PL180282B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domiesniowego lub sródskórnego, do leczenia hemofilii PL PL - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domiesniowego lub sródskórnego, do leczenia hemofilii PL PLInfo
- Publication number
- PL180282B1 PL180282B1 PL95316618A PL31661895A PL180282B1 PL 180282 B1 PL180282 B1 PL 180282B1 PL 95316618 A PL95316618 A PL 95316618A PL 31661895 A PL31661895 A PL 31661895A PL 180282 B1 PL180282 B1 PL 180282B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- factor viii
- viii
- administration
- haemophilia
- subcutaneous
- Prior art date
Links
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 90
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims abstract description 78
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 claims 12
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 claims 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 claims 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DKWHHTWSTXZKDW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxymethoxy]ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCOCCOCCOCCCC DKWHHTWSTXZKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTGNDXEFRHDDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)-n-(2-oxooxolan-3-yl)acetamide;2-(trichloromethylsulfanyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C2=C1.CC1=CC=CC(C)=C1N(C(=O)CCl)C1C(=O)OCC1 VUTGNDXEFRHDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001982 He+-excited Auger electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L calcium glubionate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L 0.000 description 1
- 229940078512 calcium gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000012539 chromatography resin Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domiesniowego lub sród- skórnego, do leczenia hemofilii, zawierajaca czynnik krzepniecia VIII i dodatki zwiekszajace dostepnosc biologiczna, znamienna tym, ze zawiera (i) co najmniej 500 IU/ml czynnika krzepniecia VIII, lub jego aktywnej pochodnej o masie czasteczkowej co najmniej 170 000, (ii) co najmniej 0,01 mg/ml estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tluszczowym, (iii) co najmniej 0,1 M chlorku sodowego, (iv) co najmniej 0,5 M soli wapniowej, (v) co najmniej 1 mM L-histydyny, (vi) organiczna substancje dodatkowa, zwiekszajaca dostepnosc biologiczna czynnika VIII po podaniu podskórnym, domiesniowym lub sródskómym. P L 180282 B 1 RZECZPOSPOLITA POLSKA ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL (1 1 ) 180282 ( 1 3 ) B1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domięśniowego lub śródskórnego, która charakteryzuje się tym, że zawiera (i) co najnunej 500 HJ/ml czynnika krzepnięcia VIII, lub jego aktywnej pochodnej o masie cząsteczkowej co najmniej 170 kDa, (ii) co najmniej 0,01 mg/ml estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, (iii) co ne^mniej 0,l M chlorku sodowego, (iv) co najnniee1 0,5 M soil (v) co 113111111101 1 mM L-histydyny, (vi) organiczną substancję dodatkową, zwiększającą dostępność biologiczną czynnika VIII po podaniu podskórnego, domięśniowym lub śródskómym.
Aktywność czynnika VIII o omawianej kompozycji wynosi co najmniej 500 IU/ml, a korzystnie ponad 1000 IU/ml. Szczególnie korzystnie aktywność czynnika VIII jest na poziomie 1500 IU/ml, a najkorzystniej aktywność ta wynosi od 5000 do 100000 IU/ml.
Stosowana przy podawaniu objętość może wynosić ponad 0,01 ml, stosownie od 0,1 do 2 ml, korzystnie od 0,25 do 1,5 ml i korzystniej 0,5 do 1ml. Objętość ta może wynosić także od 0,1 do 1 ml.
180 282
Czynnik VIII może pochodzić z osocza, albo może być wytworzony metoda rekombinantowego DNA.
Terapeutyczne koncentraty czynnika VIII były i są, jak dotychczas, wytwarzane sposobem polegającym na frakcjonowaniu osocza krwi. Jednakże, obecnie istniejąjuż nowe sposoby nadające się do wytwarzania czynnika VIII w hodowli komórkowej z wykorzystaniem metody rekombinantowego DNA, jak o tym donieśli W. Wood i in., Nature, 312, str. 330-337 (1984) oraz EP-A-160 457.
Koncentraty czynnika VIII wywodzące się z osocza krwi ludzkiej zawierają szereg fragmentowych, w pełni aktywnych postaci czynnika VIII [Anderson i in., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, tom 83, str. 2979-2983 (maj, 1986)]. Najmniej sza aktywna postać ludzkiego czynnika VIII ma masę cząsteczkową wynoszącą 170 kDa i może składać się z dwóch łańcuchów, 90 kDa i 80 kDa, utrzymywanych razem ze sobąmostkiem jonu metalu. Odnośnikiem jest w tym przypadku EP-A-197 901. W firmie Pharmacia AB, Szwecja, opracowano produkt będący rekombinantowym czynnikiem VIII, który odpowiada postaci czynnika VIII o 170 kDa z osocza występującej w terapeutycznych koncentratach czynnika VIII. Skróconą cząsteczkę rekombinantowego czynnika VIII nazwano r-VIII SQ. Wytwarza się ją w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) w hodowli komórkowej w podłożu nie zawierającym surowicy'.
Budowę i biochemię produktów stanowiących rekombinantowy czynnika VIII opisał w sposób ogólny Kaufman [Trends in Biotechnology, tom 9 (1991); Hemato-logy, 63, str. 155-165 (1991)]. Budowę i biochemię r-VIII SQ opisano w WO-A-91/09122.
Rekombinantowy czynnik VIII może występować albo w postaci o pełnej długości, albo, korzystnie, w postaci jej pochodnej delecyjnej. Korzystniej, pochodną delecyjna jest rekombinantowy czynnik VIII SQ (r-VIII SQ). Przez pochodnądelecyjna rozumie się tu czynnik krzepnięcia VIII, w przypadku którego brak jest całości lub części domeny B. Oprócz tego, cząsteczka czynnika VIII, a w szczególności cząsteczka r-VIII SQ, może być modyfikowana chemicznie, na przykład na drodze pegilacji (ang. pegylation), kowalencyjnie związanych węglowodanów lub polipeptydów, w celu polepszenia trwałości cząsteczki in vivo.
Stosowany w rozwiązaniu według wynalazku czynnik VIII odznacza się wysoki stopniem czystości, co oznacza, że jego aktywność właściwa wynosi ponad 5000 IU/mg białka, a nawet ponad 12000 IU/mg i korzystnie jest on utrwalony bez dodania albuminy.
Dodatkami wzmagającymi dostępność biologiczną czynnika VIII są stosownie, związki organiczne jako takie, ich sole, emulsje lub układy zawiesinowe zawierające związki organiczne jako takie lub ich sole, na przykład układy dyspersyjne zawierające polarne lipidy. Dowolne są przy tym ich kombinacje i kolejność dodawania. Związkami organicznymi jako takimi, użytecznymi w wynalazku, są na przykład, aminokwasy, peptydy, białka i polisacharydy. Do peptydów należą dipeptydy, tripeptydy, oligopeptydy i polipeptydy, takie jak kolagen i żelatyna. Korzystnie, kolagen i żelatyna są w postaci zhydrolizowanej. Do polisacharydów należą na przykład, chitozany, cylodekstryny, skrobia, kwasy hialuronowe, dekstrany i celuloza, ich dowolne pochodne, kombinacje i/lub kolejność ich dodawania. Korzystnie, skrobia w postaci zhydrolizowanej. Do emulsji należą emulsje typu olej w wodzie, z olejem jako fazą rozproszoną oraz emulsje typu woda w oleju, z olejem jako fazą ciągłą. Olejem może być w tym przypadku olej pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, albo wytworzony na drodze syntezy. Stosownie, olejem roślinnym tworzącym emulsję jest olej sojowy lub olej słoniecznikowy, albo jakakolwiek ich kombinacja. Korzystną emulsją jest produkt o nazwie Intralipid® sprzedawany przez firmę Pharmacia AB, Sztokholm, Szwecja, który zawierajeszcze lecytynę żółtkajaj a kurzego. Korzystnie, lipidem polamymjestjeden, lub więcej niżjeden, fosfolipid lub glikolipid, albo ich dowolna kombinacja. Korzystnie, kwasem hialuronowym jest produkt o nazwie Healon®, sprzedawany przez firmę Pharmacia AB, Uppsala, Szwecja. Korzystnie, jako dekstran stosuje się produkt o nazwie Promiten®, sprzedawany przez firmę Pharmacia AB, Uppsala, Szwecja.
Substancje dodatkowe, zwiększające dostępność biologicznączynnika VIII można wprowadzać przed przeprowadzeniem suszenia lub po przywróceniu pierwotnej postaci, albo można je wprowadzić do stabilnego roztworu lub układu dyspersyjnego zawierającego czynnik VIII.
180 282
Ί
W skład preparatu można także włączyć kombinację co najmniej dwu wyżej wspomnianych substancji dodatkowych. Poza tym, dwie, lub większą ilość powyżej wspomnianych substancji dodatkowych wprowadzić można kolejno.
Do kompozycji wprowadzić można, w ilości nieterapeutycznej, również jeden, lub większą ilość środków przeciwkrzepliwych. Tego rodzaju środkiem przeciwkrzepliwym mogą być na przykład, glukozoaminoglukany, takie jak heparyny, fragmenty heparyny, pochodne heparyny lub siarczan heparanu. Korzystną grupę glukozaminoglukanów stanowią heparyny o małej masie cząsteczkowej, (LMWH), a więc o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej do około 1000 Da, korzystniej od 2000 do 8000 Da.
Przed podaniem, do kompozycji wprowadzić można jeden, lub więcej niż jeden wodny roztwór lub układ dyspersyjny, w dowolnej kombinacji lub w dowolnej kolejności, przy czym kompozycja występuje w postaci trwałego roztworu wodnego, układu dyspersyjnego lub preparatu suchego.
Kompozycja zawiera także chlorek sodowy w ilości większej niż 0,1 M.
Asocjacja ciężkiego i lekkiego łańcucha czynnika VIII zależy od obecności jonów wapnia (lub jonów innego metalu dwuwartościowego). W niniejszym przypadku, wapń dodawano jako chlorek wapniowy (CaCh), ale można tu zastosować także inne sole, takie jak glikonian wapniowy, glubionian wapniowy lub gluceptan wapniowy, w ilości większej niż 0,5 mM.
Do buforowania układu korzystnie stosuje się aminokwas, który także zabezpiecza białko w fazie bezpostaciowej w przypadku poddania preparatu liofilizacji. Odpowiednim środkiem buforującym może być L-histydyna, lizyna i/lub arginina. W pierwszym rzędzie wybrano L-histydynę, ponieważ wykazuje ona dobrą pojemność buforową w zakresie pH około 7.
W preparacie może także być obecny niejonowy środek powierzchniowo czynny. Korzystnie, dobiera się go spośród kopolimerów blokowych takich jak, na przykład, poloksamer lub ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, taki jak monolaurynian polioksyetyleno-(20)-sorbitanu lub monooleinian polioksyetyleno-(20)-sorbitanu. Korzystnie, niejonowy środek powierzchniowo czynny, jeżeli został użyty, powinien występować w ilości przekraczającej krytyczne stężenie micelarne (CMC). [Patrz: Wan i Lee, Journal ofPharm. Sci., 63, str. 136(1974).
Ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym stosuje się w ilości wynoszącej co najmniej 0,01 mg/ml.
Do omawianej kompozycji można wprowadzić także monosacharydy, disacharydy lub alkohole cukrowe, korzystnie sacharozę. Dodać można również przeciwutleniacze, takie jak glutation, acetylocysteina, tokoferol, metionina, butylohydroksy-toluen i/lub butykohydroksyanizol.
Mogą być także obecne, w niskim stężeniu, środki kompleksujące, takie jak EDTA i kwas cytrynowy, w celu stabilizowania cząsteczek czynnika VIII, zwłaszcza wtedy, gdyby cząsteczki te przejawiały silniejsze powinowactwo do destabilizujących jonów metali niż do jonów wapnia, lub innych metali dwuwartościowych, asocjujących łańcuchy czynnika VIII. Oprócz tego dodać można środki konserwujące, takie jak alkohol benzylowy, fenol, kwas sorbowy, parabeny i chlorokrezol.
Kompozycja zawiera L-histydynę i sacharozę. W kompozycji przewidzianej do liofilizacji, stosunek ilościowy chlorku sodowego do L-histydyny i sacharozy stosownie jest większy od 1:1 (wag/wag) i korzystnie wynosi ponad 2:1 (wag/wag).
Kompozycja według wynalazkumoże występować w postaci suchej, korzystnie jako liofilizat. Przed podaniem, produktowi suchemu można przywrócić postać pierwotną przy użyciu wodnego roztworu lub układu dyspersyjnego, na przykład zawiesiny, preparatu liposomowego lub emulsji.
Jedną z postaci jest także stabilny roztwór wodny, gotowy do użycia. Może on także stanowić układ dyspersyjny, na przykład taki, jak zawiesina, preparat liposomowy lub emulsja.
Kompozycję można przechowywać w otoczeniu o obniżonym stężeniu tlenu, jak to ujawniono w zgłoszeniu patentowym WO-A-94/26286.
180 282
Kompozycja według wynalazku jest przeznaczona do podawania podskórnego, domięśniowego lub śródskómego, w celu leczenia hemofilii. Korzystne jest zastosowanie delecyjnej pochodnej rekombinantowego czynnika VIII z przeznaczeniem do podawania podskórnego. Lek może mieć postać trwałego roztworu wodnego lub układu dyspersyjnego, albo postać suchą. Leczenie hemofilii, polega na podskórnym, domięśniowym lub śródskómym podawaniu zastrzeganej kompozycji.
Dane przedstawione w przykładach wykazują że czynnik VIII, a w szczególności r-VIII SQ, można wstrzykiwać podskórnie i odzyskiwać w postaci aktywnej wewnętrznej in vivo. Jest to stwierdzenie nadzwyczaj zaskakujące, ponieważ jak dotychczas nie znano jeszcze żadnego takiego preparatu.
Ochrona patentowa nie jest ograniczona wyłącznie do kompozycji przedstawionej w poniższych przykładach.
Materiały i metody
Wytworzenia rekombinantowego czynnika VIII SQ (r-VIII SQ) dokonano zasadniczo sposobem przedstawionym w opisie WO-A-91/09122, przykłady 1-3. Komórki linii komórkowej CHO DHFR-deficytowej (DG44N.Y) poddano elektroporacji z udziałem wektora ekspresyjnego obejmującego gen r-VIII SQ i wektora ekspresyjnego obejmującego gen reduktazy dihydrofolianowej. Po selekcji przeprowadzonej na podłożach selekcyjnych, kolonie przeżywające amplifikowano przez hodowle przy stopniowo wzrastających ilościach metotreksatu. Supematanty wyodrębniane z powstałych tak kolonii sprawdzano indywidualnie pod względem aktywności czynnika VIII. Wybrano klon produkcyjny, po czym przystosowano go do hodowli zawiesinowej w podłożu o określonym składzie nie zawierającym surowicy, a w końcu przeprowadzono proces fermentacyjny w dużej skali. W określonych odstępach czasowych pobrano supernatanty i poddano je dalszemu oczyszczaniu sposobem poniżej opisanym.
Sklarowane, kondycjonowane podłoże doprowadzono do odpowiedniego pH i wprowadzono do kolumny S-Sepharose FF. Po przemyciu, czynnik VIII wyeluowano buforem solnym zawierającym 5 mM CaCl2.
Immunoadsorpcję przeprowadzono na żywicy do chromatografii imunopowinowactwa, przy czym ligandem było przeciwciało monoklonalne (8A4) skierowane ku ciężkiemu łańcuchowi czynnika VIII. Przed załadowaniem kolumny S-eluat potraktowano 0,3% TNBP i 1% Octoxynol 9.
Kolumnę zrównoważono, przemyto i wyeluowano czynnik VIII przy użyciu buforu zawierającego 0,05 M CaCl2 i 50% glikolu etylenowego.
Eluat mAb wprowadzono do kolumny Q-Sepharose FF i zrównoważono buforem eluującym w etapie immunopowinowactwa. Po przemyciu, czynnik VIII wyeluowano 0,05 M L-histydyną, 0,6 M chlorkiem sodowym, 4 mM chlorkiem wapniowym, pH 6,8.
Eluat Q naniesiono na kolumnę do filtracji żelowej (Superdex 200 p.g.). Zrównoważenie i elucję przeprowadzono przy użyciu buforu zawierającego L-histydynę, chlorek sodowy i chlorek wapniowy.
Zebrano pik białkowy i roztwór sformułowano, a następnie zliofilizowano.
Materiał zawierający r-VIII SQ, uzyskano w etapie ostatecznego oczyszczania. Aktywność czynnika VIII i stężenie składników nieaktywnych doprowadzono do odpowiedniego poziomu za pomocą rozcieńczenia stosowanym buforem zawierającym glikol polietylenowy (PEG). Następnie roztwór wyjałowiono przez przesączenie (0,22 pm), rozdozowano i zliofilizowano.
Przykład 1. Rekombinantowy czynnik VIII wytworzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w części doświadczalnej.
Skład zliofilizowanej kompozycji zawierającej r-VIIII SQ, której przywracano poprzednią postać przy użyciu 4 ml wody jałowej, w przeliczeniu na jedną fiolkę, był następujący:
L-Histydyna, mg 31,0
Chlorek sodowy, mg 70,1
Chlorek wapniowy (-2 RC)), mg 2,35
180 282
Glikol polietylenowy (PEG 4000), mg 4,4
Monooleinian polioksyetyleno-(20)-sorbitanu (Tween 80®), mg 1 VIII:C załadowany, Iu/fiolkę 44100
VIII ,C w odtworzonym roztworze, IU/ml 1060
Myszom albinosom, samcom o masie ciała około 30 g, pochodzącym ze szczepu NMRI,SPF, wstrzyknięto podskórnie do szyi odtworzony roztwór r-VIII SQ.
Wstrzyknięta objętość, przy poziomie dawkowania wynoszącym 1000 IU/kg wynosiła 9,4 ml/kg, a przy wyższym poziomie dawkowania, wynoszącym 50000 IU/kg, była 5 razy większa i wynosiła 47 ml/kg. W przypadku zastosowania placebo, używano wodnego roztworu chlorku sodowego w ilości wynoszącej 9,4 ml/kg. Na 3 do 5 minut przed pobraniem krwi myszy znieczulono za pomocą dootrzewnowego wstrzyknięcia Mebumal® (pentabarbital) vet. 60 mg/ml. Wstrzyknięta objętość wynosiła 9,4 ml/kg, to znaczy około 0,3 ml/myszy. W stanie znieczulenia pobrano 0,45 ml krwi z żyły głównej do strzykawek z tworzywa sztucznego zawieraj ących po 0,05 mł 0,13M roztworu cytrynainu sodowego. N astępnie, z zebranej tak krwi otrzymano osocze za pomocą wirowania przy 8800 x g w ciągu 7 minut i przetrzymywano je w probówkach Cryflex z tworzywa sztucznego, w temperaturze -70°C, aż do czasu przeprowadzenia oznaczenia aktywności czynnika VIII.
Wyniki Tabela 1
| Vffl.C w osoczu od myszy otrzymujących podskórnie r-VIII SQ w dawce wynoszącej 10000 IU/kg masy ciała | ||
| Czas po podaniu (godziny) | VU:C (IU/ml), X± SD | n (liczba obserwacji) |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 0, 33 | 1,23 ± 0,41 | 3 |
| 1,0 | 1,38 ± 0,56 | 4 |
| 1,5 | 1,83 ± 0, 60 | 12 |
| 2,0 | 1, 43± 0,91 | 8 |
| 4,0 | 1,34 ± 0,72 | 6 |
| 6, 0 | 1,27 ± 0,42 | 4 |
| 8,0 | 1,55 ± 0,80 | 4 |
| 16,0 | 0,62 ± 0,28 | 4 |
| 20,0 | 0,58 ± 0,12 | 3 |
| 24, 0 | 0,76 ± 0, 53 | 4 |
180 282
Tabela 2
| VH C w osoczu od myszy otrzymujących dożylnie r-VIII SQ w dawce wynoszącej 10000 IU/kg masy ciała. Liczba obserwacji wynosiła w całym teście 6. | |
| Czas po podaniu (minuty) | VIII:C (IU/ml), X |
| 0 | 1, 6 |
| 5 | 66,7 |
| 15 | 43,7 |
| 30 | 32,1 |
| 45 | 27, 4 |
| 60 | 22, 5 |
| 120 | 15, 7 |
| 240 | 2,3 |
Tabela 3
| Reakcja na dawkę u myszy otrzymujących podskórnie r-VIII-SQ. Dawka: podana dawka r-VIII SQ (IU/kg). Odpowiedź- VIII:C w osoczu (IU/ml) po upływie 1,5 godziny od podania podskórnego | |||
| Dawka (IU/kg) | Odpowiedź (IU/ml) | Odpowiedź (IU/ml, poziom odniesienia ustalony) | n liczba obserwacji |
| Próba ślepa (poziom odniesienia) | 0,82 ± 0,43 | 12 | |
| Wodny roztwór chlorku sodowego | 1,21 ± 0,34 | 0, 39 | 4 |
| 10000 | 1,83 ± 0,60 | 1, 01 | 12 |
| 50000 | 2,47 ± 0,60 | 1, 65 | 6 |
Wyniki
1. Zmiana poziomu VIII:C w osoczu z upływem czasu po podskórnym podaniu dawki r-VIII SQ wynoszącej 10000 IU/kg przedstawia typowy układ dla leku wchłanianego z podskórnego depot (patrztabela 1). Maksimum stężenia VIII:C w osoczu obserwuje się po upływie około 1,5 godziny od podania (patrz tabela 1). Ekstremalnie wysokie d^rwki zastosowane w tym teście wybrano w celu uzyskania efektu statystycznie znaczącego.
2. Wchłanianie r-VIII SQ z podskórnego depot potwierdza się w dalszym ciągu przez wzrost stężenia maksymalnego obserwowany przy dawce pięciokrotnie wyższej. Nie zauważono wyraźniejszego wpływu na uzyskiwany poziom VIII:C w osoczu zmian objętości wstrzykiwanych podskórnie dawek zakresie od 9,4 do 47 mg/kg przy utrzymywanej na stałym poziomie dawce r-VIII SQ. Oprócz tego, stężenie VIII:C w osoczu zasadniczo nie zależało od osmolowości podawanego roztworu.
180 282
3. Dostępnośę biologiczna i-VIII SV po sodioiu myszom dzogąpodsąómą (s.c.) vs.no siła około 10% dostępności biologicznej w przypadku podawania drogą dożylną (i.v.), przy czym ta ostatnia wynosiła, z definicji, 100%. W obecnych testach, poziom dawki s.c. był taki sam jak poziom dawki i.v. Dostępność biologiczną obliczono z powierzchni pod krzywą aktywność (VIII:C)-czas (AUC). Tak więc, dostępność biologi^t^iz^iąpo podaniu podskórnym obliczyć można zgodnie z następującym równaniem (szczegółowe dane patrz tabela 1 i 2):
Dostępność biologiczna = AUCSc /AUC, v x dawka, v dawkas a.
Przykład2. Rekombinantowy czynnik VIII wytworzono zgodnie ze sposobem postępowania obisanam w części doświadczalnej, następującymi zmianami:
(i) materiał zawierający r-VIII SQ uzyskany w etapie ostatecznego oczyszczania rozcieńczono buforem nie zawierającym PEG; (ii) roztworu r-VIII SQ nie poddawano liofilizacji, przechowywano go w temperaturze -70°C.
Skład roztworu r-VIII SQ, w przeliczeniu na jedną fiolkę, był następujący:
L-Histydyna, mg 77
Sacharoza, mg 158
Chlorek sodowy, mg 45
Chlorek wapniowy ( -2 H20), mg 1,25
Mznozletntan boltzksyetyleno-(200-sorbitIn (Tween 80®), mg 0,50 VIII:C załadowany, IU/fiokę 6607
VIII:C, IU/ml* 1130 * Rozcieńczony roztwór r-VIII SQ (1 część roztworu r-VIII SQ + 1 część wody, obj/obj).
Roztwór r-VIII SQ rozcieńczano wzdąjIłowądo wstrzykiwań (1 część roztworu r-VIII SQ + 1 część wody, obj : obj) przed podaniem, gdy dawka VIII:C wynosiła mniej nić 3000 IU/kg masy ciała.
Małpom makakom (Macacafascicułaris), samicom o masie ciała około 3-3,5 kg, wstrzyknięto podskórnie roztwór r-VIII SQ w okolice pleców. W zależności od dawki, objętość zastrzyku zmieniano w zakresie, w przybliżeniu, od 0,2 do 2,0 ml/kg masy ciała. Stosowano wstrzyknięcia podskórne dawek pojedynczych wynoszących 250,2500 i 5000 IU/kg. Za każdym razem pobierania próbek pobierano po 1,8 ml krwi do probówek zawierających po 0,2 ml cytrynianu jako środka krzepliwego. Po odwirowaniu, osocze oddzielano i przechowywano w porcjach w temperaturach <-60°C.
Wyniki Tabela 4
| VIII.C w osoczu małp ztrzamują-a-h podskórnie r-VIII SQ w dawce wynoszącej 250 IU/lg. Stężenie VIII'C w podawanym roztworze wynosiło około 1130 IU/ml. | |||
| Małpa nr Próbka pobrana po upływie od wstrzyknięcia godzin: | 1 Vm:C (IU/ml) | 2 VUI.C (IU/ml) | 3 VHI:C (IU/ml) |
| 0 | 2, 15 | 1,49 | 1,76 |
| 1 | 2, 32 | 1, 75 | 1,92 |
| 4 | 2,43 | 1,52 | 1,89 |
| 8 | 2,48 | 1,67 | 1,92 |
| 10 | 2,41 | 1,76 | 2, 03 |
| 12 | 2,29 | 1, 70 | 2, 01 |
| 14 | 2,20 | 1, 69 | 2, 00 |
| 24 | 1,76 | 1,32 | 1,98 |
| 30 | 2,31 | 1,46 | 1,90 |
| 48 | 2, 18 | 1, 64 | 1,96 |
180 282
Tabela 5
| VBI:C w osoczu małp otrzymujących podskórnie r-VHI SQ w dawce wynoszącej 2500 IU/kg. Stężenia VIII'C w podawanym roztworze podawanym wynosiło około 1130 IU/ml | |||
| Małpa nr | 4a | 5a | 6a |
| Próbka pobrana po upływie od wstrzyknięcia godzin: | Vni:C (IU/ml) | VIII:C (IU/ml) | VIII C (IU/ml). |
| 0 | 1, 85 | 1,43 | 2, 18 |
| 1 | 1, 96 | 1,82 | 2,72 |
| 4 | 2,70 | 2,22 | 3, 14 |
| 8 | 3, 19 | 2, 60 | 3, 37 |
| 10 | 3, 19 | 2, 81 | 3,46 |
| 12 | 3, 06 | 1,56 | 3, 02 |
| 14 | 2, 56 | 2, 42 | 2, 85 |
| 24 | 2, 34 | 2,12 | 2,75 |
| 30 | 2,20 | 2,01 | 2,55 |
| 48 | 2, 02 | 1,83 | 2,38 |
| Małpa nr | 4b | 5b | 6b |
| Próbka pobrana po | VIII:C | VłH-C | VII[:C |
| upływie od wstrzyknięcia | (IU/ml) | (IU/ml) | (IU/ml) |
| godzin: | |||
| 0 | 1,98 | 1,35 | 2, 30 |
| 2 | 2, 43 | 1,88 | 3, 05 |
| 6 | 3, 51 | 2,45 | 3, 59 |
| 9 | 3, 91 | 2,47 | 4,16 |
| 11 | 3, 47 | 2,24 | 3, 68 |
| 13 | 3, 11 | 2, 06 | 3,34 |
| 22 | 2, 38 | 1,55 | 2, 79 |
| 40 | 2,01 | 1,49 | 2,38 |
180 282
Tabela 6
| VIII C w osoczu małp otrzymujących podskórnie r-VHI SQ w dawce wynoszącej 5000 IU/kg. Stężenie VIII:C w podawanym roztworze wynosiło około 2470 IU/ml | |||
| Małpa nr | 7 | 8 | 9 |
| Próbka pobrana po | vm-.c | vn-c | vn-.c |
| upływie od wstrzyknięcia godzm: | (IU/ml) | (IU/ml) | (IU/ml) |
| 0 | 2, 04 | 1,78 | 1,54 |
| 2 | 2, 99 | 2, 37 | 2, 99 |
| 6 | 4,56 | 3, 33 | 5,32 |
| 9 | 4,75 | 3, 89 | 5, 70 |
| 11 | 4,72 | 3, 32 | 5,46 |
| 13 | 4,23 | 3, 06 | 4, 63 |
| 22 | 3, 03 | 2, 33 | 3,46 |
| 40 | 2,76 | 1,77 | 2,60 |
Tabela 7
| Reakcja na dawkę u myszy otrzymujących podskórnie r-VIII SQ Dawka ' podana dawka r-Vin SQ (IU/kg masy ciała). Odpowiedź: VIII'C w osoczu (IU/ml) po upływie około 9 godzin odpódania | |||
| Dawka (IU/kg) | Odpowiedź (IU/ml) | Odpowiedź (IU/ml, poziom odniesienia ustalony) | n liczba obserwacji |
| Próba ślepa (poziom | 1,8 ± 0,3 | — | 9 ' |
| odniesienia) | |||
| 250 | 0,37 ± 0,05 | 3 | |
| 2500 | 1,70 ± 0, 06 | 3 | |
| 2500 | 2,05 ± 0, 57 | 3 | |
| 5000 | 3,4 ± 1,20 | 3 |
180 282
Tabela 8
| Dostępność biologiczna r-VIII SQ po podskórnym podaniu małpom Stęzeme VIII C w podawanym roztworze było zmienne w zakresie od około 1130 IU/ml do około 2470 IU/ml. Dostępność biologiczną obliczano według równania 1 na podstawie danych zamieszczonych w tabelach 4-6 oraz odpowiednich danych uzyskanych po podaniu drogą dożylną. | |
| Dawka (IU/kg masy ciała) | Dostępność biologiczna (%) |
| 250 | 11 |
| 250 | 9 |
| 2500 | 7 |
| 2500 | 11 |
| 2500 | 6 |
| 2500 | 6 |
| 2500 | 5 |
| 2500 | 5 |
| 5000 | 7 |
| 5000 | 3 |
| 5000 | 9 |
Wyniki
1. Zgodnie z otrzymanymi wynikami (tabela 4-6), stężenie w osoczu w funkcji czasu odpowiada typowemu rozkładowi stężeń leku wchłanianemu po podaniu drogą podskórną. Najwyższe stężenie VIII:C obserwuje się po upływie około 9 godzin od podania leku.
2. Otrzymane wyniki dla zależności dawka-odpowiedź (tabela 7) stanowią dalsze potwierdzenie faktu, że po podaniu leku drogąpodskómąnastępuje wchłonięcie VIII:C do prądu krwi.
3. Dostępność biologiczna r-VIII SQ po podskórnym podaniu małpom wynosiła około 5-10% (tabela 8). Dostępność biologiczna była w zasadzie niezależna od wielkości dawki r-VIII SQ.
Przykład 3. Stosowano rekombinantowy czynnik VIII (r-VIII SQ) w postaci obu wspomnianych wyżej kompozycji (przykłady 1 i 2).
Myszom albinosom (szczep NMRI, SPF), samcom o masie ciała około 30 g, wstrzyknięto podskórnie w szyję preparat r-VIII SQ.
Stosowana dawka wynosiła 10000 IU/kg, a wstrzykiwana objętość około 10 ml/kg. Na 3 do 5 minut przed pobraniem próbek krwi myszy znieczulono za pomocą dootrzewnowego podania Mebumal® (pentabarbital) vet., w dawce wynoszącej 60 mg/ml. Objętość dawki wynosiła około 0,3 ml/mysz. W stanie znieczulenia pobierano 0,45 ml krwi z żyły głównej do strzykawek z tworzywa sztucznego zawieraj ących po0,05ml0,13M roztworu cytrynianu sodowego. Następnie, z zebranej tak krwi otrzymano osocze za pomocą wirowania przy 8800 x g w ciągu 7 minut i przetrzymywano je w probówkach Cryoflex z tworzywa sztucznego, w temperaturze -70°C, aż do czasu przeprowadzenia oznaczenia aktywności czynnika VIII.
Myszom podawano drogą podskórną roztwór r-VIII SQ w połączeniu z różnymi substancjami dodatkowymi zwiększającymi dostępność biologiczną czynnika VIII (tabela 9).
180 282
Tabela 9
| Substancje dodatkowe wprowadzane do roztworu r-VHI SQ przed podskórnym jego podaniem myszom | ||
| Substancja dodatkowe | Nazwa handlowa/ źródło zaopatrzenia | Stęzeme substancji dodatkowej w podawanym roztworze r-Vm SQ |
| Mieszanina aminokwasów | Vamin®/Pharmacia AB | 4,5 g N/litr |
| Dekstran | Promiten ©/Pharmacia AB | 150 mg/ml |
| Kwas hialuronowy | Healon®/Pharmacia AB | 5 mg/ml |
| Kolagen hydrolizowany | Prionex®/'Pentapharm Ltd | 150 mg/ml |
| Żelatyna hydrolizowana | Haemaccel®/Hoechst | 17,3-35 g/litr |
| Albumina surowicy ludzkiej | Albumin/Pharmacia AB | 100-200 g/litr |
| Poli(0-2-hydroksyetylo)skrobia | HAES/steril®/Meda | 50-100 g/litr |
| Emulsja zawierająca olej sojowy | Intrallpid®/Pharma.cia AB | 150-200 mg/litr |
Wyniki Tabela 10
| VIII C w osoczu myszy otrzymujących podskórnie roztwór r-VHI SQ zawierający żelatynę zhydrolizowaną. Stężenie VIII C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml. Dawka r-VHI SQ wynosiła 10000 IU/kg masy ciała. | ||
| Czas od podania (godziny) | VHI.C (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 1,5 | 1, 83 ± 0,37 | 4 |
| 6 | 2,02 ± 0,43 | 6 |
| 16 | 1,94 ± 0,44 | 9 |
| 24 | 2,00 ± 0,52 | 5 |
| 30 | 1,52 ± 0,41 | 6 |
| 48 | 1,32 ± 0,41 | 6 |
Tabela 11
| VIII:C w osoczu myszy otrzymujących podskórnie roztwór r-VIII SQ zawierający emulsję z olejemsojowym. Stężenie VIII'C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml. Dawka r-VIII SQ wynosiła 10000 IU/kg masy ciała. | ||
| Czas od podania (godziny) | Vm:C (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 1,5 | 0,82 ± 0,43 1,41 ± 0,44 | 12 |
| 4 | ||
| 1,46 ± 0,34 | ||
| 3, 5 | 5 | |
| 1,48 ± 0,87 | ||
| 6 | 4 | |
| 1,29 + 0,25 | ||
| 16 16 | 1,29 ± 0,25 | 6 3 |
| 1,35+0,31 | ||
| 30 | 1,92 ±0,51 | 6 |
| 48 | 1,97 + 0,29 | 5 |
180 282
Tabela 12
| VIII:C w osoczu myszy otrzymujących podskórnie roztwór | r-VIII SQ zawierający poli(0-2- | |
| hydroksyetylo)skrobię Stężenie VIII C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml | ||
| Dawka r-VIII SQ wynosiła 10000 IU/kg masy ciała. | ||
| Czas od podania (godziny) | VIII:C (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 1/5 | 1,00 ± 0,44 | 5 |
| 3,5 | 1,62 ± 0,19 | 4 |
| 6 | 1, 65 ± 0,69 | 6 |
| 16 | 1, 62 ± 0,38 | 6 |
| 16 | 1,19 ± 0,40 | 4 |
| 24 | 0,73 ± 0,52 | 4 |
| 30 | 1,33 ± 0,39 | 5 |
| 48 | 1,10 ± 0,38 | 3 |
Tabela 13
| VIII. C w osoczu myszy otrzymujących podskórnie roztwór r-Vffl SQ zawierający kwas hialuronowy. Obliczone stężenie YIII'C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml | ||
| Dawka r-VIII SQ wynosiła 10000 IU/kg | masy ciała. | |
| Czas od podania (godziny) | VIII :C (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 1,5 | 1,67 ± 0,42 | 5 |
| 3,5 | 1,33 ± 0,35 | 4 |
| 6 | 1,72 ± 0, 61 | 4 |
| 16 | 1,36 ± 0,43 | 5 |
Tabela 14
| VHI:C w osoczu myszy otrzymujących podskórnie roztwór | r-VU SQ zawierający dekstran | |
| Stężenie VIII:C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml. | ||
| Dawka r-VIII SQ wynosiła 10000 IU/kg masy ciała. | ||
| Czas od podania (godziny) | VIIIC (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 1,5 | 1,43 ± 0,43 | 6 |
| 3, 5 | 1,74 ± 0,10 | 5 |
| 6 | 1,02 ± 0,51 | 5 |
| 16 | 1,54 ± 0,36 | 6 |
180 282
Tabela 15
| VIII: C w osoczu myszy otrzymujących podskórnie roztwór r-VHI SQ zawierający zhydrolizowany | ||
| kolagen. Stężenie VIII:C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml. | ||
| Dawka r-VIII SQ wynosiła 10000 IU/kg masy ciała. | ||
| Czas od podania (godziny) | VIII:C (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 1/5 | 1,00 ± 0,54 | 6 |
| 7 | 1,36 ± 0,71 | 4 |
| 16 | 1,39 ± 0,93 | 6 |
| 24 | 1,31 ± 0,51 | 5 |
| 30 | 0,93 ± 0,59 | 4 |
| 48 | 1,16 ± 0,51 | 6 |
Tabela 16
| VUI:C w osoczu myszy otrzymujących podskórne roztwór r-VIII SQ zawierający mieszaninę | ||
| aminokwasów Stężenie VIII:C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml. | ||
| Dawka r-VIII SQ wynosiła 10000 IU/kg masy ciała. | ||
| Czas od podania (godziny) | VII:C (IU/ml) | n liczba obserwacji |
| 0 | 0,82 ± 0,43 | 12 |
| 1,5 | 1,47 ± 0,79 | 4 |
| 7 | 1,66 ± 0,21 | 4 |
| 16 | 1,26 ± 0,61 | 6 |
Tabela 17
| Dostępność biologiczna r-VIII SQ u myszy po podaniu podskórnym Podawany drogą podskórną roztwór r-VIII SQ zawierał zmieniające się substancje dodatkowe w stężeniu podanym w ta-beli 8. Stężenie VIII:C w podawanym roztworze wynosiło około 1100 IU/ml, a dawka wynosiła 10000 IU/kg. Dostępność biolo-giczną obliczano z powierzchni pod krzywą aktywność' (VHI:C)-czas w ciągu 48 godzin. Dostępność biologiczną po podaniu drogą podskórną r-VIII SQ podano w procentach dostępności biologicznej uzyskanej po dożylnym podaniu takiej samej dawki (10000 IU/kg). | ||
| Substancja dodatkowa wzmagająca dostępność biologiczną czynnika VIII | Dostępność biologiczna | Sposób podawania |
| Nie ma | 100 | dożylnie |
| Nie ma | 10 | podskórnie |
| Dekstran | 35 | podskórnie |
| Kwas hialuronowy | 45 | podskórnie |
| Kolagen hydrolizowany | 20 | podskórnie |
| Żelatyna hydrolizowana | 50 | podskórnie |
| Poli (0-2-hydroksyety-lo)skrobia | 25 | podskórnie |
| Emulsja zawierająca olej sojowy | 60 | podskórnie |
180 282
Wyniki
1. Otrzymane maniki wnkazują, aejest rzeeząmożliwąspowo dowanio zwiększenia dostępności biologicznej r-VIII SQ. Wykazano także, że wysokie stężenie aktywnego r-VIII SQ uzyskuj e się w ciągu o wiele dłuższego czasu, nawet aż do 48 godzin, gdy zgodnie z wynalazkiem do podawanego drogą podskórną preparatu zostanie włączona dodatkowa substancja wzmagająca dostępność biologiczną. Zestawiono to ze stężeniem w osoczu uzyskanym w przypadku podawania drogą podskórną roztworu r-VIII SQ nie zawierającego tego rodzaju substancji dodatkowej. Dostępność biologiczną r-VIII SQ wynoszącą co najmniej 50% osiągnięto po podskórnym wstrzyknięciu roztworu zawierającego r-VIII SQ i zhydrolieowaną żelatynę lub emulsję zawierającą olej sojowy.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domięśniowego lub śródskómego, do leczenia hemofilii, zawierająca czynnik krzepnięcia VIII i dodatki zwiększające dostępność biologiczną, znamienna tym, że zawiera (i) co najmniej 500 IU/ml czynnika krzepnięcia VIII, lub jego aktywnej pochodnej o masie cząsteczkowej co najmniej 170 000, (ii) co najmniej 0,01 mg/ml estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, (iii) co najmniej 0,1 M chlorku sodowego, (iv) co najmniej 0,5 M soli wapniowej.(v) co najmniej 1 mM L-histydyny, (vi) organiczną substancję dodatkową, zwiększającą dostępność biologiczną czynnika VIII po podaniu podskórnym, domięśniowym lub śródskómym.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera organiczną substancję dodatkową zwiększającą dostępność biologiczną czynnika VIII po podaniu podskórnym do co najmniej 20% dostępności biologicznej po podaniu dożylnym.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję dodatkową zawiera substancję wybranąz grupy obejmującej aminokwasy, peptydy, białka i ich kombinacje.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako białko zawiera żelatynę.
- 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako białko zawiera kolagen.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję dodatkową zawiera polisacharyd.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera polisacharyd wybrany z grupy obejmującej chitozany, cyklodekstryny, skrobię, dekstrany, celulozę i ich pochodne i/lub kombinacje.
- 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako polisacharyd zawiera kwas hialuronowy.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję dodatkową zawiera substancję wybranąz grupy obejmującej emulsje typu olej w wodzie z olejem jako fazą rozproszoną, emulsje typu woda w oleju z olejemjako fazą ciągłą, i dyspersje polarnych iipidów.
- 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako olej zawiera olej sojowy.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 4 albo 5 albo 7 albo 8 albo 10, znamienna tym, że jako czynnik krzepnięcia VIII zawiera rekombinowany czynnik VIII.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 4 albo 5 albo 7 albo 8 albo 10, znamienna tym, że pochodna czynnika VIII zawiera rekombinantową pochodną czynnika VIII o masie cząsteczkowej wynoszącej co najmniej 170 000.
- 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako rekombinantową pochodną czynnika krzepnięcia VIII zawiera delecyjna. pochodną rekombinantowej pochodnej czynnika krzepnięcia VIII określonąjako r-VIII SQ.Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania podskórnego, domięśniowego i śródskómego, zawierającej czynnik krzepnięcia VIII mającej zastosowanie w leczeniu hemofilii A lub B.180 282Kompozycja zawiera czynnik VIII o aktywności wynoszącej co najmniej 500 IU/ml oraz substancje dodatkowe wzmagające dostępność biologiczną czynnika VIII. Testy przeprowadzone z udziałem czynnika VIII wykazują poziom terapeutyczny aktywnego czynnika VIII w prądzie krwi w ciągu zaskakująco długiego czasu po podaniu podskórnym, domięśniowym lub śródskórnym. Dogodnie, czynnikiem VIII jest rekombinantowy czynnik VIII o wysokim stopniu czystości, korzystnie w postaci swej pochodnej delecyjnej, który można wykorzystać do wytwarzania leku nadającego się do podawania drogą podskórną.Hemofilia jest chorobą dziedziczną, znanąod stuleci. Ale jedynie od ostatnich czterdziestu lat stało się możliwe rozróżnienie jej rozmaitych postaci: hemofilii A, hemofilii B i hemofilii C. Najczęściej spotykanąpostaciąhemofiliijest hemofilia A. Dotyka ona wyłącznie osobnikówpłci męskiej i występuje z częstościąwynosząca 1 lub 2 osobników na 10000 żywo urodzonych osobników płci męskiej. Chorobę powoduje bardzo obniżony poziom, lub w ogóle brak, aktywnego biologicznie czynnika krzepnięcia krwi VIII (czynnik przeciwkrwawiączkowy), będącego białkiem normalnie obecnym w osoczu. Klinicznym objawem hemofilii A jest przejawianie tendencji do silnego krwawienia i zanim wprowadzono leczenie z użyciem koncentratów czynnika VIII, średnia wieku tych chorych wynosiła mniej niż 20 lat. Od około trzydziestu lat dostępne są koncentraty czynnika VIII otrzymywane z osocza. Polepszyło to w znacznym stopniu sytuację, jeśli chodzi o leczenie chorych na hemofilię i stworzyło im możliwość przeżycia okresu o normalnej długości.Powszechnie wiadomo, że ciężkość hemofilii A i B można podzielić na trzy kategorie: choroba o przebiegu ciężkim, o przebiegu umiarkowanym i o przebiegu łagodnym. W przypadku hemofilii A o przebiegu ciężkim, poziom aktywności w osoczu czynnika VIII obecnego w krwi wynosi poniżej 1% normalnego jej poziomu w osoczu. W przypadku hemofilii A o przebiegu umiarkowanym, poziom aktywności w osoczu czynnika VIII obecnego w krwi mieści się w zakresie 'od 5 do 25% normalnego jej poziomu w osoczu. Normalny poziom aktywności w osoczu czynnika VIII obecnego w krwi określa się jako 1 IU/ml krwi. Hemofilię B o przebiegu ciężkim, umiarkowanym i łagodnym definiuje się przez takie same poziomy aktywności w osoczu czynnika VIII, jakie podano wyżej.Lek w postaci bardzo dużej i labilnej cząsteczki, takiej jaka występuje w przypadku czynnika krzepnięcia VIII o masie cząsteczkowej 170-300 kDa, podaje się normalnie drogą dożylną, ponieważ tego rodzaju leki zazwyczaj odznaczzająsię bardzo maiądostępnościąbiologiczną. wynikającą z niedostatecznej wchłanialności oraz daleko posuniętego rozkładu przy podawaniu podskórnym, domięśniowym i śródskórnym. Toteż, koncentrat czynnika VIII rozpuszczony w cytrynianie sodowym i podany we wstrzyknięciu domięśniowym dawał maksymalny poziom w krążeniu, wynoszący jedynie 1,4 % normalnego poziomu w osoczu [Pool i in., New England. J. Medicine, tom 275, nr 10, str, 547-548 (1966)]. Dalsze badania potwierdziły, że nie było większej różnicy, jeśli chodzi o aktywność odzyskaną w krążeniu, niezależnie od tego, czy cytrynian taki dodano do preparatu czy nie. W późniejszych badaniach, czynnik VIII o wysokiej czystości podawano domięśniowo hemofilnym psom i ochotnikom ludzkim [Johnson i in., Br. J. Hemotology, tom 21, str. 21 -41 (1071)]. Aczkolwiek dawki były w tym przypadku o wiele wyższe, niż dawki stosowane przez Poola i wsp., ani psy, ani ochotnicy ludzcy nie wykazali znaczącego podwyższenia poziomu stężenia czynnika VIII w osoczu. W rzeczywistości, stężenie w osoczu czynnika VIII w przypadku hemofilnych ochotników ludzkich utrzymywało się na poziomie wynoszącym mniej niż 1% normalnego poziomu w osoczu, a więc odpowiadającym hemofilii A o przebiegu ciężkim, występującym nieodmiennie po podaniu przy nieobecności dodatków wzmagających dostępność biologiczną.Dla wielkiej liczby farmaceutyków, włącznie z substancjami o małych cząsteczkach, takimi jak insulina i peptydowe frakcje czynnika VIII, proponowano, w celu wzmożenia ich wchłaniania, użycie rozmaitych substancji dodatkowych. I tak, na przykład, w WO-A-92/01440 doniesiono o zastosowaniu dimetylo-P-cyklodekstryny do powodowania polepszenia sposobu podawania insuliny o masie cząsteczkowej około 5800 Da drogąprzezśluzówkową. Informacji dotyczących wprowadzania małych cząsteczek drogami nieinwazyjnymi nie można wykorzystać180 282 do rozwiązania problemu wprowadzania cząsteczek dużych do krążenia żylnego za pomocą podawania podskórnego, domięśniowego lub śródskómego. Potwierdzeniem faktu, że stan taki istotnie jest zgodny z rzeczywistością, jest to, że celem WO-A-92/01440 jest doprowadzenie do zbędności stosowania podawania polipeptydów lub białek za pomocąwstrzykiwania. Następnie, przed podaniem domięśniowym używa się wodnego roztworu chlorku sodowego do rozpuszczenia peptydowych frakcji czynnika VIII o masie cząsteczkowej wynoszącej od 1000 do 20000 Da {Conte i in., Arzneim.-Forsch./Drug Res., tom 39(1), nr 4, str. 463-466 (1989)]. I tu, również, eksperymenty dotyczą małych cząsteczek o nieznanej dostępności biologicznej, ponieważ aktywność peptydowych frakcji czynnika VIII nie została jeszcze ustalona.EP-A-0522491 dotyczy zastosowania rozpuszczalnych w wodzie związków typy kwasu hialuronowego łącznie o rozpuszczalnym w wodzie białkiem nie wykazującym znaczniejszej aktywności farmakologicznej, w celu polepszenia stosowania farmakologicznie aktywnego polipeptydu, korzystnie o masie cząsteczkowej poniżej około 20 kDa. Wśród wielkiej liczby polipeptydów wymienione zostały także czynniki krzepnięcia krwi. Poza tym, nie podano tam przykładów wskazujących na możliwe oddziaływanie kwasów hialuronowych po podaniu któregokolwiek z czynników krzepnięciu krwi, na przykład przez wstrzyknięcie.JP-A-63-063624 dotyczy zastosowania kolagenu do powodowania spowolnionego uwalniania nie wyszczególnionego leku po podaniu, na przykład, drogą podskórną.JP-A-56-127308 dotyczy emulsji zawierających czynnik krzepnięcia krwi VIII, olej sojowy i fosfolipidy. Celem tego rodzaju emulsji jest wyeliminowanie problemów związanych z typowym sposobem stosowania, a mianowicie podawaniem drogąpozajelitową. A zatem, emulsje takie podawane są doustnie, co przedstawiono w szeregu przykładów.Czynnik VIII można także stosować w innych przeznaczeniach terapeutycznych niz w celu leczenia hemofilii A. I tak, opis WO-A-93/24137 dotyczy preparatów zawierających F VIII przeznaczonych do śródskómego lub miejscowego podawania w charakterze środka przeciwzapalnego. Preparaty przeznaczone są do podawania miejscowego ludziom nie cierpiącym na hemofilię, a nie sąprzeznaczone do wprowadzania do krążenia ludziom dotkniętym hemofilią A. Uzyskany efekt terapeutyczny jest więc miejscowy, a nie układowy, a właśnie ten ostatni jest konieczny do złagodzenia przebiegu hemofilii A.Wszystkie dostępne obecnie na rynku preparaty czynnika VIII wykonane sąj ako preparaty przeznaczone do podawania drogą dożylną, przy czym większość preparatów czynnika VIII stanowią preparaty stabilizowane ludzką albuminą surowiczą.Tak więc, duże i nietrwałe białka podaje się normalnie drogą dożylną tak, że lek dostępny jest bezpośrednio w prądzie krwi. Jednakże, korzystniejsze byłoby, gdyby lekmógł być podawany podskórnie, domięśniowo lub śródskómie, gdyż takie sposoby stosowania są dla chorego o wiele łatwiejsze pod względem manipulowania, a zwłaszcza wtedy, gdy lek musi być przyjmowany w sposób regularny przez całe życie, a leczenie musi rozpoczynać się wcześnie, już podczas pierwszego roku życia chorego.Nieoczekiwanie stwierdzono, że czynnik VIII, będący bardzo wrażliwym białkiem, można podawać drogą podskórną i, w przeciwieństwie do wszystkich wcześniejszych doświadczeń, uzyskano znakomitąwchłanialność i zaskakująco wysokie stężenie aktywnego czynnika VIII we krwi.Stosowanie rekombinantowego czynnika VIII SQ wskazane jest w leczeniu klasycznej hemofilii. Okres półtrwania r-VIII SQ, w przypadku dożylnego podawania ludziom, wynosi około 12 godzin. W przypadku stosowania profilaktycznego, czynnik VIII podaje się trzy razy tygodniowo w dawce wynoszącej 15-40 IU/kg masy ciała.Objętość wstrzyknięcia dożylnego wynosi zazwyczaj od 5 do 20 ml. We wstrzyknięciu podskórnym podaje się od 0,05 do 1 ml, wobec czego stężenie czynnika VIII musi być w takim preparacie bardzo wysokie. Otrzymanie takiego preparatu staje się możliwe, na przykład, w przypadku użycia w preparacie rekombinantowego czynnika VIII o wysokim stopniu czystości łącznie z substancją dodatkową, takąjak emulsja z hydrolizatem żelatyny, kwasem hialuronowym i/lub olejem sojowym. Dzięki wynalazkowi możliwe jest w warunkach podawania180 282 podskórnego, domięśniowego lub śródskómego uzyskiwanie dostępności biologicznej wynoszącej co najmniej 20%, a stosownie co najmniej 30% dostępności biologicznej osiąganej przy podawaniu dożylnym. W przypadku szczególnie starannego doboru składników, dzięki wynalazkowi możliwe staje się w warunkach stosowania podskórnego, domięśniowego lub śródskómego uzyskanie dostępności biologicznej wynoszącej co najmniej 50%, a nawet 70% tej dostępności biologicznej, którą osiąga się przy podawaniu drogą dożylną.Pomysł wynalazczy polega na połączeniu stwierdzenia, że czynnik VIII, gdy zostanie podany w postaci farmeceutyku do podawania podskórnego, domięśniowego lub śródskómego, może być wchłaniany do prądu krwi, ze stwierdzeniem, że możliwe jest wytworzenie, w tym przeznaczeniu, specjalnego preparatu zapewniającego zwiększenie dostępności biologicznej czynnika VIII.Wynalazek dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania podskórnego, domięśniowego lub śródskómego, zawierającej czynnik krzepnięcia VIII o aktywności co najmniej 500 IU/ml oraz dodatki zwiększające dostępność biologiczną czynnika VIII, przy czym preparat ten zapewnia uzyskanie terapeutycznego poziomu aktywności czynnika VIII wynoszącego co najmniej 1,5% normalnego poziomu w osoczu krwi w ciągu co najmniej 6 godzin po podaniu.Jako poziom terapeutyczny w wynalazku przyjmuje się co najmniej 1,5% normalnego poziomu aktywności w osoczu czynnika VIII występującego w krwi. Aktywność czynnika VIII w krwi wynosi, stosownie 2,5% normalnego poziomu aktywności w osoczu, a korzystnie co najmniej 4%.Dzięki rozwiązaniu według wynalazku stało się możliwe utrzymanie terapeutycznie zadowalaj ącego poziomu VIII:C w ciągu co najmniej 6 godzin, stosowanie ponad 12 godzin, korzystnie ponad 24 godziny, a korzystniej ponad 48 godzin. W przypadku preparatów o jakości zoptymalizowanej możliwe jest utrzymanie terapeutycznie zadowalającego poziomu VIII:C w ciągu co najmniej 96 godzin, a nawet ponad 168 godzin. W ten sposób można sprowadzić do minimum częstość podawania, z jednoczesnym utrzymywaniem na odpowiednim poziomie zamierzonego działania terapeutycznego. Preparaty według wynalazku mogą także nadawać się do leczenia w trybie na żądanie.Dzięki wynalazkowi możliwe jest leczenie hemofilii A lub B, a więc chorób, które (jeżeli występują) opanowującały układ krwionośny. Toteż, warunkiem wstępnym powodzenia terapii jest także stosowanie leku, które pozwala uzyskać działanie układowe. Dzięki wynalazkowi osiąga się tego rodzaju działanie układowe, w przeciwieństwie do innych sposobów leczenia, w przypadku których pożądane są miejscowe, na przykład przeciwzapalne, efekty działania.Preparat zawierający czynnik VIII korzystnie podaje się drogą podskórną.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401105A SE9401105D0 (sv) | 1993-07-05 | 1994-03-31 | Formulation |
| SE9500036A SE9500036D0 (sv) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Formulation |
| PCT/SE1995/000348 WO1995026750A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-31 | Pharmaceutical formulation for subcutaneous, intramuscular or intradermal administration of factor viii or factor ix |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316618A1 PL316618A1 (en) | 1997-01-20 |
| PL180282B1 true PL180282B1 (pl) | 2001-01-31 |
Family
ID=26662019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316618A PL180282B1 (pl) | 1994-03-31 | 1995-03-31 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domiesniowego lub sródskórnego, do leczenia hemofilii PL PL |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5925739A (pl) |
| EP (1) | EP0772452B1 (pl) |
| JP (1) | JP3939750B2 (pl) |
| AT (1) | ATE222770T1 (pl) |
| AU (1) | AU690666B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9507227B8 (pl) |
| CA (1) | CA2186126C (pl) |
| DE (1) | DE69527966T2 (pl) |
| DK (1) | DK0772452T3 (pl) |
| ES (1) | ES2182899T3 (pl) |
| FI (1) | FI118171B (pl) |
| HU (1) | HU223314B1 (pl) |
| IL (2) | IL113010A (pl) |
| NO (1) | NO321139B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ283499A (pl) |
| PL (1) | PL180282B1 (pl) |
| PT (1) | PT772452E (pl) |
| TW (1) | TW400234B (pl) |
| WO (1) | WO1995026750A1 (pl) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4430205A1 (de) * | 1994-08-26 | 1996-02-29 | Behringwerke Ag | Zusammensetzungen, die als Gegenmittel für Blut-Antikoagulanzien geeignet sind und deren Verwendung |
| SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
| SE9502285D0 (sv) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Pharmacia Ab | Improvements related to injections |
| US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
| ES2243994T5 (es) * | 1996-04-19 | 2009-10-29 | Grifols Inc. | Procedimiento para la inactivacion virica de proteinas de la sangre liofilizadas. |
| US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
| US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
| US6310183B1 (en) * | 1997-09-10 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Coagulation factor VIIa composition |
| US20050032690A1 (en) * | 1997-09-10 | 2005-02-10 | Rojkjaer Lisa Payne | Factor VII polypeptides for preventing formation of inhibitors in subjects with haemophilia |
| US7786070B2 (en) * | 1997-09-10 | 2010-08-31 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
| DK1820516T3 (da) | 1999-02-22 | 2013-10-28 | Univ Connecticut | Nye albuminfrie faktor VIII-præparater |
| US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
| US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| JP4663837B2 (ja) * | 1999-12-24 | 2011-04-06 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 第▲ｖｉｉｉ▼因子を主成分とする血小板減少に伴う出血疾患の予防・治療用医薬組成物 |
| US20020123093A1 (en) | 2000-04-06 | 2002-09-05 | Zannis Vassilis I. | Compounds and methods for lowering cholesterol levels without inducing hypertrigylceridemia |
| EP1280548B1 (en) | 2000-05-03 | 2013-12-11 | Novo Nordisk Health Care AG | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
| RU2185158C2 (ru) * | 2000-06-14 | 2002-07-20 | Нижегородский государственный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии | Способ анестезиологического пособия при операциях на тазобедренном суставе |
| RU2163140C1 (ru) * | 2000-07-05 | 2001-02-20 | Гематологический научный центр РАМН | Концентрат фактора ix системы свертывания крови и способ его получения |
| EP1458408B1 (en) | 2001-12-21 | 2009-04-15 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
| US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
| CN1671410B (zh) | 2002-06-21 | 2010-05-12 | 诺和诺德医疗保健公司 | 因子ⅶ多肽的稳定化固体组合物 |
| AU2004222625A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor VII polypeptides |
| US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
| PL1615945T3 (pl) | 2003-04-09 | 2012-03-30 | Ratiopharm Gmbh | Sposoby glikopegylacji i białka/peptydy wytwarzane tymi sposobami |
| CA2465004A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-19 | National Institute For Biological Standards And Control | Composition |
| RU2364609C2 (ru) * | 2003-05-23 | 2009-08-20 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Стабилизация белка в растворе |
| EP1641487B1 (en) * | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| WO2005002615A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides |
| US9005625B2 (en) | 2003-07-25 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody toxin conjugates |
| JP5653572B2 (ja) * | 2003-08-14 | 2015-01-14 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物 |
| ES2229931B1 (es) * | 2003-10-03 | 2006-01-16 | Grifols, S.A. | Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos. |
| US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
| CN1917861B (zh) * | 2003-12-19 | 2012-03-21 | 诺和诺德医疗保健公司 | 因子vii多肽的稳定化固体组合物 |
| FR2868704B1 (fr) * | 2004-04-07 | 2007-09-14 | Ethypharm Sa | Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires |
| DK1750733T3 (da) * | 2004-05-03 | 2014-01-20 | Univ Emory | FREMGANGSMÅDE TIL INDGIVELSE AF SVINE-B-DOMÆNELØS fVIII |
| US20080300173A1 (en) | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
| WO2006050247A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Neose Technologies, Inc. | Remodeling and glycopegylation of fibroblast growth factor (fgf) |
| PT2363414T (pt) * | 2004-11-12 | 2022-08-04 | Bayer Healthcare Llc | Modificação de fviii direcionada a sítio |
| US9029331B2 (en) | 2005-01-10 | 2015-05-12 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
| EP1871801A2 (en) * | 2005-04-01 | 2008-01-02 | Novo Nordisk Health Care AG | Blood coagulation fviii analogues |
| WO2006121569A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-11-16 | Neose Technologies, Inc. | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
| US20070105755A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
| WO2007056191A2 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide sugar purification using membranes |
| EP2049144B8 (en) | 2006-07-21 | 2015-02-18 | ratiopharm GmbH | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
| EP2054521A4 (en) | 2006-10-03 | 2012-12-19 | Novo Nordisk As | PROCESS FOR CLEANING POLYPEPTIDE CONJUGATES |
| US20100143326A1 (en) * | 2007-01-03 | 2010-06-10 | Novo Nordisk Healthcare A/G | SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF COAGULATION FACTOR VIIa-RELATED POLYPEPTIDES |
| HRP20130382T1 (hr) | 2007-04-03 | 2013-05-31 | Biogenerix Ag | Postupci lijeäśenja pomoä†u glikopegiliranog g-csf |
| CA2683317C (en) * | 2007-04-26 | 2014-12-16 | Bayer Healthcare Llc | Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage |
| CA2690611C (en) | 2007-06-12 | 2015-12-08 | Novo Nordisk A/S | Improved process for the production of nucleotide sugars |
| JP2010529155A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-08-26 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 出血性疾患の治療及び予防的処置における血管外投与のためのｖｗｆ安定化ｆｖｉｉｉ製剤及びｆｖｉｉｉなしのｖｗｆ製剤の使用 |
| PL2257311T3 (pl) * | 2008-02-27 | 2014-09-30 | Novo Nordisk As | Koniugaty cząsteczek czynnika VIII |
| KR20110093775A (ko) * | 2008-11-03 | 2011-08-18 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 혈우병 치료 방법 |
| MX339060B (es) | 2008-11-07 | 2016-05-09 | Baxter Int | Formulaciones del factor viii. |
| WO2011020866A2 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Csl Behring Gmbh | Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
| GB201007356D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Leverton Licence Holdings Ltd | Conjugated factor VIIa |
| DK2635297T3 (da) | 2010-11-05 | 2019-05-06 | Baxalta GmbH | En ny variant af antihæmofil faktor viii, der har en øget specifik aktivitet |
| WO2013057167A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Csl Behring Gmbh | Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of factor viii |
| JP6029674B2 (ja) | 2011-10-18 | 2016-11-24 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 第ｖｉｉｉ因子のバイオアベイラビリティを改善するための、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロニダーゼの組み合わせ使用 |
| MY190257A (en) | 2012-04-16 | 2022-04-11 | Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd | Optimised subcutaneous therapeutic agents |
| JP2015515482A (ja) | 2012-04-24 | 2015-05-28 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 血友病の治療に適する化合物 |
| AU2013203062C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous administration of adamts13 |
| EP4122487A1 (en) * | 2013-03-15 | 2023-01-25 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor viii polypeptide formulations |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
| AU2015270394B2 (en) | 2014-06-06 | 2017-12-21 | Octapharma Ag | Preparation comprising Factor VIII and Von Willebrand factor peptides |
| GB201417589D0 (en) * | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd | Pharmaceutical Formulations |
| EP3481416B1 (en) | 2016-07-08 | 2020-09-09 | CSL Behring Lengnau AG | Subcutaneous administration of long-acting factor ix in humans |
| SG11201903954WA (en) | 2016-11-11 | 2019-05-30 | CSL Behring Lengnau AG | Truncated von willebrand factor polypeptides for extravascular administration in the treatment or prophylaxis of a blood coagulation disorder |
| US20230190881A1 (en) | 2020-02-17 | 2023-06-22 | Biotest Ag | Subcutaneous administration of factor viii |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127308A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
| FI86885C (fi) * | 1984-04-20 | 1992-10-26 | Genentech Inc | Foerfarande foer framstaellning av human rekombinantfaktor viii och nukleinsyrasekvenser och vektorer anvaend daertill |
| US4965199A (en) * | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
| SE8501050D0 (sv) * | 1985-03-05 | 1985-03-05 | Kabivitrum Ab | Biologically active fragments of human antihemophilic factor and method for preparation thereof |
| US5576194A (en) * | 1986-07-11 | 1996-11-19 | Bayer Corporation | Recombinant protein production |
| SE465222C5 (sv) * | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
| DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
| NL9001681A (nl) * | 1990-07-24 | 1992-02-17 | Rijksuniversiteit | Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening. |
| EP0522491B1 (en) * | 1991-07-10 | 1998-11-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions based on hyaluronic acid |
| GB9122609D0 (en) * | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Brownlee George G | Improvements relating to the treatment of haemophilia |
| WO1993022336A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor viii complex |
| GB9211538D0 (en) * | 1992-06-01 | 1992-07-15 | Blake David R | Antiinflammatory agent |
| CA2124690C (en) * | 1992-10-02 | 2007-09-11 | Thomas Osterberg | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
| SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
| SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301099A patent/IL113010A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 IL IL11301095A patent/IL113010A0/xx unknown
- 1995-03-17 TW TW084102570A patent/TW400234B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 AU AU21560/95A patent/AU690666B2/en not_active Ceased
- 1995-03-31 HU HU9602693A patent/HU223314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 DE DE69527966T patent/DE69527966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 EP EP95914669A patent/EP0772452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 BR BRPI9507227A patent/BRPI9507227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 PL PL95316618A patent/PL180282B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 AT AT95914669T patent/ATE222770T1/de active
- 1995-03-31 DK DK95914669T patent/DK0772452T3/da active
- 1995-03-31 ES ES95914669T patent/ES2182899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 US US08/716,140 patent/US5925739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 CA CA002186126A patent/CA2186126C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 NZ NZ283499A patent/NZ283499A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 JP JP52561695A patent/JP3939750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 PT PT95914669T patent/PT772452E/pt unknown
- 1995-03-31 WO PCT/SE1995/000348 patent/WO1995026750A1/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964081A patent/NO321139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 FI FI963871A patent/FI118171B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI963871A0 (fi) | 1996-09-27 |
| DK0772452T3 (da) | 2003-01-06 |
| NO964081L (no) | 1996-11-29 |
| BR9507227A (pt) | 1997-09-09 |
| HUT74918A (en) | 1997-03-28 |
| NO321139B1 (no) | 2006-03-27 |
| HU223314B1 (hu) | 2004-05-28 |
| ES2182899T3 (es) | 2003-03-16 |
| FI963871L (fi) | 1996-09-27 |
| DE69527966T2 (de) | 2003-05-28 |
| NO964081D0 (no) | 1996-09-27 |
| JP3939750B2 (ja) | 2007-07-04 |
| PT772452E (pt) | 2003-01-31 |
| HU9602693D0 (en) | 1996-11-28 |
| AU690666B2 (en) | 1998-04-30 |
| AU2156095A (en) | 1995-10-23 |
| WO1995026750A1 (en) | 1995-10-12 |
| CA2186126A1 (en) | 1995-10-12 |
| EP0772452A1 (en) | 1997-05-14 |
| NZ283499A (en) | 1997-08-22 |
| BRPI9507227B8 (pt) | 2015-12-08 |
| IL113010A (en) | 1999-10-28 |
| DE69527966D1 (de) | 2002-10-02 |
| IL113010A0 (en) | 1995-10-31 |
| JPH10501522A (ja) | 1998-02-10 |
| PL316618A1 (en) | 1997-01-20 |
| TW400234B (en) | 2000-08-01 |
| FI118171B (fi) | 2007-08-15 |
| EP0772452B1 (en) | 2002-08-28 |
| MX9604455A (es) | 1997-07-31 |
| CA2186126C (en) | 2007-11-20 |
| US5925739A (en) | 1999-07-20 |
| ATE222770T1 (de) | 2002-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180282B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania podskórnego, domiesniowego lub sródskórnego, do leczenia hemofilii PL PL | |
| JP3827713B2 (ja) | 凝固因子ｖｉｉｉからなる医薬製剤 | |
| JP4545928B2 (ja) | 第ｖｉｉｉ因子及び中性リポソームを含有する薬学的組成物 | |
| JP3537440B2 (ja) | 可溶性トロンボモジュリンを長期保存安定化させる方法 | |
| JPWO1995016460A1 (ja) | 可溶性トロンボモジュリン含有組成物 | |
| JP2018115166A (ja) | 持続型ヒト成長ホルモン結合体の高濃度液剤 | |
| KR101710471B1 (ko) | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 | |
| JP3822383B2 (ja) | 可溶性トロンボモジュリン含有組成物 | |
| KR100373882B1 (ko) | 인자ⅷ의피하,근내또는피내투여용약제학적제형 | |
| Fatouros et al. | Recombinant factor VIII SQ—stability of VIII: C in homogenates from porcine, monkey and human subcutaneous tissue | |
| EP0763360B1 (en) | Use of thrombomodulin for treating liver injury | |
| MXPA96004455A (en) | Pharmaceutical formulation for administracionsubcutanea, intramuscular or intradermica of factorviii or factor | |
| WO1999045953A1 (fr) | Compositions contenant un cofacteur ii de l'heparine et techniques de stabilisation | |
| JPH083065A (ja) | 肝臓障害に対する治療剤 | |
| JP2001081040A (ja) | 組織プラスミノーゲンアクティベーター含有組成物 | |
| IL139053A (en) | Pharmaceutical composition comprising factor VIII and neutral colloidal particles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130331 |