PL180870B1 - Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów - Google Patents
Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydówInfo
- Publication number
- PL180870B1 PL180870B1 PL94307350A PL30735094A PL180870B1 PL 180870 B1 PL180870 B1 PL 180870B1 PL 94307350 A PL94307350 A PL 94307350A PL 30735094 A PL30735094 A PL 30735094A PL 180870 B1 PL180870 B1 PL 180870B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- silylated
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 11
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- JMCPCQMGOHQPQR-UHFFFAOYSA-N 2,7-dioxa-5-thiabicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1SC2C(=O)OC1O2 JMCPCQMGOHQPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LOWHAEXKCMFUMV-VVJJHMBFSA-N (2r,5r)-5-hydroxy-1,3-oxathiolane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1CS[C@H](C(O)=O)O1 LOWHAEXKCMFUMV-VVJJHMBFSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- 150000004865 1,3-dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
1. Stereoselektywny sposób wytwarzania zwiazków posrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego o wzorze (II), a takze farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów tych zwiazków ( I I ) w którym: X oznacza atom tlenu, Y oznacza atom siarki, Z oznacza atom tlenu, a R2 oznacza zasade pirymidynowa, znam ienny tym, ze uprzednio sililowanaalbo sililowana in situ zasade pirymidy- nowa (R 2) sprzega sie z posrednim zwiazkiem dwupierscieniowym o wzorze (III) ( I I I ) w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a sprzeganie prowadzi sie z zastosowaniem kwasu Lewisa w chlorowco- wanym rozpuszczalniku organicznym (a). PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cisnukleozydów.
Analogi nukleozydowe i ich pochodne stanowią ważną klasę środków terapeutycznych. Na przykład, wiele analogów nukleozydowych wykazuje aktywność antywirusową przeciw retrowirusom takim jak ludzki wirus braku odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i ludzki T limfotropowy wirus (HTLV) (publikacja PCT, WO 89/04662 i europejskie zgłoszenie patentowe 0349242 A2). Do analogów nukleozydowych, które wykazują aktywność antywirusową należą: 3'-azydo-3'-dezoksytymidyna (AZT), 2',3'-didezoksycytydyna (ddC) i 2'-dezoksy-3'-tiacytydyno[(-)2-hydroksymetylo-5-(cytozyno-r-ylo)-l,3-oksatiolan(3TC)], (europejskie zgłoszenie patentowe 0382526 A2).
Większość analogów nukleozydowych i ich pochodne zawierają co najmniej dwa centra chiralne (przedstawione we wzorze (A) jako *). Każdy izomer występuje w postaci dwóch par izomerów optycznych, zwanych enancjomerami (na przykład, dwa w konfiguracji cis i dwa w konfiguracji trans). Ogólnie jednak, izomery cis wykazują użyteczną aktywność biologiczną.
Zasada purynowa lub pirymidynowa (A)
180 870
Wiele znanych sposobów wytwarzania analogów nukleozydowych i ich pochodnych jest opartych na konwencjonalnych sposobach glikozylacji poprzez dodanie cukru do zasady purynowej lub pirymidynowej. Metody te dają niezmiennie diastereometryczne mieszaniny izomerów cis i trans, które wymagają żmudnego procesu wyodrębniania i w rezultacie otrzymane analogi cis-nukleozydowe posiadają i tak niższą niż wymagana aktywność biologiczną. Ulepszone sposoby glikozylacji opracowane w celu otrzymania wyłącznie cis-nukleozydów wymagają dodania do cukru, najlepiej w pozycji 2', podstawnika arylowego lub acylowego. Podstawnik 2'jest stosowany jedynie do kontrolowania syntezy cis-nukleozydowej w jednego rodzaju konfiguracji, to znaczy gdy podstawnik 2' znajduje się w konfiguracji trans w stosunku do podstawnika 4'. Z tego względu, proces wprowadzania wyżej wymienionego podstawnika we właściwą konfigurację wymaga wielu etapów. Ponadto, po zakończeniu procesu glikozylacji, podstawnik 2' musi być usunięty, co powoduje dodatkowe utrudnienia i tym samym zwiększa ilość etapów [L. Wilson i D. Liotta, „A generał method for controlling stereochemistry in the synthesis of 2'-deoxyribose nucleoside”, Tetrahedron Lett. 31, strony 1815-1818 (1990)].
W związku z powyższym, znalezienie ogólnej i oszczędnej stereoselektywnej syntezy biologicznie aktywnych analogów cis-nukleozydowych wydaje się mieć bardzo istotne znaczenie.
Niniejszy wynalazek pozwala na otrzymanie analogów cis-nukleozydowych w kilku etapach, używając niedrogich i łatwo dostępnych substancji wyjściowych oraz pozwala na uniknięcie żmudnych etapów zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających. Ponadto, opisany poniżej sposób charakteryzuje się dobrą wydajnością pożądanych analogów cisnukleozydowych.
Zgodnie z wynalazkiem stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego o wzorze (II), a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów tych związków
w którym:
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza atom siarki,
Z oznacza atom tlenu, a R2 oznacza zasadę pirymidynową charakteryzuje się tym, że uprzednio sililowaną albo sililowaną in situ zasadę pirymidynową (R2) sprzęga się z pośrednim związkiem dwupierścieniowym o wzorze (III)
(III)
180 870 w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, a sprzęganie prowadzi się z zastosowaniem kwasu Lewisa w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym (a).
Korzystnie, jako substrat reakcji (R2) stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej fluorocytozynę, cytozynę i uracyl.
Korzystnie, jako chlorowcowany rozpuszczalnik organiczny (a) stosuje się dichlorometan.
Korzystnie, jako kwas Lewisa stosuje się związek o wzorze (V)
R3
I
R4—Si— R6 w którym R3, R4 i R5 oznaczają CMalkil, a R6 jest wybrany z grupy obejmującej atomy chlorowców i grupy C^al koksy sulfony lowe podstawione atomami chlorowców.
Korzystnie, stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej jodotrimetylosilan (TMSI); trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf); lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
Korzystnie, jako substrat reakcji stosuje się zasadę (R2) sililowaną z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu albo sililowaną in situ z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu lub trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf).
W sposobie według wynalazku korzystnie jako substrat reakcji stosuje się związek o wzorze (III) otrzymany ze związku o wzorze (IV)
(IV) w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z łagodnym środkiem odwadniającym, a zwłaszcza ortomrówczanem trimetylowym.
W odmianie realizacji, stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów tych związków
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza atom siarki, a R2 oznacza zasadę pirymidynową charakteryzuje się tym, że uprzednio sililowaną albo sililowaną in situ zasadę pirymidynową (R2) sprzęga się z pośrednim związkiem dwupierścieniowym o wzorze (III)
(III)
180 870 w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom tlenu, zaś sprzęganie prowadzi się z zastosowaniem kwasu Lewisa w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym (a) i otrzymuje się związek pośredni nukleozydu kwasu 2-karboksylowego o wzorze (II)
(II) w którym X, Y, Z i R2 mają wyżej podane znaczenie, i następnie otrzymany związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w rozpuszczalniku organicznym (b) z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Korzystnie, jako substrat reakcji (R2) stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej fluorocytozynę, cytozynę i uracyl.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny (a) stosuje się dichlorometan.
Korzystnie, jako kwas Lewisa stosuje się związek o wzorze (V)
R3
R4—Si —R6 (y) r5 w którym R3, R4 i R5 oznaczają CMalkil, a R^ wybrany jest z grupy obejmującej atomy chlorowców i grupy CMalkoksysulfonylowe podstawione atomami chlorowców.
Korzystnie, stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej jodotrimetylosilan (TMSI); trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf); lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
Korzystnie, jako substrat reakcji stosuje się zasadę (R2) sililowaną z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu albo sililowaną in situ z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu lub trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf).
Korzystnie, stosuje się rozpuszczalnik organiczny (b), który zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran.
Korzystnie, stosuje się środek redukujący wybrany z grupy obejmującej borowodorek sodu lub mieszaninę kompleksu boran-siarczek metylu [(CH3)2S · BH3] i boranu trimetylowego.
Korzystnie, jako substrat reakcji stosuje się związek o wzorze (Ilb), w którym X, Y, Z i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R] oznacza CMalkil otrzymany przez działanie na związek o wzorze (II) środka przekształcającego w rozpuszczalniku organicznym (c),
Z
180 870 i następnie związek o wzorze (Ilb) poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w rozpuszczalniku organicznym (b) i otrzymuje się związek o wzorze (I).
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny (c) stosuje się dimetyloformamid.
Korzystnie, jako środek przekształcający stosuje się mieszaninę CsF i jodoetanu.
Korzystnie, stosuje się rozpuszczalnik organiczny (b), który zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran.
Korzystnie, stosuje się środek redukujący wybrany z grupy obejmującej borowodorek sodu oraz mieszaninę kompleksu boran-siarczek metylu [(CH3)2S · BH3] i boranu trimetylowego.
Korzystnie, jako substrat reakcji stosuje się związek pośredni o wzorze (III) otrzymany w etapie reakcji, w którym związek o wzorze (IV)
(IV) w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z łagodnym środkiem odwadniającym.
Korzystnie, jako łagodny środek odwadniający stosuje się ortomrówczan trimetylowy.
Schemat 1 przedstawia korzystny sposób według wynalazku, który jest bardziej zalecany z uwagi na to, że dotyczy praktycznie każdego analogu nukleozydowego, w szczególności jednak takich analogów, jak: 1,3-oksatiolan lub 2',3'-didezoksynukleozyd.
Schemat 1
180 870
We wzorach schematu 1:
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza atom siarki,
Z oznacza atom tlenu, oraz
R2 oznacza zasadę pirymidynową.
Poszczególne etapy można opisać w skrócie w następujący sposób:
Etap 1. Pochodną cukru kwasu 2-karboksylowego o wzorze (IV) można otrzymać, stosując każdy powszechnie znany w tej dziedzinie sposób (publikacja PCT, WO 92/20669). Pośredni związek dwupierścieniowy o wzorze (III) otrzymuje się w reakcji cukru o wzorze (IV), w obecności łagodnego środka odwadniającego. Korzystnym środkiem odwadniającym jest ortomrówczan trimetylu.
Etap 2. Uprzednio sililowaną (lub sililowaną in situ) zasadę pirymidynową poddaje się reakcji z nowym pośrednim związkiem dwupierścieniowym o wzorze (III), w obecności kwasu Lewisa, na przykład, jodotrimetylosilanu (TMSI) lub trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (TMSOTf), celem otrzymania nukleozydu kwasu 2-karboksylowego o wzorze (II), głównie w konfiguracji cis.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, zasadę pirymidynową (R2), wybiera się z grupy obejmującej fluorocytozynę, cytozynę i uracyl.
Do zalecanych kwasów Lewisa stosowanych w etapie sprzęgania zasady purynowej należą: jodotrimetylosilan (TMSI), trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf) i trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
Natomiast do zalecanych kwasów Lewisa stosowanych w etapie sprzęgania zasad pirymidynowych z pośrednim związkiem dwupierścieniowym należą: trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf) i trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
W skład rozpuszczalników używanych w przyłączeniach zasady pirymidynowej powinien wchodzić jeden chlorowcowany rozpuszczalnik organiczny. Najbardziej zalecanym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan.
Dla wydajnego przebiegu reakcji sprzęgania, zasadę R2 poddaje się uprzednio sililowaniu, używając odpowiedniego środka sililującego, korzystnie trifluorometanosulfonianu trimetylosililu lub R2 poddaje się sililowaniu in situ, używając środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu i trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf).
Etap 3. Celem uzyskania końcowego produktu o wzorze (I), nukleozyd kwasu cis-2karboksylowego o wzorze (II) poddaje się redukcji, używając środka redukującego, w rozpuszczalniku. Wydajność ostatniego etapu redukcji można zwiększyć poprzez wstępne przekształcenie związku o wzorze (II) w ester, na przykład, ester etylu stosując jakikolwiek powszechnie znany w tej dziedzinie sposób, a następnie poprzez redukcję otrzymanego związku za pomocą środka redukującego opisanego powyżej.
Do zalecanych środków redukujących należą: borowodorek sodu oraz mieszanina kompleksu boran-siarczek metylu [(CH3)2S · BH3] i boranu trimetylowego.
Zalecane rozpuszczalniki powinny zawierać co najmniej jeden rozpuszczalnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, tetrahydrofuran i dichlorometan.
Schemat la przedstawia zastosowanie sposobu opisanego w schemacie 1 w syntezie mieszaniny racemicznej cis-2-hydroksymetylo-5-(5'-fluorocytozyn-l'-ylo)-l ,3-oksatiolanu. Mimo że przedstawiony sposób zawiera konkretne reagenty i substancje wyjściowe, w celu uzyskania analogicznych związków można zastosować też analogiczne reagenty i substancje wyjściowe.
180 870
Schemat la
Etap 3b (llb)
(la)
Poszczególne etapy zilustrowane w schemacie la można w skrócie opisać w sposób następujący:
Etap 1. Kwas (trans)-5-hydroksy-l,3-oksatiolano-2-karboksylowy o wzorze (IVa) otrzymuje się, stosując jakikolwiek powszechnie znany w tej dziedzinie sposób. W celu otrzymania nowego pośredniego związku dwupierścieniowego o wzorze (Ilia) - 2,7-dioksa-3 -okso-5-tiabicyklo [2.2.1 Jheptanu, kwas (trans)-5-hydroksy-1,3 -oksatiolano-2-karboksylowy poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Etap 2. Nowy dwucykliczny związek pośredni 2,7-dioksa-3-okso-5-tiabicyklo[2.2.1]heptan o wzorze (Ilia) poddaje się reakcji z 5-fluorocytozyną, uprzednio sililowaną kwasem Lewisa, heksametylodisilazanem lub sililowaną in situ kwasem Lewisa, TMSOTf, w dichlorometanie, zawierającym 2,6-lutydynę. Następnie, w sposób wysoce diastereoselektywny, w przeważającym stosunku postaci cis do trans, dodaje się kwas Lewisa, najlepiej TMSI lub TMSOTf, aby otrzymać nukleozyd o wzorze (Ila) - kwas (cis)-5-(5'-fluorocytozyno-1 '-ylo)-1,3-oksatiolano-2-karboksylowy.
Etap 3a. Celem otrzymania estru o wzorze (Hb), (cis)-5-(5'-fluorocytozyn-r-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylanu etylu, analog (cis)-nukleozydowy o wzorze (Ha), kwas (cis)-5-(5'-fluorocytozyno-T-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowy poddaje się reakcji ze środkiem przekształcającym, w rozpuszczalniku organicznym. Korzystnym środkiem przekształcającym jest mieszanina CsF i jodoetanu w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (DMF).
180 870
Etap 3b. Końcowym etapem jest otrzymanie związku o wzorze (la), (cis)-2-hydroksymetylo-5-(5'-fluorocytozyno-r-ylo)-l,3-oksatiolanu. W tym celu ester etylowy analogu (cis)-nukleozydowego o wzorze (Illb), (cis)-5-(5'-fluorocytozyno-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylan etylu poddaje się redukcji ze środkiem redukującym, na przykład borowodorkiem sodu, w obecności etanolu.
Sposób według wynalazku może być również stosowany do wytwarzania analogów nukleozydowych, do których zalicza się przede wszystkim: 1,3-dioksolany, 1,3-ditiolany lub 2',3 '-didezoksy analogi, które zostały poddane następującym procesom modyfikacji:
- modyfikacje zasadowe takie jak dodanie podstawnika, na przykład, 5-fluorocytozyny lub wymiana jednej grupy na grupę izosteryczną, na przykład, 7-deazaadeniny,
- modyfikacje cukrowe takie jak zastąpienie grup hydroksylowych C-2' i C-3' dowolnym podstawnikiem, włączając takie podstawniki, jak: atom chlorowca, azyd lub wodór, na przykład, 2',3'-didezoksynukleozydy,
- przejście grupy związanej z resztą cukru, z jednego położenia w drugie, na przykład, z położenia N-l w położenie N-3 lub C-6,
- zmiana konfiguracji wiązania zasady cukrowej, na przykład, konfiguracji cis lub trans.
Określenie zasada pirymidynowa oznacza zasadę występującą w nukleozydach naturalnych. Analog zasadowy jest zasadą, która przypomina zasadę występującą w naturze, to znaczy struktura analogu (rodzaje atomów i ich rozkład) jest podobna do struktury zasady występującej w naturze, aczkolwiek analog może posiadać dodatkowe lub brak pewnych właściwości funkcyjnych typowych dla zasady naturalnej. Do takich analogów zaliczane są analogi powstałe poprzez wymianę ugrupowania CH na atom azotu (na przykład, 5-azapirymidyny, takie jak 5-azacytozyna). Za pochodne tego typu zasad lub ich analogów uważane są te zasady, w których podstawniki pierścieniowe są wprowadzane, usuwane lub modyfikowane przy użyciu znanych konwencjonalnych podstawników, takich jak: atom chlorowca, grupa hydroksylowa, aminowa, Cj.6alkilowa. Zasada pirymidynowa, ich analogi i pochodne są dobrze znane specjalistom z tej dziedziny, co potwierdza publikacja: „Chemistry of naturally occuring pyrimidine nucleoside and analogues”, M.J. Robins, „Nucleosides Analogues”, (R.T. Walker i in., Eds.) Plenum Press, strony 165-192 (1979) i „Antiviral Res.”, Nasr i in., 14 strony 125-148 (1990).
Kwas Lewisa ułatwiający sprzęganie związku pośredniego o wzorze (III) z uprzednio sililowaną (lub sililowaną in situ) zasadą pirymidynową ma następuj ący wzór ogólny (V):
r3
R4—Si—Rg (V)
I r5 w którym R3, R4 i R5 oznaczają grupę CMalkilową (na przykład, metylową, etylową, butylową), a R6 jest wybrany z grupy obejmującej atomy chlorowców (F, Cl, Br, J), grupy CMalkoksysulfonylowe, ewentualnie podstawione atomami chlorowców (na przykład trifluorometanosulfonyl).
Jako grupy R3, R4 i R5 zaleca się grupę metylową i atom jodu, najbardziej jednak zalecaną jest grupa metylowa. Do korzystnych grup R6 należą: jod, chlor, brom lub estry sulfonowe, chociaż, najbardziej zalecany jest atom jodu lub trifluorometanosulfonyl.
Najbardziej korzystnym kwasem Lewisa jest kwas wybrany z grupy obejmującej, trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf) i trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
180 870
Za farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester uważa się każdą sól, ester lub sól danego estru, związku o wzorze (I). Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów lub soli danych estrów zalicza się każdy związek, który po podaniu pacjentowi, jest w stanie zapewnić w sposób pośredni lub bezpośredni związek o wzorze (I), jego metabolit lub pozostałości, wykazujące aktywność antywirusową.
Warto zwrócić uwagę na fakt, że aby otrzymać farmaceutycznie dopuszczalne pochodne powyższych związków, należy poddać procesowi modyfikacji takie grupy funkcyjne pierścienia cukru, jak R2 i grupę hydroksymetylową C-2.
Modyfikację tego typu uwzględnia się w ramach niniejszego wynalazku. Szczególną uwagę poświęca się jednak dopuszczalnym pochodnym - estrom otrzymanym poprzez modyfikację grupy 2-hydroksymetylowej.
Korzystnymi estrami związku o wzorze (I) mogą być związki, w których grupę OH zastępuje grupa karboksylowa R^COjO-, gdzie R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony łańcuch grupy alkilowej (na przykład, metylowy, etylowy, n-propylowy, t-butylowy, n-butylowy), grupa alkoksy alkilowa (na przykład, fenoksymetylowa), grupa ary Iowa (na przykład, fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa CMalkilowa lub CMalkoksylowa), podstawiona grupa dihydroksypirydynylowa (na przykład, N-metylodihydropirydynyl). Grupa RjiCOjO- może być także zastąpiona takimi estrami sulfonowymi jak alkilowy lub aralkilosulfonylowy (na przykład, metanosulfonylowy), estrami siarczanowymi, estrami aminokwasowymi (na przykład, L-walilowy lub L-izoleucynylowy) oraz estrami mono-, di- lub tri siarczanowymi. Estrami tymi mogą być pochodne takich kwasów wielofunkcyjnych, jak kwasy fosforowe lub karboksylowe, zawierające więcej niż jedną grupę karboksylową na przykład, kwasy dikarboksylowe, o wzorze HOOC(CH2)qCOOH, gdzie:
q = 0,..., 10 (na przykład, kwas bursztynowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) zbudowane są ze związków, które są pochodnymi farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Do takich kwasów należą między innymi: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i kwasy benzenosulfonowe. Do kwasów tych można zaliczyć kwas szczawiowy, który sam nie należy do grupy kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych, ale może być wykorzystany do otrzymania soli, stanowiących związki pośrednie w produkcji farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Sole, będące pochodnymi odpowiednich zasad zawierają metale alkaliczne (na przykład, sód), metale ziem alkalicznych (na przykład, magnez), amon i sole N(R')4, gdzie: R' oznacza grupę CMalkilową.
Niniejszy wynalazek ilustrują poniżej podane przykłady.
Przykład 1. 2,7-dioksa-3-okso-5-tiabicyklo[2.2.1]heptan
O
Roztwór kwasu (trans)-5-hydroksy-l,3-oksatiolano-2-karboksylowego (200 mg, 1,33 mmol) i ortomrówczanu trimetylowego (15 ml) podgrzewano przez 2 godziny w łaźni grafitowej, w temperaturze 120°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, surową mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemiankowym, używając jako układ eluujący octan etylu i heksanu, w stosunku (1:4). Wydajność pożądanego produktu wynosiła 35% (64 mg).
*H NMR (DMSO): δ 3,33 (dd, 1H, J = 11,2 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,53 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 2 Hz), ,3C NMR (DMSO): δ 38,0, 75,4, 101,9, 167,1.
180 870
Przykład 2. Kwas (cis)-5-(5'-fluorocytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowy
TMSOTf (0,164 ml, 0,844 mmol) i 2,6-lutydynę (0,098 ml, 0,844 mmol) dodano do 5-fluorocytozyny (54,4 mg, 0,422 mmol), w dichlorometanie (1 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszanina stała się natychmiast przezroczysta. Następnie dodano roztwór 2,7-dioksa-3-okso-5-tiabicyklo[2.2.1]heptanu (przykład 1) (56 mg, 0,422 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i TMSI (0,06 ml, 0,422 mmol). Powstały roztwór koloru żółtego mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie dodano więcej 2,6-lutydyny (0,05 ml, 0,422 mmol) oraz metanolu (0,034 ml, 0,844 mmol). Po 5 minutach mieszania mieszanina uległa zatężeniu. Otrzymaną pozostałość roztarto z eterem/dichlorometanem co dało mieszaninę sprzężonych produktów cis i trans w stosunku 10:1 (wydajność 90,6%, 99,7 mg). W wyniku dalszego ucierania powstałej mieszaniny z metanolem, w temperaturze pokojowej otrzymano praktycznie czysty produkt cis (wydajność 72,7%, 78 mg).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 3,20 (1H, dd, J = 2,9, 9,3), 3,53 (1H, dd, J = 2,5, 9,3), 5,61 (1H, s), 6,25 (m), 7,69 (1H, bs), 7,90 (1H, bs), 8,28 (1H, d, 7,21). I3C NMR (DMSO-d6): δ 36,07, 78,38, 89,46, 125,76 (d, J = 32,8), 136,29 (d, J = 284,9), 153,28, 157,93 (d, J = 18,0), 171,29.
Przykład 3. (cis)-5-(5'-fluorocytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylan etylu
Kwas (cis)-5-(5'-fhiorocytozyn-r-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowy (przykład 2) (10 mg, 0,0383 mmol) w DMF (0,5 ml) potraktowano CsF (8,7 mg, 0,057 mmol) i jodoetanem (5 μΐ, 0,57 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym usunięto DMF. Pozostałość potraktowano octanem etylowym/dichlorometanem (1:1,8 ml) i przesączono. Zagęszczony przesącz przemyto kilka razy eterem, co pozwoliło na otrzymanie produktu w postaci białego osadu (wydajność 72%, 8 mg).
Ή NMR (CD3OD): δ 1,13 (3H, t), 3,01 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 5,43 (1H, s), 6,16 (1H, m), 8,30 (lH,d).
Przykład 4. (cis)-2-hydroksymetylo-5-(5'-fluorocytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolan (BCH-330)
180 870 (cis)-5-(5'-fluorocytozyn-l-'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylan etylu (przykład 3) (5,5 mg, 0,019 mmol) w etanolu (0,5 ml) potraktowano borowodorkiem sodu (2 mg, 0,057 mmol), w 0°C. Substancja wyjściowa nie została całkowicie rozpuszczona. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano metanol (0,2 ml) i kontynuowano mieszanie przez następne 1,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto, a mieszaninę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, używając metanol/octan etylu jako układ eluujący. Jako produkt, otrzymano biały osad z wydajnością 89% (4,2 mg).
Ή NMR (CD3OD): δ 2,97 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,79 (1H, dd), 5,07 (1H, t), 6,03 (1H, m), 8,15 (1H, dd).
Przykład 5. Kwas (cis)-5-(cytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowy
TBDMSOTf (0,32 ml, 1,4 mmol) dodano do zawiesiny cytozyny (70,3 mg, 0,63 mmol) i 2,6-lutydyny (0,162 ml, 1,4 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min. Mieszanina stała się bezbarwna. Następnie, do roztworu cytozyny dodano w kolejności: roztwór dichlorometanowy (1 ml) 2,7-dioksa-3-okso-5-tiabicyklo[2.2.1]heptanu (przykład 1) (74 mg, 0,56 mmol) i TMSI (0,086 ml, 0,61 mmol). Otrzymany przezroczysty, o żółtej barwie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym reakcję przerwano metanolem. Większość rozpuszczalnika usunięto pod próżnią. Powstały lepki materiał roztarto z octanem etylu i dichlorometanem. Uzyskany osad przemyto, stosując również octan etylu i dichlorometan. Otrzymano produkt cis/trans w stosunku 27:1, z wydajnością 83,2% (114 mg).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 3,12 (dd, 1H, J = 6 i 12 Hz), 3,51 (dd, 1H, J = 5 i 12 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,27-6,31 (m, 1H), 7,27-7,41 (bd, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz). 13C NMR (DMSO-d6): δ 36,1, 78,3, 89,2, 94,5, 141,6, 154,6, 165,7, 171,1.
Przykład 6. (cis)-5-(cytozyno-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylan etylu
Jodoetan (0,02 ml, 0,25 mmol) dodano do zawiesiny kwasu (cis)-5-(cytozyno-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowego (przykład 5) (38 mg, 0,16 mmol) i bezwodnego CsF (36 mg, 0,24 mmol) w DMF (1 ml), w temperaturze pokojowej. Otrzymany bezbarwny roztwór mieszano przez 18 godzin. DMF usunięto po próżnią. Otrzymany osad poddano chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan/metanol w stosunku 2:2:1). Wydajność produktu, w postaci białych granulek wynosiła 72% (31 mg).
180 870
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 6,7 i 12 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5,1 i 12 Hz), 4,21 (q, 2H, 7,1 Hz), 5,7 (s, 1H), 5,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 5,1 i 12 Hz), 7,28-7,32 (bd, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Przykład 7. (cis)-2-hydroksymetylo-5-(cytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolan (BCH-189)
Borowodorek sodu (6 mg, 0,16 mmol) dodano do zawiesiny cis-5-(cytozyn-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylanu etylu (przykład 6) (15 mg, 0,055 mmol), w mieszaninie metanolu (1 ml) i dichlorometanu (1 ml), w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymany osad przepuszczono przez krótką kolumnę kwarcową (octan etylu/heksany/metanol), co pozwoliło na otrzymanie produktu z wydajnością 100% (12,5 mg).
*H NMR (DMSO-d6): δ 2,99 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,71 (m, 2H), 5,14 (t, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,18 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,80 (d, 1H). 13C NMR (DMSO-d6): δ 36,22, 62,79, 85,75, 86,47, 93,86, 140,91, 154,63, 165,59.
Przykład 8. Kwas cis-5-(uracyl-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowy
TMSI (65 μΐ, 0,454 mmol) dodano do zawiesiny 2,7-dioksa-3-okso-5-tiabicyklo[2.2.1]heptanu (przykład 1) (60 mg, 0,454 mmol) i bis-trimetylosiliouracylu (140 mg, 0,545 mmol), w bezwodnym dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Otrzymany roztwór mieszano przez 20 godzin. Reakcję zakończono przez dodanie mieszaniny nasyconego roztworu tiosiarczanu i diwęglanu sodu w stosunku 1:1, który następnie rozcieńczono w dichlorometanie. Po 10 minutach mieszania otrzymano białą zawiesinę, którą przesączono. Po wysuszeniu osadu pod próżnią otrzymano 21 mg produktu w postaci białego proszku. Analiza Ή NMR wykazała zależność pożądanego produktu do uracylu w stosunku 6:1. Część wodną przesączu zakwaszono 1 M HC1 do pH = 4, po czym nasycono chlorkiem sodu. Roztwór wyekstrahowano tetrahydrofuranem. Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, roztwór poddano odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 73 mg produktu w postaci białego osadu. Analiza *H NMR wykazała
180 870 stosunek pożądanego produktu do uracylu 5:2. Na podstawie analizy Ή NMR, całkowita wydajność produktu wyniosła 64%, a czystość izomeryczną oszacowano na > 95% izomeru cis.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 2,26 (dd, 1H, J = 4,9, 12,3 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 5,2, 12,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz) [przy użyciu D2O, sygnał pokrył się z dubletem (J = 8,2 Hz)], 6,29 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 11,41 (bs, 1H, wymieniony na D2O).
Przykład 9. (cis)-2-hydroksymetylo-5-(uracyl-l'-ylo)-l,3-oksatiolan
Kompleks boran-siarczek metylu dodano do roztworu kwasu (cis)-5-(uracylo-l'-ylo)-l,3-oksatiolano-2-karboksylowego i boranu trimetylowego, w tetrahydrofuranie. Reakcję redukcji przeprowadzono w temperaturze pokojowej. Produkt końcowy wyizolowano według publikacji J.L. Kraus i G. Attardo, Synthesis, 1991, 1046.
Otrzymany produkt scharakteryzowano za pomocą NMR.
Ή NMR (DMSO): δ 3,23 (dd, 1H, J - 4,4, 12,0 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 5,6, 11,9 Hz), 3,75 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 5,20 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,65 (dd, 1H, J = 2,1, 8,2 Hz), 6,21 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz). 13C NMR (DMSO) = δ 36,02, 62,54, 85,91, 86,48, 101,82, 141,05, 150,63, 163,71.
180 870
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego o wzorze (II), a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów tych związków(Π) w którym:X oznacza atom tlenu,Y oznacza atom siarki,Z oznacza atom tlenu, a R2 oznacza zasadę pirymidynową, znamienny tym, że uprzednio siliłowaną albo sililowaną in situ zasadę pirymidynową (R2) sprzęga się z pośrednim związkiem dwupierścieniowym o wzorze (III)(III) w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, a sprzęganie prowadzi się z zastosowaniem kwasu Lewisa w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym (a).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat reakcji (R2) stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej fluorocytozynę, cytozynę i uracyl.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik (a) stosuje się dichlorometan.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się związek o wzorze (V)R3R4 —Si— RgI (V) r5 w którym R3, R4 i R5 oznaczają CMalkil, a R6 jest wybrany z grupy obejmującej atomy chlorowców i grupy CMalkoksysulfonylowe podstawione atomami chlorowców.180 870
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej jodotrimetylosilan (TMSI); trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf); lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat reakcji stosuje się zasadę (R2) sililowaną z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu albo sililowaną in situ z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu lub trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf).Ί. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat reakcji stosuje się związek o wzorze (III) otrzymany ze związku o wzorze (IV)ZW H0 / (IV)Y-----/ w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z łagodnym środkiem odwadniającym.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako łagodny środek odwadniający stosuje się ortomrówczan trimetylowy.
- 9. Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów tych związkóww którym:X oznacza atom tlenu,Y oznacza atom siarki, a R2 oznacza zasadę pirymidynową, znamienny tym, że uprzednio sililowaną albo sililowaną in situ zasadę pirymidynową (R2) sprzęga się z pośrednim związkiem dwupierścieniowym o wzorze (III)w którym:X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom tlenu, zaś sprzęganie prowadzi się z zastosowaniem kwasu Lewisa w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym (a) i otrzymuje się związek pośredni nukleozydu kwasu 2-karboksylowego o wzorze (II)180 870(Π) w którym X, Y, Z i R2 mają wyżej podane znaczenie, i następnie otrzymany związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w rozpuszczalniku organicznym (b) z wytworzeniem związku o wzorze (I).
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substrat reakcji (R2) stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej fluorocytozynę, cytozynę i uracyl.
- 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik (a) stosuje się dichlorometan.
- 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się związek o wzorze (V)R3R4—Si— R6 I r5 (V) w którym R3, R4 i R5 oznaczają CMalkil, a R6 wybrany jest z grupy obejmującej atomy chlorowców i grupy CMalkoksysulfonylowe podstawione atomami chlorowców.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej jodotrimetylosilan (TMSI); trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf); lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu (TMSOTf).
- 14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substrat reakcji stosuje się zasadę (R^) siliłowaną z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy trifluorometanosulfonian trimetylosililu albo siliłowaną in situ z zastosowaniem środka sililującego wybranego z grupy obejmującej trifluorometanosulfonian trimetylosililu lub trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (TBDMSOTf).
- 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny (b), który zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran.
- 16. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się środek redukujący wybrany z grupy obejmującej borowodorek sodu lub mieszaninę kompleksu boran-siarczek metylu [(CH3)2S · BH3] i boranu trimetylowego.
- 17. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substrat reakcji stosuje się związek o wzorze (Ilb), w którym X, Y, Z i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Rj oznacza C]_4alkil otrzymany przez działanie na związek o wzorze (II) środka przekształcającego w rozpuszczalniku organicznym (c),180 870 i następnie związek o wzorze (Ilb) poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w rozpuszczalniku organicznym (b) i otrzymuje się związek o wzorze (I).
- 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny (c) stosuje się dimetyloformamid.
- 19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako środek przekształcający stosuje się mieszaninę CsF i jodoetanu.
- 20. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny (b), który zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran.
- 21. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się środek redukujący wybrany z grupy obejmującej borowodorek sodu oraz mieszaninę kompleksu boran-siarczek metylu [(CH3)2S · BH3] i boranu trimetylowego.
- 22. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substrat reakcji stosuje się związek pośredni o wzorze (III) otrzymany w etapie reakcji, w którym związek o wzorze (IV)(IV) w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z łagodnym środkiem odwadniającym.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako łagodny środek odwadniający stosuje się ortomrówczan trimetyIowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939311709A GB9311709D0 (en) | 1993-06-07 | 1993-06-07 | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate |
| PCT/CA1994/000311 WO1994029301A1 (en) | 1993-06-07 | 1994-06-07 | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL307350A1 PL307350A1 (en) | 1995-05-15 |
| PL180870B1 true PL180870B1 (pl) | 2001-04-30 |
Family
ID=10736757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94307350A PL180870B1 (pl) | 1993-06-07 | 1994-06-07 | Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763606A (pl) |
| EP (1) | EP0654031B1 (pl) |
| JP (1) | JP3110461B2 (pl) |
| KR (1) | KR100304072B1 (pl) |
| CN (1) | CN1046720C (pl) |
| AT (1) | ATE188215T1 (pl) |
| AU (1) | AU668829B2 (pl) |
| BR (1) | BR9405423A (pl) |
| CA (1) | CA2141029C (pl) |
| DE (1) | DE69422374T2 (pl) |
| DK (1) | DK0654031T3 (pl) |
| ES (1) | ES2139744T3 (pl) |
| FI (1) | FI112078B (pl) |
| GB (1) | GB9311709D0 (pl) |
| HU (1) | HU219199B (pl) |
| NO (1) | NO303449B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ267379A (pl) |
| OA (1) | OA10349A (pl) |
| PL (1) | PL180870B1 (pl) |
| RU (1) | RU2139870C1 (pl) |
| WO (1) | WO1994029301A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| BR9510327A (pt) * | 1994-10-22 | 1998-11-10 | Chong Kun Dang Corp | Derivados de nucleosídeos e seu processo de preparo |
| IL141359A0 (en) | 1998-08-12 | 2002-03-10 | Triangle Pharmaceuticals Inc | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| CA2308559C (en) | 2000-05-16 | 2005-07-26 | Brantford Chemicals Inc. | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues |
| CN102911165B (zh) | 2001-03-01 | 2016-08-17 | 基利得科学公司 | 顺-ftc的多晶型物及其它晶型 |
| KR100860136B1 (ko) * | 2003-01-14 | 2008-09-25 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| ES2568467T3 (es) * | 2004-02-03 | 2016-04-29 | Emory University | Métodos para la fabricación de nucleósidos de 1,3-dioxolano |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU9125991A (en) * | 1990-12-05 | 1992-07-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US5332814A (en) * | 1991-11-12 | 1994-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of carbacyclic nucleosides, and intermediates |
-
1993
- 1993-06-07 GB GB939311709A patent/GB9311709D0/en active Pending
- 1993-11-19 OA OA60438A patent/OA10349A/en unknown
-
1994
- 1994-06-07 DE DE69422374T patent/DE69422374T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 CA CA002141029A patent/CA2141029C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 ES ES94918252T patent/ES2139744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 AU AU69667/94A patent/AU668829B2/en not_active Ceased
- 1994-06-07 AT AT94918252T patent/ATE188215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 NZ NZ267379A patent/NZ267379A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 CN CN94190356A patent/CN1046720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 KR KR1019950700453A patent/KR100304072B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 BR BR9405423A patent/BR9405423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-07 RU RU95108553A patent/RU2139870C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 DK DK94918252T patent/DK0654031T3/da active
- 1994-06-07 JP JP07501139A patent/JP3110461B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 WO PCT/CA1994/000311 patent/WO1994029301A1/en not_active Ceased
- 1994-06-07 EP EP94918252A patent/EP0654031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 US US08/379,644 patent/US5763606A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 HU HU9500364A patent/HU219199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 PL PL94307350A patent/PL180870B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-06 NO NO950432A patent/NO303449B1/no unknown
- 1995-02-07 FI FI950535A patent/FI112078B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1110479A (zh) | 1995-10-18 |
| FI950535L (fi) | 1995-02-07 |
| NZ267379A (en) | 1997-04-24 |
| ATE188215T1 (de) | 2000-01-15 |
| HU9500364D0 (en) | 1995-05-29 |
| NO303449B1 (no) | 1998-07-13 |
| CA2141029C (en) | 2000-07-25 |
| EP0654031B1 (en) | 1999-12-29 |
| OA10349A (en) | 2001-10-18 |
| GB9311709D0 (en) | 1993-07-21 |
| US5763606A (en) | 1998-06-09 |
| FI950535A0 (fi) | 1995-02-07 |
| WO1994029301A1 (en) | 1994-12-22 |
| RU2139870C1 (ru) | 1999-10-20 |
| CA2141029A1 (en) | 1994-12-22 |
| DE69422374D1 (de) | 2000-02-03 |
| HK1008673A1 (en) | 1999-05-14 |
| DK0654031T3 (da) | 2000-06-13 |
| HU219199B (en) | 2001-03-28 |
| FI112078B (fi) | 2003-10-31 |
| BR9405423A (pt) | 1999-05-25 |
| DE69422374T2 (de) | 2000-06-29 |
| NO950432D0 (no) | 1995-02-06 |
| EP0654031A1 (en) | 1995-05-24 |
| JPH08505643A (ja) | 1996-06-18 |
| AU668829B2 (en) | 1996-05-16 |
| JP3110461B2 (ja) | 2000-11-20 |
| NO950432L (no) | 1995-03-13 |
| KR100304072B1 (ko) | 2001-11-22 |
| AU6966794A (en) | 1995-01-03 |
| PL307350A1 (en) | 1995-05-15 |
| HUT73630A (en) | 1996-08-28 |
| RU95108553A (ru) | 1996-11-20 |
| ES2139744T3 (es) | 2000-02-16 |
| CN1046720C (zh) | 1999-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0160144B1 (ko) | 뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법 | |
| EP0757684B1 (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| AU706328B2 (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with beta-configuration | |
| PL180870B1 (pl) | Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów | |
| EP2225232B1 (en) | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| CZ20012640A3 (cs) | Způsob přípravy alkylmerkaptomethylergolinových derivátů | |
| HK1008673B (en) | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate | |
| PL188693B1 (pl) | Sposób wytwarzania analogów nukleozydowych | |
| WO2003040139A1 (en) | Diastereoselective process for the preparation of the antiviral agent4-amino-1-(2r-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5s-yl)-1h-pyrimidin-2-one | |
| HK1004221B (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| KR20010039189A (ko) | 뉴클레오시드 유사체의 입체선택적 합성방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090607 |