JPH09512830A

JPH09512830A - レチノイン酸ｘ受容体リガンド

Info

Publication number: JPH09512830A
Application number: JP8506962A
Authority: JP
Inventors: クラウス，ミハエル; ラヴィー，アレン・ジョン; モール，ペーター; ローゼンバーガー，マイケル
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-08-10
Filing date: 1995-07-29
Publication date: 1997-12-22
Anticipated expiration: 2015-07-29
Also published as: FI112357B; JP2848964B2; PL180048B1; NZ292121A; FI970547A0; PL318557A1; CN1091092C; AU3382195A; KR970704663A; HUT76839A; CN1152302A; GR3031154T3; NO970580L; CA2196197C; WO1996005165A1; FI970547L; BR9508985A; EP0775103B1; NO307702B1; DK0775103T3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｘ及び点線の結合は、本明細書に記載される意味を有する］の化合物は、レチノイドＲＸＲ受容体に選択的に結合し、皮膚科領域及び腫瘍学的適応症に抗増殖剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】レチノイン酸Ｘ受容体リガンド本発明は、新規なレチノイン酸Ｘ受容体（ＲＸＲ）リガンドに関する。更に詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：［式中、点線の結合は、場合により存在し；点線の結合が存在するとき、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²は、水素若しくはハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、点線の結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；あるいは、点線の結合が存在しないとき、Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ｃｉｓ置換シクロプロピル環を形成するメチレンであり；Ｒ³は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｘは、(＞ＣＲ⁸Ｒ⁹)_nであり；かつｎは、１、２又は３であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹ は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアルコキシである］で示される化合物、及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬剤学的に許容しうる塩に関する。本明細書に使用される「低級」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する基を意味する。低級アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。好ましいものは、メチル及びエチルである。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、臭素が好ましい。Ｒ¹とＲ² が、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成する５〜８員炭素環の例は、ベンゼン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンであり、これらの中でベンゼンが好ましい。Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成する５〜８員複素環の例は、チオフェン、フラン、ジヒドロフラン及びピリジンであり、これらの中でチオフェンが好ましい。Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、好ましくは低級アルキルであり、最も好ましくはメチルである。Ｘは、好ましくはエチレンである。Ｒ¹⁰は、好ましくは水素である。場合により存在してよい点線の結合が存在し、かつ芳香環のメソメリー系の一部であるとき、これは、この更なる結合が、芳香性の古典的なモデルに記載されているように環全体に非局在化していると考えられることを意味する。Ｒ³がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、アルカリ塩（例えば、Ｎａ及びＫ−塩）、及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩）のような薬学的に許容しうる塩基と塩を形成し、そしてこの塩は、本発明の範囲に含まれる。１つの面で、本発明は、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²は、水素又はハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、Ｒ¹及びＲ²に隣り合う炭素原子の間の二重結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（Ｉａ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩を含む。別の面で、本発明は、好ましくは式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（Ｉｂ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩を含む。式（Ｉａ）の特に好ましい化合物は、式(Ｉａ(１))：［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は、式（Ｉａ）と同義である］で示される化合物である。とりわけ好ましい化合物は、Ｒ⁴〜Ｒ⁷が、全てメチルであり、そしてＲ¹〜Ｒ³が、式（Ｉａ）と同義である、式(Ｉａ(1))の化合物である。最も好ましい化合物は、Ｒ⁴〜Ｒ⁷が、全てメチルであり、かつＲ³が、ヒドロキシルであり、そしてＲ¹〜Ｒ²が、式（Ｉａ）と同義である、式(Ｉａ(1))の化合物である。特に好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、式(Ｉｂ(１))：［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は、式（Ｉｂ）と同義である］で示される化合物である。とりわけ好ましい化合物は、Ｒ⁴〜Ｒ⁷が、全てメチルであり、そしてＲ³が、式（Ｉｂ）と同義である、式(Ｉｂ(1))の化合物である。本発明はまた、式(Ｉａ(1))及び(Ｉｂ(1))の化合物のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩を含む。本発明の化合物は、ＲＸＲ受容体ファミリーに対して高度の選択性を示す。これらは、抗増殖剤として役立ち、皮膚科領域及び腫瘍学的適応症に有用性を有する。特に、本発明の化合物は、皮脂腺細胞の増殖を阻害するため、ざ瘡の治療に有用である。本発明の化合物はまた、それ自体不活性である用量で、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）に結合する化合物の活性を増加させる。このようなＲＡＲ−選択的レチノイドの例は、全トランスレチノイン酸である。即ち、本発明の化合物をＲＡＲ −選択的レチノイドとの組合せで投与すると、ＲＡＲ−選択的レチノイドが使用されるような適応症について、ＲＡＲ−選択的レチノイドの使用用量を大きく減少させることができる。このような適応症の１つは、ヒト白血病の治療である。本発明の化合物はまた、ＲＸＲとヘテロダイマーを形成する同じスーパーファミリーの他の核受容体のリガンド（例えば、ビタミンＤ化合物又は甲状腺ホルモン）との組合せで使用して、それらの効果を増加させることができる。ＨＬ−６０は、レチノイド誘導性の分化に鋭敏に感受性であるヒト骨髄性白血病細胞株であり（Breitmanら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 1989，86，7129-71 33参照）、したがって細胞分化誘導活性の試験のモデルとして使用することができる。ＨＬ−６０の分化の誘導は、ヒト白血病の治療のための標準的なモデルである。ＨＬ−６０細胞の分化は、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元によるこれらの酸化電位を測定することにより評価した。ＨＬ−６０細胞は、１０５ＦＣＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１mMピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸、５０U/mlペニシリン及び５０μg/mlストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ１６４０培地で維持した。細胞はマイコプラズマを含まないことが判った。ＲＰＭＩ／ＦＣＳ１００μｌ当たり３０，０００細胞を平底マイクロタイターウェルに接種した。完全培地で希釈したレチノイド溶液１０μｌを、最終濃度１０^-11〜１０^-6Mが得られるように同時に添加した（エタノール中の１０^-2Mの保存溶液は、−２０℃で保存して遮光しておいた）。３日後培地をマルチチャネルピペットで取り出し、ＮＢＴ溶液(２００nMホルボールミリステートアセテートを含むＰＢＳ中、１mg/ml)１００μｌで置き換えた。３７℃で更に１時間のインキュベーション後、ＮＢＴ溶液を取り出して、０．０１N ＨＣｌ中の１０％ＳＤＳ１００μｌを添加した。還元されたＮＢＴの量を自動プレートリーダーを使用して５４０nmで分光光度法で定量した。３ウェルの平均を計算した。標準誤差は５〜１０％の間であった。図１〜６は、全トランスレチノイン酸の、単独、及び本発明の化合物と組合せた場合の、ＨＬ−６０細胞分化を誘導する効果を示している。図１〜６において、化合物Ａは、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（実施例２）；化合物Ｂは、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（実施例６）；化合物Ｃは、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（実施例１）；化合物Ｘは、ｐ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンカルボキサミド）−安息香酸（例えばUS 4,703,110を参照）である。得られた結果から、本発明の化合物及び全トランスレチノイン酸の効果は、相加的なもの以上であることが明白である。したがって、本発明の化合物は、レチノイド受容体により媒介される症状の治療に用途を見い出すことができる。例えば、本発明の化合物は、ざ瘡又は乾癬のような皮膚症状の治療及び予防に使用することができる。本発明の化合物は、全トランスレチノイン酸のような古典的ＲＡＲ−選択的レチノイド化合物に比較すると、毒性又は催奇原性が減少している。本発明の化合物は、ＲＡＲ−選択的レチノイドと一緒に投与して、このようなレチノイドの用量を低下させ、このような治療に関連した望ましくない作用のリスクを低下させることができる。本発明により式（Ｉ）の化合物は、式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、Ａは、ホルミルであり、かつＢは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであるか；又はＡは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり、かつＢはホルミルであり；Ｒは、低級アルコキシであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、上記と同義である］で示される化合物と反応させて、Ｒ³が低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物を得て、そして必要であれば、こうして得られた式（Ｉ）の化合物の低級アルコキシ基Ｒ³を加水分解することにより、調製することができる。化合物（II）と化合物（III）と反応は、ウィッティッヒ反応又はホルナー反応としてそれ自体既知の方法により行うことができる。式（II）及び（III）の化合物の１つが、トリアリール（好ましくはトリフェニル）ホスホニウム基を含有する反応（ウィッティッヒ反応）は、酸結合剤（例えば、ブチルリチウム、水素化ナトリウム又はジメチルスルホキシドのナトリウム塩のような強塩基）の存在下で行うことができるが、主として、場合により低級アルキルで置換されているエチレンオキシド（例えばエポキシブタン）の存在下で、場合により溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又はベンゼンのような芳香族炭化水素）中で、室温と反応混合物の沸点の間の温度範囲で行うことができる。ホスホニウム基に対するアニオンは、塩化物若しくは臭化物又は硫酸水素のような無機アニオン、あるいはトシラートのような有機アニオンであってよい。式（II）及び（III）の化合物の１つが、ジアルコキシホスフィニル基を含有する反応（ホルナー反応）は、好ましくは不活性有機溶媒中の、塩基の存在下で（例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシアルカン中の水素化ナトリウムの存在下で、又はアルカノール中のナトリウムアルコラート（例えば、メタノール中のナトリウムメチラート）の存在下で）、０℃と反応混合物の沸点の間の温度範囲で行うことができる。本発明の好ましい面で、式（Ｉ）の化合物は、Ａがホルミルである式（II）の化合物と、Ｂがジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルである式（III）の化合物とを反応させることにより調製される。こうして得られた式（Ｉ）のカルボン酸エステルは、それ自体既知の方法で（例えば、アルカリでの処理、特にアルコール性水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液での処理により）、室温と反応混合物の沸点の間の温度範囲で加水分解することができる。こうして得られた式（Ｉ）のカルボン酸は、それ自体既知の方法でそのまま、又は塩として（例えば、アルカリ塩、特にＮａ又はＫ塩として）単離することができる。式（II）の化合物は、新規な化合物であり、また本発明の目的でもある。式（ II）の化合物は、以下のスキーム１、２及び３（式中、Ｒは、低級アルキルであり；Ｚは、臭素又はヨウ素であり；そしてＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴〜Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、前記と同義である）に記載されるように調製することができる。式（II）［式中、点線の結合は、存在し；Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²は、水素であるか；又はＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有してもよい、５〜８員の芳香環若しくは非芳香環を形成する］の化合物は、スキーム１に記載されるように得ることができる。スキーム１において、式（１）の化合物は、最初にそのリチウム又はマグネシウム塩に変換し、金属交換反応により亜鉛誘導体にして、次に遷移金属（好ましくはパラジウム）触媒反応で、式（２）の化合物と結合して、式（３）の化合物を得る。式（３）の化合物中のカルボン酸エステル基は、例えば、水素化アルミニウムジイソブチルのような金属水素化物により還元して、式（４）の化合物を生成し、これのヒドロキシメチル基を、例えば二酸化マンガンのような酸化剤での処理により変換して、式（II）［式中、Ａは、ホルミルであり；Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²は、水素であるか；又はＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有してもよい、５〜８員の芳香環若しくは非芳香環を形成する］の化合物を得ることができる。式（II）［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり；そしてＲ²は、ハロゲンである］の化合物は、スキーム２に記載されるように調製することができる。スキーム２により、式（５）の化合物を、トリ（低級アルキル）ホスホノアセタートによるウィッティッヒ−ホルナー反応に付して、式（６）の化合物を得る。次に式（６）の化合物中のエステル基は、上述のように２工程の還元及び酸化プロセスによりホルミル基に変換して、各々式（７）及び（８）の化合物を得る。式（８）の化合物は、例えば、Ｂｒ₂のようなハロゲン単体での処理、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような強塩基での脱ハロゲン化水素による、ハロゲン化−脱ハロゲン化水素法によりハロゲン化して、式（II）［式中、Ａは、ホルミルであり；Ｒ¹は、低級アルキルであり；そしてＲ²は、ハロゲンである］の化合物を得ることができる。式（II）［式中、点線の結合は、存在せず；そしてＲ¹とＲ²は、一緒になって、メチレンである］の化合物は、スキーム３に記載されるように得ることができる。スキーム３において、式（１）の化合物を、プロパルギルアルコールによりパラジウム触媒反応で処理して、アセチレン化合物（９）を得る。プロパルギルアルコール中のヒドロキシ基は、例えば、トリメチルシリル基によって、場合により保護してもよい。化合物（９）の三重結合の還元により、化合物（１０）を得て、これをSimmons-Smith反応により化合物（１１）に変換する。化合物（１１）は、当該分野で既知の方法（例えば、クロロクロム酸ピリジニウムにより、又はSwern-若しくはDess-Martin酸化により）を利用して酸化して、式（II）［式中、Ａは、ホルミルであり；点線の結合は、存在せず；そしてＲ¹とＲ²は、一緒になって、メチレンである］の化合物を得ることができる。式（II）［式中、Ａは、トリアリールホスホニウム又はジ（低級アルコキシ）ホスフィニル基である］の化合物は、式（II）［式中、Ａは、ホルミルである］の化合物から、それ自体既知の方法で、例えば、ＮａＢＨ₄のような複合金属水素化物により、ホルミル基をヒドロキシメチル基に還元し、例えば、オキシ塩化リン又は三臭化リンのような臭素化剤又は塩素化剤での処理により、臭素又は塩素原子でヒドロキシ基を置換して、こうして得られた臭化物又は塩化物をトリアリールホスフィン又はトリ−（低級アルキル）ホスファイトと反応させることにより調製することができる。これら全ての反応は、それ自体既知の方法で行うことができる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、医薬製剤の形で使用することができる。全身投与のための製剤は、例えば、このような製剤においては一般的な、非毒性の不活性な固体又は液体担体に、式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分として添加することにより製造することができる。この製剤は、経腸的に、非経口的に又は局所的に投与することができる。錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤及び坐剤の形の製剤は、例えば、経腸的な投与に適している。注入又は注射液の形の製剤は、非経口投与に適している。経腸的及び非経口投与のためには、式（Ｉ）の化合物は、成人に約１〜１００ mg、好ましくは５〜３０mｇ／日の量で投与することができる。局所投与のためには、活性物質は、便利には、膏薬（salves）、チンキ剤、クリーム剤、軟膏剤、液剤、ローション剤、噴霧剤、懸濁剤などの形で使用される。膏薬及びクリーム剤並びに液剤が好ましい。局所投与のために設計されたこれらの製剤は、局所治療に適した、このような製剤に一般的な、非毒性の不活性な固体又は液体担体と活性成分を混合することにより製造することができる。局所投与のためには、便利には、約０．１〜５％、好ましくは０．３〜２％の液剤、並びに約０．１〜５％、好ましくは０．３〜２％の、膏薬又はクリーム剤が適している。必要であれば、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミン並びにブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン）を製剤と混合することができる。以下の実施例により更に本発明を説明する。実施例１（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−ペンタ −２，４−ジエン酸Ａ．６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン５．４ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０mlに溶解して、ペンタン中のtert−ブチルリチウムの１．５M 溶液２９mlを−７８℃で滴下した。３０分後、ＴＨＦ８０ml中の無水塩化亜鉛２．７ｇの溶液を添加した。−７８℃で３０分間撹拌後、この溶液を、以下の方法で調製して０℃で維持した第２の反応混合物にゆっくり添加した：塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）０．７ｇをＴＨＦ６０mlに懸濁して、トルエン中の水素化アルミニウムジイソブチルの２０％溶液１．８mlを添加した。１５分後、黒色の反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ７０ml中の２−ヨード−安息香酸エチル５ｇの溶液を滴下した。０℃で１５分間撹拌後、第１の溶液を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れて、２N 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。油状残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１９：１）に付して、ヘキサンから再結晶後、融点７９〜８１℃の白色の結晶として２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２ −イル）−安息香酸エチルエステル２．６ｇを得た。Ｂ．この物質（２．６ｇ）をＴＨＦ７０mlに溶解して、トルエン中の水素化アルミニウムジイソブチルの２０％溶液３２mlを０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌後、メタノールと水の１：１混合物５０mlを滴下し、続いて６N 塩酸２５ml を添加した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、低温で結晶化した無色の油状物２．４ｇを得た。ヘキサンから再結晶して、融点１１１〜１１３℃の２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジルアルコールを得た。Ｃ．このアルコール（２．１ｇ）を塩化メチレン５０mlに溶解して、二酸化マンガン８．５ｇを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾過して溶媒を留去し、無色の油状物２．６ｇを得て、これをヘキサンから結晶化して、融点８５〜８７℃の２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアルデヒド２．０ｇを得た。Ｄ．水素化ナトリウム分散液（鉱物油中に５０％）０．７ｇをペンタンで３回洗浄し、乾燥して、ＴＨＦ３０mlに懸濁した。ＴＨＦ３０ml中の４−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−クロトン酸エチルエステル３．０ｇの溶液を０℃でゆっくり添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、再度０℃に冷却して、ＴＨＦ１５ml中の上述のアルデヒド２．２ｇの溶液を滴下した。反応混合物を室温で約３時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、黄色の油状物５．９ｇを得て、これをシリカゲルカラム（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１９：１）での濾過により精製して、無色の油状物２．９ｇを得た。Ｅ．この油状物（２．０ｇ）をエタノール５０mlに溶解して、水２０ml中の水酸化カリウム４．１ｇの溶液を添加した。ＴＨＦ２０mlの添加後、この溶液を４時間４０℃に加温した。冷反応混合物を氷水に注ぎ入れ、２N 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、結晶性物質を得た。酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶して、融点１８０〜１８２℃の白色の結晶として、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イル）−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸１．６ｇを得た。実施例２（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸実施例１と同様に、本化合物は、６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン及び３−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチルから出発して合成した（融点１８８〜１８９℃）。実施例３（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸実施例１と同様に、本化合物は、６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン及び２−ヨード−３−チオフェンカルボン酸メチルから出発して合成した（融点１９５〜１９７℃）。実施例４（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−４−イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸実施例１と同様に、本化合物は、６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン及び３−ヨード−４−チオフェンカルボン酸メチルから出発して合成した（融点１９２〜１９３℃）。実施例５ａ）ホスホノ酢酸トリエチルエステル７．３０mlを無水ＴＨＦ１００mlに溶解した。ＫＯｔＢｕ３．９０ｇを０℃で添加して、この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ３０mlに溶解した１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）一エタノン４．２０ｇを室温で３０分以内に滴下して、４０℃で１６時間撹拌を続けた。次にこの反応混合物を砕氷／ＮＨ₄Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで抽出し、食塩水及びＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９７：３）により、帯黄色油状物として（Ｅ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −ブタ−２−エン酸エチルエステル３．７０ｇを得た（ＧＣ−純度９８％）。ｂ）（Ｅ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル３．７０ｇを無水ＴＨＦ３８mlに溶解した。−７５℃に冷却後、１．２M ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン）２６．７mlをシリンジにより５分以間維持した。ＴＬＣにより出発物質が幾らか残っていることが判ったため、更にＤＩＢＡＬ−Ｈ３．０mlを０℃で添加した。１５分後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌで冷却して、ＥｔＯＥｔで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ₃−溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、溶媒を真空下で(i.v)留去した。残った（Ｅ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ −ナフタレン−２−イル）−ブタ−２−エン−１−オール（３．４２ｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ｃ）（Ｅ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブタ−２−エン−１−オール３．４２ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂２３mlに溶解して、ＭｎＯ₂１６．１ｇで処理した。反応混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌し、次にセライトで濾過した。溶媒の留去、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９２：８）により、淡黄色の油状物として（Ｅ）− ３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブタ−２−エナール２．８６ｇを得た。ｄ）（Ｅ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブタ−２−エナール２．８６ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂ １６mlに溶解して、−７５℃に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂３mlに溶解したＢｒ₂１．１当量（０．６３ml）を一滴ずつ滴下して、混合物をこの温度で１０分間維持した。ＴＬＣにより二臭化物の形成が判った。次にＤＢＵ４．９８mlを一度に添加して、温度が０℃に上昇で抽出し、食塩水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９６：４）により、融点１１５〜１１７℃の黄色の結晶として、不安定な（Ｅ）−２ −ブロモ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブタ−２−エナール０．９５ｇを得た。二重結合の幾何配置は、ＮＯＥにより証明した。ｅ）ＮａＨ（鉱物油中に５０％）２９０mgを無水ＴＨＦ８mlに懸濁して、０ ℃で４−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−クロトン酸エ時間）、無水ＴＨＦ８mlに溶解した（Ｅ）−２−ブロモ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ時間、及び室温で１時間撹拌を続けた。次にこの反応混合物を砕氷で冷却して、ＥｔＯＥｔで抽出した。食塩水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９８：２）により精製して、融点９７〜９８．５℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３− メチル−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ −ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステル５２７mgを得た。ｆ）（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステル４７２mgをＥｔＯＨ／ＴＨＦ＝１：１１０mlに溶解して、２N ＮａＯＨ水溶液２．６５mlで処理した。この反応混合物を暗所で周囲温度で２２時間撹拌した。次にこれを砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水及びＨ₂Ｏで洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去し、２回結晶化（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８：２）して、最後に融点１８９〜１９０℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル −７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸１６８mgを得た。実施例６ａ）２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン（ＧＣ−純度：７６．５％）１１４ｇをピペリジン２５０mlに溶解して、((Ｐｈ)₃Ｐ)₄Ｐｄ４．８０ｇ、ＣｕＩ０．９５ｇ、及び(Ｐｈ)₃ Ｐ１．３５ｇで続けて処理した。次に内部温度を９０〜９５℃に上げて、滴下ロートによりプロパルギルオキシ−トリメチルシラン１５０mlを４時間以内に滴下ロートから添加した。更に１時間後、反応混合物を砕氷／濃ＨＣｌに注ぎ入れて、ＴＬＣで全てのシリルエーテルが開裂したことが判るまで激しく撹拌した。ＥｔＯＥｔを添加し、層を分離して、有機相をＨ₂Ｏ及び食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５：１５）により精製して、融点８４〜８５℃の黄土色の結晶として３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イル）−プロパ−２−イン−１−オール６０．６ｇを得た（ＧＣ−純度＞９６％）。ｂ）３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イル）−プロパ−２−イン−１−オール３０．３ｇを無水ＥｔＯＨ５００mlに溶解して、周囲温度でＨ₂圧１気圧で水素化した。触媒（Lyndl ar Ａ型、３０ｇ）を３回に添加した。出発物質の消失をＧＣで追跡した。約１１時間後、触媒を濾過して、ＥｔＯＨ−溶液を蒸発乾固して、橙色の油状物として（Ｚ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オール（ＧＣ−純度：９１．６％）３０．９ｇを得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｃ）Ｚｎ末（ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びＥｔＯＥｔで洗浄することにより活性化した）１２．５ｇ及び新たに精製したＣｕＣｌ１．８９ｇを無水ＥｔＯＥｔ１２０ml中で２０分間還流した。冷却後、ＥｔＯＥｔ４０ mlに溶解した（Ｚ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８− テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オール１８．０ｇを添加し、次にＣＨ₂Ｉ₂１５．２mlを添加した。この混合物を還流下で１６時間維持した。次に、これを砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで抽出し、Ｈ₂Ｏで洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９０：１０）により、帯黄色油状物として（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルメタノール１１．２８ｇを得た（ＧＣ−純度：９７．６％）。ｄ）新たに蒸留した塩化オキサリル５．２５mlをＣＨ₂Ｃｌ₂１３０mlに溶解して、−６２℃に冷却した。無水ＤＭＳＯ９．５mlをゆっくり添加した（温度は −５２℃に上昇した）。１０分後、ＣＨ₂Ｃｌ₂３０mlに溶解した（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルメタノール１４．３５ｇを−６０℃で滴下した。１５分後、ＮＥｔ₃３８．７mlを添加して、冷却浴を除去した。１時間後、反応混合物を砕氷で反応停止し、ＥｔＯＥｔで抽出し、食塩水及びＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９４：６）により、淡黄色の油状物として（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルカルボアルデヒド１２．５２ｇを得た。ｅ）ＮａＨ（鉱物油中に５０％）２．３４ｇを無水ＤＭＦ１２０mlに懸濁して、０℃で４−（ジエトキシホスフィニル）−３−メチル−クロトン酸エチルエステル１６．８ｇで処理した。Ｈ₂の発生が止んだと２ＳＲ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルカルボアルデヒド１２．５ｇを０℃でゆっくり添加した。３０分間撹拌を続けた。次にこの反応混合物をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝８：２に注ぎ入れて、ヘキサンで抽出した。ヘキサン層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９８．５：１．５）により、Ｅ／Ｚ−混合物（（２Ｅ，４Ｅ）／（２Ｚ，４Ｅ）＝約２：１）８．４６ｇとは別に、無色の油状物として（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ） −２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル８．８５ｇを得た（¹Ｈ−ＮＭＲによる純度約９４％）。ｆ）（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（¹Ｈ−ＮＭＲによる純度約９４％）８．８４ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１：１１００mlに溶解して、３N ＮａＯＨ水溶液４０mlで処理した。この反応混合物を周囲温度で暗所で３日間維持した。次にこれを砕氷に注ぎ入れて、ＥｔＯＥｔで抽出し、Ｈ₂ Ｏで洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去及び２回の結晶化（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８：２及び７：３）により、融点１５０〜１５１℃の白色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸４．２５ｇを得た。実施例７実施例６のｅ）及びｆ）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イル）−シクロプロピルカルボアルデヒド及び４−（ジエトキシホスフィニル） −３−メチル−クロトン酸エチルエステルから、ウィッティッヒ−ホルナー反応、二重結合異性体の分離及び塩基触媒加水分解により、融点１０８〜１１０℃、ａＤ^RT＝＋１６１°（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．８％）の白色の結晶として、（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸を調製した。予め必要なアルデヒドは、Chem istry Letters 1992，61に記載の鏡像異性体選択的シクロプロパン化を主要な工程として用い、それにSwern−酸化を続けて実施して、以下のように合成した。（Ｚ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オール１．６７ｇをＣＨ₂ Ｃｌ₂３６mlに溶解した。０℃でＥｔ₂Ｚｎ−溶液（1M［ヘキサン］）７．６２m lを添加し、続いて１５分後ＣＨ₂Ｃｌ₂１８mlに溶解したＬ−（＋）−酒石酸ジエチル１．３３mlを添加した。４５分間撹拌を続けた。次に反応フラスコを−２２℃に冷却して、別のＥｔ₂Ｚｎ−溶液（1M［ヘキサン］）１３．８mlを添加し、次にＣＨ₂Ｉ₂２．２３mlを添加した。この反応フラスコを放置して１６時間で＋１８℃にした。砕氷／ＮＨ₄Ｃｌ−溶液で反応停止後、この混合物をＥｔＯＥｔで抽出し、希ＨＣｌ及びＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８７／１３）により、ＧＣによる純度９９％の、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルメタノール１．０５７ｇを得た。絶対立体配置は、Chemistry Letters 1992，61と同様にして帰属させたが、厳密に証明したわけではない；光学純度は、次の段階で測定した。新たに蒸留した塩化オキサリル３８１mlをＣＨ₂Ｃｌ₂ １３mlに溶解して−６５℃に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂４mlに溶解した無水ＤＭＳＯ６８７mlをゆっくり添加した。１０分後、ＣＨ₂Ｃｌ₂１１mlに溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イル）−シクロプロピルメタノール１．０４ｇを−６５℃で滴下した。１０分後、ＮＥｔ₃２．７９mlを添加して、冷却浴を除去した。１時間後、反応混合物を砕氷で反応停止し、ＥｔＯＥｔで抽出し、食塩水及びＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により、ＧＣによる純度９９％の、淡黄色の油状物として（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルカルボアルデヒド８７６mgを得た。光学純度は、以下のとおり測定した（J．Org．Chem．46，5159，1981を参照のこと）。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピルカルボアルデヒド２２mg をトルエン０．５mlに溶解して、ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ３０mg、ｐＴｓＯＨ１ mg、及びＤ−（−）−２，３−ブタン−ジオール１６mlで続けて処理した。この混合物を５０℃で１１０分間維持した。次にこれを砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで抽出し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。ＧＣ−分析により、９２％のｅ．ｅ．に対応する９１．９／３．９０のジアステレオマー比であることが判った。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、この分析と完全に一致した。実施例８シクロプロパン化工程にＤ−（−）−酒石酸ジエチルを使用する他は、実施例７と同様にして、融点９３〜９６℃、ａＤ^RT＝−１５６°（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．９％）の白色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸を調製した。実施例９（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１− エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ −ナフタレン１．５９ｇをＴＨＦ１２mlに溶解して、−７５°で１．５ＭｎＢｕＬｉ（ヘキサン）４．３７mlで処理した。１５分後、ＴＨＦ９mlに溶解した周到に乾燥したＺｎＣｌ₂８５０mgを添加して、この混合物を−７５℃で％時間撹拌した。その間に、((Ｐｈ)₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂２１０mgを、ＴＨＦ１２mlを含有する第２のフラスコ中に懸濁して、シリンジでＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２Ｍ［トルエン］）４９７mlを添加することにより還元した。０℃で１時間撹拌後、ＴＨＦ６ml に溶解した（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ブロモ−シクロペンタ−１−エニル）− ３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル１．７０ｇを、生じた黒いＰｄ⁰−溶液に添加して、次に両頭の針により上記で調製したアリール亜鉛−溶液を移して添加した。混合物全体を周囲温度で１時間維持し、次に砕氷に注ぎ入れて、ＥｔＯＥｔで抽出した。飽和ＮａＣｌ −溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９６／４）により精製して、最後にヘキサンから結晶化して、融点８３〜８６℃の帯黄色結晶として標題化合物１．３７２ｇを得た。前もって必要な（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ブロモ−シクロペンタ−１−エニル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルは、以下のとおり合成した：ＮａＨ（鉱物油中に５０％）２．０３ｇをＤＭＦ１２０mlに懸濁した。４− （ジエトキシ−ホスフィニル）−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル１２．９ｇを０℃で添加した。この混合物を０℃で１５分間、及び室温（ＲＴ）で３０分間撹拌した。０℃に再冷却後、ＤＭＦ１１mlに溶解した２−ブロモ− シクロペンタ−１−エンカルボアルデヒド５．７２ｇを一滴ずつ滴下して、０℃ で１０分間、及び室温（ＲＴ）で２時間反応させた。次にこの混合物を砕氷に注ぎ入れて、ＥｔＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ−溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）により精製して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ痕跡量から結晶化して、最後に融点８５〜８６℃の帯黄色結晶として（２Ｅ，４Ｅ）− ５−（２−ブロモ−シクロペンタ−１−エニル）−３−メチル−ペンタ−２，４ −ジエン酸エチルエステル３．４０８ｇを得た。実施例１０（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１− エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１− エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル１．３２ｇをＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１１３mlに溶解して、3N ＮａＯＨ５．６mlで処理した。この混合物を周囲温度で４８時間維持して、次に砕氷／ＨＣｌに注ぎ入れた。ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去し、ＡｃＯＥｔから再結晶して、融点１９５〜１９６℃（分解）の黄色の結晶として標題化合物８０３mgを得た。実施例１１実施例１０と同様にして、融点１５９〜１６０℃の黄色の結晶として（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５− ［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘプタ−１−エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸；及び融点２０２〜２０３℃の帯黄色結晶として（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５− ［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸を調製した。実施例Ａ以下のとおり硬ゼラチンカプセル剤を製造することができた：成分 mg/カプセル１．７５％の化合物（Ｉ）を含有する噴霧乾燥粉末２０．０２．スルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩０．２３．カルボキシメチルセルロースナトリウム４．８４．微結晶セルロース８６．０５．タルク８．０６．ステアリン酸マグネシウム１．０全量１２０．０活性成分、ゼラチン及び微結晶セルロースをベースにした、活性成分の平均粒径＜１ｍ（自動相関分光法により測定）を有する噴霧乾燥粉末を、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩の水溶液で湿らせて、混練した。生じた塊を顆粒化し、乾燥し、篩過して、得られた顆粒を微結晶セルロース、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この粉末を０号カプセルに充填した。実施例Ｂ以下のとおり錠剤を製造することができた：成分 mg/錠１．微粉砕粉末として化合物（Ｉ）２０２．粉末乳糖１００３．白色トウモロコシデンプン６０４．ポビドンＫ３０８５．白色トウモロコシデンプン１１２６．タルク１６７．ステアリン酸マグネシウム４全量３２０微粉砕した活性成分を乳糖及びトウモロコシデンプンの一部と混合した。この混合物をポビドンＫ３０の水溶液で湿らせて混練し、生じた塊を顆粒化し、乾燥して篩過した。この顆粒を残りのトウモロコシデンプン、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合して、適切なサイズの錠剤に打錠した。実施例Ｃ以下のとおり軟ゼラチンカプセル剤を製造することができた：成分 mg/カプセル１．化合物（Ｉ）５２．トリグリセリド４５０全量４５５化合物（Ｉ）１０ｇを、不活性ガス下で遮光して撹拌しながら中鎖トリグリセリド９０ｇに溶解した。この溶液を、カプセル充填塊として処理して、活性成分５mgを含有する軟ゼラチンカプセル剤にした。実施例Ｄ以下のとおりローション剤を製造することができた：成分１．微粉砕した化合物（Ｉ）１．０ｇ２．カルボポール９３４０．６ｇ３．水酸化ナトリウムｐＨ６になるまで適量４．エタノール、９４％５０．０ｇ５．脱塩水１００．０ｇまで活性成分を、遮光して９４％エタノール／水混合物中に取り込んだ。カルボポール９３４を、ゲル化が完了するまで撹拌して、水酸化ナトリウムでｐＨ値を調整した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年６月２７日【補正内容】明細書レチノイン酸Ｘ受容体リガンド本発明は、新規なレチノイン酸Ｘ受容体（ＲＸＲ）リガンドに関する。更に詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：［式中、点線の結合は、場合により存在し；点線の結合が存在するとき、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²はハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、点線の結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；あるいは、点線の結合が存在しないとき、Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ｃｉｓ置換シクロプロピル環を形成するメチレンであり；Ｒ³は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｘは、( ＞ＣＲ⁸Ｒ⁹)_nであり；かつｎは、１、２又は３であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアルコキシである］で示される化合物、及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬剤学的に許容しうる塩に関する。本明細書に使用される「低級」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する基を意味する。低級アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。好ましいものは、メチル及びエチルである。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、臭素が好ましい。Ｒ¹とＲ² が、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成する５〜８員炭素環の例は、ベンゼン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンであり、これらの中でベンゼンが好ましい。Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成する５〜８員複素環の例は、チオフェン、フラン、ジヒドロフラン及びピリジンであり、これらの中でチオフェンが好ましい。Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、好ましくは低級アルキルであり、最も好ましくはメチルである。Ｘは、好ましくはエチレンである。Ｒ¹⁰は、好ましくは水素である。場合により存在してよい点線の結合が存在し、かつ芳香環のメソメリー系の一部であるとき、これは、この更なる結合が、芳香性の古典的なモデルに記載されているように環全体に非局在化していると考えられることを意味する。Ｒ³がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、アルカリ塩（例えば、Ｎａ及びＫ−塩）、及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩）のような薬学的に許容しうる塩基と塩を形成し、そしてこの塩は、本発明の範囲に含まれる。１つの面で、本発明は、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²はハロゲンであるか、あるいはＲ¹ とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、Ｒ¹及びＲ²に隣り合う炭素原子の間の二重結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（Ｉａ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩を含む。別の面で、本発明は、好ましくは式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（Ｉｂ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩を含む。ＷＯ−Ａ−９５０４０３６は、脂肪族トリエン酸側鎖を有していてもよい、ＲＸＲ選択的なテトラヒドロナフタレン誘導体を開示している。ＧＢ−Ａ−２１２２２００は、新生物及び皮膚疾患(dermatose)の治療に適したテトラヒドロナフチルジメチルオクタトリエン酸を開示している。式（Ｉａ）の特に好ましい化合物は、式(Ｉａ(１))：［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は、式（Ｉａ）と同義である］で示される化合物である。とりわけ好ましい化合物は、Ｒ⁴〜Ｒ⁷が、全てメチルであり、そしてＲ¹〜Ｒ³が、式（Ｉａ）と同義である、式(Ｉａ(1))の化合物である。最も好ましい化合物は、Ｒ⁴〜Ｒ⁷が、全てメチルであり、かつＲ³が、ヒドロキシルであり、そしてＲ¹〜Ｒ²が、式（Ｉａ）と同義である、式(Ｉａ(1))の化合物である。特に好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、式(Ｉｂ(１))：請求の範囲１．式（Ｉ）：［式中、点線の結合は、場合により存在し；点線の結合が存在するとき、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²はハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、点線の結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；あるいは、点線の結合が存在しないとき、Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ｃｉｓ置換シクロプロピル環を形成するメチレンであり；Ｒ³は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｘは、 (＞ＣＲ⁸Ｒ⁹)_nであり；かつｎは、１、２又は３であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアルコキシである］で示される化合物、及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。２．式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²はハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、Ｒ¹及びＲ²に隣り合う炭素原子の間の二重結合は、メソメリーの一部である）を形成し；Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される、請求項１記載の化合物、及び式（Ｉａ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。３．Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員炭素環を形成する、請求項２記載の化合物。４．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルである、請求項２記載の化合物。５．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。６．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘプタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。７．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘキサ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。８．Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン環を形成する、請求項２記載の化合物。９．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項８記載の化合物。１０．点線の結合が、存在し、そしてＲ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員芳香族複素環を形成する、請求項２記載の化合物。１１．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−２ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１２．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−３ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１３．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−４ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１４．Ｒ²がハロゲンである、請求項２記載の化合物。１５．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステルである、請求項１４記載の化合物。１６．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸である、請求項１４記載の化合物。１７．式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される、請求項１記載の化合物、及び式（Ｉｂ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。１８．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。１９．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。２０．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。２１．式（II）：［式中、Ａは、ホルミル、トリアリールホスホニウム又はジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、請求項１と同義である］で示される化合物。２２．請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩、及び通常の薬学的担体物質を含有する医薬製剤。２３．請求項１の式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、Ａは、ホルミルであり、かつＢは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであるか；又はＡは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり、かつＢはホルミルであり；Ｒは、低級アルコキシであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させて、Ｒ³が低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物を得て、そして必要であれば、こうして得られた式（Ｉ）の化合物の低級アルコキシ基Ｒ³を加水分解することを含む方法。２４．請求項２３の方法又はこれと自明な化学的に同等な方法により製造される、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。２５．医薬としての、請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の用途。２６．ざ瘡、乾癬又は白血病の治療用医薬製剤の製造における、請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の用途。２７．実質的に本明細書に前述されている、新規な化合物、製剤、方法及び用途。【手続補正書】【提出日】１９９７年２月７日【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）：［式中、点線の結合は、場合により存在し；点線の結合が存在するとき、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²はハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、点線の結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；あるいは、点線の結合が存在しないとき、Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ｃｉs置換シクロプロピル環を形成するメチレンであり；Ｒ³は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｘは、 (＞ＣＲ⁸Ｒ⁹)_nであり；かつｎは、１、２又は３であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアルコキシである］で示される化合物、又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。２．式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²はハロゲンであるか、あるいはＲ¹ とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、Ｒ¹及びＲ²に隣り合う炭素原子の間の二重結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される、請求項１記載の化合物、又は式（Ｉａ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。３．Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員炭素環を形成する、請求項２記載の化合物。４．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルである、請求項２記載の化合物。５．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。６．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘプタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。７（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘキサ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。８．Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン環を形成する、請求項２記載の化合物。９（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項８記載の化合物。１０．点線の結合が、存在し、そしてＲ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員芳香族複素環を形成する、請求項２記載の化合物。１１．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−２ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１２．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−３ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１３．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−４ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１４．Ｒ²がハロゲンである、請求項２記載の化合物。１５．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステルである、請求項１４記載の化合物。１６．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸である、請求項１４記載の化合物。１７．式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される、請求項１記載の化合物、又は式（Ｉｂ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。１８．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。１９．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。２０．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。２１．式（II）：［式中、Ａは、ホルミル、トリアリールホスホニウム又はジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、請求項１と同義である］で示される化合物。２２．請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩、及び通常の薬学的担体物質を含有する医薬製剤。２３．請求項１の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、Ａは、ホルミルであり、かつＢは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであるか；又はＡは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり、かつＢはホルミルであり；Ｒは、低級アルコキシであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させて、Ｒ³が低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物を得て、そして必要であれば、こうして得られた式（Ｉ）の化合物の低級アルコキシ基Ｒ³を加水分解することを含む方法。２４．請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩を含有する、レチノイド受容体仲介症状の調節又は治療剤。２５．ざ瘡、乾癬又は白血病の治療用の、請求項２４の治療剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 ＡＤＡ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/38 ＡＤＡＣ０７Ｃ 47/235 9049−4ＨＣ０７Ｃ 47/235 47/238 9049−4Ｈ 47/238 47/24 9049−4Ｈ 47/24 67/343 9279−4Ｈ 67/343 69/618 9279−4Ｈ 69/618 69/65 9279−4Ｈ 69/65 69/734 9279−4Ｈ 69/734 ＺＣ０７Ｄ 333/24 9455−4ＣＣ０７Ｄ 333/24 Ｃ０７Ｆ 9/54 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/54 // Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者モール，ペータースイス国、ツエーハー−4054 バーゼル、ベンケンシュトラーセ 26 (72)発明者ローゼンバーガー，マイケルアメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、コールドウェル、アーリントン・アベニュー 79

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、点線の結合は、場合により存在し；点線の結合が存在するとき、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²は、水素若しくはハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、点線の結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；あるいは、点線の結合が存在しないとき、Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ｃｉｓ置換シクロプロピル環を形成するメチレンであり；Ｒ³は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｘは、(＞ＣＲ⁸Ｒ⁹)_nであり；かつｎは、１、２又は３であり；Ｒ⁸、Ｒ⁹ は、独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアルコキシである］で示される化合物、及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。２．式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、かつＲ²は、水素又はハロゲンであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員炭素環、又は、１個の硫黄、酸素若しくは窒素原子を含有する５〜８員複素環（ここで、上記環が芳香族であるとき、Ｒ¹及びＲ²に隣り合う炭素原子の間の二重結合は、メソメリー系の一部である）を形成し；Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される、請求項１記載の化合物、及び式（Ｉａ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。３．Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員炭素環を形成する、請求項２記載の化合物。４．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルである、請求項２記載の化合物。５．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロペンタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。６．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘプタ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。７．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロヘキサ−１ −エニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項２記載の化合物。８．Ｒ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン環を形成する、請求項２記載の化合物。９．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項８記載の化合物。１０．点線の結合が、存在し、そしてＲ¹とＲ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員芳香族複素環を形成する、請求項２記載の化合物。１１．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−２ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１２．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−３ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１３．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チオフェン−４ −イル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１０記載の化合物。１４．Ｒ²がハロゲンである、請求項２記載の化合物。１５．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステルである、請求項１４記載の化合物。１６．（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−６−ブロモ−３−メチル−７−（５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−２，４，６−トリエン酸である、請求項１４記載の化合物。１７．式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ³〜Ｒ⁷、Ｒ¹⁰及びＸは、式（Ｉ）と同義である］で示される、請求項１記載の化合物、及び式（Ｉｂ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。１８．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。１９．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。２０．（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル） −シクロプロピル］−ペンタ−２，４−ジエン酸である、請求項１７記載の化合物。２１．式（II）：［式中、Ａは、ホルミル、トリアリールホスホニウム又はジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、請求項１と同義である］で示される化合物。２２．請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩、及び通常の薬学的担体物質を含有する医薬製剤。２３．請求項１の式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、Ａは、ホルミルであり、かつＢは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであるか；又はＡは、トリアリールホスホニウム若しくはジ−（低級アルコキシ）ホスフィニルであり、かつＢはホルミルであり；Ｒは、低級アルコキシであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹⁰は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させて、Ｒ³が低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物を得て、そして必要であれば、こうして得られた式（Ｉ）の化合物の低級アルコキシ基Ｒ³を加水分解することを含む方法。２４．請求項２５の方法又はこれと自明な化学的に同等な方法により製造される、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩。２５．医薬としての、請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の用途。２６．ざ瘡、乾癬又は白血病の治療用医薬製剤の製造における、請求項１の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）のカルボン酸の薬学的に許容しうる塩の用途。２７．実質的に本明細書に前述されている、新規な化合物、製剤、方法及び用途。