PL180075B1 - zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL - Google Patents

zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180075B1
PL180075B1 PL95307000A PL30700095A PL180075B1 PL 180075 B1 PL180075 B1 PL 180075B1 PL 95307000 A PL95307000 A PL 95307000A PL 30700095 A PL30700095 A PL 30700095A PL 180075 B1 PL180075 B1 PL 180075B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
lower alkyl
compounds
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
PL95307000A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307000A1 (en
Inventor
Uwe Schoen
Arman Farjam
Reinhard Brueckner
Dieter Ziegler
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh, Solvay Pharmaceuticals Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of PL307000A1 publication Critical patent/PL307000A1/xx
Publication of PL180075B1 publication Critical patent/PL180075B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Srodek leczniczy znoszacy arytmie, znam ienny tym , ze zawiera skuteczna dla znoszenia arytmii ilosc sub- stancji czynnej stanowiacej 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabi- cyklo[3.3.1]nonan o wzorze ogólnym 1 w którym: R 1 oznacza grupe alkilowa z 1-6 atomami w egla albo grupe cykloalkiloalkilow a z 4-7 atomami wegla, R2 oznacza nizszy alkil i R3 oznacza nizszy alkil lub R2 i R3 tworza razem lancuch alkilenowy z 3-6 atomami wegla, R4 oznacza halogen, grupe nitrowa, trifluorometylowa lub cyjanowa, grupe R6-O-CO-, w której R6 oznacza nizszy alkil, grupe R7-SO2-NH-, w której R7 oznacza nizszy alkil, albo grupe R8-CO-NH-, w której R8 oznacza nizszy alkil albo grupe fenylowa, która ewentualnie jest podstawiona ha- logenem, grupa cyjanowa, nitrowa albo reszta R9-SO2-. w której R9 jest nizszym alkilem, albo jest reszta imidazoli- lo w a wprowadzona w polozenie 4 pierscienia fenylowego, i R5 oznacza wodór albo halogen wzglednie ich fizjo- logicznie tolerowane sole z kwasami oraz zwykle farmace- utyczne srodki pomocnicze i/lub nosniki. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest więc środek leczniczy znoszący arytmię, zawierający skuteczną dla znoszenia arytmii ilość substancji czynnej stanowiącej związki o wzorze o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, lub ich fizjologicznie tolerowane sole z kwasami oraz zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki.
Związki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonanu o wzorze ogólnym 1 a, w którym:
R1 oznacza grupę alkilową z 1-6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla,
R2 oznacza niższy alkil i
R3 oznacza niższy alkil albo
R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla,
R4 oznacza grupę cyjanową, grupę R6-O-CO-, w której R6 oznacza niższy alkil, grupę R7-SO2-NH-, w której R7 oznacza niższy alkil, albo grupę R8-CO-NH-, w której R8 oznacza niższy alkil albo grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona halogenem, grupą cyjanową grupą nitrową albo resztą R9-SO2-, w której R9 jest niższym alkilem, albo jest resztą imidazolilową wprowadzoną w położenie 4 pierścienia fenylowego, i
R5 oznacza wodór lub halogen, oraz ich sole fizjologicznie tolerowane z przyłączenia kwasów, nie były dotychczas opisane w literaturze i stanowiąnowe, farmakologicznie cenne substancje czynne, które są także przedmiotem niniejszego wynalazku.
Pozostałe związki według wynalazku o wzorze 1 stosowane jako substancje czynne znoszące arytmię wchodząw zakres związków opisanych w wyżej wymienionym opisie DE-OS 37 22 134 i są z niego znane.
Według wynalazku związki 3-fenyIosulfonylo-3,7-diazabicykIo[3.3.1 ]nonanu o wzorze 1 i ich sole z przyłączenia kwasu otrzymuje się znanym sposobem:
a) w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym le, w którym R1, R2, R3 i R5 mająpowyższe znaczenie a R4' oznacza halogen, grupę nitrową trifluorometylową albo cyjanową gru
180 075 pę R 7-SO2-NH-, w której R7 ma powyższe znaczenie, albo grupę R8’-CO-NH-, w której R8’ oznacza niższy alkil, związki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i R3 mająpowyższe znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4' i R5 mająpowyższe znaczenie a Y oznacza grupę reaktywną albo
b) w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1 c, w którym R1, R2, R3 i R3 mająpowyższe znaczenie, związki o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2, R3 i R5 mająpowyższe znaczenie, poddaje się reakcji z imidazolem o wzorze 5, albo
c) w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym Id, w którym R1, R2, R3 i R3 mająpowyższe znaczenie, a R8 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną halogenem, grupą cyjanową nitrową lub resztą R9-SO2-, w której R9 oznacza niższy alkil, związki o wzorze ogólnym 6, w którym R1, R2, R3 i R3 mająpowyższe znaczenie, acyluje się kwasami albo reaktywnymi pochodnymi kwasowymi o wzorze ogólnym 7, w którym R8 ma powyższe znaczenie a X oznacza hydroksyl albo reaktywną grupę, i ewentualnie wolne związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich sole z przyłączenia kwasu albo sole z przyłączenia kwasu przeprowadza się w wolne związki o wzorze 1.
Reakcję pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze 3 ze związkami 3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonanu o wzorze 2 według wariantu a) sposobu można wykonać przez acylowanie znanymi sposobami wytwarzania sulfonamidów. Jako reaktywne pochodne wchodzą szczególnie w grę halogenki kwasów sulfonowych, korzystnie chlorki, i bezwodniki kwasów sulfonowych o wzorze 3b, w którym R4” i R5 mająpowyższe znaczenie. Tak więc, grupa reaktywna w związkach o wzorze 3 może na przykład oznaczać halogen, a zwłaszcza chlor, albo grupę fenylosulfonyloksylową podstawioną w pierścieniu fenylowym przez R4 i R5. Acylowanie może zachodzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji w temperaturach między 0°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadająsię halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan albo chloroform, węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen albo chlorobenzen, pierścieniowe etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, dimetyloformamid albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Acylowanie można prowadzić, jeśli to jest pożądane, w obecności środka wiążącego kwas. Jako środki wiążące kwas nadają się zasady nieorganiczne, a zwłaszcza węglany metali alkalicznych, albo zasady organiczne, a zwłaszcza trzeciorzędowe alkiloaminy niższych alkili i pirydyny, takie jak na przykład trietyloamina albo 4-dimetyloaminopirydyna.
Reakcja związków o wzorze 4 z imidazolem według wariantu b) sposobu może zachodzić znanym sposobem w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji w podwyższonych temperaturach, na przykład w temperaturach między 70 i 150°C. Jako rozpuszczalniki nadająsię, zwłaszcza dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid i acetonitryl. Związki o wzorze 4 poddaje się celowo reakcji z około 3 do 6 równoważnikami imidazolu. Na ogół jest korzystne pracować z dodatkiem 1 - 3 równoważników nieorganicznej zasady, na przykład węglanu metalu alkalicznego.
Reakcja związków aminowych o wzorze 6 z kwasami albo pochodnymi kwasowymi o wzorze 7, według wariantu c) sposobu może zachodzić znanymi sposobami acylowania pochodnych aniliny. Jako reaktywne pochodne kwasowe o wzorze 3 wchodzą w grę zwłaszcza halogenki kwasowe, korzystnie chlorki i bezwodniki kwasowe. Reakcję pochodnych kwasowych tego rodzaju ze związkami o wzorze 6 można prowadzić w warunkach stosowanych zwykle do wytwarzania amidów, na przykład w warunkach reakcji podanych powyżej w odniesieniu do wariantu a) sposobu. Gdy stosuje się kwasy o wzorze 7, to reakcję można prowadzić celowo w obecności odczynnika sprzęgania znanego z chemii peptydów jako odpowiedniego do wytworzenia amidu.
Jako przykłady odczynników sprzęgania, które sprzyjająreakcji utworzenia amidu z wolnymi kwasami w wyniku reakcji in situ z kwasem, z wytworzeniem reaktywnej pochodnej kwasowej, należy wymienić zwłaszcza alkilokarbodiimidy, karbonylodiimidazol i sole N-(niższy alkilj-halogenopirydyniowe, takie jak jodek N-metylo-2-chloropirydyniowy. Reakcję w obecności odczynnika sprzęgania można wykonać celowo w obojętnym rozpuszczalniku organicz
180 075 nym, na przykład w halogenowym węglowodorze i/lub w aromatycznym węglowodorze, ewentualnie w obecności aminy wiążącej kwas.
Związki o wzorze 1 można znanym sposobem wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej i oczyścić. Sole z przyłączenia kwasu można znanym sposobem przeprowadzić w wolne zasady, a te można, jeśli to jest pożądane, przeprowadzić znanym sposobem w farmakologicznie dopuszczalne sole z przyłączenia kwasu.
Gdy w związkach o wzorze 1 podstawniki R2 i R3 są różne, to związki te uzyskują centrum chiralności i mogą występować w postaci dwu czynnych optycznie postaci albo jako racemat. Niniejszy wynalazek dotyczy zarówno mieszanin racemicznych, jak również izomerów optycznych tych związków o wzorze 1. Związki optycznie czynne można otrzymać z mieszanin racemicznych znanymi sposobami rozdzielania, na przykład w wyniku rozdzielania chromatograficznego na chiralnych substancjach rozdzielających albo w wyniku frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli z kwasami czynnymi optycznie. Związki w postaci czystych enencjomerów można także wytworzyć w wyniku syntezy z odpowiednich czystych enancjomerów związków wyjściowych o wzorze 2.
Związki wyjściowe o wzorze 2 znane są z opisu DE-OS 37 22 134 i/lub możnaje wytworzyć sposobami opisanymi w tym opisie DE-OS lub też znanym sposobem analogicznie do sposobów tamże opisanych. .
Związki wyjściowe o wzorze 3 są znane albo możnaje wytworzyć znanym sposobem. Na przykład, związki aromatyczne o wzorze ogólnym 9, w którym R4” i R5 mają powyższe znaczenie, można przeprowadzić znanym sposobem poprzez kwas chlorosulfonowy i/lub chlorek sulfonylu w odpowiednie podstawione benzenosulfochlorki o wzorze 3.
Związki wyjściowe wzorze 4 można wytworzyć w wyniku reakcji związków o wzorze 2 z pochodnymi kwasów sulfonowych o wzorze ogólnym 8, w którym Y i R3 mają powyższe znaczenie. Rekacja może odbywać się w podanych powyżej warunkach reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3.
Związki o wzorze 6 są nowymi związkami, które są cennymi produktami pośrednimi do wytwarzania związków farmakologicznie czynnych, na przykład związków o wzorze Id. Związki o wzorze 6 można otrzymać w wyniku hydrolitycznego odszczepiania grupy acylowej R8’ z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza resztę acyloaminową R8'-CO-NH, w której R8’ ma powyższe znaczenie. Hydrolizę można wykonać na kwaśno lub alkalicznie, znanym sposobem.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że grupa związków według niniejszego wynalazku o wzorze 1 i ich tolerowane fizjologicznie sole z przyłączenia kwasu mają działanie znoszenia arytmii. Wykazują one zwłaszcza właściwości znoszenia arytmii klasy III i powodują przedłużenie skutecznego okresu refrakcji serca, co wywołuje przedłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie. Związki te mająkorzystny profil działania z dobrą zgodnością, długim czasem działania i tak wysoką selektywnością znoszenia arytmii względem bradykardii (częstoskurczu) i właściwości obniżania ciśnienia krwi, że w zakresie dawek skutecznych w znoszeniu arytmii nie występuje żaden terapeutyczny niepożądany wpływ na częstotliwość serca i/lub na ciśnienie krwi. Związki te wyróżniają się tym, że ich działanie znoszenia arytmii jest wyrażone szczególnie dobrze w warunkach tachykardii (częstoskurczu).
Działania znoszenia arytmii przez te związki można wykazać za pomocą farmakologicznych standardowych metod badań.
Opis standardowych farmakologicznych metod badań
1. Oznaczenie minimalnej dawki toksycznej
Samcom myszy o wadze od 20 do 25 g podawano doustnie maksymalne dawki 300 mg/kg badanej substancji. W ciągu 3 godzin obserwowano dokładnie zwierzęta pod względem wystąpienia objawów toksyczności. W okresie 72 godzin od podania notowano dodatkowo wszelkie objawy i wypadki śmierci. Obserwowano i notowano także objawy towarzyszące. W wypadku stwierdzenia śmierci albo silnych objawów toksycznych, podawano następnym myszom stopniowo zmniejszenie dawki, aż do ustąpienia objawów toksycznych. Najniższądawkę,
180 075 która powoduje śmierć albo silne objawy toksyczne, podano w poniższej tabeli A jako minimalną dawkę toksyczną. Podane w tabeli A numery dotyczą podawanych dalej przykładów wytwarzania.
Badana substancja z przykładu nr
I
II
VI
XV
XX
XXI
XXII
XXIV
XLVII
Ta bela A
Minimalna dawka toksyczna mg/kg myszy, doustnie >300 >300 >300 >300 >300 >300 >300 >300 >300
2. Badanie in vivo właściwości znoszenia arytmii przez substancje w warunkach tachykardii na narkotyzowanych świnkach morskich.
Zbadano na narkotyzowanych świnkach morskich wpływ substancji na skuteczny okres refrakcji (= ERP - effective refractory period) i na ciśnienie krwi podczas dożylnego podawania przy podwyższonej częstotliwości serca. Zwierzętom wprowadzano pod pełną narkozą dwubiegunowy cewnik do podrażnień poprzez żyłę szyjną do prawej komory serca. Przez ten cewnik utrzymywano częstotliwość serca w wyniku podrażnienia elektrycznego podczas całego badania na wartość równej około 150% ich normalnej częstotliwości serca. Do drugiej żyły szyjnej wprowadzano kaniulę do dożylnego podawania badanych substancji. Podczas badania mierzono skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi (= SAP - systolic arterial pressure, skurczowe ciśnienie tętnicze i DAP - diastolic arterial pressure, rozkurczowe ciśnienie tętnicze) w tętnicy szyjnej za pomocą aparatu do mierzenia ciśnienia (przetwornika ciśnienia Stathama). Badane substancje stosowano dożylnie we wzrastających (skumulowanych) dawkach. Przed podaniem pierwszej dawki i każdorazowo po upływie 8 minut od podania każdej dawki oznaczano ERP za pomocą protokółu podwójnego tętna. Obliczano dawkę, dla której uzyskiwano przedłużenie ERP do 115% wartości wyjściowej, którą podawano jako skuteczną dawkę (= ERP-ED1I5). Jako skuteczne dawki obniżające ciśnienie krwi obliczano dawkę, przy której wartość SAP obniżyła się do 85% jego wartości wyjściowej (= SAP-ED85) i dawkę, przy której wartość DAP obniżyła się do 85% jego wartości wyjściowej (DAP-ED85).
W podanej poniżej tabeli B podano wyniki uzyskane opisanym powyżej sposobem. Numery przykładów podane dla substancji badanych dotyczą podanych poniżej przykładów wytwarzania.
Tabela B
Przykład nr Działanie znoszenia ERP-ED,,, Obniżenie ciśnienia krwi ED8, dożylnie, mikromoh/kg,
DAI 5 SAP
I 1 10 7
III 8 >32 >32
VI 7 >10 > 10
XLI 1 > 10 > 10
XLVII1 8 - -
180 075
Działanie substancji przedłużające okres refrakcji można także wykazać w próbach in vitro przez oznaczanie okresu refrakcji czynnościowej na wyosobnionym mięśniu brodawkowym prawej komory serca świnek morskich.
Podane powyżej wyniki prób pokazują że związki o wzorze 1 mają działanie znoszenia arytmii i wyraźnie przedłużają skuteczny okres refrakcji mięśnia sercowego i że skuteczne działanie obniżania ciśnienia krwi tych substancji występuje dopiero przy dawkach, które sąznacznie wyższe niż dawki skuteczne dla przedłużenia okresu refrakcji.
Na podstawie opisanego powyżej profilu działania, substancje te nadają się do ograniczania częstoskurczowych zakłóceń rytmu serca (skurcze dodatkowe, trzepotanie i migotanie komór) i mogą znaleźć zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu zakłóceń rytmu serca u większych ssaków i ludzi. Substancje te nadają się w szczególności do zapobiegania występowaniu tachyarytmii, to znaczy arytmii, które wiążą się ze wzrostem częstotliwości serca.
Dawki, jakie należy stosować, mogąbyć różne w indywidualnych przypadkach i zmieniają się oczywiście w zależności od leczonego stanu, zastosowanej substancji i postaci stosowania. Na ogół nadają się jednak do zastosowań u większych ssaków, a zwłaszcza u ludzi, takie postaci leku, które zawierają w pojedynczej dawce od 0,5 do 100, a zwłaszcza od 1 do 25 mg substancji czynnej.
Jako leki związki o wzorze 1 mogąbyć zawarte razem ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi w preparatach galenowych, takich jak tabletki, kapsułki, czopki albo roztwory. Te preparaty galenowe można wytwarzać znanymi sposobami z zastosowaniem zwykłych stałych albo ciekłych nośników, takich jak na przykład cukier mlekowy, skrobia albo talk albo ciekłe parafiny i/lub z zastosowaniem zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, na przykład środków ułatwiających rozpadanie się tabletek, środków poprawiających rozpuszczalność albo środków konserwujących.
Podane poniżej przykłady mają na celu lepsze objaśnienie wynalazku, ale w żądanej mierze nie ograniczają jego zakresu.
Przykład I. 7-(n-butylo)-3-[(4-cyjanofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan
Do roztworu 2,37 g 7-(n-butylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3. Ijnonanu w 30 ml dichlorometanu wkraplano roztwór 2,5 g chlorku kwasu 4-cyjanobenzenosulfonowego w 20 ml dichlorometanu, z jednoczesnym chłodzeniem lodem. Następnie usunięto chłodzenie lodem i mieszano mieszaninę reakcyjnąw ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Przy tym wypadł chlorowodorek związku podanego w tytule w postaci białego osadu. Kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C. Otrzymano 2,5 g chlorowodorku 7-(n-butylo)-3-[(4-cyjanofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu o temperaturze topnienia 99°C.
Przykład II. 7-(n-butylo)-3-[(4-acetyloaminofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonan
Do roztworu 39,3 g 7-(n-butylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonanu i 29 ml trietyloaminy w 700 ml dichlorometanu wkraplano roztwór 43,7 g chlorku kwasu 4-acetamidosulfonowego w 100 ml dichlorometanu, z jednoczesnym chłodzeniem lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wody w celu przerobu i ekstrahowano mieszaninę dwukrotnie dichlorometanem. Połączone fazy dichlorometanowe wysuszono siarczanem magnezowym i zatężono. Jako pozostałość otrzymano 42,4 g 7-(n-butylo)-3-[(4-acetyloaminofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.
2, 9 g zasady podanej w tytule rozpuszczono w 20 ml estru etylowego kwasu octowego. Do roztworu dodano, z jednoczesnym chłodzeniem lodem, roztwór 1,1 g kwasu winowego w 20 ml acetonu. Przy tym wypadł z roztworu krystaliczny wodorowinian związku podanego w tytule o temperaturze topnienia 130°C.
Przykład III. 7-(n-butylo)-3-[(4-(imidazol-l-ilo)-fenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan
180 075
A) Do roztworu 7,8 g 7-(n-butylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonanu w 40 ml dichlorometanu wkraplano roztwór 7,2 g chlorku kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego w 10 ml dichlorometanu, z jednoczesnym chłodzeniem lodem. Następnie usunięto chłodzenie lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w celu przerobu wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty dichłorometanowe wysuszono siarczanem magnezowym i zatężono. Otrzymano 12,9 g 7-(n-butyło)-3-[(4-fluorofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.
B) 12,9 g otrzymanego powyżej produktu 5,8 g węglanu potasowego i 2,4 g imidazolu ogrzewano w 200 ml dimetylosulfotlenku w ciągu 10 godzin w temperaturze 120°C. Następnie ochłodzono mieszaninę reakcyjną, odsączono węglan potasowy i zatężono przesącz. Uzyskaną pozostałość zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty dichlorometanowe wysuszono siarczanem magnezowym i zatężono. Czerwoną oleistąpozostałość związku podanego w tytule oczyszczono chromatograficznie na tlenku glinowym z zastosowaniem estru etylowego kwasu octowego jako eluentu. Otrzymano 4,2 g 7-(n-butylo)-3-[(4-imidazol- l-ilo)-fenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu o temperaturze topnienia 148 do 150°C.
Przykład IV. 7-(n-butylo)-3-[(4-(4-cyjanobenzoiloamino)-fenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]nonan
A) 5,1 g 7-(n-butylo)-3-[(4-acetyloaminofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1 Jnonanu (otrzymywanie - patrz przykład II) i 1,5 g wodorotlenku potasowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Następnie ochłodzono mieszaninę reakcyjną dodano wody i dwukrotnie ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono siarczanem magnezowym i zatężono. Otrzymano 4,0 g 7-(n-butylo)-3-[(4-aminofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu, który bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
B) 1,4 g otrzymanego powyżej produktu i 0,63 g chlorku 4-cyjanobenzoilu rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono w ciągu 1 godziny w celu przereagowania w temperaturze pokojowej. Do przerobu zalkalizowano mieszaninę reakcyjną przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie oddzielono fazę wodną i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone fazy dichlorometanowe osuszono siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany w postaci krystalicznej pozostałości czerwony związek wymieniony w tytule przekrystalizowano z eteru dietylowego, a otrzymane kryształy wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C. Otrzymano 1,3 g 7-(n-butylo)-3-[(4-(4-cyjanobenzoiloamino)-fenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonanu o temperaturze topnienia 145°C.
Sposobami opisanymi w powyższych przykładach można także wytworzyć związki o wzorze I przytoczone w podanej poniżej tabeli.
Przykład nr r' R2 R3 R4 R5 Sól Temp. topn. °C
1 2 3 4 5 6 7
V n-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-CO-CH3 3-F 1 HTa am
VI n-C4H9- ch3- ch3- 4-CO-OCH3 H 1 HC1 117-118
VII D-C4H9- n-C3H7- CH3- 4-CN H B 113-115
VIII n-C4H9- Il-CjHy- CH3- 4-NH-SO2-CH3 H 1 HCI 219
IX n-C4H9- n-C3H7- CH3- 4-NH-CO-CH3 H ) HCI am
X II-C4H9- n-C3H7- CH3- 4-Im H B 168-170
XJ n-CóHu- n-C3H7- CH3- 4-CN H 1,3 HCI 103-106
180 075 c d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
XII n-CiHę- ch3- ch3- 2-CO-OCH3 H 1,5 HTa am
XIII (CH3)2-CH- ch3- ch3- 4-CN H B 129-130
XIV (CH3)2-CH- ch3- ch3- 4-CO-OCH3 H 1 HC1 193
XV (CH3)2-CH- ch3- ch3- 4-Im H B 194
XVI n-C4H9- n-C4H9- η-Ό3Ητ 4-CN H B 117-118
XVII 11-C4H9- n-C4H9- n-C3H7- 4-NH-CO-CH3 H B 156-159
XVIII 11-C4H9- 11-C4H9- n-C3H7- 4-NH-SO2-.CH3 H 1 HC1 239
XIX n-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-SO2-CH3 H 0.9 HC1 230-232
XX n-CóHu. ch3- ch3- 4-NH-SO2-CH3 H 1 HC1 210-211
XXI n-CńHij- ch3- ch3- 4-CN H 1 HMa 146
XXII n-CóHu- ch3- ch3- 4-NH-CO-CH3 H 1 HC1 152
XXIII n-C6H)3- ch3- ch3- 4-Im H B 112-113
XXIV n-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-CO-(4-NO2-phen) H 1 HTa am
XXV n-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-CO-phen) H 1 Hl'a 191-192
XXVI n-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-CO-(4-Cl-phen) H 1,4 HTa 125
XXVII 11-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-CO-(4-Br-phen) H 1,4 HC1 236-238
XXVIII 11-C4H9- ch3- ch3- 4-NH-CO-(4-CH3SO2phen) H 1,25 HTa 163
XXIX i-C4H9- -(Ch2)5- 4-CN H B 140-143
XXX 1-C4H9- -(CH,),- 4-CO-OCH3 H 1 HC1 95-98
XXXI i-C4H9- -(CH2)5- 4-Im H B 196-200
XXXII n-C4H9- n-C4H9- n-C4H9- 4-CN H B 105-110
XXXIII Cyp-CH2- -(CH2)4- 4-CN- H 1 HC1 79-80
XXXIV CH3- -(CH2)5- 4-CN- H B 182
XXXV 11-C4H9- ch3- ch3- 3-NO2 H 1 HC1 130-132
XXXVI n-C4H9- n-C3H7- CH3- 4-NO2 H B 135
XXXVII n-C4H9- -(CH2)4- 4-C1 H 1 HC1 92-97
XXXVIII 11-C4H9- ch3- ch3- 4-C1 H 1 HC1 132-137
XXXIX n-C4H9- ch3- ch3- H H 1 HTa am
XL 11-C4H9- ch3- ch3- 2-NO2 H 1 HTa 173
XLI n-C4H9- ch3- ch3- 4-NO2 H 1 HMa 160-162
XLII n-C4H9- ch3- ch3- 4-F H 1 HTa am
XLIII II-C4H9- ch3- ch3- 4-Br H 1 HCl 177-178
XLIV n-C4H9- ch3- ch3- 3-C1 4-C1 1 HCl 170-173
XLV n-C4H9- ch3- ch3- 3-C1 4-F 1 HCl 165
XLVI 11-C4H9- ch3- ch3- 4-CF3 H 2 HTa am
XLVII n-C4H9- -(CJI2)4- 4-NO2 FI 1 HCl 107
180 075
c.d tabeli
1 2 3 4 5 6 7
XLVIII (CH2)2CH- -(CH2)4- 4-NO2 H 1 HMa 140
IL n-C4H9- n-C4H9- n-C3H7- 4-NO2 H 1 HMa 141-143
L n-CiHg- n-C3H7- n-C3H7- 4-Br H 1 HC1 157-158
LI Cyh-CH2- -(CH2)5 4-Br H B 143-145
LII n-CćHu- ch3- ch3- 4-F H 1,4 HTa am
LIII 1-C4H9- -(CH2)5- 4-NO2 H B 157-159
LIV n-C4H9- -(CH2)s- 4-Br H 1 HC1 211
LV Cyh-CH2- ch3- ch3- 3-Cl H 1 HTa am
LVI n-C4H9- 11-C3H7- ivC3H7- 3-Cl H B 45-48
LVII n^Hg- ch3- ch3- 2-C1 H 1 HTa am
LVIII n-C4H9- ch3- ch3- 3-Cl H 1 HTa 102
LIX n-C4H9- ch3- ch3- 2-C1 5-C1 1 HTa am
LX n-C4H9- ch3- ch3- 3-Cl 5-C1 0,8 HC1 194
LXI c2h5- ch3- ch3- 3-Cl H 1,4 HTa 100
LXII n-CjHn- ch3- ch3- 3-Cl H 1 HTa 159-160
LXIII n-C5H1(- ch3- ch3- 4-Br H 1 HC1 218-222
LXIV n-C4H9- ch3- ch3- 4-J H 1 HC1 222-227
LXV n-C4H9- ch3- ch3- 2-CF3 H B 63
LXVI n-C4H9- ch3- ch3- 3-CF3 H 1 HC1 114
LXVII n-C4H9- ch3- ch3- 3-NO2 4-C1 B 73-75
LXVII1 (CH3)2CH- ch3- ch3- 4-Br H B 140
LXIX (CH3)2CH- ch3- ch3- 3-Cl H B 130
LXX Cyh-CH2- ch3- ch3- 4-Br H 1 HTa am
LXXI (CH3)2CH- -(CH2)s- 3-Cl H B 134-135
LXXII n-C4H9- -(CH,),- 3-Cl H 1 HTa 202
LXXIII (CH3)2CH- -(CH2)5- 4-Br H B 135
LXXIV n-C4H9 n-CąH?- 11-C3H7- 3-Cl 4-C1 B 96
Im = imidazol-l-ilo. phen = fenylo. n = normalny, i = iso, Cyp = cyklopropylo, Cyh = cykloheksylo, HC1 = chlorowodorek, HTa = wodorowinian, B = zasada, HMa = wodoromalonian
Temp. topn. = temperatura topnienia
180 075
Przykład A
Tabletki zawierające chlorowodorek 7-(n-butylo)-3-[(4-cyjanofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.
Sporządzono tabletki o następującym składzie na jedną tabletkę
Chlorowodorek 7-(n-butylo)-3-[(4-cyjanofenylo)-sulfonylo]-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu
Skrobia kukurydziana
Cukier mlekowy
Żelatyna (w postaci 10% roztworu) mg mg
135 mg mg
Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy zagęszczono przy pomocy 10% roztworu żelatyny. Pastę rozdrobniono, a otrzymany granulat umieszczono na odpowiedniej blasze i wysuszono w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przepuszczono przez maszynę rozdrabniającą! zmieszano w mieszalniku z dodatkowymi substancjami pomocniczymi:
Talk
Stearynian magnezowy Skrobia kukurydziana mg mg mg a następnie sprasowano w postaci tabletek o wadze 240 mg.
180 075
180 075
Wzór 1b
180 075
Wzór 1c
Wzór 1d
Wzór 1e
180 075
R1-N R24r3 NH
Wzór 2
Wzór 3
Wzór 3α
180 075
Wzór 3b
Wzo'r 4
Wzol· 5
180 075
Wzór 6
X-CO-R8”
Wzo'r 7
Wzo? 8
Wzo'r 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek leczniczy znoszący arytmię, znamienny tym, że zawiera skuteczną dla znoszenia arytmii ilość substancji czynnej stanowiącej 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan o wzorze ogólnym 1 w którym:
    R1 oznacza grupę alkilową z 1-6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla,
    R2 oznacza niższy alkil i
    R3 oznacza niższy alkil lub
    R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla,
    R4 oznacza halogen, grupę nitrową, trifluorometylową lub cyjanową, grupę R6-O-CO-, w której R6 oznacza niższy alkil, grupę R7-SO2-NH-, w której R7 oznacza niższy alkil, albo grupę R8-CO-NH-, w której R8 oznacza niższy alkil albo grupę fenylową która ewentualnie jest podstawiona halogenem, grupą cyjanową nitrową albo resztą R9-SO2-, w której R9 jest niższym alkilem, albo jest resztą imidazolilową wprowadzoną w położenie 4 pierścienia fenylowego, i
    R5 oznacza wodór albo halogen względnie ich fizjologicznie tolerowane sole z kwasami oraz zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki.
  2. 2. Środek leczniczy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową z 3-5 atomami węgla i każda z grup R2 i R3 oznacza niższą grupę alkilową.
  3. 3. Środek leczniczy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę cyjanową albo resztę aimidazołilową umieszczoną w położeniu 4 pierścienia fenylowego.
  4. 4. Związki o wzorze ogólnym la, w którym:
    R1 oznacza grupę alkilowąz 1-6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla,
    R2 oznacza niższy alkil i
    R3 oznacza niższy alkil albo
    R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla,
    R4’ oznacza grupę cyjanową grupę R6-O-CO-, w której R6 oznacza niższy alkil, grupę R7-SO2-NH-, w której R7 oznacza niższy alkil, albo grupę R8-CO-NH-, w której R8 oznacza niższy alkil albo grupę fenylową która jest ewentualnie podstawiona halogenem, grupą cyjanową grupąnitrowąalbo resztą R9-SO2-, w której R9 jest niższym alkilem, lub jest resztą imidazolilową wprowadzoną w położenie 4 pierścienia fenylowego, i
    R5 oznacza wodór albo halogen, albo ich fizjologicznie tolerowane sole z przyłączenia kwasów.
  5. 5. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym la, w którym:
    R1 oznacza grupę alkilowąz 1 -6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla,
    R2 oznacza niższy alkil i
    R3 oznacza niższy alkil albo
    R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla,
    R4' oznacza grupę cyjanową grupę R6-O-CO-, w której R6 oznacza niższy alkil, grupę R7-SO2-NH-, w której R7 oznacza niższy alkil, albo grupę R8-CO-NH-, w której R8 oznacza niższy alkil albo grupę fenylową która jest ewentualnie podstawiona halogenem, grupą cyjanową
    180 075 grupąnitrowąalbo resztąR9-SO2-, w której R9jest niższym alkilem, lubjest resztą imidazolilową wprowadzoną w położenie 4 pierścienia fenylowego, i
    R5 oznacza wodór lub halogen, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli z przyłączenia kwasów, znamienny tym, że
    a) w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym Ib, w którym R1, R2, R3 i R5 mająpowyższe znaczenie a R4 oznacza grupę cyjanową, grupę R6-O-CO- w której R6 ma powyższe znaczenie, grupę R7-SO2-NH, w której R7 ma powyższe znaczenie, albo grupę R8 -CO-NH-, w której R8' oznacza niższy alkil, związki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R5 mają powyższe znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 3a, w którym R4 i R5 mająpowyższe znaczenia a Y oznacza grupę reaktywną, albo
    b) w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym l c, w którym R1, R2, R3 i R5 mają powyższe znaczenie, związki o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2, R3 i R3 mająpowyższe znaczenie, poddaje się reakcji z imidazolem o wzorze 5, albo
    c) w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym Id, w którym R1, R2, R3 i R5 mająpowyższe znaczenie, a R8 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną halogenem, grupę cyjanową nitrową lub resztą R9-SO2-, w której R9 oznacza niższy alkil, związki o wzorze ogólnym 6, w którym R1, R2, R3 i R5 mająpowyższe znaczenie, acyluje się kwasami albo reaktywnymi pochodnymi kwasowymi o wzorze ogólnym 7, w którym R8 ma powyższe znaczenie a X oznacza hydroksyl albo reaktywną grupę, i ewentualnie wolne związki o wzorze la przeprowadza się w ich sole z przyłączenia kwasu albo sole z przyłączenia kwasu przeprowadza się w wolne związki o wzorze la.
    * * *
    Niniejszy wynalazek dotyczy nowego środka leczniczego znoszącego arytmię, zawierającego 3,7,9,9-tetra-podstawione związki 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu, które mają w położeniu 3 resztę fenylosulfonylową podstawioną w pierścieniu fenylowym, i ich sole jako farmakologiczne substancje czynne, nowych 3,7,9,9-tetra-podstawionych związków 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonanu oraz sposobu wytwarzania tych związków.
    Z opisu patentowego DE-OS 37 22 134 znane sa pochodne 3-sulfonylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu, które w przewodzie żołądkowo-j elito wym wywierają działanie regulujące ruchliwość żołądka.
    Zadaniem wynalazku jest opracowanie nowych substancji czynnych znoszonych arytmię i preparatów farmaceutycznych o lepszym profilu działania. Ponadto, zadaniem wynalazku jest opracowanie nowych związków 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu o cennych właściwościach farmakologicznych.
    Obecnie stwierdzono, że grupa związków 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu podstawionych w położeniu 3 podstawioną resztą fenylosulfonylowąposiada cenne właściwości farmakologiczne w leczeniu arytmii serca i wykazuje profil działania w znoszeniu arytmii, który czyni je przydatnymi w leczeniu arytmii serca, a zwłaszcza arytmii częstoskurczowych.
    Według wynalazku, jako substancje czynne o działaniu znoszenia arytmii do wytwarzania preparatów farmaceutycznych znoszących arytmię, stosowanych w leczeniu zakłóceń rytmu serca u większych ssaków i ludzi stosuje sięzwiązki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu, o wzorze ogólnym 1, w którym:
    R1 oznacza grupę alkilową z 1-6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla,
    R2 oznacza niższy alkil i
    R3 oznacza niższy alkil lub
    R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla,
    R4 oznacza halogen, grupę nitrową, trifluorometylową lub cyjanową, grupę R6-O-CO-, w której R6 oznacza niższy alkil, grupę R7-SO2-NH-, w której R7 oznacza niższy alkil, albo grupę R8-CO-NH-, w której R8 oznacza niższy alkil albo grupę fenylową, która ewentualnie jest podsta
    180 075 wioną halogenem, grupą cyjanową, nitrową albo resztą R9-SO2-, w której R9 jest niższym alkilem, albo jest resztą imidazolilową wprowadzoną w położenie 4 pierścienia fenylowego, i
    R5 oznacza wodór albo halogen, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z przyłączenia kwasów.
    Gdy w związkach o wzorze 1 R1 oznacza grupę alkilową, to może ona być liniowa albo rozgałęziona i może zawierać 1 do 6, korzystnie 3 do 5, a zwłaszcza 4 atomy węgla. Grupa cykloalkiloalkilowa R1 może zawierać 4 do 9, korzystnie 4 do 7 atomów węgla. Szczególnie odpowiednimi resztami R1 okazały się reszty alkilowe z 3 do 5 atomami węgla.
    Gdy podstawniki R2 i R3 oznaczają niższy alkil, to te grupy alkilowe mogąbyć liniowe albo rozgałęzione i mogą zawierać 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 1 do 3 atomów węgla, a zwłaszcza mogą oznaczać grupę metylową. Gdy R2 i R3 tworzą razem grupę alkillenową to grupa ta może zawierać 3 do 6, korzystnie 4 do 5 atomów węgla. Szczególnie odpowiednimi okazały się takie związki, w których każda z grup R2 i R3 oznacza niższą grupę alkilową, a zwłaszcza grupę metylową.
    Gdy podstawnik R4 zawiera niższą grupę alkilową, to grupa ta może być liniowa lub rozgałęziona i zawierać 1 do 4 atomów węgla, a zwłaszcza 1 do 3 atomów węgla i może korzystnie przedstawiać grupę metylową. Podstawnik R4 oznacza korzystnie grupę cyjanowąlub resztę imidazolilową wprowadzoną w położenie 4 pierścienia fenylowego.
    Jako farmakologicznie dopuszczalne sole z przyłączenia kwasów do związków o wzorze 1 nadają się na przykład ich sole z kwasami nieorganicznymi, na przykład sole kwasów halogenowodorowych, a zwłaszcza kwas solny, kwas siarkowy lub kwasy fosforowe, albo z kwasami organicznymi, na przykład z niższymi alifatycznymi mono- albo dikarboksylowymi, jak kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas octowy albo kwas cytrynowy, albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, na przykład z niższymi kwasami alkanosulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, albo kwasy benzenosulfonowe, ewentualnie podstawione w pierścieniu benzenowym przez halogen lub niższy alkil, takie jak kwas p-toluenosulfonowy.
PL95307000A 1994-02-01 1995-01-30 zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL180075B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4402931A DE4402931A1 (de) 1994-02-01 1994-02-01 Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307000A1 PL307000A1 (en) 1995-08-07
PL180075B1 true PL180075B1 (pl) 2000-12-29

Family

ID=6509146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307000A PL180075B1 (pl) 1994-02-01 1995-01-30 zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5576327A (pl)
EP (1) EP0665228B1 (pl)
JP (2) JP3853389B2 (pl)
KR (1) KR100352899B1 (pl)
CN (1) CN1111631A (pl)
AT (1) ATE182149T1 (pl)
AU (1) AU1156495A (pl)
CA (1) CA2141366A1 (pl)
CZ (1) CZ25395A3 (pl)
DE (2) DE4402931A1 (pl)
ES (1) ES2133593T3 (pl)
FI (1) FI950422L (pl)
HU (1) HUT70174A (pl)
IL (1) IL112364A (pl)
NO (1) NO950360L (pl)
NZ (1) NZ270371A (pl)
PL (1) PL180075B1 (pl)
RU (1) RU95101437A (pl)
SK (1) SK11795A3 (pl)
UA (1) UA41329C2 (pl)
ZA (1) ZA95697B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050004113A1 (en) * 1999-06-16 2005-01-06 Astrazeneca Ab New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias
US20040229900A1 (en) * 1999-06-16 2004-11-18 Astrazeneca Ab Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR030302A1 (es) * 2000-07-07 2003-08-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
DE10131217A1 (de) 2001-06-28 2003-01-09 Solvay Pharm Gmbh 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW200418468A (en) * 2002-11-18 2004-10-01 Solvay Pharm Gmbh Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722134A1 (de) * 1987-07-04 1989-01-19 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5153214A (en) * 1989-06-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
US5110933A (en) * 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI950422A7 (fi) 1995-08-02
PL307000A1 (en) 1995-08-07
IL112364A0 (en) 1995-03-30
US5635511A (en) 1997-06-03
AU1156495A (en) 1995-08-10
KR100352899B1 (ko) 2003-02-05
SK11795A3 (en) 1995-08-09
HU9500262D0 (en) 1995-03-28
EP0665228A1 (de) 1995-08-02
RU95101437A (ru) 1996-10-27
FI950422L (fi) 1995-08-02
CN1111631A (zh) 1995-11-15
EP0665228B1 (de) 1999-07-14
ATE182149T1 (de) 1999-07-15
NO950360D0 (no) 1995-01-31
CA2141366A1 (en) 1995-08-02
JPH07267954A (ja) 1995-10-17
DE4402931A1 (de) 1995-08-03
FI950422A0 (fi) 1995-01-31
US5576327A (en) 1996-11-19
KR950031075A (ko) 1995-12-18
JP2005232179A (ja) 2005-09-02
UA41329C2 (uk) 2001-09-17
ES2133593T3 (es) 1999-09-16
JP3853389B2 (ja) 2006-12-06
IL112364A (en) 1998-01-04
DE59506374D1 (de) 1999-08-19
NO950360L (no) 1995-08-02
NZ270371A (en) 1997-02-24
ZA95697B (en) 1996-02-07
HUT70174A (en) 1995-09-28
MX9500679A (es) 1998-03-31
CZ25395A3 (en) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
RU2024521C1 (ru) Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли
CZ97787A3 (en) Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised
HU179745B (en) Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4829076A (en) Novel dihydropyridines having calcium antagonistic and antihypertensive activity
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
PL180075B1 (pl) zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
EP0300725B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
EP0326106B1 (en) Alkylene diamines
JPH08311011A (ja) フッ素含有ベンゾイルグアニジン類
US4751228A (en) 1,6-naphthyridine derivatives
CS196357B2 (en) Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine
EP0299407A1 (en) 1H-pyrazole-1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents
EP0377977A1 (en) Glycine derivatives and preparation thereof
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
PL163431B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro[4.5]dekanu PL PL
JPH09176165A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製法およびその用途
US4161532A (en) N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
US4888352A (en) 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
US5482942A (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
JPH03284669A (ja) ４―フェニルフタラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070130