 10, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-tiofen-4-ylo]-penta-2,4-dienowy.
  14. 14. Związek według zastrz. 2, w których R2 oznacza atom chlorowca.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, stanowiący ester etylowy kwasu (2E,4E,6E)-6-bromo-3metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-okta-2,4,6-trienowego.
  16. 16. Związek według zastrz. 14, stanowiący kwas (2E,4E,6E)-6-bromo-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-okta-2,4,6-trienowy.
    180 048
  17. 17. Związki według zastrz. 1 o wzorze Ib, w którym R3-R7 i X mają znaczenie podane dla wzoru I, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze Ib.
  18. 18. Związek według zastrz. 17, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftałen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowy.
  19. 19. Związek według zastrz. 17, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowy.
  20. 20. Związek według zastrz. 17, stanowiący kwas (2E,4E)-3-metylo-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-cyklopropylo]-penta-2,4-dienowy.
  21. 21. Związki o wzorze II, w którym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie i gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną jest obecne, to R1 oznacza niższą grupę alkilową, a R2 oznacza atom chlorowca, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają 5-7-członowy pierścień karbocykliczny albo pierścień tienyłowy, przy czym wiązanie oznaczone linią przerywaną stanowi część pierścienia tienylowego; albo w przypadku gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną nie występuje, R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową tworząc cis-podstawiony pierścień cyklopropylowy; R4, R5, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają niższe grupy alkilowe; X oznacza grupę -(CH2)2, A oznacza grupę formylową.
  22. 22. Preparaty farmaceutyczne, zawierające substancję czynną i znane nośniki farmaceutyczne, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związek o wzorze I, w któiym linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie i gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną jest obecne, to R1 oznacza niższą grupę alkilową, a R2 oznacza atom chlorowca, albo R1 i R2 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, oznaczają 5-7-członowy pierścień karbocykliczny albo pierścień tienyłowy, przy czym wiązanie oznaczone linią przerywaną stanowi część pierścienia tienylowego; albo w przypadku gdy wiązanie oznaczone linią przerywaną nie występuje, R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową tworząc cis-podstawiony pierścień cyklopropylowy; R3 oznacza grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową, R4, R5, R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają niższe grupy alkilowe; X oznacza grupę -(CH2)2, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze I.
    * * *
PL95318557A 1994-08-10 1995-07-29 Ligands of retinic acid x-receptors PL180048B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94112461 1994-08-10
EP95110460 1995-07-05
PCT/EP1995/003021 WO1996005165A1 (en) 1994-08-10 1995-07-29 Retinoic acid x-receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318557A1 PL318557A1 (en) 1997-06-23
PL180048B1 true PL180048B1 (en) 2000-12-29

Family

ID=26135772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95318557A PL180048B1 (en) 1994-08-10 1995-07-29 Ligands of retinic acid x-receptors

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5801253A (pl)
EP (1) EP0775103B1 (pl)
JP (1) JP2848964B2 (pl)
KR (1) KR100363545B1 (pl)
CN (1) CN1091092C (pl)
AT (1) ATE181052T1 (pl)
AU (1) AU696501B2 (pl)
BR (1) BR9508985A (pl)
CA (1) CA2196197C (pl)
CY (1) CY2170B1 (pl)
CZ (1) CZ288526B6 (pl)
DE (1) DE69510203T2 (pl)
DK (1) DK0775103T3 (pl)
ES (1) ES2133798T3 (pl)
FI (1) FI112357B (pl)
GR (1) GR3031154T3 (pl)
HU (1) HU218268B (pl)
MX (1) MX9700778A (pl)
NO (1) NO307702B1 (pl)
NZ (1) NZ292121A (pl)
PL (1) PL180048B1 (pl)
RU (1) RU2146241C1 (pl)
TR (1) TR199500976A2 (pl)
WO (1) WO1996005165A1 (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5968908A (en) * 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
IL116259A (en) * 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7074496A (en) 1995-09-18 1997-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
WO1997012853A1 (en) 1995-10-06 1997-04-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
WO1997048672A2 (en) * 1996-06-21 1997-12-24 Allergan Sales, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
ATE462433T1 (de) 1996-12-11 2010-04-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Methoden und pharmazeutische zusammensetzungen zur inhibition des tumorwachstums
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
ATE334673T1 (de) 1997-11-12 2006-08-15 Hoffmann La Roche Behandlung von t-helfer zel typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten
US6242196B1 (en) 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
EP1093362A1 (en) 1998-06-12 2001-04-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6326397B1 (en) 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
MXPA02002032A (es) 1999-08-27 2003-05-19 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos.
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1216221A2 (en) 1999-09-14 2002-06-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
EP1741445B1 (en) 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
DK1324970T3 (da) * 2000-10-02 2009-01-05 Hoffmann La Roche Retinoider til behandling af emfysem
ATE297910T1 (de) * 2001-03-14 2005-07-15 Lilly Co Eli Retinoid x rezeptormodulatoren
US6720423B2 (en) 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
AU2003286243A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silicon compounds
US6759547B1 (en) 2003-01-14 2004-07-06 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl 2,6-difluoroheptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US7019034B2 (en) * 2003-01-28 2006-03-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
US6759546B1 (en) 2003-02-04 2004-07-06 Allergan, Inc. 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6884820B2 (en) * 2003-04-03 2005-04-26 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
CA2535260A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Allergan, Inc. Method for treating cachexia with retinoid ligands
US6887896B1 (en) 2003-10-29 2005-05-03 Allergan, Inc. 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US9050310B2 (en) 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
AU2006308168A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Werner Bollag RXR agonists and antagonists, alone or in combination with PPAR ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
WO2009102789A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Wyeth Use of rxr agonists for the treatment of osteroarthritis
JP5877466B2 (ja) * 2012-02-29 2016-03-08 国立大学法人 岡山大学 テルペノイド由来レチノイド化合物
WO2015059632A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of a neurodegenerative disease or disorder
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
EP3687482A1 (en) * 2017-09-28 2020-08-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Cosmetic compositions and method of treating the skin
MA54296A (fr) 2018-11-26 2021-10-06 Denali Therapeutics Inc Procédés de traitement du métabolisme lipidique dérégulé

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
FR2613360B1 (fr) * 1987-04-03 1989-06-09 Oreal Nouveaux derives aromatiques d'acide butyrique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique
ATE195716T1 (de) * 1992-04-22 2000-09-15 Ligand Pharm Inc Retinoid-x rezeptor selektive verbindungen
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
CA2153236A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Marcus F. Boehm Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
CZ38297A3 (en) 1997-06-11
ATE181052T1 (de) 1999-06-15
FI970547A0 (fi) 1997-02-07
CN1152302A (zh) 1997-06-18
KR100363545B1 (ko) 2003-02-19
NO970580D0 (no) 1997-02-07
WO1996005165A1 (en) 1996-02-22
JPH09512830A (ja) 1997-12-22
GR3031154T3 (en) 1999-12-31
HUT76839A (en) 1997-11-28
AU3382195A (en) 1996-03-07
AU696501B2 (en) 1998-09-10
FI970547L (fi) 1997-02-07
HU218268B (hu) 2000-06-28
FI112357B (fi) 2003-11-28
KR970704663A (ko) 1997-09-06
NO307702B1 (no) 2000-05-15
BR9508985A (pt) 1998-01-06
CN1091092C (zh) 2002-09-18
DE69510203T2 (de) 1999-12-23
TR199500976A2 (tr) 1996-06-21
PL318557A1 (en) 1997-06-23
EP0775103B1 (en) 1999-06-09
EP0775103A1 (en) 1997-05-28
NZ292121A (en) 1998-10-28
JP2848964B2 (ja) 1999-01-20
CY2170B1 (en) 2002-08-23
DK0775103T3 (da) 1999-11-15
MX9700778A (es) 1997-05-31
NO970580L (no) 1997-02-07
RU2146241C1 (ru) 2000-03-10
CA2196197C (en) 2007-04-17
CZ288526B6 (cs) 2001-07-11
CA2196197A1 (en) 1996-02-22
US5801253A (en) 1998-09-01
DE69510203D1 (de) 1999-07-15
ES2133798T3 (es) 1999-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180048B1 (en) Ligands of retinic acid x-receptors
US4918212A (en) Arylphosphorus derivatives
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
US3948973A (en) Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids
EP0232779B1 (de) Vinylphenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung
Kende et al. Chloroacetylenes as Michael acceptors. 3. Mechanism and synthetic utility of enolate reactions with halogenated olefins and chloroacetylenes
RU2166499C2 (ru) Ретиноиды
KR100335540B1 (ko) 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제
DE69406415T2 (de) Biaryl Phospholipase A2 Inhibitoren
Nursahedova et al. HUSY zeolite-promoted reactions of trifluoromethylated propargyl alcohols with arenes: synthesis of CF 3-indenes and DFT study of intermediate carbocations
NZ237097A (en) Pyridine derivatives substituted in the 3-position by a phosphinic moiety.
Rossi et al. Stereocontrolled synthesis of carbon–carbon double bond locked analogues of strobilurins which are characterized by a trans-1, 2-disubstituted cyclopropane ring
JPS6027656B2 (ja) ポリエン化合物
Streitwieser Jr et al. Carbon acidity. 66. Equilibrium ion pair acidities of substituted diphenylmethanes in cyclohexylamine
Martin et al. Heteroatom-substituted butadienylphosphonium salts as reagents. A new synthesis of 2-ethoxycyclohexadienes and cyclohexenones
GB1560699A (en) 2-or 3-thienyl-polyenes
US4137246A (en) Fluorinated aromatic polyenes
DE69402613T2 (de) Alicyclische Phospholipase A 2 Inhibitoren
US4321209A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4201727A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4375563A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4169100A (en) Fluorinated aromatic polyenes
JPS585175B2 (ja) シンキナ ユウキカゴウブツノセイホウ

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090729